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lepromatosis</span>&#44; descoberta no M&#233;xico em 2008&#44; tamb&#233;m tem sido apontada como agente etiol&#243;gico da hansen&#237;ase&#44; inicialmente associada a formas multibacilares&#44; mas posteriormente tamb&#233;m encontrada em formas paucibacil&#237;feras&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A disponibilidade de tratamento medicamentoso gratuito h&#225; cerca de 40 anos&#44; uma poliquimioterapia &#40;PQT&#41; recomendada e distribu&#237;da gratuitamente pela Organiza&#231;&#227;o Mundial de Sa&#250;de &#40;OMS&#41;&#44; contribuiu para a mudan&#231;a na hist&#243;ria natural da doen&#231;a&#44; com aumento significativo nas taxas de cura e queda substancial no n&#250;mero de novos casos&#44; levando ao controle da endemia em muitos pa&#237;ses&#46; No entanto&#44; a hansen&#237;ase persiste como importante causa de morbidade em &#225;reas com alta vulnerabilidade social&#46; Em 2019&#44; foram registrados 202&#46;185 novos casos no mundo&#44; dos quais 27&#46;863 detectados no Brasil&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Apesar do tratamento poliquimioter&#225;pico&#44; a doen&#231;a ainda tem alto potencial incapacitante&#44; em especial quando diagnosticada nas fases avan&#231;adas&#59; &#233; a principal causa de neuropatia infecciosa em pa&#237;ses tropicais e subtropicais&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fisiopatologia da hansen&#237;ase &#233; multifatorial&#44; com aspectos gen&#233;ticos&#44; imunol&#243;gicos e ambientais determinando a suscetibilidade do indiv&#237;duo ao bacilo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Indiv&#237;duos com fraca resposta imune celular apresentam intensa resposta imune humoral&#44; com altos t&#237;tulos de anticorpos s&#233;ricos espec&#237;ficos contra o bacilo&#44; incapazes de conter a prolifera&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae&#46;</span> Esses indiv&#237;duos apresentam alta carga bacil&#237;fera&#44; e s&#227;o denominados multibacil&#237;feros&#46; A suscetibilidade &#233; tamb&#233;m influenciada por tra&#231;os heredit&#225;rios&#44; com expressividade vari&#225;vel em diversos genes relacionados &#224; resposta imune&#44; o que demonstra correla&#231;&#227;o entre a express&#227;o de certos genes e determinadas apresenta&#231;&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> De particular relev&#226;ncia&#44; na hansen&#237;ase virchowiana e na rea&#231;&#227;o tipo 2&#44; os genes envolvidos na resposta imune humoral s&#227;o expressos em n&#237;veis elevados&#44; em particular os genes para receptores de imunoglobulina ou para prote&#237;nas da via cl&#225;ssica do complemento&#59; em contraste&#44; genes ligados &#224; resposta imune celular s&#227;o intensamente expressos nas formas paucibacilares e na rea&#231;&#227;o reversa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O sequenciamento do genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> de diferentes partes do mundo revela baixa variabilidade gen&#233;tica inter&#8208;regional&#44; com 99&#44;995&#37; do material gen&#233;tico id&#234;ntico entre diferentes cepas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Isso acontece&#44; principalmente&#44; pelo fato de que o genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> cont&#233;m baixa porcentagem de genes funcionais &#40;menos de 50&#37;&#41;&#44; com alta porcentagem de pseudogenes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Entretanto&#44; o achado tamb&#233;m sugere que a variabilidade na apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica da doen&#231;a entre os indiv&#237;duos se deva principalmente a fatores idiossincr&#225;ticos do hospedeiro&#44; e n&#227;o a varia&#231;&#245;es gen&#233;ticas do microrganismo&#44; o que tamb&#233;m tem sido demonstrado por estudos que correlacionam certas varia&#231;&#245;es imunog&#234;nicas a determinadas apresenta&#231;&#245;es cl&#237;nicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Imunopatologia</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O per&#237;odo de incuba&#231;&#227;o da hansen&#237;ase &#233; longo&#44; de meses a d&#233;cadas&#44; com tempo m&#233;dio estimado em dez anos para a forma virchowiana e de quatro anos para a forma tuberculoide&#46; O tempo de duplica&#231;&#227;o extremamente lento da micobact&#233;ria &#40;uma vez a cada duas semanas&#41; torna mais dif&#237;cil que o nexo epidemiol&#243;gico se estabele&#231;a entre uma determinada exposi&#231;&#227;o e o desenvolvimento da doen&#231;a&#46; O mecanismo exato da transmiss&#227;o da hansen&#237;ase n&#227;o &#233; conhecido&#44; mas