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verrucoso&#44; desmopl&#225;sico&#44; mixoide&#44; de c&#233;lulas balonizadas&#44; rabdoide&#44; amelan&#243;tico&#44; spitzoide&#44; dentre outros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Raramente&#44; ainda pode ter padr&#245;es de diferencia&#231;&#227;o heter&#243;loga&#44; incluindo fibrobl&#225;stico&#44; m&#250;sculo liso&#44; rabdomiobl&#225;stico&#44; osteocartilaginoso&#44; schwanniano e ganglionar&#46; A diferencia&#231;&#227;o osteocartilaginosa &#233; um dos padr&#245;es mais incomuns&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia&#231;&#227;o osteocartilaginosa &#233; caracterizada pela forma&#231;&#227;o de osteoide&#44; tecido &#243;sseo e cartilaginoso a partir das c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; Sua raridade e caracter&#237;sticas de sobreposi&#231;&#227;o com outras neoplasias o tornam de dif&#237;cil diagn&#243;stico&#44; especialmente em bi&#243;psias pequenas ou quando as informa&#231;&#245;es cl&#237;nicas&#47;radiol&#243;gicas s&#227;o limitadas &#40;podendo ser confundido com osteossarcomas ou condrossarcomas&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os mecanismos respons&#225;veis pelas diferencia&#231;&#245;es heter&#243;logas n&#227;o s&#227;o bem compreendidos&#46; Este relato descreve um caso de melanoma com diferencia&#231;&#227;o osteocartilaginosa que se desenvolveu em regi&#227;o distal de membro superior esquerdo&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em agosto de 2019&#44; mulher de 52 anos procurou o ambulat&#243;rio de Ortopedia com hist&#243;ria de les&#227;o escurecida em regi&#227;o subungueal de polegar esquerdo&#44; com evolu&#231;&#227;o de aproximadamente tr&#234;s anos&#46; Ao exame f&#237;sico&#44; notavam&#8208;se edema&#44; flogose local e sinais sugestivos de infec&#231;&#227;o f&#250;ngica&#46; Foi submetida a tratamento espec&#237;fico para a infec&#231;&#227;o&#44; por&#233;m sem resposta completa&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A les&#227;o subungueal foi submetida &#224; bi&#243;psia incisional&#44; onde o estudo histopatol&#243;gico e imuno&#8208;histoqu&#237;mico confirmaram o diagn&#243;stico de melanoma&#46; A paciente foi ent&#227;o encaminhada ao servi&#231;o de Cirurgia Oncol&#243;gica para tratamento espec&#237;fico&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em novembro do mesmo ano&#44; ap&#243;s avalia&#231;&#227;o&#44; realizou amputa&#231;&#227;o do dedo acometido&#46; A an&#225;lise histopatol&#243;gica confirmou o diagn&#243;stico de melanoma&#44; tipo nodular&#44; com presen&#231;a de invas&#227;o linfovascular e &#237;ndice proliferativo de 17 mitoses&#47;mm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Ap&#243;s oito meses&#44; notou&#8208;se crescimento de tumora&#231;&#227;o em cicatriz cir&#250;rgica&#46; A tomografia computadorizada indicou les&#227;o sugestiva de recidiva&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi submetida novamente &#224; ressec&#231;&#227;o cir&#250;rgica&#44; com retirada da les&#227;o em bloco&#46; O estudo histopatol&#243;gico da pe&#231;a revelou recidiva local do melanoma&#44; com presen&#231;a de invas&#227;o vascular e neural&#44; al&#233;m de margem cir&#250;rgica comprometida pela les&#227;o&#46; Exames de imagem no acompanhamento demonstraram presen&#231;a de comprometimento axilar e presen&#231;a de les&#245;es pulmonares sugestivas de met&#225;stase&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A paciente foi encaminhada para radioterapia adjuvante local e axilar em fevereiro de 2021&#46; Iniciou tamb&#233;m terapia com dacarbazina e imunoterapia com pembrolizumabe em abril de 2021&#46; No mesmo m&#234;s&#44; apresentou novo crescimento tumoral em &#225;rea de ressec&#231;&#227;o pr&#233;via&#46; A tomografia computadorizada exibia extensa les&#227;o expansiva&#47;infiltrativa de partes moles em regi&#227;o distal do bra&#231;o e m&#227;o esquerdos&#59; decidiu&#8208;se por cirurgia paliativa&#44; com desarticula&#231;&#227;o cir&#250;rgica ao n&#237;vel do cotovelo e linfadenectomia axilar &#224; esquerda&#44; realizada em julho de 2021&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Macroscopicamente&#44; a pe&#231;a cir&#250;rgica apresentava volumosa tumora&#231;&#227;o em regi&#227;o distal de membro superior esquerdo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo histopatol&#243;gico evidenciou melanoma com &#225;reas de diferencia&#231;&#227;o heter&#243;loga osteocartilaginosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs&#46; 2&#44; 3 e 4</a>&#41;&#44; invadindo partes moles e tecidos &#243;sseos&#46; Margens cir&#250;rgicas livres&#46; O diagn&#243;stico de melanoma foi confirmado pela positividade dos marcadores imuno&#8208;histoqu&#237;micos&#58; SOX10 e HMB45 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; O esvaziamento axilar apresentou melanoma metast&#225;tico para linfonodo axilar esquerdo&#46; No estudo molecular&#44; a pesquisa da muta&#231;&#227;o V600E no gene BRAF foi negativa&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pela doen&#231;a avan&#231;ada e metast&#225;tica&#44; a paciente continuou