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s&#227;o pequenos pept&#237;deos cati&#244;nicos expressos em tecidos epiteliais em todo o corpo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Onze HBDs j&#225; foram identificadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> A primeira HBD identificada foi a beta&#8208;defensina humana &#40;HBD&#8208;1&#41;&#44; reconhecida em 1995&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> As HBDs ativam as respostas imunes inatas&#44; tendo efeito antimicrobiano &#40;pept&#237;deos antimicrobianos&#41; contra infec&#231;&#245;es&#46; Al&#233;m disso&#44; as defensinas t&#234;m sido associadas ao desenvolvimento&#44; &#224; modula&#231;&#227;o imunol&#243;gica e &#224; fertilidade&#44; bem como &#224; cicatriza&#231;&#227;o de feridas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em rela&#231;&#227;o &#224;s suas fun&#231;&#245;es reguladoras imunol&#243;gicas&#44; as defensinas englobam propriedades pr&#243; e anti&#8208;inflamat&#243;rias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Os efeitos pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rios ocorrem por meio da liga&#231;&#227;o com o receptor da defensina&#46; Com base em sua natureza cati&#244;nica&#44; as beta&#8208;defensinas interagem com uma diversidade de receptores que surgem da liga&#231;&#227;o eletrost&#225;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> A fun&#231;&#227;o contradit&#243;ria das beta&#8208;defensinas &#40;como anti&#8208;inflamat&#243;rias&#41; foi demonstrada por meio de sua capacidade de atenuar uma resposta pr&#243;&#8208;inflamat&#243;ria&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mecanismo pelo qual as beta&#8208;defensinas podem neutralizar a rea&#231;&#227;o pr&#243;&#8208;inflamat&#243;ria n&#227;o est&#225; bem identificado&#44; por&#233;m alguns mecanismos foram considerados&#46; A liga&#231;&#227;o das defensinas &#40;com carga positiva&#41; a ligantes de carga negativa&#44; como os lipopolissacar&#237;deos &#40;LPS&#41;&#44; &#233; mecanismo que possivelmente interfere na liga&#231;&#227;o com o ligante&#46; Ainda&#44; as defensinas podem atuar como antagonistas dos receptores utilizados por provoca&#231;&#245;es pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#46; Al&#233;m disso&#44; as beta&#8208;defensinas podem induzir a express&#227;o de alguns mediadores anti&#8208;inflamat&#243;rios&#46; Al&#233;m disso&#44; as defensinas &#40;p&#46; ex&#46;&#44; LL&#8208;37&#41; podem romper as membranas celulares&#44; induzindo efeitos imunossupressores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A HBD&#8208;1 &#233; um pept&#237;deo de 3928&#44;6 kDa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> &#201; expressa principalmente no epit&#233;lio e tem papel antimicrobiano contra v&#237;rus e bact&#233;rias gram&#8208;negativas e positivas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Al&#233;m dessa fun&#231;&#227;o antimicrobiana ativa&#44; a HBD&#8208;1 tem efeitos imunomoduladores&#44; pois &#233; regulada positivamente em diferentes condi&#231;&#245;es inflamat&#243;rias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> A HBD&#8208;1 &#233; programada pelo gene DEFB1&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> que foi mapeado no cromossomo 8p22&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tendo em vista a autoimunidade&#44; os polimorfismos dos genes HBD&#8208;1 e DEFB1 foram estudados em algumas doen&#231;as sist&#234;micas e dermatol&#243;gicas com graus vari&#225;veis de associa&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;18</span></a> Entretanto&#44; a associa&#231;&#227;o entre esse polimorfismo g&#234;nico e o vitiligo n&#227;o foi suficientemente estudada em diferentes popula&#231;&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Portanto&#44; o objetivo do presente estudo foi elucidar o poss&#237;vel papel da HBD&#8208;1 na patog&#234;nese do VNS por meio da avalia&#231;&#227;o dos n&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1 e seu polimorfismo g&#234;nico em pacientes eg&#237;pcios portadores de VNS&#44; al&#233;m de correlacionar os resultados com os aspectos cl&#237;nicos do vitiligo nesses pacientes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Pacientes e m&#233;todos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente trabalho &#233; um estudo de caso&#8208;controle e incluiu 50 pacientes com VNS atendidos no Ambulat&#243;rio de Dermatologia da Faculdade de Medicina&#44; Menoufia University&#44; durante o per&#237;odo de dezembro de 2019 a outubro de 2020&#46; O diagn&#243;stico definitivo de vitiligo foi estabelecido com base na apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica t&#237;pica da doen&#231;a por dois dermatologistas especialistas&#46; O grupo controle incluiu 50 pessoas aparentemente saud&#225;veis&#44; pareadas por g&#234;nero e idade&#44; sem hist&#243;rico familiar de vitiligo&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo foi aprovado pelo Comit&#234; de &#201;tica em Direitos Humanos em Pesquisa da Faculdade de Medicina&#44; Menoufia University&#44; e estava de acordo com a Declara&#231;&#227;o de Helsinque de 1975 &#40;revisada em 2000&#41;&#46; O estudo tem registro de aprova&#231;&#227;o do comit&#234; de &#233;tica &#40;1202&#47;2&#47;4&#47;20120&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada participante recebeu uma explica&#231;&#227;o completa sobre a natureza e o objetivo do estudo&#46; Um termo de consentimento por escrito foi obtido de cada participante ou de seus pais &#40;&#60; 18 anos&#41; antes do in&#237;cio do estudo&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram inclu&#237;dos pacientes com VNS de ambos os sexos&#46; Indiv&#237;duos com qualquer uma das seguintes doen&#231;as foram exclu&#237;dos&#58; 1&#41; doen&#231;as sist&#234;micas &#40;p&#46; ex&#46;&#44; diabetes <span class="elsevierStyleItalic">mellitus</span>&#44; cirrose&#44; infec&#231;&#227;o e insufici&#234;ncia renal&#59; 2&#41; doen&#231;as autoimunes &#40;sist&#234;micas ou cut&#226;neas&#59; p&#46; ex&#46;&#44; artrite reumatoide e psor&#237;ase&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os casos estudados foram submetidos a anamnese e exame cl&#237;nico&#46; Foi realizado exame dermatol&#243;gico para identificar o tipo de VNS e sua distribui&#231;&#227;o&#46; O escore VASI foi utilizado para determinar a gravidade do vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram obtidos 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de sangue venoso de cada participante estudado &#40;pacientes e controles&#41;&#46; Desses 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL foram deixados para coagular e depois centrifugados para separar o soro&#46; Os soros separados foram armazenados em recipiente de pl&#225;stico est&#233;ril a &#8208;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C at&#233; o momento da an&#225;lise dos n&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1&#46; A segunda parte &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#41; foi armazenada a &#8208;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C em tubos contendo &#225;cido etileno diamina tetra ac&#233;tico &#40;EDTA&#41; para posterior an&#225;lise do polimorfismo do gene da beta&#8208;defensina por an&#225;lise de polimorfismo de fragmentos de restri&#231;&#227;o utilizando a rea&#231;&#227;o em cadeia da polimerase &#40;PCR&#8208;RFLP&#41;&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Ensaio ELISA para os n&#237;veis s&#233;ricos de beta&#8208;defensina&#8208;1</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os n&#237;veis s&#233;ricos de beta&#8208;defensina&#8208;1 foram medidos por kits ELISA &#40;NeoBioscience Technology Co&#46;&#44; Ltd&#44; Shenzhen&#44; Rep&#250;blica Popular da China&#41; de acordo com as instru&#231;&#245;es do fabricante&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Genotipagem para o polimorfismo do gene DEFB1&#8208;20G&#47;A &#40;rs11362&#41;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A extra&#231;&#227;o do DNA foi feita em uma amostra de sangue utilizando o Mini Kit Gene JET&#174; Whole Blood Genomic DNA Purification &#40;THERMO SCIENTIFIC&#44; EU&#47;Litu&#226;nia&#41;&#44; seguindo as instru&#231;&#245;es do fabricante&#46; O SNP para o gene DEFB1 &#8722;20G&#47;A &#40;rs11362&#41; foi realizado por PCR&#8208;RFLP&#46; As sequ&#234;ncias dos primers foram&#58; F&#58; CTT GAC TGT GGC ACC TCC CTT CAG&#8208;&#40;<span class="elsevierStyleItalic">sense</span>&#41; e R&#58; &#8208;CAG CCC TGG GGA TGG GAA ACT C&#8208; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">antisense</span>&#41;&#46; As rea&#231;&#245;es de PCR foram realizadas em um volume total de 30 uL contendo 60 ng de