Uso de rituximabe em dose baixa no tratamento do pênfigo

Prezado Editor,

O pênfigo é uma doença imunobolhosa rara, crônica e recidivante mediada por anticorpos antidesmogleína, que está associado à morbidade e mortalidade significantes.¹ O tratamento de primeira linha atualmente recomendado inclui altas doses de corticosteroides sistêmicos combinados com medicamento poupador de corticosteroides, geralmente azatioprina ou micofenolato mofetil, mas também metotrexato, cloroquina ou sulfona.¹ Como a imunossupressão em longo prazo é necessária para o controle adequado da doença, essa terapia está associada a efeitos adversos e complicações graves.^1,2

O rituximabe (RTX) é anticorpo monoclonal quimérico anti‐CD20 que induz a depleção de linfócitos B in vivo.¹ Esse medicamento é liberado pela Agência Reguladora Brasileira para uso em linfoma não Hodgkin, artrite reumatoide, leucemia linfoide crônica, poliangiite granulomatosa e poliangiite microscópica. No entanto, ele tem sido utilizado no tratamento de pênfigo refratário, embora a experiência de seu uso como medicamento poupador de corticosteroide de primeira linha seja limitada.²

Estudos recentes relataram que o RTX é eficaz no pênfigo vulgar (PV) e no pênfigo foliáceo (PF) refratário como protocolo de baixa dose. Um único ciclo de duas infusões de 500 mg de RTX com intervalo de duas semanas levou à remissão completa da doença na maioria dos casos.^3,4 Isso representa menos da metade da dose utilizada para doenças reumatológicas e também menor custo da terapia.⁴ Os pacientes que recidivaram foram tratados com ciclos adicionais de RTX em baixas doses, resultando no controle subsequente da doença.^3,4

Apresentamos cinco pacientes com pênfigo: três com PV e dois com PF. Todos foram tratados inicialmente com terapia de primeira linha, mas por apresentarem quadro refratário ou evolução agressiva, foram submetidos ao protocolo com RTX associado ou não à terapia adjuvante. As características dos pacientes, comorbidades e terapia anterior estão descritas na tabela 1. Esse regime de baixa dose consistiu em quatro infusões de RTX 500 mg, administradas mensalmente. No entanto, o Paciente 2 interrompeu o ciclo após a segunda dose por questões burocráticas e, como a remissão não foi alcançada, foi proposto novo ciclo no ano seguinte. A remissão da doença significa redução acentuada da gravidade de seus sinais e sintomas, ou seu desaparecimento temporário. O Paciente 5 desenvolveu infecção pulmonar após a segunda dose, interrompendo o tratamento. Todos os pacientes estão em seguimento até o momento. O tempo desde a primeira infusão, intervalo de remissão, recidiva e efeitos adversos estão detalhados na tabela 2.

Tabela 1.

Características dos pacientes

Paciente	Gênero	Idade	Comorbidade	Diagnóstico	Tempo de evolução (meses)	Terapia anterior
1	Masculino	63	Dislipidemia	PV	84	CS, AZA
2	Feminino	64	Hipertensão, diabetes, dislipidemia, hipotireoidismo	PF	29	CS, CQ, AZA
3	Feminino	25	–	PF	37	CS, DDS, AZA
4	Masculino	46	–	PV	12	CS, MMF, AZA
5	Masculino	49	Tuberculose pulmonar anterior	PV	3	CS, AZA

PV, pênfigo vulgar; PF, pênfigo foliáceo; CS, corticosteroides sistêmicos; AZA, azatioprina; CQ, cloroquina; DDS, diamino‐difenil‐sulfona; MMF, micofenolato mofetil.

Tabela 2.

Desfechos do tratamento com Rituximabe em dosas baixas.

