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como o desenvolvimento folicular e sua matura&#231;&#227;o ocorrem&#46; O desenvolvimento folicular e sua posterior diferencia&#231;&#227;o envolvem uma complexa s&#233;rie de eventos nos quais fatores de crescimento geram o remodelamento da matriz celular e de mol&#233;culas como proteoglicanos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;6</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As citoqueratinas &#40;CKs&#41; s&#227;o as principais prote&#237;nas que estruturam as c&#233;lulas epiteliais&#44; fornecem forma&#44; resist&#234;ncia e manuten&#231;&#227;o dos contatos intercelulares&#59; no fol&#237;culo piloso al&#233;m da fun&#231;&#227;o estrutural&#44; s&#227;o marcadores de matura&#231;&#227;o folicular e de citodiferencia&#231;&#227;o&#46; S&#227;o divididas em duas fam&#237;lias&#44; as do Tipo&#160;1&#44; as queratinas &#225;cidas&#44; e as do Tipo&#160;2&#44; as queratinas b&#225;sicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> No total&#44; 26 queratinas s&#227;o consideradas espec&#237;ficas do fol&#237;culo piloso&#44; compar&#225;vel &#224;s 29 expressas no epit&#233;lio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma gama de muta&#231;&#245;es nas CKs est&#225; relacionada a doen&#231;as que afetam a estrutura e a densidade dos cabelos em humanos e animais&#46; Doen&#231;as como hipotricoses e o moniletrix j&#225; foram relacionadas a muta&#231;&#245;es espec&#237;ficas de algumas CKs&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a> Outras doen&#231;as que podem afetar o fol&#237;culo piloso&#44; como o l&#237;quen plano pilar&#44; mostram um padr&#227;o alterado na express&#227;o de determinadas CKs que poderiam ser usadas como marcadoras precoces para essa doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a> Assim&#44; as CKs podem ser alvo para desenvolvimento de f&#225;rmacos e m&#233;todos diagn&#243;sticos que possam auxiliar no diagn&#243;stico precoce e tratamento de doen&#231;as do fol&#237;culo piloso&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora j&#225; exista uma literatura vasta sobre os fol&#237;culos pilosos e sobre as CK&#44; pouco &#233; conhecido sob a express&#227;o das CK durante a diferencia&#231;&#227;o dos fol&#237;culos pilosos humanos&#46; Devido &#224; import&#226;ncia das CK no desenvolvimento dos fol&#237;culos pilosos e a escassez de informa&#231;&#245;es sobre esse assunto&#44; estudamos o padr&#227;o de express&#227;o das CK no fol&#237;culo piloso humano em desenvolvimento&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">M&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um estudo retrospectivo que envolveu cortes histol&#243;gicos provenientes de &#225;reas pilosas de fragmentos de pele de embri&#245;es&#47;fetos humanos em diferentes est&#225;gios gestacionais &#40;4&#8211;2&#160;semanas&#41; foi obtido atrav&#233;s dos arquivos do Laborat&#243;rio de Dermatopatologia&#44; Departamento de Dermatologia&#44; Universidade de S&#227;o Paulo&#46; O estudo foi submetido &#224; Comiss&#227;o de &#201;tica desta institui&#231;&#227;o&#46; Parecer n&#176;&#160;CEP&#58;&#160;0172&#47;08&#46; As regi&#245;es analisadas e padronizadas foram&#58; couro cabeludo&#44; face&#44; superc&#237;lio&#44; membro superior&#44; dorso e genitais&#46; As morfologias das estruturas foram avaliadas previamente em Hematoxilina e eosina para melhor caracteriza&#231;&#227;o das estruturas&#46; Nesses cortes foi feito estudo imuno&#8208;histoqu&#237;mico com os seguintes marcadores&#58; CK1&#44; CK10&#44; CK13&#44; CK14&#44; CK16 e CK20&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Protocolo imuno&#8208;histoqu&#237;mico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os cortes de&#160;3&#160;&#956;m foram desparafinizados e diafanizados em dois banhos de xilol&#46; A seguir os cortes foram reidratados em cadeia descendente de etanol e imersos em solu&#231;&#227;o de hidr&#243;xido de am&#244;nia a&#160;10&#37;&#46; Recupera&#231;&#227;o dos s&#237;tios antig&#234;nicos ocorreu de v&#225;rias formas&#44; dependeu do anticorpo prim&#225;rio usado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ap&#243;s a lavagem&#44; o material foi incubado em solu&#231;&#227;o de per&#243;xido de hidrog&#234;nio 20&#160;volumes&#44; em seguida os cortes foram imersos duas vezes em solu&#231;&#227;o de TRIS Ph&#160;7&#44;4 e posteriormente&#44; foram incubados com solu&#231;&#227;o de&#160;0&#44;5&#37;&#160;BSA &#40;Sigma&#41;&#44; 2&#44;5&#37;&#160;SFB &#40;Cultilab&#41; em TRIS e incubados com o soro prim&#225;rio dilu&#237;do em solu&#231;&#227;o de&#160;1&#37; BSA &#40;Sigma&#41; em TRIS&#46; Os procedimentos posteriores foram sempre precedidos de lavagens no tamp&#227;o TRIS&#46; Ap&#243;s a incuba&#231;&#227;o com o anticorpo prim&#225;rio&#44; os esp&#233;cimes foram incubados com o reagente En Vision &#40;Dako&#41;&#46; Para a revela&#231;&#227;o&#44; os esp&#233;cimes foram incubados na solu&#231;&#227;o com agente DAB &#40;Sigma&#41;&#46; Os cortes histol&#243;gicos foram ent&#227;o contracorados com Hematoxilina de Carazzi e posteriormente desidratados em cadeia ascendente de &#225;lcoois&#44; diafanizados em tr&#234;s banhos de xilol e montados em resina Permount&#174; para o exame microsc&#243;pico&#46; Controles negativos foram feitos atrav&#233;s da incuba&#231;&#227;o de esp&#233;cimes com soro n&#227;o imune&#46; Todas as rea&#231;&#245;es de imuno&#8208;histoqu&#237;mica foram feitas paralelamente com tecidos adultos como controles negativo&#47;positivo&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados obtidos nas rea&#231;&#245;es imuno&#8208;histoqu&#237;micas foram analisados por dois observadores e tabulados de forma qualitativa&#46; Foram considerados positivos &#40;&#43;&#41; os esp&#233;cimes que apresentaram imunomarca&#231;&#227;o e negativos &#40;&#8208;&#41; os esp&#233;cimes que n&#227;o apresentaram imunoexpress&#227;o&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os resultados foram registrados pelo sistema de fotomicrografia digital Axio Vision &#40;Zeiss e Axiophot&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram avaliados&#160;73&#160;esp&#233;cimes provenientes de &#225;reas pilosas de embri&#245;es ou fetos que variaram de&#160;4&#8208;25&#160;semanas de idade gestacional&#46; Foram avaliados os seguintes marcadores&#58; CK1&#44; CK10&#44; CK13&#44; CK14&#44; CK16&#44; CK20&#44; nas regi&#245;es como&#58; couro cabeludo&#44; face&#44; superc&#237;lio&#44; membro superior&#44; dorso e genitais e os resultados podem ser avaliados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> e <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; Analisamos todos os casos obtidos nos arquivos do Laborat&#243;rio de Dermatopatologia referente a &#225;reas pilosas de cada marcador&#46; Foram obtidos 12&#160;esp&#233;cimes para CK1&#59; 14&#160;esp&#233;cimes para CK14&#59; 9&#160;esp&#233;cimes para CK10&#59; 10&#160;esp&#233;cimes para CK13&#59; 21&#160;esp&#233;cimes para CK16 e apenas 7&#160;esp&#233;cimes para CK20&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">CK1&#44; CK14&#44; CK10 e CK13</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A