DNA&#44; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L 10&#215; PCR Gold Buffer&#44; 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM MgCl2&#44; 200 uM de cada desoxinucleot&#237;deo trifosfato&#44; 0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM de cada primer e 1 U de Ampli Taq Gold polimerase&#46; As amostras foram desnaturadas a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C por 10 minutos&#44; seguido por 30 ciclos de 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C por 60 segundos&#44; temperatura de hibridiza&#231;&#227;o de 66<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C por 60 segundos e 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C por 60 segundos&#44; e uma extens&#227;o final por 10 minutos a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Ap&#243;s a PCR&#44; os produtos foram digeridos com uma enzima de restri&#231;&#227;o espec&#237;fica&#44; ScrFI &#40;para G&#8208;20A&#41; &#40;Jingmei Biotech&#44; Xangai&#41;&#46; A genotipagem foi realizada &#224;s cegas&#46; O produto de PCR de 268 pb foi digerido por ScrFI durante uma noite a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados foram avaliados com os programas Statistical Package for Social Sciences &#40;SPSS&#41; vers&#227;o 23 e Epicalc 2000&#46; As estat&#237;sticas foram divididas em duas partes&#58; a&#41; estat&#237;sticas descritivas&#58; ex&#46; m&#233;dia &#40;X<span class="elsevierStyleSup">&#772;</span>&#41;&#44; mediana&#44; desvio padr&#227;o &#40;DP&#41;&#44; intervalo&#44; n&#250;meros &#40;N&#41; e porcentagens &#40;&#37;&#41;&#59; e b&#41; estat&#237;stica anal&#237;tica utilizando o teste do qui&#8208;quadrado &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student &#40;t&#41;&#44; teste de Mann&#8208;Whitney &#40;U&#41; e teste de Kruskal&#8208;Wallis&#46; O valor de p foi considerado significante se &#8804; 0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Resultados</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos 50 pacientes com VNS inclu&#237;dos&#44; 23 &#40;46&#37;&#41; eram do sexo feminino e 27 &#40;54&#37;&#41; do sexo masculino&#44; com idade variando de 7 a 60 anos&#46; N&#227;o houve diferen&#231;as significantes entre os pacientes com vitiligo e os controles em rela&#231;&#227;o &#224; idade &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;335&#41; e g&#234;nero &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;070&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desses pacientes com VNS&#44; seis casos tinham hist&#243;ria familiar positiva para vitiligo &#40;6&#47;50&#44;12&#37;&#41;&#46; A dura&#231;&#227;o da doen&#231;a variou de tr&#234;s a 120 meses&#46; O escore VASI calculado variou de 0&#44;1 a 10&#46; Em rela&#231;&#227;o ao tipo de vitiligo&#44; 18 &#40;36&#37;&#41; pacientes apresentavam vitiligo acrofacial&#44; dez &#40;20&#37;&#41; pacientes tinham vitiligo generalizado e 22 &#40;44&#37;&#41; pacientes tinham vitiligo em placa &#250;nica focal&#46; Somente quatro casos &#40;8&#37;&#41; apresentavam leucotr&#237;quia e quatro casos &#40;8&#37;&#41; apresentavam acometimento de mucosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">N&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os n&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1 investigados foram significantemente mais baixos nos pacientes com vitiligo &#40;11&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177; 4&#44;72 ng&#47;mL&#41; do que nos controles &#40;46&#44;53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;77 ng&#47;mL&#59; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#8211; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Rela&#231;&#227;o entre os n&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1 e os par&#226;metros estudados de pacientes com vitiligo</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os n&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1 n&#227;o foram associados ou correlacionados significantemente com nenhum dos dados pessoais ou cl&#237;nicos dos pacientes com vitiligo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;05 para todos&#59; dados n&#227;o apresentados&#41;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lise do equil&#237;brio de Hardy&#8208;Weinberg &#40;EHW&#41;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A aplica&#231;&#227;o do EHW para os gen&#243;tipos de DEFB&#8208;1 revelou que tanto os casos quanto o grupo controle apresentaram diferen&#231;as n&#227;o significantes entre os valores observados e esperados &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;290 e p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;432 respectivamente&#41; &#8211; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Distribui&#231;&#227;o de gen&#243;tipos e alelos de DEFB&#8208;1</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo do polimorfismo de nucleot&#237;deo &#250;nico de DEFB1 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; mostrou que houve predom&#237;nio significante do gen&#243;tipo GG em pacientes com vitiligo em 37 &#40;74&#37;&#41; e predom&#237;nio do gen&#243;tipo AA nos controles &#40;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; a presen&#231;a do alelo G foi demonstrada de maneira significante em 87 casos estudados &#40;87&#37;&#41; em rela&#231;&#227;o aos 10 controles &#40;10&#37;&#41;&#44; aumentando o risco de vitiligo em 60 vezes &#40;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#59; OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60&#44;23&#41; &#8211; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Rela&#231;&#227;o entre os n&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1 e seus gen&#243;tipos</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O n&#237;vel s&#233;rico de HBD&#8208;1 mostrou associa&#231;&#227;o n&#227;o significante com os gen&#243;tipos de DEFB&#8208;1 em pacientes com vitiligo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;611&#41; e no grupo controle &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;716&#41; &#8211; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabela 4</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Rela&#231;&#227;o entre gen&#243;tipos de DEFB&#8208;1 e par&#226;metros pessoais e cl&#237;nicos estudados de pacientes com vitiligo</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os gen&#243;tipos DEFB&#8208;1 mostraram associa&#231;&#227;o n&#227;o significante com os dados pessoais e cl&#237;nicos estudados de pacientes com vitiligo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;05 para todos&#59; dados n&#227;o mostrados&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Discuss&#227;o</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A rea&#231;&#227;o Th17 &#233; descrita pela elicita&#231;&#227;o de AMPs por meio da sinaliza&#231;&#227;o de IL&#8208;17A&#44; IL&#8208;22 e IL&#8208;17F&#44; resultando em inflama&#231;&#227;o localizada&#46; Os AMPs que incluem HBD&#8208;1&#44; s&#227;o capazes de exercer quimioatra&#231;&#227;o de c&#233;lulas dendr&#237;ticas imaturas&#44; c&#233;lulas T e neutr&#243;filos diretamente via sinaliza&#231;&#227;o de CCR6 e indiretamente por meio da indu&#231;&#227;o de HBD&#8208;3&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> Na exist&#234;ncia de sinais de amea&#231;a &#40;como estresse oxidativo e n&#237;veis extraordin&#225;rios de IL&#8208;6&#44; IL&#8208;8&#44; bem como prote&#237;na de choque t&#233;rmico 70&#41;&#44; essa quimioatra&#231;&#227;o pode promover a apresenta&#231;&#227;o de autoant&#237;genos&#44; resultando em despigmenta&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Portanto&#44; era esperada regula&#231;&#227;o positiva da concentra&#231;&#227;o de HBD&#8208;1 circulante em pacientes com vitiligo em compara&#231;&#227;o com seus pares&#46; No entanto&#44; no presente estudo&#44; foram observados n&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1 significantemente mais baixos em casos de vitiligo em compara&#231;&#227;o aos controles&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Confirmando esse resultado inesperado&#44; Ochoa&#8208;Ram&#237;rez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> investigaram 171 pacientes mexicanos com VNS&#46; Eles notaram que a HBD&#8208;1 tinha concentra&#231;&#245;es estimadas mais baixas em pacientes com VNS do que nos controles&#46; Al&#233;m disso&#44; os autores descobriram que os casos com vitiligo ativo tinham concentra&#231;&#245;es de HBD&#8208;1 mais baixas do que aqueles com doen&#231;a est&#225;vel&#44; propondo que os n&#237;veis baixos de HBD&#8208;1 circulante estejam ligados &#224; atividade do vitiligo&#46; Al&#233;m disso&#44; no diabetes tipo 1 &#40;DM1&#41;&#44; doen&#231;a mediada por CD8&#43; CTLs&#44; os n&#237;veis circulantes de