internada&#44; evoluindo com piora cl&#237;nica&#44; sinais de desconforto respirat&#243;rio e instabilidade hemodin&#226;mica&#46; Sem possibilidade de terapia modificadora de doen&#231;a&#44; iniciou cuidados paliativos exclusivos&#44; evoluindo a &#243;bito em outubro de 2021&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia&#231;&#227;o osteocartilaginosa no melanoma foi observada pela primeira vez h&#225; mais de 45 anos&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> por&#233;m menos de 40 relatos foram publicados desde ent&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Padr&#245;es osteoide&#44; condroide e mistos t&#234;m sido descritos surgindo em s&#237;tios predominantemente acrais e subungueais&#46; Entretanto&#44; a diferencia&#231;&#227;o osteocartilaginosa n&#227;o se restringe a essas regi&#245;es&#44; j&#225; sendo descritas em les&#245;es de mucosa&#44; bem como em pele exposta ao sol de maneira cr&#244;nica ou intermitente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mecanismo para a forma&#231;&#227;o da matriz osteoide&#47;condroide nesses melanomas &#233; desconhecido&#46; Muitos est&#227;o associados a hist&#243;ria de trauma pr&#233;vio local&#44; o que pode ser forma de resposta do hospedeiro &#224; les&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Outra hip&#243;tese &#233; que a diferencia&#231;&#227;o osteoide&#47;condroide seja resultado do melanoma&#44; induzindo respostas reativas nos fibroblastos estromais circundantes&#46; No entanto&#44; muitas vezes h&#225; falta de c&#233;lulas estromais nas &#225;reas de matriz&#44; devendo esta surgir das pr&#243;prias c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fatores hipot&#233;ticos intr&#237;nsecos do melanoma que poderiam impulsionar a produ&#231;&#227;o dessa matriz incluem a express&#227;o dos genes &#8220;inibidores de atividade do melanoma&#8221; &#40;MIA&#41; e RUNX2&#44; reguladores transcricionais da condrog&#234;nese e osteog&#234;nese&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora esses genes possam ser expressos pela maioria dos melanomas&#44; pesquisas j&#225; evidenciam que MIA e RUNX2 requerem a express&#227;o de outros cofatores para conduzir a diferencia&#231;&#227;o osteoide&#47;condroide&#44; e a falta desses pode explicar a raridade do melanoma osteocartilaginoso apesar da express&#227;o frequente dos genes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico de melanoma pode ser apoiado pela presen&#231;a de um componente <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; presen&#231;a de pigmento de melanina ou pela positividade de marcadores imuno&#8208;histoqu&#237;micos como S100&#44; Melan&#8208;A&#44; HMB45 ou SOX10&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Em melanomas com diferencia&#231;&#227;o cartilaginosa&#44; o uso de S100 &#233; limitado&#44; pois tecidos cartilaginosos e condrossarcomas tamb&#233;m expressam positividade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na an&#225;lise molecular&#44; a presen&#231;a da muta&#231;&#227;o V600E no gene BRAF tamb&#233;m pode corroborar o diagn&#243;stico de melanoma&#44; al&#233;m de ser fundamental para planejar seu tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ainda n&#227;o &#233; totalmente claro se o melanoma osteocartilaginoso abriga apenas muta&#231;&#245;es e marcadores de diferencia&#231;&#227;o t&#237;picos do melanoma ou tamb&#233;m das les&#245;es osteocartilaginosas que ele mimetiza&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com base no levantamento da literatura&#44; destacamos a import&#226;ncia da confec&#231;&#227;o do painel imuno&#8208;histoqu&#237;mico com inclus&#227;o de marcadores de diferencia&#231;&#227;o melanoc&#237;tica nos casos de neoplasias com diferencia&#231;&#227;o osteoide&#47;condroide&#44; principalmente em regi&#245;es acrais&#44; e incluir dentre os diagn&#243;sticos diferenciais melanoma com diferencia&#231;&#227;o heter&#243;loga&#46; Em decor&#234;ncia da raridade do caso&#44; ainda &#233; desafiador elaborar diretrizes de diagn&#243;stico precoce&#44; manejo e progn&#243;stico para essa variante de c&#226;ncer&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Suporte financeiro</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bennett Barroso de Carvalho&#58; Reda&#231;&#227;o do artigo ou revis&#227;o cr&#237;tica do conte&#250;do intelectual importante&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diogo Batista dos Santos Medeiros&#58; Participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; reda&#231;&#227;o do artigo ou revis&#227;o cr&#237;tica do conte&#250;do intelectual importante&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Conflito de interesses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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Vol. 98. Núm. 2.
Páginas 266-269 (1 março 2023)
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Cartas ‐ Dermatopatologia
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Melanoma com diferenciação osteocartilaginosa
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Bennett Barroso de Carvalho
Autor para correspondência
bennettcarvalho@gmail.com