imunomarca&#231;&#227;o para CK1&#44; CK10&#44; CK13 foi notada a partir da&#160;12&#170;&#160;semana gesta&#231;&#227;o nos fol&#237;culos pilosos primitivos e at&#233; a&#160;25&#170;&#160;semana gestacional nos fol&#237;culos mais plenamente desenvolvidos&#59; 25&#37;&#44; 55&#37;&#44; 70&#37; das l&#226;minas marcaram positivamente para a CK1&#44; CK10 e CK13 respectivamente&#44; na BRE&#44; no territ&#243;rio do &#243;stio folicular&#44; infund&#237;bulo&#44; gl&#226;ndula seb&#225;cea e papila d&#233;rmica&#46; As principais regi&#245;es marcadas foram a p&#225;lpebra&#44; face e genital&#46; A imunomarca&#231;&#227;o para CK14 foi vista em fol&#237;culos primitivos de embri&#245;es de&#160;9&#160;semanas de gesta&#231;&#227;o na regi&#227;o do membro superior e dorso e at&#233; em fol&#237;culos mais desenvolvidos com&#160;21&#160;semanas gestacionais&#59; 100&#37; dos casos marcaram positivamente para a CK14&#44; na BRE&#46; Todas as regi&#245;es analisadas foram marcadas&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">CK16 e CK20</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A imunomarca&#231;&#227;o para CK16 foi vista em fol&#237;culos primitivos de embri&#245;es de&#160;12&#160;semanas de gesta&#231;&#227;o na regi&#227;o da face at&#233; em fol&#237;culos mais desenvolvidos com&#160;23&#160;semanas gestacionais&#59; 61&#37; das l&#226;minas marcaram positivamente para a CK16&#44; na BRE&#46; Todas as regi&#245;es analisadas foram marcadas&#46; A imunomarca&#231;&#227;o para CK20 foi vista em fol&#237;culos primitivos de embri&#245;es de&#160;14&#160;semanas de gesta&#231;&#227;o na regi&#227;o do couro cabeludo at&#233; fol&#237;culos mais desenvolvidos com&#160;25&#160;semanas gestacionais&#59; 57&#37; fetos marcaram para CK20&#44; no territ&#243;rio da BRE e papila d&#233;rmica&#46; Todas as regi&#245;es analisadas foram marcadas&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Discuss&#227;o</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo avaliou o padr&#227;o de express&#227;o das CK no fol&#237;culo piloso humano em desenvolvimento&#46; Existem poucos trabalhos na literatura sobre esse tema&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Schirren et al&#46; foram os pioneiros em mostrar que as c&#233;lulas foliculares germinativas do placoide folicular fetal humano expressavam CK5&#44; CK6&#44; CK14&#44; CK17 e CK19 e que posteriormente&#44; com desenvolvimento folicular&#44; o padr&#227;o de express&#227;o nas CKs de cada por&#231;&#227;o do fol&#237;culo piloso se alterava&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acordo com os dados obtidos verificou&#8208;se que entre nove&#160;e&#160;14 semanas gestacionais&#44; CK1&#44; CK14&#44; CK10&#44; CK13&#44; CK16 e CK20 tornaram&#8208;se expressas&#46; Apenas dois dos nossos marcadores foram avaliados por Schirren et al&#46;&#44; a CK14 e CK10&#46; Essas CKs foram encontradas nos fol&#237;culos pilosos em desenvolvimento&#44; a CK14 nas fases mais iniciais ainda na fase de placoide e tamb&#233;m posteriormente&#46; J&#225; a CK10 num fol&#237;culo piloso um pouco mais diferenciado&#44; na regi&#227;o do istmo na BRE&#44; nas c&#233;lulas suprabasais do infundibulum junto com CK14&#46; Os resultados desse trabalho foram semelhantes aos nossos&#44; a imunomarca&#231;&#227;o manteve o padr&#227;o cr&#226;nio caudal de distribui&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Segundo os dados obtidos&#44; a CK14 foi a primeira a ser expressa em embri&#245;es com menos de&#160;12&#160;semanas de vida&#44; em torno da 9&#170;&#160;semana gestacional&#46; Inicialmente&#44; tanto a CK1 e quanto a CK14 foram expressas na regi&#227;o no istmo&#46; Estudos que envolveram as CK1 e Ck14 mostraram que a express&#227;o de CK1 ocorre em todas as camadas epid&#233;rmicas&#44; enquanto que a express&#227;o de CK14 predominava na regi&#227;o epid&#233;rmica perifolicular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Observa&#8208;se tambem que a CK1&#44; CK10&#44; CK13 e CK16 foram expressas com&#160;12&#160;semanas de idade gestacional&#46; Estudos que envolveram as Ck1 e Ck14 atrav&#233;s da via de sinaliza&#231;&#227;o Shh mostraram achados conflitantes&#46; Na superexpress&#227;o da CK1&#44; os camundongos no per&#237;odo embrion&#225;rio foram incapazes de desenvolver fol&#237;culos pilosos&#46; No outro modelo experimental&#44; na superexpress&#227;o da CK14&#44; ocorreu uma hiperprolifera&#231;&#227;o folicular&#44; al&#233;m de m&#250;ltiplas les&#245;es tipo carcinoma basocelular nos animais analisados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; descrito na literatura que a hiperprolifera&#231;&#227;o das camadas epiteliais ocasionada por uma superexpress&#227;o de CK1 durante o desenvolvimento embrion&#225;rio altera a capacidade das c&#233;lulas basais de iniciar um programa de diferencia&#231;&#227;o celular adequado para forma&#231;&#227;o dos fol&#237;culos pilosos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Assim&#44; as CK1 e CK14 t&#234;m um papel importante na forma&#231;&#227;o do fol&#237;culo piloso fetal atrav&#233;s da cascata de sinaliza&#231;&#227;o Shh&#46; O exato tempo&#44; localiza&#231;&#227;o e concentra&#231;&#227;o da express&#227;o dessas CKs nessa via de sinaliza&#231;&#227;o Shh afetam o fen&#243;tipo dos fol&#237;culos pilosos no per&#237;odo fetal embrion&#225;rio&#44; mas sem altera&#231;&#245;es nos fol&#237;culos pilosos p&#243;s&#8208;natais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A CK10 &#233; uma CK epitelial classicamente relacionada &#224; hiperceratose epidermol&#237;tica&#44; seu moisacismo e muta&#231;&#245;es eventuais podem estar relacionadas a essa doen&#231;a ou doen&#231;as que a mimetizam&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Em nosso trabalho a CK10 imunomarcou os fol&#237;culos pilosos na BRE&#44; assim como CK1 e CK14&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; a CK16 foi expressa em regi&#245;es mais proliferativas do fol&#237;culo piloso&#44; principalmente na regi&#227;o do bulbo&#46; A CK16&#44; assim como as CK6 e CK17&#44; &#233; uma CK proliferativa e de repara&#231;&#227;o&#44; &#233; expressa em estados patol&#243;gicos e ao redor de tecidos em cicatriza&#231;&#227;o&#46; Corroborando os nossos achados&#44; &#233; descrito que essas CKs hiperproliferativas s&#227;o expressas nos fol&#237;culos pilosos em desenvolvimento&#44; quando j&#225; existe uma diferencia&#231;&#227;o epitelial&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A CK13 &#233; uma CK epitelial j&#225; usada como imunomarcadora de neoplasia intraepitelial oral&#46; Mais recentemente foi avaliada sua express&#227;o junto com a CK17&#44; como imunomarcador para neoplasia intraepitelial vulvar&#46; No fol&#237;culo piloso em desenvolvimento foi observada em nosso trabalho imunomarcando a BRE dos fol&#237;culos pilosos fetais em desenvolvimento&#44; assim como as outras CK epiteliais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A CK20 &#233; um marcador para as c&#233;lulas de Merkel&#46; Assim como na literatura&#44; a sua imunoexpress&#227;o foi detectada em fol&#237;culos pilosos em um est&#225;gio mais avan&#231;ado de desenvolvimento&#44; a partir