HBD&#8208;1 foram relatados como significantemente mais baixos do que no grupo controle&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em rela&#231;&#227;o ao DM1&#44; um poss&#237;vel esclarecimento para esse resultado &#233; que a ativa&#231;&#227;o extrema do subgrupo de c&#233;lulas T citot&#243;xicas CD8&#43;&#44; caracter&#237;stica do DM1&#44; afeta negativamente a HBD&#8208;1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Al&#233;m disso&#44; a sinaliza&#231;&#227;o da insulina &#233; importante para a express&#227;o ideal de HBD&#8208;1 por meio do aumento das concentra&#231;&#245;es intracelulares da glicose e da media&#231;&#227;o da express&#227;o g&#234;nica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto&#44; no vitiligo&#44; &#233; sugerido que a subpopula&#231;&#227;o de c&#233;lulas CTL CD8&#43; d&#233;rmicas possa ser respons&#225;vel pela produ&#231;&#227;o local e regula&#231;&#227;o positiva local de HBD&#8208;1 que participa do processo inflamat&#243;rio e despigmenta&#231;&#227;o localizada da pele&#44; sem qualquer efeito sist&#234;mico nos n&#237;veis de HBD&#8208;1&#46; Al&#233;m disso&#44; &#233; sugerido que a HBD&#8208;1 possa ser transferida da corrente sangu&#237;nea para a pele com vitiligo induzindo a despigmenta&#231;&#227;o&#44; e que essa transfer&#234;ncia tenha resultado em seus n&#237;veis s&#233;ricos mais baixos&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Confirmando a presente hip&#243;tese sobre os efeitos inflamat&#243;rios locais da HBD&#8208;1&#44; Polesello et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> e Ozlu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> demonstraram aumento de HBD&#8208;1 na saliva e em bi&#243;psias de pele em pacientes com l&#237;quen plano oral e psor&#237;ase&#44; respectivamente&#46; Portanto&#44; estudos para avaliar simultaneamente os n&#237;veis sist&#234;micos e teciduais de HBD&#8208;1 s&#227;o recomendados&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outra explica&#231;&#227;o para os baixos n&#237;veis de HBD&#8208;1 demonstrados atualmente em casos de vitiligo pode ser o fato de que a HBD tem fun&#231;&#227;o anti&#8208;inflamat&#243;ria sist&#234;mica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Recentemente&#44; foi levantada a hip&#243;tese de que a HBD&#8208;2 poderia suprimir as secre&#231;&#245;es&#44; mediadas por c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; de citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#44; como IL&#8208;1&#946;&#44; IL&#8208;12 e TNF&#8208;&#945; na doen&#231;a inflamat&#243;ria intestinal &#40;DII&#41;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> bem como diminuir IL&#8208;6 e TNF&#8208;&#945; em tecidos pulmonares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Al&#233;m disso&#44; a HBD&#8208;3 reduz a secre&#231;&#227;o de IL&#8208;6 e IL&#8208;8&#44; mostrando potencial promissor como terapia adjuvante para o tratamento de periodontite inflamat&#243;ria&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assim&#44; &#233; poss&#237;vel que no vitiligo&#44; a HBD&#8208;1 poderia atuar como pept&#237;deo anti&#8208;inflamat&#243;rio&#44; e os baixos n&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1 demonstrados em pacientes com vitiligo podem ser traduzidos em atividade anti&#8208;inflamat&#243;ria reprimida&#46; Portanto&#44; mais estudos sobre a HBD&#8208;1 s&#227;o necess&#225;rios para verificar essa hip&#243;tese&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; foi observado que os n&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1 n&#227;o foram afetados por nenhuma caracter&#237;stica pessoal ou cl&#237;nica avaliada nos pacientes com vitiligo&#46; Esse resultado est&#225; de acordo com os de Ochoa&#8208;Ram&#237;rez et al&#46;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> que observaram associa&#231;&#227;o n&#227;o significante entre os n&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1 e as caracter&#237;sticas cl&#237;nicas do vitiligo&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene DEFB1 &#40;localizado no cromossomo 8p22&#41; consiste em dois &#233;xons&#46; O primeiro codifica a pr&#243;&#8208;sequ&#234;ncia e o sinal&#44; ricos em leucina&#46; O segundo &#233;xon&#44; no entanto&#44; codifica o pept&#237;deo maduro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Os SNPs desse gene podem ocorrer em diferentes locais das 50 regi&#245;es n&#227;o codificadoras do primeiro &#233;xon&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> incluindo &#8722;52G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; A &#40;rs1799946&#41;&#44; &#8722;44C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; G &#40;rs1800972&#41; e &#8722;20G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; A &#40;rs11362&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente trabalho analisou o polimorfismo dos gen&#243;tipos &#8722;20G&#47;A &#40;rs11362&#41; da DEFB1&#46; Foi observada predomin&#226;ncia significante do gen&#243;tipo GG DEFB1 &#40;&#8722;20G&#47;A&#41; em pacientes com vitiligo em compara&#231;&#227;o com os controles&#44; bem como do alelo G&#44; o que aumentou a possibilidade de ocorr&#234;ncia de vitiligo em cerca de 60 vezes&#46; Entretanto&#44; nos controles foi demonstrado que o gen&#243;tipo DEFB1 &#40;&#8722;20G&#47;A&#41; AA e o alelo A eram significantemente frequentes e considerados de valor protetivo&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em conson&#226;ncia com esse resultado&#44; Ochoa&#8208;Ram&#237;rez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> observaram que houve predomin&#226;ncia do gen&#243;tipo GG na posi&#231;&#227;o 20 em pacientes com vitiligo em rela&#231;&#227;o aos controles&#46; Al&#233;m disso&#44; Salem et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> estudaram 50 pacientes eg&#237;pcios com VNS e demonstraram que o gen&#243;tipo AA do gene DEFB1 &#40;&#8722;20G&#47;A&#41; e o alelo A tinham frequ&#234;ncias significantemente mais baixas em pacientes com vitiligo e exerciam um efeito protetor contra o desenvolvimento da doen&#231;a&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m disso&#44; na dermatite at&#243;pica &#40;uma doen&#231;a inflamat&#243;ria mediada por c&#233;lulas T&#41;&#44; de Oca et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> descobriram que o gen&#243;tipo &#8722;20 GG representa fator de risco gen&#233;tico para o desenvolvimento de dermatite at&#243;pica&#46; Por outro lado&#44; na DII &#40;doen&#231;a imuno&#8208;inflamat&#243;ria&#41;&#44; Zanin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> relataram que os pacientes com DII apresentavam alelo G mais frequentemente do que os controles&#46; Entretanto&#44; no l&#250;pus eritematoso sist&#234;mico &#40;LES&#41;&#44; que &#233; uma doen&#231;a autoimune&#44; Sandrin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> relataram que o gen&#243;tipo AA e seu alelo A apresentaram frequ&#234;ncias menos significantes no grupo de pacientes em rela&#231;&#227;o ao grupo controle&#44; mostrando efeitos protetores&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Certos polimorfismos do gene da DEFB1 podem afetar a atividade de transcri&#231;&#227;o da DEFB1 e consequentemente a express&#227;o da prote&#237;na HBD&#8208;1&#46; De fato&#44; polimorfismos na regi&#227;o 50 n&#227;o traduzida do gene da DEFB1 alteram o s&#237;tio de liga&#231;&#227;o do fator de transcri&#231;&#227;o putativo para a subunidade p105 do fator nuclear&#8208;KB&#44; resultando na express&#227;o da prote&#237;na HBD1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; os n&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1 n&#227;o foram significantemente afetados pelo SNP do gene da DEFB1&#44; tanto em pacientes com vitiligo quanto no grupo controle&#46; Em apoio a esse resultado&#44; Ochoa&#8208;Ram&#237;rez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> observaram associa&#231;&#227;o n&#227;o significante entre as concentra&#231;&#245;es s&#233;ricas de HBD&#8208;1 e os gen&#243;tipos de DEFB1&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entretanto&#44; na DII&#44; Zanin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> relataram que a localiza&#231;&#227;o da doen&#231;a de Crohn col&#244;nica estava ligada &#224; express&#227;o deficiente de HBD&#8208;1&#44; pois o alelo &#40;c&#46;&#8722;20G&#47;A&#41; A parece estar relacionado a n&#237;veis reduzidos de express&#227;o local de HBD&#8208;1&#46; Os autores conclu&#237;ram que o polimorfismo do gene da DEFB1 pode causar menor express&#227;o de HBD&#8208;1 em c&#233;lulas epiteliais do c&#243;lon&#46; O mecanismo patog&#234;nico diferente do vitiligo e da doen&#231;a de Crohn&#44; bem como o tamanho da amostra diferente entre aquele