Autor para correspondência.
, Diogo Batista dos Santos Medeiros
Setor de Patologia, Hospital de Base do Distrito Federal, Brasília, DF, Brasil
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Prezado Editor,

O melanoma é neoplasia cutânea potencialmente letal que requer diagnóstico preciso para garantir que o paciente receba o tratamento ideal. Apesar do advento da genômica em larga escala e de alta resolução, a análise histopatológica continua sendo o padrão ouro para diagnóstico e principal ferramenta de classificação em conjunto com as características clínicas.1

O melanoma pode apresentar variedade de padrões histopatológicos, mimetizando outros tumores malignos. Com base em suas características histopatológicas, diversos subtipos morfológicos foram descritos além das formas clássicas, como polipoide, verrucoso, desmoplásico, mixoide, de células balonizadas, rabdoide, amelanótico, spitzoide, dentre outros.2 Raramente, ainda pode ter padrões de diferenciação heteróloga, incluindo fibroblástico, músculo liso, rabdomioblástico, osteocartilaginoso, schwanniano e ganglionar. A diferenciação osteocartilaginosa é um dos padrões mais incomuns.3,4

A diferenciação osteocartilaginosa é caracterizada pela formação de osteoide, tecido ósseo e cartilaginoso a partir das células neoplásicas. Sua raridade e características de sobreposição com outras neoplasias o tornam de difícil diagnóstico, especialmente em biópsias pequenas ou quando as informações clínicas/radiológicas são limitadas (podendo ser confundido com osteossarcomas ou condrossarcomas).5

Os mecanismos responsáveis pelas diferenciações heterólogas não são bem compreendidos. Este relato descreve um caso de melanoma com diferenciação osteocartilaginosa que se desenvolveu em região distal de membro superior esquerdo.