a rota respirat&#243;ria &#233; a mais amplamente aceita&#46; H&#225; tamb&#233;m outras possibilidades&#44; como a transmiss&#227;o por insetos e a inocula&#231;&#227;o atrav&#233;s de tatuagens&#44; que n&#227;o podem ser completamente descartadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estima&#8208;se que mais de 95&#37; dos indiv&#237;duos infectados sejam naturalmente resistentes a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#44; nunca desenvolvendo qualquer sinal ou sintoma da doen&#231;a&#46; Entre os indiv&#237;duos sintom&#225;ticos&#44; ap&#243;s a fase indeterminada&#44; a doen&#231;a se manifesta ao longo de um espectro horizontal proposto por Ridley e Jopling&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> com base nas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; bacilosc&#243;picas e histol&#243;gicas&#44; contendo dois polos &#40;tuberculoide e virchowiano&#41; e tr&#234;s formas intermedi&#225;rias &#40;dimorfa&#8208;tuberculoide&#44; dimorfa&#8208;dimorfa e dimorfa&#8208;virchowiana&#41;&#46; &#192; medida que a apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica caminha do polo tuberculoide para o polo virchowiano&#44; uma transi&#231;&#227;o gradual ocorre da resposta imune Th1 para Th2&#44; conforme modelo proposto por Modlin&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resposta inata a M&#46; leprae</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium leprae</span> &#233; bacilo gram&#8208;positivo&#44; &#225;lcool&#8208;&#225;cido&#8208;resistente e parasita intracelular obrigat&#243;rio&#44; que exibe tropismo pronunciado para c&#233;lulas fagoc&#237;ticas como c&#233;lulas de Schwann nos nervos e macr&#243;fagos na pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> O bacilo &#233; distinguido de outras bact&#233;rias gram&#8208;positivas e gram&#8208;negativas por sua parede celular rica em lip&#237;dios&#44; em particular &#225;cidos mic&#243;licos e o glicolip&#237;dio fen&#243;lico&#8208;1 &#40;PGL&#8208;1&#41;&#46; O PGL&#8208;1 medeia a penetra&#231;&#227;o do bacilo em macr&#243;fagos via fra&#231;&#227;o C3 do complemento&#44; por meio dos receptores CR1&#44; CR3 e CR4&#44; induzindo sua fagocitose&#46; &#201; um componente central para a patog&#234;nese da doen&#231;a e est&#225; envolvido no mecanismo de escape lisossomal&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> desemprenhando papel imunossupressor que facilita a sobreviv&#234;ncia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">leprae</span> no interior da c&#233;lula hospedeira&#44; o macr&#243;fago&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com efeito&#44; an&#225;lises de citocinas secretadas por macr&#243;fagos <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> expostos a PGL&#8208;1 e ao lipopolissacar&#237;deo &#40;LPS&#41; da membrana externa das bact&#233;rias gram&#8208;negativas mostram que o PGL&#8208;1 sozinho induz fraca produ&#231;&#227;o de citocinas inflamat&#243;rias&#44; como o fator de necrose tumoral alfa &#40;TNF&#8208;&#945;&#41;&#44; IL&#8208;1&#946; e IL&#8208;10&#44; ao mesmo tempo que induz altos n&#237;veis de mol&#233;culas regulat&#243;rias negativas&#44; como a prote&#237;na quimioatrativa de mon&#243;citos&#8208;1 &#40;MCP&#8208;1&#41; e o antagonista do receptor de interleucina&#8208;1 &#40;IL&#8208;1RA&#41;&#46; A atividade microbicida dos macr&#243;fagos envolve a produ&#231;&#227;o de esp&#233;cies reativas de oxig&#234;nio e nitrog&#234;nio&#44; por meio do complexo NADPH&#8208;oxidase e &#243;xido n&#237;trico&#44; respectivamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Maior express&#227;o do &#243;xido n&#237;trico sintase induzida &#40;iNOS&#41; tem sido descrita em les&#245;es tuberculoides da pele&#44; em compara&#231;&#227;o com les&#245;es virchowianas&#44; que podem ser atribu&#237;das &#224; maior resposta imune tipo Th1 na hansen&#237;ase paucibacilares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Importante papel na resposta imune a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> tem sido atribu&#237;do aos receptores <span class="elsevierStyleItalic">Toll&#8208;Like</span> &#40;TLRs&#41; &#8211; um tipo de receptor de reconhecimento de padr&#227;o molecular &#40;PRR&#41; encontrado em mon&#243;citos e c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; Os TLR 2 e 4 reconhecem o bacilo da hansen&#237;ase&#44; levando &#224; secre&#231;&#227;o de IL&#8208;12 &#8211; interleucina que induz a produ&#231;&#227;o de outras citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias e a elimina&#231;&#227;o do bacilo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Uma varia&#231;&#227;o