estudo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>145&#41; e o presente estudo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41; podem explicar a diferen&#231;a&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo foi observado que os gen&#243;tipos de DEFB1 n&#227;o tiveram efeitos significantes em nenhuma das caracter&#237;sticas pessoais estudadas ou dados cl&#237;nicos dos pacientes com vitiligo estudados &#40;idade&#44; sexo&#44; dura&#231;&#227;o da doen&#231;a e escore VASI&#41;&#46; Confirmando esse estudo&#44; Ochoa&#8208;Ram&#237;rez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> observaram associa&#231;&#227;o n&#227;o significante entre os gen&#243;tipos de DEFB1 e os dados cl&#237;nicos estudados de casos de VNS&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entretanto&#44; o estudo de Salem et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> estava parcialmente de acordo com esses resultados&#46; Eles demonstraram diferen&#231;a n&#227;o significante na distribui&#231;&#227;o dos gen&#243;tipos de DEFB1 &#40;&#8722;20G&#47;A&#41; em rela&#231;&#227;o &#224; hist&#243;ria e achados cl&#237;nicos diferentes&#44; exceto para o escore VASI m&#233;dio&#46; Eles descobriram que os portadores do gen&#243;tipo AA estavam associados a escores VASI significantemente mais baixos&#46; Essa diferen&#231;a pode ser decorrente do pequeno tamanho da amostra em cada estudo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 pacientes com VNS&#41; e&#47;ou diferentes crit&#233;rios de sele&#231;&#227;o dos casos investigados&#44; pois eles estudaram apenas pacientes com VNS ativo&#44; enquanto o presente estudo avaliou pacientes com VNS independentemente da atividade da doen&#231;a&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As limita&#231;&#245;es do presente estudo foram a&#41; o pequeno n&#250;mero de casos investigados&#44; b&#41; sua estrutura &#40;estudo de caso controle&#41; e c&#41; avalia&#231;&#227;o de apenas um &#250;nico marcador inflamat&#243;rio em vez de m&#250;ltiplos marcadores&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclus&#245;es</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece que o polimorfismo do gene da DEFB1 em &#8722;20 pode modular o risco de desenvolvimento de vitiligo&#44; pois o gen&#243;tipo GG DEFB1 &#40;&#8722;20G&#47;A&#41; e o alelo G contribuem para o desenvolvimento de vitiligo em popula&#231;&#245;es eg&#237;pcias&#46; A diminui&#231;&#227;o dos n&#237;veis circulantes de HBD&#8208;1 pode ter papel ativo na etiopatogenia do vitiligo&#44; que pode ser mediada por seus poss&#237;veis efeitos anti&#8208;inflamat&#243;rios&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Suporte financeiro</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os autores devem ter feito contribui&#231;&#245;es substanciais para todos os itens a seguir&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Azza Gaber Antar Farag&#58; Revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mohamed Abd Al Moneam Shoaib&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Azza Zagloul labeeb&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asmaa Shaaban Sleem&#58; Interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hagar Mahmoud AbdElkader Khallaf&#58; Obten&#231;&#227;o de dados&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Amany Salah Khalaf&#58; An&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mustafa Elsayed Elshaib&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nada Farag Elnaidany&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hayam Mohamed Aboelnasr Hanout&#58; Planejamento do estudo&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflito de interesses</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">U &#61; 0&#44;97&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;335&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#233;dia&#177; DP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&#44;08 &#177; 14&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#44;30 &#177; 7&#44;27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mediana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Varia&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#8208;60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&#8208;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">&#37;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">&#37;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">&#967;</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleBold">2</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">p&#8208;valor</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;070&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Feminino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">64&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Hist&#243;ria familiar de vitiligo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Positiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Negativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dura&#231;&#227;o da doen&#231;a&#47;meses</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#233;dia &#177; DP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&#44;28 &#177; 17&#44;78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mediana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Varia&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#8208;120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Escore VASI</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#233;dia &#177;DP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;72 &#177; 2&#44;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mediana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Varia&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;1&#8208;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tipos de vitiligo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Acrofacial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">36&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Generalizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Focal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Acometimento capilar</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">92&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sim&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Acometimento da membrana mucosa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">92&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col">Gen&#243;tipos de DEFB&#8208;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Observados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Esperados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Observados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Esperados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">37&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">OR &#40;IC95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">37 &#40;74&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">40 &#40;80&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Alelos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#40;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">100&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#40;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">100&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001<span class="elsevierStyleSup">a</span></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">60&#44;23 &#40;25&#44;10&#8208;144&#44;56&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;10&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;13&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90 &#40;90&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col">Gen&#243;tipos de DEFB&#8208;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#237;veis s&#233;ricos de HBD&#8208;1 &#40;ng&#47;mL&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Controles &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#44;82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&#44;08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">45&#44;23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">46&#44;85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Teste de Mann&#8208;Whitney&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">p&#8208;valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Vol. 98. Núm. 2.
Páginas 181-188 (1 março 2023)
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Vol. 98. Núm. 2.
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Níveis circulantes de beta‐defensina humana‐1 e polimorfismo gênico em pacientes egípcios com vitiligo não segmentar
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Azza Gaber Antar Faraga,
Autor para correspondência
azzagaber92@yahoo.com