Em agosto de 2019, mulher de 52 anos procurou o ambulatório de Ortopedia com história de lesão escurecida em região subungueal de polegar esquerdo, com evolução de aproximadamente três anos. Ao exame físico, notavam‐se edema, flogose local e sinais sugestivos de infecção fúngica. Foi submetida a tratamento específico para a infecção, porém sem resposta completa.

A lesão subungueal foi submetida à biópsia incisional, onde o estudo histopatológico e imuno‐histoquímico confirmaram o diagnóstico de melanoma. A paciente foi então encaminhada ao serviço de Cirurgia Oncológica para tratamento específico.

Em novembro do mesmo ano, após avaliação, realizou amputação do dedo acometido. A análise histopatológica confirmou o diagnóstico de melanoma, tipo nodular, com presença de invasão linfovascular e índice proliferativo de 17 mitoses/mm2. Após oito meses, notou‐se crescimento de tumoração em cicatriz cirúrgica. A tomografia computadorizada indicou lesão sugestiva de recidiva.

Foi submetida novamente à ressecção cirúrgica, com retirada da lesão em bloco. O estudo histopatológico da peça revelou recidiva local do melanoma, com presença de invasão vascular e neural, além de margem cirúrgica comprometida pela lesão. Exames de imagem no acompanhamento demonstraram presença de comprometimento axilar e presença de lesões pulmonares sugestivas de metástase.

A paciente foi encaminhada para radioterapia adjuvante local e axilar em fevereiro de 2021. Iniciou também terapia com dacarbazina e imunoterapia com pembrolizumabe em abril de 2021. No mesmo mês, apresentou novo crescimento tumoral em área de ressecção prévia. A tomografia computadorizada exibia extensa lesão expansiva/infiltrativa de partes moles em região distal do braço e mão esquerdos; decidiu‐se por cirurgia paliativa, com desarticulação cirúrgica ao nível do cotovelo e linfadenectomia axilar à esquerda, realizada em julho de 2021.

Macroscopicamente, a peça cirúrgica apresentava volumosa tumoração em região distal de membro superior esquerdo (fig. 1).

Figura 1.

Tumoração em região distal de MSE.

(0.13MB).

O estudo histopatológico evidenciou melanoma com áreas de diferenciação heteróloga osteocartilaginosa (figs. 2, 3 e 4), invadindo partes moles e tecidos ósseos. Margens cirúrgicas livres. O diagnóstico de melanoma foi confirmado pela positividade dos marcadores imuno‐histoquímicos: SOX10 e HMB45 (fig. 5). O esvaziamento axilar apresentou melanoma metastático para linfonodo axilar esquerdo. No estudo molecular, a pesquisa da mutação V600E no gene BRAF foi negativa.

Figura 2.

Melanoma exibindo células com atipias, pleomorfismo, nucléolos evidentes e frequentes figuras de mitose (Hematoxilina & eosina, 400×).

(0.63MB).
Figura 3.

Área de transição com diferenciação heteróloga condroide (Hematoxilina & eosina, 400×).

(0.53MB).
Figura 4.

Área de diferenciação heteróloga osteoide (Hematoxilina & eosina, 400×).

(0.44MB).
Figura 5.

(A) Positividade do marcador imuno‐histoquímico HMB45 (400×). (B) Positividade do marcador imuno‐histoquímico SOX10 (400×).