gen&#233;tica&#44; mais fortemente associada &#224; apresenta&#231;&#227;o virchowiana&#44; foi descrita no gene que codifica para TLR2&#46; Estudo gen&#233;tico funcional mostrou que muta&#231;&#227;o de perda de fun&#231;&#227;o nesse receptor causa menor produ&#231;&#227;o de IL&#8208;12 por macr&#243;fagos em resposta a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#44; sugerindo que eventuais polimorfismos gen&#233;ticos nesse receptor tamb&#233;m possam afetar a hist&#243;ria natural da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O papel do inflamassoma na hansen&#237;ase tamb&#233;m foi estudado&#46; Componente da resposta imune inata&#44; o inflamassoma &#233; um complexo de prote&#237;nas citos&#243;licas que medeiam a resposta inflamat&#243;ria por meio de padr&#245;es moleculares associados a pat&#243;genos &#40;PAMPs&#41; e padr&#245;es moleculares associados a danos &#40;DAMPs&#41; &#8211; este &#250;ltimo &#233; respons&#225;vel pela matura&#231;&#227;o da caspase&#8208;1&#44; secre&#231;&#227;o de IL&#8208;1&#946; e IL&#8208;18&#44; al&#233;m de um tipo de morte celular denominado piroptose&#46; Tem sido relatada maior express&#227;o de marcadores de inflamassoma em les&#245;es virchowianas&#44; em compara&#231;&#227;o &#224;s formas indeterminada e tuberculoide&#44; revelando a inefici&#234;ncia do inflamassoma no controle da infec&#231;&#227;o por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Importantes na resposta imune a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#44; as c&#233;lulas de Schwann s&#227;o capazes de processar e apresentar ant&#237;genos para c&#233;lulas T CD4&#43;&#44; desencadeando um processo inflamat&#243;rio danoso a essas c&#233;lulas&#44; levando &#224; desmieliniza&#231;&#227;o de nervos perif&#233;ricos e les&#245;es neurais&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium leprae</span> tamb&#233;m estimula a resposta inflamat&#243;ria&#44; aumentando a sensibilidade da c&#233;lula de Schwann &#224; citocina pr&#243;&#8208;inflamat&#243;ria TNF&#8208;&#945;&#44; por indu&#231;&#227;o da express&#227;o transmembrana de TNF&#8208;&#945; e do receptor TNF&#8208;&#945; nessas c&#233;lulas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Resposta adquirida a M&#46; leprae</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando&#8208;se o paradigma Th1&#47;Th2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da hansen&#237;ase&#44; o perfil de citocinas encontrado na pele difere em cada polo&#44; com maior express&#227;o de citocinas Th1 &#40;como IL&#8208;7 e IL&#8208;15&#41; em pessoas com hansen&#237;ase tuberculoide&#44; e maior express&#227;o de citocinas Th2 &#40;como IL&#8208; 4&#44; IL&#8208;5&#44; IL&#8208;10 e o fator de crescimento transformador &#91;TGF&#8208;&#946;&#93;&#41; em pacientes com hansen&#237;ase virchowiana&#46; An&#225;lises de sangue perif&#233;rico de pacientes com hansen&#237;ase tamb&#233;m mostraram que&#44; ap&#243;s a estimula&#231;&#227;o com ant&#237;genos recombinantes de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#44; h&#225; indu&#231;&#227;o predominante da secre&#231;&#227;o de citocinas Th1 &#40;IFN&#8208;&#947;&#44; IL&#8208;2 e IL&#8208;12&#41; em apresenta&#231;&#245;es paucibacilares&#44; e citocinas Th2 &#40;IL&#8208;4&#44; IL&#8208;5 e IL&#8208;6&#41; em apresenta&#231;&#245;es multibacilares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;20</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m do paradigma cl&#225;ssico Th1&#47;Th2&#44; estudos t&#234;m mostrado diferen&#231;as ao longo do espectro tamb&#233;m em rela&#231;&#227;o aos linf&#243;citos Th9&#44; Th17&#44; Th25 e Treg&#46; Os l&#237;nf&#243;citos Th9 formam uma subpopula&#231;&#227;o de c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleItalic">helper</span> CD4&#43;&#44; caracterizados pela indu&#231;&#227;o das interleucinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias IL&#8208;9 e IL&#8208;10&#44; amplificando potencialmente a resposta imune espec&#237;fica contra <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#46; De fato&#44; o papel dos linf&#243;citos Th9 na hansen&#237;ase foi avaliado em um estudo que demonstrou n&#237;veis mais elevados de IL&#8208;9 no polo tuberculoide&#44; explicado pela fun&#231;&#227;o antag&#244;nica de IL&#8208;9 em rela&#231;&#227;o a IL&#8208;4 e IL&#8208;10&#44; mudando a resposta imune do polo Th2 para o polo Th1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Semelhante aos linf&#243;citos Th1&#44; os linf&#243;citos Th17 produzem citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#44; mais proeminentemente IL&#8208;17&#44; j&#225; tendo sido