da 14&#170;&#160;semana de idade gestacional&#46; A literatura relata presen&#231;a de c&#233;lulas de Merkel na BRE de fol&#237;culos pilosos de vibrissas de roedores&#46; Em humanos&#44; nos fol&#237;culos pilosos fetais primitivos&#44; a CK20 foi marcada na camada basal do infund&#237;bulo&#44; mas n&#227;o em &#225;reas profundas dos fol&#237;culos pilosos&#44; inclusive o bulbo e a derme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> No nosso trabalho&#44; conforme a literatura&#44; encontramos express&#227;o para CK20 nos fol&#237;culos pilosos j&#225; desenvolvidos em torno da 25&#170;&#160;semana gestacional na regi&#227;o da papila d&#233;rmica e na BRE&#44; por&#233;m tamb&#233;m em fol&#237;culos em per&#237;odo intermedi&#225;rio de desenvolvimento com&#160;14&#160;semanas gestacionais&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclus&#227;o</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A morfog&#234;nese do fol&#237;culo piloso &#233; uma reestrutura&#231;&#227;o do tecido epitelial e do tecido mesenquimal para formar uma unidade pilosseb&#225;cea completamente diferenciada&#46; N&#243;s observamos que os padr&#245;es de express&#227;o das CKs durante o desenvolvimento dos fol&#237;culos pilosos s&#227;o din&#226;micos como visto por outros autores na epiderme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> As CKs iniciam sua express&#227;o nos fol&#237;culos pilosos humanos em torno da&#160;9&#170;&#160;semana de idade gestacional&#44; a CK14 &#233; a primeira a ser identificada e com a maior percentual de marca&#231;&#227;o&#46; Nossos dados confirmam a literatura que mostra que as CKs s&#227;o marcadores de matura&#231;&#227;o do desenvolvimento dos fol&#237;culos pilosos e s&#227;o expressas a partir da fase de placoide folicular&#46; Inicialmente a express&#227;o dessas CKs coincide com as CKs expressas no epit&#233;lio primitivo&#58; CK1&#44; CK14&#44; CK10&#44; CK13 e a CK proliferativa&#58; CK16&#46; Como previamente relatado na literatura&#44; a CK20 foi expressa em fol&#237;culos pilosos mais desenvolvidos a partir da 14&#170;&#160;semana gestacional&#46; Os resultados quando colocados em conjunto indicam que desde as fases mais precoces do desenvolvimento folicular os fol&#237;culos pilosos progressivamente e coordenadamente se preparam para proteger a pele do feto para o parto e est&#237;mulo ambiental&#46; As compreens&#245;es dessas etapas de matura&#231;&#227;o s&#227;o importantes para o entendimento da estrutura dos fol&#237;culos pilosos normais e sua fun&#231;&#227;o no adulto na sa&#250;de e na doen&#231;a&#46; Nosso trabalho serviu para preencher uma lacuna na literatura sobre um tema pouco estudado&#46; N&#243;s tamb&#233;m acreditamos que se identificarmos os padr&#245;es de diferencia&#231;&#227;o das CKs nos fol&#237;culos pilosos em humanos podemos gerar questionamentos e incitar investiga&#231;&#245;es&#44; al&#233;m de abrir possibilidade para terapias regenerativas&#44; identifica&#231;&#227;o de biomarcadores precoces e potenciais alvos diagn&#243;sticos para as doen&#231;as do fol&#237;culo piloso&#46; Entretanto&#44; s&#227;o necess&#225;rios outros estudos investigativos para avaliar melhor o desenvolvimento e express&#227;o proteica dos fol&#237;culos pilosos humanos e colaborar no diagn&#243;stico e tratamento das doen&#231;as relacionadas a essa estrutura&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Suporte financeiro</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fundo de Apoio &#224; Dermatologia &#40;Funaderm&#41;&#44; da Sociedade Brasileira de Dermatologia&#46; Coordena&#231;&#227;o de Aperfei&#231;oamento de Pessoal de N&#237;vel Superior &#40;Capes&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Laura Maria Andrade Silva&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ricardo HSIEH&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Silvia Vanessa Lourenco&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neusa Yuriko Sakai Valente&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Geise Rezende Paiva&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juliana Dumet Fernandes&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflitos de interesse</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anticorpo prim&#225;rio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Clone&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Empresa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recupera&#231;&#227;o antig&#234;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dilui&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Incuba&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8220;Overnight&#8221;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Citoqueratina 14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">AB&#8208;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Neomakers&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Micro&#8208;ondas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#58;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8220;Overnight&#8221;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Citoqueratina 16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">DE&#8208;K10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dako&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Micro&#8208;ondas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#58;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8220;Overnight&#8221;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Citoqueratina 10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dako&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Micro&#8208;ondas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#58;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8220;Overnight&#8221;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Citoqueratina 13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M 7003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dako&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Micro&#8208;ondas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8220;Overnight&#8221;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Citoqueratina 20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Clone Ks20&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dako&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Micro&#8208;ondas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#58;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8220;Overnight&#8221;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marcador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Percentual de marca&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Idade gestacional inicial de marca&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Vol. 95. Núm. 3.
Páginas 278-282 (1 maio 2020)
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Vol. 95. Núm. 3.
Páginas 278-282 (1 maio 2020)
Investigação
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Estudo imuno‐histoquímico de citoqueratinas no folículo piloso humano em desenvolvimento
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Laura Maria Andrade Silvaa,b,c,d,
Autor para correspondência
contato@dralauraandrade.com