Paciente	Data da 1ª infusão	Final do protocolo	Alcance da remissão (doses/semanas)	Doses recebidas/semanas no protocolo	Tempo livre de doença (meses)	Recorrência (meses)	Efeitos adversos	Medicamentos mantidos
1	Dezembro/2012	Agosto/2013	4/4	2/36	117	38	–	Corticosteroides tópicos
2	Maio/2014	Agosto/2014	3/66	3/17	99	42	–	Corticosteroides tópicos
3	Janeiro/2017	Abril/2017	4/4	4/15	69	–	–	–
4	Novembro/2017	Fevereiro/2018	4/5	4/16	58	–	–	–
5	Fevereiro/2018	Fevereiro/2018	2/8	2/5	57	–	Pneumonia	–

Como pode ser observado nessas tabelas, os pacientes alcançaram remissão da doença muito rapidamente após o término do ciclo de RTX. Apenas um paciente apresentou efeito adverso – infecção pulmonar de pequeno grau, que foi tratada. Também foi possível observar a baixa incidência de recorrência e o tempo prolongado de remissão. O Paciente 2, que inicialmente recebeu apenas duas doses de RTX, entrou em remissão quatro semanas após a primeira infusão e permaneceu sem novas lesões por cinco meses. Quatorze meses após a primeira dose, esse paciente recebeu outro ciclo de RTX, após o qual obteve remissão que durou 42 meses. Atualmente apresenta poucas lesões, tratadas apenas com medicamentos tópicos. O Paciente 1 apresentou recidiva discreta da doença após 38 meses, e foi tratado apenas com corticoide tópico.

Como o pênfigo é uma doença rara e o RTX é uma terapia cara, existem poucas séries de casos que demonstrem eficácia e poucos efeitos adversos, e ainda não há evidências sobre a dose ideal e os protocolos de manutenção. Dois estudos sobre RTX em dose baixa no pênfigo utilizaram duas infusões de 500 mg com duas semanas de intervalo. O primeiro relatou 15 pacientes com seis recidivas, e o segundo acompanhou nove pacientes com três recidivas que necessitaram de retratamento.^3,4 Em um estudo recente, oito pacientes receberam duas infusões de 200 mg de RTX com 14 dias de intervalo, o que pode ser considerado dose ultrabaixa de RTX.⁵

Contudo, algumas observações sugerem que a introdução precoce do RTX é ainda mais benéfica. Um estudo multicêntrico prospectivo com 90 pacientes demonstrou que o RTX associado a baixas doses de corticosteroides como tratamento de primeira linha no pênfigo foi eficaz em alcançar a remissão de maneira mais rápida e duradoura do que em pacientes que iniciaram o tratamento apenas com medicação padrão.² No entanto, esses resultados não puderam ser observados na presente série de casos, tanto pelo pequeno tamanho da amostra quanto porque o protocolo não pôde ser seguido em todos os cinco pacientes. Na pequena presente série de casos, o RTX utilizado como terapia em baixas doses para pênfigo, associado ou não a corticosteroides sistêmicos e outros agentes imunossupressores, garantiu remissão rápida e duradoura, poupando os pacientes dos riscos potenciais de efeitos adversos do tratamento de primeira linha. Mais estudos são necessários para determinar a melhor dose, a associação com terapia adjuvante, os riscos e custos desse tratamento, que já se mostrou vantajoso para pacientes com pênfigo.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Sandra M. B. Durães: Concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em condução propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão da literatura e aprovação da versão final do manuscrito.

Nathália R. Santos: Concepção e planejamento do estudo; análise dos dados; elaboração e redação do manuscrito; interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão da literatura e aprovação da versão final do manuscrito.

Clarissa N. Batzner: Concepção e planejamento do estudo; análise dos dados; elaboração e redação do manuscrito; interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão da literatura e aprovação da versão final do manuscrito.

Fernando G. M. Cerqueira: Concepção e planejamento do estudo; análise dos dados; elaboração e redação do manuscrito; interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa e revisão da literatura.

Conflito de interesses

Nenhum.