associados ao desenvolvimento de rea&#231;&#245;es reversas de hansen&#237;ase&#46; Os n&#237;veis de IL&#8208;17 tamb&#233;m est&#227;o elevados na hansen&#237;ase tuberculoide&#44; na qual contribuem para o recrutamento de c&#233;lulas inflamat&#243;rias&#44; a ativa&#231;&#227;o de c&#233;lulas endoteliais e a manuten&#231;&#227;o do processo inflamat&#243;rio cr&#244;nico&#46; Acredita&#8208;se que a resposta Th17 possa desempenhar papel cr&#237;tico na modula&#231;&#227;o da atividade do macr&#243;fago&#44; uma vez que o IL&#8208;17 pode induzir a produ&#231;&#227;o de TNF&#8208;&#945;&#44; IL&#8208;6 e iNOS&#44; levando &#224; gera&#231;&#227;o de esp&#233;cies reativas de oxig&#234;nio &#40;ROS&#41; que destroem o bacilo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os linf&#243;citos Th25 s&#227;o caracterizadas pela express&#227;o de IL&#8208;4&#44; IL&#8208;13 e IL&#8208;25 &#40;tamb&#233;m denominado IL&#8208;17E&#41;&#44; conhecidas por amplificar a resposta de c&#233;lulas Th2 e de macr&#243;fagos imunomoduladores M2&#46; Ademais&#44; IL&#8208;4 e IL&#8208;13 s&#227;o conhecidos por inibir respostas antimicrobianas e ativar linf&#243;citos B&#44; enquanto a IL&#8208;25 inibe a produ&#231;&#227;o de citocinas das respostas Th1 e Th17&#46; O papel dos linf&#243;citos Th25 na hansen&#237;ase foi estudado&#44; tendo&#8208;se observado que sua presen&#231;a ocorre em concentra&#231;&#245;es significativamente maiores em pacientes com formas cl&#237;nicas multibacilares&#44; em conson&#226;ncia com seu papel estimulador da reposta Th2&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As c&#233;lulas T regulat&#243;rias &#40;Tregs&#41;&#44; fenotipicamente caracterizadas pela express&#227;o de CD4&#44; CD25 &#40;receptor interleucina&#8208;2 &#91;IL&#8208;2R&#93;&#41; e o fator de transcri&#231;&#227;o FOXP3&#44; tamb&#233;m t&#234;m recebido aten&#231;&#227;o especial&#46; Elas compreendem 10&#37; da popula&#231;&#227;o de c&#233;lulas T CD4&#43; no sangue perif&#233;rico humano e s&#227;o associadas a supress&#227;o de respostas celulares por meio da produ&#231;&#227;o de citocinas regulat&#243;rias&#47;anti&#8208;inflamat&#243;rias&#44; como TGF&#8208;&#946; e IL&#8208;10&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Na hansen&#237;ase&#44; as c&#233;lulas Treg s&#227;o mais abundantemente encontradas em pacientes com hansen&#237;ase virchowiana&#44; sugerindo assim que essas c&#233;lulas podem ter papel patog&#234;nico nas apresenta&#231;&#245;es multibacilares&#46; Tamb&#233;m foi demonstrado que os Tregs nas formas paucibacilaress produzem mais IL&#8208;17 &#40;citocina proinflamat&#243;ria&#41; e menos IL&#8208;10 &#40;citocina regulat&#243;ria&#41;&#44; resultando em microambiente que favorece inflama&#231;&#227;o e aumenta os danos teciduais&#46; Os Tregs tamb&#233;m s&#227;o conhecidos por secretar IL&#8208;35&#44; citocina imunossupressora&#44; que inibe a produ&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947;&#44; TNF&#8208;&#945; e IL&#8208;2&#46; O aumento de IL&#8208;35 na hansen&#237;ase guarda correla&#231;&#227;o direta com o &#237;ndice bacilosc&#243;pico do paciente&#44; apresentando n&#237;veis mais elevados nas formas multibacilares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; as c&#233;lulas B tamb&#233;m s&#227;o encontradas na resposta inflamat&#243;ria de les&#245;es da hansen&#237;ase&#44; embora seu papel seja mal compreendido&#46; Estudo comparando o perfil de express&#227;o gen&#233;tica em les&#245;es tuberculoides e virchowianas mostrou que a doen&#231;a multibacilar esteve associada a aumento da frequ&#234;ncia de plasm&#243;citos &#40;CD138&#43;&#41; e aumento da express&#227;o de IL&#8208;5 e IgM nas les&#245;es&#44; consistente com o fato de que a hansen&#237;ase virchowiana est&#225; mais pr&#243;xima do polo Th2&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> Ao contr&#225;rio do que se poderia imaginar&#44; entretanto&#44; estudos t&#234;m mostrado maior presen&#231;a de linf&#243;citos CD20&#43; nas formas paucibacil&#237;feras&#44; fato atribu&#237;do &#224; participa&#231;&#227;o desse tipo celular na g&#234;nese do granuloma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Imunologia das rea&#231;&#245;es hans&#234;nicas</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rea&#231;&#245;es hans&#234;nicas s&#227;o epis&#243;dios de hipersensibilidade aguda representados por agravamento das les&#245;es anteriores ou aparecimento de les&#245;es novas&#44; ocorrendo antes&#44; durante ou ap&#243;s o tratamento&#46; Mais comumente&#44; as rea&#231;&#245;es hans&#234;nicas ocorrem em apresenta&#231;&#245;es multibacilares durante os tr&#234;s