Autor para correspondência.
, Ricardo Hsiehe,f, Silvia Vanessa Lourençoe,g, Neusa Yuriko Sakai Valenteh, Geise Rezende Paivai, Juliana Dumet Fernandesa,d
a Programa de Pós‐Graduação em Medicina e Saúde, Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA, Brasil
b Serviço de Dermatologia, Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA, Brasil
c Serviço de Dermatologia, Hospital Santa IzabelSalvador, BA, Brasil
d Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA, Brasil
e Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
f Departamento de Patologia, Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, Brasil
g Faculdade de Odontologia, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
h Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
i Setor de Patologia, Hospital Santa Izabel, Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA, Brasil
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Tabela 1. Anticorpos monoclonais usados e peculiaridades do protocolo
Tabela 2. Resumo da imunomarcação das citoqueratinas nos folículos pilosos humanos em desenvolvimento
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Resumo
Fundamentos

O folículo piloso é uma estrutura única, uma das mais dinâmicas entre os mamíferos. Ele é capaz de reproduzir em cada novo ciclo os mecanismos moleculares que o desenvolveram no período fetal. Embora muitas pesquisas tenham sido feitas a respeito do folículo piloso humano, pouco tem sido esclarecido a respeito do papel das citoqueratinas (CKs) no seu desenvolvimento.