Autor para correspondência.
, Mohamed Abd AlMoneam Shoeiba, Azza Zagloul labeebb, Asmaa Shaaban Sleemb, Hagar Mahmoud AbdElkader Khallafc, Amany Salah Khalifad, Mustafa Elsayed Elshaibe, Nada Farag Elnaidanyf, Hayam Mohamed Aboelnasr Hanouta
a Departamento de Dermatologia, Andrologia e ISTs, Faculdade de Medicina, Menoufia University, Egito
b Departamento de Microbiologia e Imunologia, Faculdade de Medicina, Menoufia University, Egito
c Departamento de Dermatologia, Tala Central Hospital, Ministry of Health, Al‐Menoufia, Egito
d Departamento de Patologia Clínica, Faculdade de Medicina, Menoufia University, Egito
e Acadêmico de Medicina, Faculdade de Medicina, Menoufia University, Egito
f Departamento de Farmácia Clínica, Faculdade de Farmácia, MSA University, Egito
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Figuras (2)
Resumo
Fundamentos

O vitiligo é doença adquirida caracterizada por despigmentação da pele, que tem fundo genético e autoimune. A beta‐defensina‐1 humana (HBD‐1) e seu polimorfismo gênico foram associados a alguns distúrbios autoimunes.

Objetivo

Elucidar o possível papel da HBD‐1 na patogênese do vitiligo não segmentar (VNS) por meio da avaliação dos níveis séricos da HBD‐1 e seu polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) em pacientes com VNS, além de correlacionar os resultados com a extensão do vitiligo nesses pacientes.

Métodos

Um estudo de caso‐controle com inclusão de 50 pacientes com VNS e 50 controles. O escore Vitiligo Area Scoring Index (VASI) foi utilizado para avaliar a gravidade da doença e investigações laboratoriais foram realizadas para avaliar os níveis séricos de HBD‐1 utilizando ELISA e o SNP da defensina‐beta1 (DEFB1) por análise de polimorfismo de fragmentos de restrição utilizando a reação em cadeia da polimerase (PCR‐RFLP).

Resultados

Níveis séricos de HBD‐1 significantemente mais baixos foram observados nos casos de VNS do que nos controles (p<0,001). Houve predominância significante do genótipo GG DEFB1 e do alelo G nos pacientes com VNS em relação aos controles (p <0,001). Os níveis séricos dos genótipos HBD‐1 e DEFB1 não foram associados ou correlacionados de maneira significante com nenhum dos parâmetros pessoais e clínicos dos pacientes com vitiligo.

Limitações do estudo

O pequeno tamanho da amostra.

Conclusões

O polimorfismo do gene DEFB1 (genótipo GG e alelo G) pode modular o risco de vitiligo e contribuir para o desenvolvimento de vitiligo em populações egípcias. A diminuição dos níveis circulantes de HBD‐1 pode ter papel ativo na etiopatogenia do vitiligo, que pode ser mediada por seus possíveis efeitos anti‐inflamatórios.

Palavras‐chave:
Genes
Polimorfismo genético
Vitiligo
Texto Completo
Introdução

O vitiligo é doença adquirida da pigmentação da pele. Sua principal característica é a perda de melanócitos da epiderme e/ou a perda de sua função. O vitiligo é queixa bastante comum, com prevalência mundial de 0,2%–1,8%.1 Sua etiologia exata permanece imprecisa; entretanto, supõe‐se que autoimunidade desempenhe papel fundamental em sua patogênese.2

Beta‐defensinas humanas (HBDs) são pequenos peptídeos catiônicos expressos em tecidos epiteliais em todo o corpo.3 Onze HBDs já foram identificadas.4 A primeira HBD identificada foi a beta‐defensina humana (HBD‐1), reconhecida em 1995.5 As HBDs ativam as respostas imunes inatas, tendo efeito antimicrobiano (peptídeos antimicrobianos) contra infecções. Além disso, as defensinas têm sido associadas ao desenvolvimento, à modulação imunológica e à fertilidade, bem como à cicatrização de feridas.6

Em relação às suas funções reguladoras imunológicas, as defensinas englobam propriedades pró e anti‐inflamatórias.7 Os efeitos pró‐inflamatórios ocorrem por meio da ligação com o receptor da defensina. Com base em sua natureza catiônica, as beta‐defensinas interagem com uma diversidade de receptores que surgem da ligação eletrostática.8 A função contraditória das beta‐defensinas (como anti‐inflamatórias) foi demonstrada por meio de sua capacidade de atenuar uma resposta pró‐inflamatória.9

O mecanismo pelo qual as beta‐defensinas podem neutralizar a reação pró‐inflamatória não está bem identificado, porém alguns mecanismos foram considerados. A ligação das defensinas (com carga positiva) a ligantes de carga negativa, como os lipopolissacarídeos (LPS), é mecanismo que possivelmente interfere na ligação com o ligante. Ainda, as defensinas podem atuar como antagonistas dos receptores utilizados por provocações pró‐inflamatórias. Além disso, as beta‐defensinas podem induzir a expressão de alguns mediadores anti‐inflamatórios. Além disso, as defensinas (p. ex., LL‐37) podem romper as membranas celulares, induzindo efeitos imunossupressores.10

A HBD‐1 é um peptídeo de 3928,6 kDa.5 É expressa principalmente no epitélio e tem papel antimicrobiano contra vírus e bactérias gram‐negativas e positivas.11 Além dessa função antimicrobiana ativa, a HBD‐1 tem efeitos imunomoduladores, pois é regulada positivamente em diferentes condições inflamatórias.12 A HBD‐1 é programada pelo gene DEFB1,13 que foi mapeado no cromossomo 8p22.14

Tendo em vista a autoimunidade, os polimorfismos dos genes HBD‐1 e DEFB1 foram estudados em algumas doenças sistêmicas e dermatológicas com graus variáveis de associação.15–18 Entretanto, a associação entre esse polimorfismo gênico e o vitiligo não foi suficientemente estudada em diferentes populações.19

Portanto, o objetivo do presente estudo foi elucidar o possível papel da HBD‐1 na patogênese do VNS por meio da avaliação dos níveis séricos de HBD‐1 e seu polimorfismo gênico em pacientes egípcios portadores de VNS, além de correlacionar os resultados com os aspectos clínicos do vitiligo nesses pacientes.