primeiros meses do tratamento espec&#237;fico da hansen&#237;ase&#44; e atualmente representam a principal complica&#231;&#227;o da doen&#231;a&#44; necessitando de tratamento imediato para prevenir sequelas neurais&#46; As rea&#231;&#245;es hans&#234;nicas podem ser de dois tipos&#58; rea&#231;&#227;o reversa &#40;RR&#41; e eritema nodoso hans&#234;nico &#40;ENH&#41;&#46; A RR ocorre em aproximadamente 1&#47;3 dos pacientes com apresenta&#231;&#227;o dimorfa&#44; enquanto o ENH ocorre em cerca de 50&#37; dos pacientes com hansen&#237;ase virchowiana e 10&#37; dos pacientes com hansen&#237;ase dimorfa&#44; especialmente naqueles dimorfos virchowianos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A RR &#233; rea&#231;&#227;o de hipersensibilidade tipo IV&#44; caracterizada por exacerba&#231;&#227;o da resposta imune celular contra <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#46; Se&#44; por um lado&#44; a rea&#231;&#227;o leva &#224; elimina&#231;&#227;o ampliada de bacilos&#44; por outro causa exacerba&#231;&#227;o do processo inflamat&#243;rio e dos sintomas da doen&#231;a&#44; incluindo danos neurais&#46; Essas les&#245;es s&#227;o caracterizadas pela presen&#231;a de infiltrado celular composto predominantemente de linf&#243;citos T CD4&#43;&#44; bem como macr&#243;fagos CD163&#43;&#44; com secre&#231;&#227;o importante de TNF&#8208;&#945;&#44; IFN&#8208;&#947;&#44; IL&#8208;2&#44; IL1&#8208;beta&#44; IL&#8208;6&#44; IL&#8208;17 e CXCL&#8208;10&#46; A libera&#231;&#227;o de TNF&#8208;&#945; e IFN&#8208;&#947;&#44; que estimulam diretamente as fibras neurais tipo A&#948; &#40;A delta&#41; e tipo C&#44; est&#225; associada a dor e edema que s&#227;o frequentemente observados na RR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ENH caracteriza&#8208;se por processo inflamat&#243;rio sist&#234;mico relacionado &#224; deposi&#231;&#227;o extravascular de imunocomplexos &#40;IC&#41; e exsudato neutrof&#237;lico&#46; Ainda n&#227;o est&#225; claro se os IC medeiam rea&#231;&#227;o de hipersensibilidade tipo III ou se sua presen&#231;a &#233; apenas um epifen&#244;meno&#46; Essa rea&#231;&#227;o ocorre em pacientes com apresenta&#231;&#245;es dimorfas e virchowianas&#46; &#201; poss&#237;vel que o grande n&#250;mero de ant&#237;genos e a elevada produ&#231;&#227;o de anticorpos&#44; caracter&#237;sticos das respostas Th2&#44; contribuam para a forma&#231;&#227;o desses imunocomplexos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> O ENH tamb&#233;m se caracteriza pela presen&#231;a de altos n&#237;veis de TNF&#8208;&#945;&#44; tanto nas les&#245;es quanto no sangue perif&#233;rico&#44; al&#233;m das citocinas IL&#8208;2&#44; IL&#8208;4&#44; IL&#8208;5&#44; IL&#8208;6 e IL&#8208;10&#44; t&#237;picas das respostas Th2&#46; O uso bem&#8208;sucedido da terapia anti&#8208;TNF&#8208;&#945; com infliximabe e etanercepte foi relatado em tr&#234;s pacientes com ENH&#44; fornecendo evid&#234;ncias adicionais sobre o papel inflamat&#243;rio do TNF&#8208;&#945; no processo&#46; De modo semelhante&#44; o uso de talidomida no tratamento do ENH se baseia em sua capacidade de inibir a produ&#231;&#227;o de TNF&#8208;&#945; e IL&#8208;12 por macr&#243;fagos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Al&#233;m disso&#44; a talidomida tamb&#233;m afeta a fun&#231;&#227;o de linf&#243;citos T&#44; suprimindo sua prolifera&#231;&#227;o e estimulando sua diferencia&#231;&#227;o em linf&#243;citos Tregs&#44; com a&#231;&#227;o anti&#8208;inflamat&#243;ria&#44; inibindo ainda o fator de transcri&#231;&#227;o nuclear Kappa B&#44; envolvido na s&#237;ntese de diversas citocinas inflamat&#243;rias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas e histol&#243;gicas</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A resposta imune a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> determina as altera&#231;&#245;es histopatol&#243;gicas na hansen&#237;ase&#44; que&#44; por sua vez&#44; determinam as caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#46; A hansen&#237;ase tuberculoide apresenta granulomas bem definidos&#44; que atingem a epiderme e s&#227;o compostos por c&#233;lulas epitelioides&#44; c&#233;lulas gigantes multinucleadas e macr&#243;fagos&#44; cercados por um anel de linf&#243;citos T CD4&#43;&#44; com achado de poucos ou nenhum bacilo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Clinicamente&#44; esses pacientes apresentam placas eritematosas anulares bem definidas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; e perda de sensibilidade&#44; variando de uma a cinco les&#245;es&#44; podendo apresentar alopecia e&#47;ou anidrose&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na