Objetivo

Estudar a imunoexpressão das CKs no folículo piloso em desenvolvimento de embriões/fetos humanos.

Métodos

Um estudo imuno‐histoquímico foi desenvolvido com fragmentos de pele de fetos humanos entre a 4‐25 semanas de idade gestacional, para avaliar a expressão das CK1, CK10, CK13, CK14, CK16 e CK20 nos folículos pilosos em desenvolvimento de embriões e fetos humanos.

Limitações do estudo

Estudo de caráter retrospectivo que avaliou um bom número de anticorpos, porém com um número limitado de casos para cada marcador.

Resultados/conclusão

Verificou‐se que as CKs foram expressas num período intermediário do desenvolvimento folicular. Inicialmente foram expressas as CKs epiteliais (CK1, CK14, CK10, CK13) e as CKs epiteliais proliferativas como, por exemplo, a CK16, marcadores de maturação celular e queratinização folicular. Posteriormente, a CK20 foi expressa em folículos pilosos primitivos mais desenvolvidos como previamente relatado na literatura.

Palavras‐chave:
Folículo piloso
Queratinas específicas do cabelo
Patologia molecular
Texto Completo
Introdução

Os folículos pilosos estão em constante renovação, reproduzem os mesmos mecanismos embrionários que o formaram primeiramente no período fetal.1 Os folículos pilosos desenvolvem‐se precocemente em torno da 9ª e 12ª semana de gestação originados de uma proliferação do estrato germinativo da epiderme. Os queratinócitos se diferenciam e formam a bainha radicular externa (BRE), a bainha de companhia, a bainha radicular interna e a haste capilar propriamente dita.2 Seu desenvolvimento obedece um padrão crânio caudal de desenvolvimento e os primeiros folículos pilosos são observados na região da face e sobrancelha.2

Uma área extremamente desafiadora é como o desenvolvimento folicular e sua maturação ocorrem. O desenvolvimento folicular e sua posterior diferenciação envolvem uma complexa série de eventos nos quais fatores de crescimento geram o remodelamento da matriz celular e de moléculas como proteoglicanos.3–6

As citoqueratinas (CKs) são as principais proteínas que estruturam as células epiteliais, fornecem forma, resistência e manutenção dos contatos intercelulares; no folículo piloso além da função estrutural, são marcadores de maturação folicular e de citodiferenciação. São divididas em duas famílias, as do Tipo 1, as queratinas ácidas, e as do Tipo 2, as queratinas básicas.7 No total, 26 queratinas são consideradas específicas do folículo piloso, comparável às 29 expressas no epitélio.8