Pacientes e métodos

O presente trabalho é um estudo de caso‐controle e incluiu 50 pacientes com VNS atendidos no Ambulatório de Dermatologia da Faculdade de Medicina, Menoufia University, durante o período de dezembro de 2019 a outubro de 2020. O diagnóstico definitivo de vitiligo foi estabelecido com base na apresentação clínica típica da doença por dois dermatologistas especialistas. O grupo controle incluiu 50 pessoas aparentemente saudáveis, pareadas por gênero e idade, sem histórico familiar de vitiligo.

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Direitos Humanos em Pesquisa da Faculdade de Medicina, Menoufia University, e estava de acordo com a Declaração de Helsinque de 1975 (revisada em 2000). O estudo tem registro de aprovação do comitê de ética (1202/2/4/20120).

Cada participante recebeu uma explicação completa sobre a natureza e o objetivo do estudo. Um termo de consentimento por escrito foi obtido de cada participante ou de seus pais (< 18 anos) antes do início do estudo.

Foram incluídos pacientes com VNS de ambos os sexos. Indivíduos com qualquer uma das seguintes doenças foram excluídos: 1) doenças sistêmicas (p. ex., diabetes mellitus, cirrose, infecção e insuficiência renal; 2) doenças autoimunes (sistêmicas ou cutâneas; p. ex., artrite reumatoide e psoríase).

Os casos estudados foram submetidos a anamnese e exame clínico. Foi realizado exame dermatológico para identificar o tipo de VNS e sua distribuição. O escore VASI foi utilizado para determinar a gravidade do vitiligo.20

Foram obtidos 5mL de sangue venoso de cada participante estudado (pacientes e controles). Desses 5mL, 2mL foram deixados para coagular e depois centrifugados para separar o soro. Os soros separados foram armazenados em recipiente de plástico estéril a ‐20°C até o momento da análise dos níveis séricos de HBD‐1. A segunda parte (3mL) foi armazenada a ‐20°C em tubos contendo ácido etileno diamina tetra acético (EDTA) para posterior análise do polimorfismo do gene da beta‐defensina por análise de polimorfismo de fragmentos de restrição utilizando a reação em cadeia da polimerase (PCR‐RFLP).

Ensaio ELISA para os níveis séricos de beta‐defensina‐1

Os níveis séricos de beta‐defensina‐1 foram medidos por kits ELISA (NeoBioscience Technology Co., Ltd, Shenzhen, República Popular da China) de acordo com as instruções do fabricante.

Genotipagem para o polimorfismo do gene DEFB1‐20G/A (rs11362)

A extração do DNA foi feita em uma amostra de sangue utilizando o Mini Kit Gene JET® Whole Blood Genomic DNA Purification (THERMO SCIENTIFIC, EU/Lituânia), seguindo as instruções do fabricante. O SNP para o gene DEFB1 −20G/A (rs11362) foi realizado por PCR‐RFLP. As sequências dos primers foram: F: CTT GAC TGT GGC ACC TCC CTT CAG‐(sense) e R: ‐CAG CCC TGG GGA TGG GAA ACT C‐ (antisense). As reações de PCR foram realizadas em um volume total de 30 uL contendo 60 ng de DNA, 3μL 10× PCR Gold Buffer, 2,5mM MgCl2, 200 uM de cada desoxinucleotídeo trifosfato, 0,4mM de cada primer e 1 U de Ampli Taq Gold polimerase. As amostras foram desnaturadas a 95°C por 10 minutos, seguido por 30 ciclos de 95°C por 60 segundos, temperatura de hibridização de 66°C por 60 segundos e 72°C por 60 segundos, e uma extensão final por 10 minutos a 72°C. Após a PCR, os produtos foram digeridos com uma enzima de restrição específica, ScrFI (para G‐20A) (Jingmei Biotech, Xangai). A genotipagem foi realizada às cegas. O produto de PCR de 268 pb foi digerido por ScrFI durante uma noite a 37°C.21

Análise estatística

Os dados foram avaliados com os programas Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versão 23 e Epicalc 2000. As estatísticas foram divididas em duas partes: a) estatísticas descritivas: ex. média (X̄), mediana, desvio padrão (DP), intervalo, números (N) e porcentagens (%); e b) estatística analítica utilizando o teste do qui‐quadrado (χ2), teste t de Student (t), teste de Mann‐Whitney (U) e teste de Kruskal‐Wallis. O valor de p foi considerado significante se ≤ 0,05.

Resultados

Dos 50 pacientes com VNS incluídos, 23 (46%) eram do sexo feminino e 27 (54%) do sexo masculino, com idade variando de 7 a 60 anos. Não houve diferenças significantes entre os pacientes com vitiligo e os controles em relação à idade (p=0,335) e gênero (p=0,070) (tabela 1).

Tabela 1.

Dados pessoais e clínicos dos pacientes com vitiligo e controles estudados

Características pessoais  Pacientes com vitiligo    Controles    Teste de significância  p‐valor 
  (n = 50)    (n = 50)       
Idade (anos)          U = 0,97  0,335 
Média± DP  30,08 ± 14,46    32,30 ± 7,27       
Mediana  30    33       
Variação  7‐60    18‐46       
  n  %  n  %  χ2  p‐valor 
Sexo          3,27  0,070 
Masculino  27  54,0  18  36,0     
Feminino  23  46,0  32  64,0     
História familiar de vitiligo             
Positiva  12,0         
Negativa  44  88,0  ‐    ‐  ‐ 
Duração da doença/meses             
Média ± DP  17,28 ± 17,78    ‐    ‐  ‐ 
Mediana  12           
Variação  3‐120           
Escore VASI
Média ±DP  3,72 ± 2,38    ‐    ‐  ‐ 
Mediana  3,50           
Variação  0,1‐10           
Tipos de vitiligo             
Acrofacial  18  36,0  ‐    ‐  ‐ 
Generalizado  10  20,0         
Focal  22  44,0         
Acometimento capilar             
Não  46  92,0  ‐    ‐  ‐ 
Sim  8,0         
Acometimento da membrana mucosa             
Não  46  92,0         
Sim  8,0  ‐    ‐  ‐ 

U, teste U de Mann‐Whitney; χ2, teste do qui‐quadrado; n, número; VASI, Vitiligo Area Severity Index.

Desses pacientes com VNS, seis casos tinham história familiar positiva para vitiligo (6/50,12%). A duração da doença variou de três a 120 meses. O escore VASI calculado variou de 0,1 a 10. Em relação ao tipo de vitiligo, 18 (36%) pacientes apresentavam vitiligo acrofacial, dez (20%) pacientes tinham vitiligo generalizado e 22 (44%) pacientes tinham vitiligo em placa única focal. Somente quatro casos (8%) apresentavam leucotríquia e quatro casos (8%) apresentavam acometimento de mucosa (tabela 1).

Níveis séricos de HBD‐1

Os níveis séricos de HBD‐1 investigados foram significantemente mais baixos nos pacientes com vitiligo (11,14± 4,72 ng/mL) do que nos controles (46,53±6,77 ng/mL; p <0,001) – figura 1.

Figura 1.

Níveis séricos de HBD‐1 em pacientes com vitiligo e controles.

(0.06MB).
Relação entre os níveis séricos de HBD‐1 e os parâmetros estudados de pacientes com vitiligo

Os níveis séricos de HBD‐1 não foram associados ou correlacionados significantemente com nenhum dos dados pessoais ou clínicos dos pacientes com vitiligo (p> 0,05 para todos; dados não apresentados).