outra extremidade do espectro&#44; indiv&#237;duos com hansen&#237;ase virchowiana apresentam grande n&#250;mero de les&#245;es&#44; que no exame histol&#243;gico revelam granulomas macrof&#225;gicos com macr&#243;fagos vacuolizados &#40;c&#233;lulas de Virchow&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a> A&#41;&#46; O parasitismo macrof&#225;gico &#233; abundante&#44; com forma&#231;&#227;o de globias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a> B&#41;&#46; Clinicamente&#44; essa forma &#233; caracterizada por extensas e m&#250;ltiplas les&#245;es bilaterais&#44; que podem incluir m&#225;culas&#44; p&#225;pulas&#44; n&#243;dulos e placas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Nas les&#245;es virchowianas&#44; a predile&#231;&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> por regi&#245;es mais frias do corpo &#233; mais n&#237;tida&#44; percebidas ao exame minucioso pela indura&#231;&#227;o difusa da face&#44; das orelhas e&#47;ou dos membros &#40;cotovelos e joelhos&#41;&#46; O comprometimento neural na hansen&#237;ase virchowiana tende a ser lento e m&#250;ltiplo&#44; agudizando&#8208;se nos epis&#243;dios reacionais&#44; enquanto na hansen&#237;ase tuberculoide&#44; tende a ser unilateral e mais agudo &#8211; portanto&#44; evoluindo mais precocemente para incapacidades&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre os polos tuberculoide &#40;de resposta imune celular competente&#41; e virchowiano &#40;de aus&#234;ncia de resposta imune celular espec&#237;fica&#41; est&#227;o as formas dimorfas&#46; Na apresenta&#231;&#227;o histol&#243;gica&#44; como na cl&#237;nica&#44; a hansen&#237;ase dimorfa mostra aspectos tanto do polo tuberculoide quanto da hansen&#237;ase virchowiana &#40;VV&#41;&#46; Em indiv&#237;duos com cl&#237;nica dimorfo&#8208;tuberculoide &#40;DT&#41;&#44; as les&#245;es variam em n&#250;mero de cinco a dez&#44; com contornos maiores e menos bem&#8208;definidos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Os troncos neurais est&#227;o assimetricamente aumentados&#44; provocando neuropatia mais grave&#44; com infiltra&#231;&#227;o neural no exame histol&#243;gico&#46; A rea&#231;&#227;o inflamat&#243;ria presente na derme geralmente n&#227;o toca a epiderme&#44; nem &#233; t&#227;o bem&#8208;definida como na forma tuberculoide &#40;TT&#41;&#46; Indiv&#237;duos dimorfo&#8208;dimorfos &#40;DD&#41; apresentam dezenas de placas anulares assim&#233;tricas&#46; O achado cl&#225;ssico &#233; a les&#227;o dim&#243;rfica&#44; tipicamente anular com bordas externas mal demarcadas e bordas internas bem&#8208;definidas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a> A&#41;&#46; Os pacientes podem apresentar espessamento dos nervos perif&#233;ricos e neurites cr&#244;nicas&#46; Indiv&#237;duos dimorfo&#8208;virchowianos &#40;DV&#41; tamb&#233;m podem exibir as les&#245;es cl&#225;ssicas dim&#243;rficas descritas&#44; podendo vir associadas a pequenas m&#225;culas&#44; p&#225;pulas e n&#243;dulos de diferentes formas e tamanhos &#40;polimorfos&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a> B&#41;&#46; H&#225; comprometimento cl&#237;nico assim&#233;trico generalizado de nervos perif&#233;ricos&#46; A resposta inflamat&#243;ria tecidual dessas les&#245;es se assemelha &#224; da hansen&#237;ase virchowiana&#44; por&#233;m com aumento da circunscri&#231;&#227;o da resposta granulomatosa macrof&#225;gica&#44; maior n&#250;mero de linf&#243;citos e infiltrado mononuclear mais intenso em filetes nervosos e anexos cut&#226;neos &#40;fol&#237;culos pilosos&#44; gl&#226;ndulas sudor&#237;paras&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algumas caracter&#237;sticas&#8208;chave podem ser &#250;teis na classifica&#231;&#227;o histol&#243;gica da hansen&#237;ase&#46; As c&#233;lulas epitelioides est&#227;o presentes na resposta tecidual das les&#245;es de TT&#44; DT e DD&#46; C&#233;lulas de Langerhans s&#227;o observadas nas les&#245;es de TT e DT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a> A&#41;&#46; C&#233;lulas gigantes vacuolizadas podem ser encontradas em les&#245;es DD e DV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a> B&#41;&#46; Macr&#243;fagos espumosos est&#227;o presentes nas les&#245;es DV e VV&#46; A zona <span class="elsevierStyleItalic">grenz</span> &#40;termo em alem&#227;o para &#8220;fronteira&#8221;&#41; corresponde a uma &#225;rea subepid&#233;rmica livre de infiltrado inflamat&#243;rio&#44; observada nas les&#245;es das formas VV&#44; DV e DD &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a> A&#41;&#59; j&#225; a lamina&#231;&#227;o do perineuro em &#8220;casca de cebola&#8221; &#233; um