Uma gama de mutações nas CKs está relacionada a doenças que afetam a estrutura e a densidade dos cabelos em humanos e animais. Doenças como hipotricoses e o moniletrix já foram relacionadas a mutações específicas de algumas CKs.9–11 Outras doenças que podem afetar o folículo piloso, como o líquen plano pilar, mostram um padrão alterado na expressão de determinadas CKs que poderiam ser usadas como marcadoras precoces para essa doença.12,13 Assim, as CKs podem ser alvo para desenvolvimento de fármacos e métodos diagnósticos que possam auxiliar no diagnóstico precoce e tratamento de doenças do folículo piloso.

Embora já exista uma literatura vasta sobre os folículos pilosos e sobre as CK, pouco é conhecido sob a expressão das CK durante a diferenciação dos folículos pilosos humanos. Devido à importância das CK no desenvolvimento dos folículos pilosos e a escassez de informações sobre esse assunto, estudamos o padrão de expressão das CK no folículo piloso humano em desenvolvimento.

Métodos

Um estudo retrospectivo que envolveu cortes histológicos provenientes de áreas pilosas de fragmentos de pele de embriões/fetos humanos em diferentes estágios gestacionais (4–2 semanas) foi obtido através dos arquivos do Laboratório de Dermatopatologia, Departamento de Dermatologia, Universidade de São Paulo. O estudo foi submetido à Comissão de Ética desta instituição. Parecer n° CEP: 0172/08. As regiões analisadas e padronizadas foram: couro cabeludo, face, supercílio, membro superior, dorso e genitais. As morfologias das estruturas foram avaliadas previamente em Hematoxilina e eosina para melhor caracterização das estruturas. Nesses cortes foi feito estudo imuno‐histoquímico com os seguintes marcadores: CK1, CK10, CK13, CK14, CK16 e CK20.

Protocolo imuno‐histoquímico

Os cortes de 3 μm foram desparafinizados e diafanizados em dois banhos de xilol. A seguir os cortes foram reidratados em cadeia descendente de etanol e imersos em solução de hidróxido de amônia a 10%. Recuperação dos sítios antigênicos ocorreu de várias formas, dependeu do anticorpo primário usado (tabela 1).

Tabela 1.

Anticorpos monoclonais usados e peculiaridades do protocolo

Anticorpo primário  Clone  Empresa  Recuperação antigênica  Diluição  Incubação 
Citoqueratina 1  34BB4  Novo Castra  Micro‐ondas  1:25  “Overnight” 
Citoqueratina 14  AB‐1  Neomakers  Micro‐ondas  1:40  “Overnight” 
Citoqueratina 16  DE‐K10  Dako  Micro‐ondas  1:50  “Overnight” 
Citoqueratina 10  DE‐K10  Dako  Micro‐ondas  1:50  “Overnight” 
Citoqueratina 13  M 7003  Dako  Micro‐ondas  1:50  “Overnight” 
Citoqueratina 20  Clone Ks20.8  Dako  Micro‐ondas  1:50  “Overnight” 

Após a lavagem, o material foi incubado em solução de peróxido de hidrogênio 20 volumes, em seguida os cortes foram imersos duas vezes em solução de TRIS Ph 7,4 e posteriormente, foram incubados com solução de 0,5% BSA (Sigma), 2,5% SFB (Cultilab) em TRIS e incubados com o soro primário diluído em solução de 1% BSA (Sigma) em TRIS. Os procedimentos posteriores foram sempre precedidos de lavagens no tampão TRIS. Após a incubação com o anticorpo primário, os espécimes foram incubados com o reagente En Vision (Dako). Para a revelação, os espécimes foram incubados na solução com agente DAB (Sigma). Os cortes histológicos foram então contracorados com Hematoxilina de Carazzi e posteriormente desidratados em cadeia ascendente de álcoois, diafanizados em três banhos de xilol e montados em resina Permount® para o exame microscópico. Controles negativos foram feitos através da incubação de espécimes com soro não imune. Todas as reações de imuno‐histoquímica foram feitas paralelamente com tecidos adultos como controles negativo/positivo.

Os resultados obtidos nas reações imuno‐histoquímicas foram analisados por dois observadores e tabulados de forma qualitativa. Foram considerados positivos (+) os espécimes que apresentaram imunomarcação e negativos (‐) os espécimes que não apresentaram imunoexpressão.

Todos os resultados foram registrados pelo sistema de fotomicrografia digital Axio Vision (Zeiss e Axiophot).

Resultados

Foram avaliados 73 espécimes provenientes de áreas pilosas de embriões ou fetos que variaram de 4‐25 semanas de idade gestacional. Foram avaliados os seguintes marcadores: CK1, CK10, CK13, CK14, CK16, CK20, nas regiões como: couro cabeludo, face, supercílio, membro superior, dorso e genitais e os resultados podem ser avaliados na tabela 2 e figura 1. Analisamos todos os casos obtidos nos arquivos do Laboratório de Dermatopatologia referente a áreas pilosas de cada marcador. Foram obtidos 12 espécimes para CK1; 14 espécimes para CK14; 9 espécimes para CK10; 10 espécimes para CK13; 21 espécimes para CK16 e apenas 7 espécimes para CK20.