Análise do equilíbrio de Hardy‐Weinberg (EHW)

A aplicação do EHW para os genótipos de DEFB‐1 revelou que tanto os casos quanto o grupo controle apresentaram diferenças não significantes entre os valores observados e esperados (p=0,290 e p=0,432 respectivamente) – tabela 2.

Tabela 2.

Equilíbrio de Hardy‐Weinberg para genótipos DEFB‐1 de pacientes com vitiligo e grupo controle

Genótipos de DEFB‐1  Pacientes (n=50)Controles (n=50)
  Observados  Esperados  Observados  Esperados 
GG  37  37,8  0,5 
AG  13  11,3  10 
AA  0,8  40  40,5 
p‐valor  0,2900,432

EHW, Equilíbrio de Hardy‐Weinberg; n, número; DEFB1, gene da defensina humana‐1.

Distribuição de genótipos e alelos de DEFB‐1

O estudo do polimorfismo de nucleotídeo único de DEFB1 (fig. 2) mostrou que houve predomínio significante do genótipo GG em pacientes com vitiligo em 37 (74%) e predomínio do genótipo AA nos controles (p <0,001). Além disso, a presença do alelo G foi demonstrada de maneira significante em 87 casos estudados (87%) em relação aos 10 controles (10%), aumentando o risco de vitiligo em 60 vezes (p <0,001; OR=60,23) – tabela 3.

Figura 2.

(A) Imagens de eletroforese em gel de agarose dos produtos de PCR: 268 pb. (B) Imagens de eletroforese em gel de agarose para SNPs de DEFB1 G20A, genótipo AA: 268 pb, genótipo GG: 143 pb, 125 pb, genótipo AG.

(0.24MB).
Tabela 3.

Distribuição percentual de genótipos e alelos de DEFB‐1 em pacientes com vitiligo e grupo controle

Genótipos de DEFB‐1  Pacientes  Controles  χ2  p‐valor  OR (IC95%) 
  (n=50)  (n=50)       
  n (%)  n (%)       
GG  37 (74,0)  77,39<0,001a
AG  13 (26,0)  10 (20,0) 
AA  40 (80,0) 
Alelos  (n=100)  (n=100)  118,69<0,001a60,23 (25,10‐144,56)
87 (87,0)  10 (10,0) 
13 (13,0)  90 (90,0) 

DEFB‐1, defensina humana‐1; OR, odds ratio; IC, intervalo de confiança; χ2, teste do qui‐quadrado; n, número.

aSignificante.

Relação entre os níveis séricos de HBD‐1 e seus genótipos

O nível sérico de HBD‐1 mostrou associação não significante com os genótipos de DEFB‐1 em pacientes com vitiligo (p=0,611) e no grupo controle (p=0,716) – tabela 4.

Tabela 4.

Nível sérico de HBD‐1 em relação aos genótipos de beta‐defensina humana‐1 em pacientes com vitiligo e grupo controle

Genótipos de DEFB‐1  Níveis séricos de HBD‐1 (ng/mL)
  Pacientes (n=50)  Controles (n=50) 
  Média±DP  Média±DP 
GG  10,82±4,47  ‐ 
AG  12,08±5,44  45,23±5,88 
AA  ‐  46,85±7,00 
Teste de Mann‐Whitney  0,51  0,36 
p‐valor  0,611  0,716 

HBD‐1, beta‐defensina humana‐1; n, número; DEFB‐1, gene da defensina humana‐1.

Relação entre genótipos de DEFB‐1 e parâmetros pessoais e clínicos estudados de pacientes com vitiligo

Os genótipos DEFB‐1 mostraram associação não significante com os dados pessoais e clínicos estudados de pacientes com vitiligo (p> 0,05 para todos; dados não mostrados).

Discussão

A reação Th17 é descrita pela elicitação de AMPs por meio da sinalização de IL‐17A, IL‐22 e IL‐17F, resultando em inflamação localizada. Os AMPs que incluem HBD‐1, são capazes de exercer quimioatração de células dendríticas imaturas, células T e neutrófilos diretamente via sinalização de CCR6 e indiretamente por meio da indução de HBD‐3.22 Na existência de sinais de ameaça (como estresse oxidativo e níveis extraordinários de IL‐6, IL‐8, bem como proteína de choque térmico 70), essa quimioatração pode promover a apresentação de autoantígenos, resultando em despigmentação.23,24

Portanto, era esperada regulação positiva da concentração de HBD‐1 circulante em pacientes com vitiligo em comparação com seus pares. No entanto, no presente estudo, foram observados níveis séricos de HBD‐1 significantemente mais baixos em casos de vitiligo em comparação aos controles.

Confirmando esse resultado inesperado, Ochoa‐Ramírez et al.25 investigaram 171 pacientes mexicanos com VNS. Eles notaram que a HBD‐1 tinha concentrações estimadas mais baixas em pacientes com VNS do que nos controles. Além disso, os autores descobriram que os casos com vitiligo ativo tinham concentrações de HBD‐1 mais baixas do que aqueles com doença estável, propondo que os níveis baixos de HBD‐1 circulante estejam ligados à atividade do vitiligo. Além disso, no diabetes tipo 1 (DM1), doença mediada por CD8+ CTLs, os níveis circulantes de HBD‐1 foram relatados como significantemente mais baixos do que no grupo controle.16–18

Em relação ao DM1, um possível esclarecimento para esse resultado é que a ativação extrema do subgrupo de células T citotóxicas CD8+, característica do DM1, afeta negativamente a HBD‐1.26 Além disso, a sinalização da insulina é importante para a expressão ideal de HBD‐1 por meio do aumento das concentrações intracelulares da glicose e da mediação da expressão gênica.27

No entanto, no vitiligo, é sugerido que a subpopulação de células CTL CD8+ dérmicas possa ser responsável pela produção local e regulação positiva local de HBD‐1 que participa do processo inflamatório e despigmentação localizada da pele, sem qualquer efeito sistêmico nos níveis de HBD‐1. Além disso, é sugerido que a HBD‐1 possa ser transferida da corrente sanguínea para a pele com vitiligo induzindo a despigmentação, e que essa transferência tenha resultado em seus níveis séricos mais baixos.

Confirmando a presente hipótese sobre os efeitos inflamatórios locais da HBD‐1, Polesello et al.18 e Ozlu et al.19 demonstraram aumento de HBD‐1 na saliva e em biópsias de pele em pacientes com líquen plano oral e psoríase, respectivamente. Portanto, estudos para avaliar simultaneamente os níveis sistêmicos e teciduais de HBD‐1 são recomendados.

Outra explicação para os baixos níveis de HBD‐1 demonstrados atualmente em casos de vitiligo pode ser o fato de que a HBD tem função anti‐inflamatória sistêmica.10 Recentemente, foi levantada a hipótese de que a HBD‐2 poderia suprimir as secreções, mediadas por células dendríticas, de citocinas pró‐inflamatórias, como IL‐1β, IL‐12 e TNF‐α na doença inflamatória intestinal (DII),28 bem como diminuir IL‐6 e TNF‐α em tecidos pulmonares.29 Além disso, a HBD‐3 reduz a secreção de IL‐6 e IL‐8, mostrando potencial promissor como terapia adjuvante para o tratamento de periodontite inflamatória.9

Assim, é possível que no vitiligo, a HBD‐1 poderia atuar como peptídeo anti‐inflamatório, e os baixos níveis séricos de HBD‐1 demonstrados em pacientes com vitiligo podem ser traduzidos em atividade anti‐inflamatória reprimida. Portanto, mais estudos sobre a HBD‐1 são necessários para verificar essa hipótese.