achado t&#237;pico de les&#245;es das formas VV e DV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a> B&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hansen&#237;ase histoide&#44; variante da apresenta&#231;&#227;o virchowiana&#44; &#233; entidade &#250;nica e incomum&#44; com caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histopatol&#243;gicas particulares&#46; O termo hansen&#237;ase histoide foi originalmente cunhado por Wade&#44; em 1963&#44; como conceito histopatol&#243;gico de hansenoma rico em bacilos e composto de macr&#243;fagos fusiformes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a> B&#41;&#44; juntamente com a aus&#234;ncia de forma&#231;&#227;o de globias&#46; Caracteriza&#8208;se por p&#225;pulas e n&#243;dulos cut&#226;neos ou subcut&#226;neos&#44; indolores&#44; firmes&#44; cobertos por pele marrom&#8208;amarelada&#44; por vezes assemelhando&#8208;se a dermatofibromas&#44; a les&#245;es VV ou a rea&#231;&#227;o tipo ENH &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a> A&#41;&#46; A hansen&#237;ase histoide associava&#8208;se classicamente a reca&#237;das da doen&#231;a ap&#243;s monoterapia com dapsona em presen&#231;a de resist&#234;ncia do bacilo &#224; mesma&#59; no entanto&#44; desde a introdu&#231;&#227;o da terapia multidroga&#44; a maioria dos casos observados &#233; hansen&#237;ase histoide <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hansen&#237;ase em sua apresenta&#231;&#227;o inicial&#44; chamada hansen&#237;ase &#8220;indeterminada&#8221;&#44; costuma se manifestar clinicamente de modo discreto&#44; por uma pequena m&#225;cula hipocr&#244;mica com sensibilidade reduzida&#44; podendo haver hipoidrose e&#47;ou rarefa&#231;&#227;o de pelos no local da les&#227;o&#46; No exame histol&#243;gico&#44; observa&#8208;se apenas a presen&#231;a de infiltrado linfo&#8208;histiocit&#225;rio de localiza&#231;&#227;o perineural e perianexial&#44; sem presen&#231;a de bacilos&#46; A hansen&#237;ase indeterminada pode evoluir com cura espont&#226;nea ou para qualquer uma das cinco apresenta&#231;&#245;es cl&#225;ssicas&#44; dependendo do padr&#227;o de resposta imune desenvolvida pelo hospedeiro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; os epis&#243;dios reacionais da hansen&#237;ase correspondem a exacerba&#231;&#245;es imunes agudas da doen&#231;a infecciosa cr&#244;nica&#46; A RR ocorre tipicamente em pacientes com formas dimorfas&#44; havendo surgimento de les&#245;es novas e agravamento das les&#245;es preexistentes&#44; com desenvolvimento de eritema e edema sobre as les&#245;es&#44; que se tornam hiperest&#233;sicas e dolorosas&#46; O quadro tem in&#237;cio s&#250;bito&#44; diferenciando&#8208;se da recidiva da doen&#231;a&#44; que &#233; lenta e insidiosa&#46; As neurites s&#227;o comuns&#44; com perda de fun&#231;&#227;o sensitiva ou sensitivo&#8208;motora e dor &#224; palpa&#231;&#227;o dos nervos acometidos&#44; que se encontram aumentados de volume&#46; Artrites podem ocorrer&#44; sobretudo quando h&#225; les&#245;es de pele pr&#243;ximas a articula&#231;&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> Histologicamente&#44; &#233; definida pela presen&#231;a de duas caracter&#237;sticas&#58; granulomas com edema extra e intracelular&#44; canais vasculares dilatados&#44; dissocia&#231;&#227;o do col&#225;geno d&#233;rmico&#44; evid&#234;ncia de intensa resposta de hipersensibilidade do tipo tardio &#40;IV&#41; com dano agudo aos nervos d&#233;rmicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ENH&#44; por sua vez&#44; &#233; diagnosticado quando um paciente multibacilar &#40;DD&#44; DV ou VV&#41; desenvolve abruptamente les&#245;es p&#225;pulo&#8208;nodulares eritematosas&#44; dolorosas e tensas ao toque&#46; Em casos mais graves&#44; pode haver forma&#231;&#227;o de bolhas e ulcera&#231;&#227;o das les&#245;es&#44; caracterizando o eritema nodoso necrotizante&#46; Ao contr&#225;rio do eritema nodoso cl&#225;ssico que se limita aos membros inferiores&#44; o ENH tende a apresentar distribui&#231;&#227;o sim&#233;trica&#44; atingindo face&#44; tronco e membros&#44; sobretudo nas &#225;reas extensoras&#46; Mais raramente&#44; pode apresentar cl&#237;nica id&#234;ntica ao eritema polimorfo&#44; com placas eritematosas&#44; les&#245;es purp&#250;ricas e bolhas&#46; Pode haver neurite&#44; irite&#44; orquite&#44; dactilite&#44; adenopatia&#44; edema e febre&#46; Artropatia &#233; comum&#44; ocorrendo em diversos padr&#245;es &#8211; o poliarticular de pequenas e grandes articula&#231;&#245;es&#44; semelhante &#224; artrite reumatoide&#44; &#233; o mais comum&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> Pode ocorrer acometimento