Tabela 2.

Resumo da imunomarcação das citoqueratinas nos folículos pilosos humanos em desenvolvimento

Marcador  Percentual de marcação  Idade gestacional inicial de marcação 
CK1  25%  12 semanas 
CK14  100%  9 semanas 
CK10  55%  12 semanas 
CK13  70%  12 semanas 
CK16  61%  12 semanas 
CK20  57%  14 semanas 
Figura 1.

Imunomarcação das citoqueratinas epiteliais no folículo piloso humano em desenvolvimento. (A) Imunoexpressão da CK1 em um feto de 19 semanas de gestação. (B) Imunoexpressão da CK14 em um feto de 12 semanas de gestação. (C) Imunoexpressão da CK20 em um feto de 21 semanas de gestação. (D) Imunoexpressão da CK16 em um feto de 12 semanas de gestação.

(0.29MB).
CK1, CK14, CK10 e CK13

A imunomarcação para CK1, CK10, CK13 foi notada a partir da 12ª semana gestação nos folículos pilosos primitivos e até a 25ª semana gestacional nos folículos mais plenamente desenvolvidos; 25%, 55%, 70% das lâminas marcaram positivamente para a CK1, CK10 e CK13 respectivamente, na BRE, no território do óstio folicular, infundíbulo, glândula sebácea e papila dérmica. As principais regiões marcadas foram a pálpebra, face e genital. A imunomarcação para CK14 foi vista em folículos primitivos de embriões de 9 semanas de gestação na região do membro superior e dorso e até em folículos mais desenvolvidos com 21 semanas gestacionais; 100% dos casos marcaram positivamente para a CK14, na BRE. Todas as regiões analisadas foram marcadas.

CK16 e CK20

A imunomarcação para CK16 foi vista em folículos primitivos de embriões de 12 semanas de gestação na região da face até em folículos mais desenvolvidos com 23 semanas gestacionais; 61% das lâminas marcaram positivamente para a CK16, na BRE. Todas as regiões analisadas foram marcadas. A imunomarcação para CK20 foi vista em folículos primitivos de embriões de 14 semanas de gestação na região do couro cabeludo até folículos mais desenvolvidos com 25 semanas gestacionais; 57% fetos marcaram para CK20, no território da BRE e papila dérmica. Todas as regiões analisadas foram marcadas.

Discussão

Este estudo avaliou o padrão de expressão das CK no folículo piloso humano em desenvolvimento. Existem poucos trabalhos na literatura sobre esse tema.

Schirren et al. foram os pioneiros em mostrar que as células foliculares germinativas do placoide folicular fetal humano expressavam CK5, CK6, CK14, CK17 e CK19 e que posteriormente, com desenvolvimento folicular, o padrão de expressão nas CKs de cada porção do folículo piloso se alterava.14

De acordo com os dados obtidos verificou‐se que entre nove e 14 semanas gestacionais, CK1, CK14, CK10, CK13, CK16 e CK20 tornaram‐se expressas. Apenas dois dos nossos marcadores foram avaliados por Schirren et al., a CK14 e CK10. Essas CKs foram encontradas nos folículos pilosos em desenvolvimento, a CK14 nas fases mais iniciais ainda na fase de placoide e também posteriormente. Já a CK10 num folículo piloso um pouco mais diferenciado, na região do istmo na BRE, nas células suprabasais do infundibulum junto com CK14. Os resultados desse trabalho foram semelhantes aos nossos, a imunomarcação manteve o padrão crânio caudal de distribuição.

Segundo os dados obtidos, a CK14 foi a primeira a ser expressa em embriões com menos de 12 semanas de vida, em torno da 9ª semana gestacional. Inicialmente, tanto a CK1 e quanto a CK14 foram expressas na região no istmo. Estudos que envolveram as CK1 e Ck14 mostraram que a expressão de CK1 ocorre em todas as camadas epidérmicas, enquanto que a expressão de CK14 predominava na região epidérmica perifolicular.15

Observa‐se tambem que a CK1, CK10, CK13 e CK16 foram expressas com 12 semanas de idade gestacional. Estudos que envolveram as Ck1 e Ck14 através da via de sinalização Shh mostraram achados conflitantes. Na superexpressão da CK1, os camundongos no período embrionário foram incapazes de desenvolver folículos pilosos. No outro modelo experimental, na superexpressão da CK14, ocorreu uma hiperproliferação folicular, além de múltiplas lesões tipo carcinoma basocelular nos animais analisados.16,17

É descrito na literatura que a hiperproliferação das camadas epiteliais ocasionada por uma superexpressão de CK1 durante o desenvolvimento embrionário altera a capacidade das células basais de iniciar um programa de diferenciação celular adequado para formação dos folículos pilosos.16 Assim, as CK1 e CK14 têm um papel importante na formação do folículo piloso fetal através da cascata de sinalização Shh. O exato tempo, localização e concentração da expressão dessas CKs nessa via de sinalização Shh afetam o fenótipo dos folículos pilosos no período fetal embrionário, mas sem alterações nos folículos pilosos pós‐natais.16

A CK10 é uma CK epitelial classicamente relacionada à hiperceratose epidermolítica, seu moisacismo e mutações eventuais podem estar relacionadas a essa doença ou doenças que a mimetizam.18 Em nosso trabalho a CK10 imunomarcou os folículos pilosos na BRE, assim como CK1 e CK14.