No presente estudo, foi observado que os níveis séricos de HBD‐1 não foram afetados por nenhuma característica pessoal ou clínica avaliada nos pacientes com vitiligo. Esse resultado está de acordo com os de Ochoa‐Ramírez et al.,25 que observaram associação não significante entre os níveis séricos de HBD‐1 e as características clínicas do vitiligo.

O gene DEFB1 (localizado no cromossomo 8p22) consiste em dois éxons. O primeiro codifica a pró‐sequência e o sinal, ricos em leucina. O segundo éxon, no entanto, codifica o peptídeo maduro.7 Os SNPs desse gene podem ocorrer em diferentes locais das 50 regiões não codificadoras do primeiro éxon,26 incluindo −52G> A (rs1799946), −44C> G (rs1800972) e −20G> A (rs11362).18

O presente trabalho analisou o polimorfismo dos genótipos −20G/A (rs11362) da DEFB1. Foi observada predominância significante do genótipo GG DEFB1 (−20G/A) em pacientes com vitiligo em comparação com os controles, bem como do alelo G, o que aumentou a possibilidade de ocorrência de vitiligo em cerca de 60 vezes. Entretanto, nos controles foi demonstrado que o genótipo DEFB1 (−20G/A) AA e o alelo A eram significantemente frequentes e considerados de valor protetivo.

Em consonância com esse resultado, Ochoa‐Ramírez et al.25 observaram que houve predominância do genótipo GG na posição 20 em pacientes com vitiligo em relação aos controles. Além disso, Salem et al.30 estudaram 50 pacientes egípcios com VNS e demonstraram que o genótipo AA do gene DEFB1 (−20G/A) e o alelo A tinham frequências significantemente mais baixas em pacientes com vitiligo e exerciam um efeito protetor contra o desenvolvimento da doença.

Além disso, na dermatite atópica (uma doença inflamatória mediada por células T), de Oca et al.31 descobriram que o genótipo −20 GG representa fator de risco genético para o desenvolvimento de dermatite atópica. Por outro lado, na DII (doença imuno‐inflamatória), Zanin et al.32 relataram que os pacientes com DII apresentavam alelo G mais frequentemente do que os controles. Entretanto, no lúpus eritematoso sistêmico (LES), que é uma doença autoimune, Sandrin et al.33 relataram que o genótipo AA e seu alelo A apresentaram frequências menos significantes no grupo de pacientes em relação ao grupo controle, mostrando efeitos protetores.

Certos polimorfismos do gene da DEFB1 podem afetar a atividade de transcrição da DEFB1 e consequentemente a expressão da proteína HBD‐1. De fato, polimorfismos na região 50 não traduzida do gene da DEFB1 alteram o sítio de ligação do fator de transcrição putativo para a subunidade p105 do fator nuclear‐KB, resultando na expressão da proteína HBD1.18

No presente estudo, os níveis séricos de HBD‐1 não foram significantemente afetados pelo SNP do gene da DEFB1, tanto em pacientes com vitiligo quanto no grupo controle. Em apoio a esse resultado, Ochoa‐Ramírez et al.25 observaram associação não significante entre as concentrações séricas de HBD‐1 e os genótipos de DEFB1.

Entretanto, na DII, Zanin et al.33 relataram que a localização da doença de Crohn colônica estava ligada à expressão deficiente de HBD‐1, pois o alelo (c.−20G/A) A parece estar relacionado a níveis reduzidos de expressão local de HBD‐1. Os autores concluíram que o polimorfismo do gene da DEFB1 pode causar menor expressão de HBD‐1 em células epiteliais do cólon. O mecanismo patogênico diferente do vitiligo e da doença de Crohn, bem como o tamanho da amostra diferente entre aquele estudo (n=145) e o presente estudo (n=50) podem explicar a diferença.

No presente estudo foi observado que os genótipos de DEFB1 não tiveram efeitos significantes em nenhuma das características pessoais estudadas ou dados clínicos dos pacientes com vitiligo estudados (idade, sexo, duração da doença e escore VASI). Confirmando esse estudo, Ochoa‐Ramírez et al.25 observaram associação não significante entre os genótipos de DEFB1 e os dados clínicos estudados de casos de VNS.

Entretanto, o estudo de Salem et al.30 estava parcialmente de acordo com esses resultados. Eles demonstraram diferença não significante na distribuição dos genótipos de DEFB1 (−20G/A) em relação à história e achados clínicos diferentes, exceto para o escore VASI médio. Eles descobriram que os portadores do genótipo AA estavam associados a escores VASI significantemente mais baixos. Essa diferença pode ser decorrente do pequeno tamanho da amostra em cada estudo (n=50 pacientes com VNS) e/ou diferentes critérios de seleção dos casos investigados, pois eles estudaram apenas pacientes com VNS ativo, enquanto o presente estudo avaliou pacientes com VNS independentemente da atividade da doença.

As limitações do presente estudo foram a) o pequeno número de casos investigados, b) sua estrutura (estudo de caso controle) e c) avaliação de apenas um único marcador inflamatório em vez de múltiplos marcadores.

Conclusões

Parece que o polimorfismo do gene da DEFB1 em −20 pode modular o risco de desenvolvimento de vitiligo, pois o genótipo GG DEFB1 (−20G/A) e o alelo G contribuem para o desenvolvimento de vitiligo em populações egípcias. A diminuição dos níveis circulantes de HBD‐1 pode ter papel ativo na etiopatogenia do vitiligo, que pode ser mediada por seus possíveis efeitos anti‐inflamatórios.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Todos os autores devem ter feito contribuições substanciais para todos os itens a seguir.

Azza Gaber Antar Farag: Revisão crítica da literatura; concepção e planejamento do estudo; aprovação da versão final do manuscrito.

Mohamed Abd Al Moneam Shoaib: Concepção e planejamento do estudo; aprovação da versão final do manuscrito.

Azza Zagloul labeeb: Obtenção, análise e interpretação dos dados; aprovação da versão final do manuscrito.

Asmaa Shaaban Sleem: Interpretação dos dados; aprovação da versão final do manuscrito.

Hagar Mahmoud AbdElkader Khallaf: Obtenção de dados; aprovação da versão final do manuscrito.

Amany Salah Khalaf: Análise e interpretação dos dados; aprovação da versão final do manuscrito.

Mustafa Elsayed Elshaib: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito.

Nada Farag Elnaidany: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito.

Hayam Mohamed Aboelnasr Hanout: Planejamento do estudo; aprovação da versão final do manuscrito.

Conflito de interesses

Nenhum.

Agradecimentos

Todos os autores agradecem às equipes administrativas e técnicas do Ambulatório de Dermatologia e do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina, Menoufia University, que gentilmente ajudaram ao longo deste estudo.

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Como citar este artigo: Farag AGA, Shoeib MAA, labeeb AZ, Sleem AS, Khallaf HMA, Khalifa AS, et al. Human beta‐defensin 1 circulating level and gene polymorphism in non‐segmental vitiligo Egyptian patients. An Bras Dermatol. 2023;98:181–8.

Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia, Andrologia e ISTs e Departamento de Biologia Molecular, Faculdade de Medicina, Menoufia University, Egito.

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Anais Brasileiros de Dermatologia (Portuguese)
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