(0.61MB).

Pela doença avançada e metastática, a paciente continuou internada, evoluindo com piora clínica, sinais de desconforto respiratório e instabilidade hemodinâmica. Sem possibilidade de terapia modificadora de doença, iniciou cuidados paliativos exclusivos, evoluindo a óbito em outubro de 2021.

A diferenciação osteocartilaginosa no melanoma foi observada pela primeira vez há mais de 45 anos,6 porém menos de 40 relatos foram publicados desde então.7,8

Padrões osteoide, condroide e mistos têm sido descritos surgindo em sítios predominantemente acrais e subungueais. Entretanto, a diferenciação osteocartilaginosa não se restringe a essas regiões, já sendo descritas em lesões de mucosa, bem como em pele exposta ao sol de maneira crônica ou intermitente.9

O mecanismo para a formação da matriz osteoide/condroide nesses melanomas é desconhecido. Muitos estão associados a história de trauma prévio local, o que pode ser forma de resposta do hospedeiro à lesão.10 Outra hipótese é que a diferenciação osteoide/condroide seja resultado do melanoma, induzindo respostas reativas nos fibroblastos estromais circundantes. No entanto, muitas vezes há falta de células estromais nas áreas de matriz, devendo esta surgir das próprias células neoplásicas.11

Fatores hipotéticos intrínsecos do melanoma que poderiam impulsionar a produção dessa matriz incluem a expressão dos genes “inibidores de atividade do melanoma” (MIA) e RUNX2, reguladores transcricionais da condrogênese e osteogênese.10

Embora esses genes possam ser expressos pela maioria dos melanomas, pesquisas já evidenciam que MIA e RUNX2 requerem a expressão de outros cofatores para conduzir a diferenciação osteoide/condroide, e a falta desses pode explicar a raridade do melanoma osteocartilaginoso apesar da expressão frequente dos genes.8

O diagnóstico de melanoma pode ser apoiado pela presença de um componente in situ, presença de pigmento de melanina ou pela positividade de marcadores imuno‐histoquímicos como S100, Melan‐A, HMB45 ou SOX10.1 Em melanomas com diferenciação cartilaginosa, o uso de S100 é limitado, pois tecidos cartilaginosos e condrossarcomas também expressam positividade.5

Na análise molecular, a presença da mutação V600E no gene BRAF também pode corroborar o diagnóstico de melanoma, além de ser fundamental para planejar seu tratamento.5

Ainda não é totalmente claro se o melanoma osteocartilaginoso abriga apenas mutações e marcadores de diferenciação típicos do melanoma ou também das lesões osteocartilaginosas que ele mimetiza.8

Com base no levantamento da literatura, destacamos a importância da confecção do painel imuno‐histoquímico com inclusão de marcadores de diferenciação melanocítica nos casos de neoplasias com diferenciação osteoide/condroide, principalmente em regiões acrais, e incluir dentre os diagnósticos diferenciais melanoma com diferenciação heteróloga. Em decorência da raridade do caso, ainda é desafiador elaborar diretrizes de diagnóstico precoce, manejo e prognóstico para essa variante de câncer.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Bennett Barroso de Carvalho: Redação do artigo ou revisão crítica do conteúdo intelectual importante; revisão crítica da literatura.

Diogo Batista dos Santos Medeiros: Participação efetiva na orientação da pesquisa; redação do artigo ou revisão crítica do conteúdo intelectual importante; aprovação final da versão final do manuscrito.

Conflito de interesses

Nenhum.

Referências
[1]
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[2]
F. Rongioletti, B.R. Smoller.
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Como citar este artigo: Barroso de Carvalho B, Batista dos Santos Medeiros D. Melanoma with osteocartilaginous differentiation. An Bras Dermatol. 2023;98:276–9.

Trabalho realizado no Departamento de Patologia, Hospital de Base do Distrito Federal, Brasília, DF, Brasil.

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