No presente estudo, a CK16 foi expressa em regiões mais proliferativas do folículo piloso, principalmente na região do bulbo. A CK16, assim como as CK6 e CK17, é uma CK proliferativa e de reparação, é expressa em estados patológicos e ao redor de tecidos em cicatrização. Corroborando os nossos achados, é descrito que essas CKs hiperproliferativas são expressas nos folículos pilosos em desenvolvimento, quando já existe uma diferenciação epitelial.14

A CK13 é uma CK epitelial já usada como imunomarcadora de neoplasia intraepitelial oral. Mais recentemente foi avaliada sua expressão junto com a CK17, como imunomarcador para neoplasia intraepitelial vulvar. No folículo piloso em desenvolvimento foi observada em nosso trabalho imunomarcando a BRE dos folículos pilosos fetais em desenvolvimento, assim como as outras CK epiteliais.19

A CK20 é um marcador para as células de Merkel. Assim como na literatura, a sua imunoexpressão foi detectada em folículos pilosos em um estágio mais avançado de desenvolvimento, a partir da 14ª semana de idade gestacional. A literatura relata presença de células de Merkel na BRE de folículos pilosos de vibrissas de roedores. Em humanos, nos folículos pilosos fetais primitivos, a CK20 foi marcada na camada basal do infundíbulo, mas não em áreas profundas dos folículos pilosos, inclusive o bulbo e a derme.20 No nosso trabalho, conforme a literatura, encontramos expressão para CK20 nos folículos pilosos já desenvolvidos em torno da 25ª semana gestacional na região da papila dérmica e na BRE, porém também em folículos em período intermediário de desenvolvimento com 14 semanas gestacionais.

Conclusão

A morfogênese do folículo piloso é uma reestruturação do tecido epitelial e do tecido mesenquimal para formar uma unidade pilossebácea completamente diferenciada. Nós observamos que os padrões de expressão das CKs durante o desenvolvimento dos folículos pilosos são dinâmicos como visto por outros autores na epiderme.15 As CKs iniciam sua expressão nos folículos pilosos humanos em torno da 9ª semana de idade gestacional, a CK14 é a primeira a ser identificada e com a maior percentual de marcação. Nossos dados confirmam a literatura que mostra que as CKs são marcadores de maturação do desenvolvimento dos folículos pilosos e são expressas a partir da fase de placoide folicular. Inicialmente a expressão dessas CKs coincide com as CKs expressas no epitélio primitivo: CK1, CK14, CK10, CK13 e a CK proliferativa: CK16. Como previamente relatado na literatura, a CK20 foi expressa em folículos pilosos mais desenvolvidos a partir da 14ª semana gestacional. Os resultados quando colocados em conjunto indicam que desde as fases mais precoces do desenvolvimento folicular os folículos pilosos progressivamente e coordenadamente se preparam para proteger a pele do feto para o parto e estímulo ambiental. As compreensões dessas etapas de maturação são importantes para o entendimento da estrutura dos folículos pilosos normais e sua função no adulto na saúde e na doença. Nosso trabalho serviu para preencher uma lacuna na literatura sobre um tema pouco estudado. Nós também acreditamos que se identificarmos os padrões de diferenciação das CKs nos folículos pilosos em humanos podemos gerar questionamentos e incitar investigações, além de abrir possibilidade para terapias regenerativas, identificação de biomarcadores precoces e potenciais alvos diagnósticos para as doenças do folículo piloso. Entretanto, são necessários outros estudos investigativos para avaliar melhor o desenvolvimento e expressão proteica dos folículos pilosos humanos e colaborar no diagnóstico e tratamento das doenças relacionadas a essa estrutura.

Suporte financeiro

Fundo de Apoio à Dermatologia (Funaderm), da Sociedade Brasileira de Dermatologia. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes).

Contribuição dos autores

Laura Maria Andrade Silva: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Ricardo HSIEH: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito.

Silvia Vanessa Lourenco: Concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito.

Neusa Yuriko Sakai Valente: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito.

Geise Rezende Paiva: Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica do manuscrito.

Juliana Dumet Fernandes: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Conflitos de interesse

Nenhum.

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Como citar este artigo: Silva LMA, Hsieh R, Lourenco SV, Valente NYS, Paiva GR, Fernandes JD. Immunostaining study of cytokeratins in human hair follicle development. An Bras Dermatol. 2020;95:278–82.

Trabalho realizado no Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

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