visceral importante nos casos mais graves&#44; com eleva&#231;&#227;o de provas inflamat&#243;rias &#40;leucocitose&#44; VHS&#44; PCR&#41;&#44; disfun&#231;&#227;o hep&#225;tica&#44; anemia e hemat&#250;ria&#46; Deve&#8208;se diferenciar o quadro de farmacodermias e outras patologias&#46; Histologicamente&#44; &#233; caracterizado por focos de infiltrado polimorfonuclear neutrof&#237;lico de permeio a resposta granulomatosa macrof&#225;gica&#44; edema e&#44; muitas vezes&#44; com evid&#234;ncias de vasculite&#46; O processo inflamat&#243;rio envolve a derme e a hipoderme &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 10</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Testes sorol&#243;gicos e moleculares</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As estrat&#233;gias de controle da hansen&#237;ase ainda se baseiam apenas no diagn&#243;stico cl&#237;nico e tratamento precoces&#44; a fim de bloquear a transmiss&#227;o e prevenir&#44; ou ao menos minimizar&#44; as sequelas&#46; No entanto&#44; condizente com seu car&#225;ter de doen&#231;a negligenciada&#44; ainda n&#227;o se beneficia de m&#233;todos sorol&#243;gicos sens&#237;veis e espec&#237;ficos capazes de auxiliar no diagn&#243;stico e seguimento dos pacientes&#46; Nesse sentido&#44; alguns anticorpos espec&#237;ficos contra <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> t&#234;m sido estudados como marcadores potenciais&#44; com especial aten&#231;&#227;o ao PGL&#8208;1&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tipicamente&#44; indiv&#237;duos multibacil&#237;feros produzem grandes quantidades de imunoglobulina M anti&#8208;PGL&#8208;1&#44; em quantidade proporcional &#224; carga bacil&#237;fera&#46; Em pacientes n&#227;o tratados&#44; a sensibilidade m&#233;dia para multibacilares &#233; de 78&#37;&#44; enquanto pacientes paucibacilares apresentam sensibilidade de apenas 23&#37;&#46; Esses n&#250;meros permitem sugerir uma utilidade da sorologia positiva para o diagn&#243;stico de casos suspeitos multibacilares iniciais &#40;em especial os neurais prim&#225;rios&#44; sem les&#245;es de pele&#41;&#44; bem como nos casos reacionais recidivantes&#44; al&#233;m do seguimento dos contatos multibacilares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">38&#8211;40</span></a> Entretanto&#44; a sorologia n&#227;o se encontra dispon&#237;vel comercialmente&#44; limitando&#8208;se a alguns centros de pesquisa&#44; o que restringe sua utiliza&#231;&#227;o na pr&#225;tica cl&#237;nica atualmente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;38</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesquisa do anticorpo IgM anti&#8208;PGL&#8208;1 por meio de teste r&#225;pido tem sido recomendada nos contatantes de pacientes com hansen&#237;ase sem les&#245;es cl&#237;nicas caracter&#237;sticas&#44; visando &#224; detec&#231;&#227;o precoce da doen&#231;a&#46; A positividade&#44; entretanto&#44; n&#227;o implica no diagn&#243;stico de hansen&#237;ase&#44; uma vez que&#44; em &#225;reas end&#234;micas&#44; a positividade do teste pode traduzir mera infec&#231;&#227;o subcl&#237;nica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a> Casos positivos&#44; na aus&#234;ncia de altera&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas ou neurol&#243;gicas&#44; devem ser acompanhados anualmente para o surgimento de les&#245;es&#46; Na presen&#231;a de altera&#231;&#245;es suspeitas inconclusivas &#40;dermatol&#243;gicas ou neurol&#243;gicas&#41; em contactantes&#44; o teste r&#225;pido &#233; recomendado como passo inicial&#44; e os casos positivos devem ser investigados a seguir por meio de exame bacilosc&#243;pico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por fim&#44; a PCR &#233; uma t&#233;cnica molecular utilizada para amplificar o DNA de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#44; de elevada acur&#225;cia&#44; apresentando sensibilidade de 72&#37; e especificidade de 87&#37; para a forma multibacilar&#46; Em paciente paucibacil&#237;feros&#44; a sensibilidade cai para 45&#37;&#44; mas a especificidade se mant&#233;m est&#225;vel&#44; em 86&#37;&#46; A t&#233;cnica se mostra particularmente &#250;til em casos cl&#237;nicos de dif&#237;cil diagn&#243;stico&#44; com baciloscopia negativa e histologia inconclusiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclus&#227;o</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas da hansen&#237;ase s&#227;o caracterizadas por sua apresenta&#231;&#227;o espectral bipolar&#44; com forte correla&#231;&#227;o entre o bra&#231;o do sistema imunol&#243;gico &#40;Th1&#47;Th2&#41; mais proeminentemente ativado e o quadro cl&#237;nico&#46; A baixa variabilidade gen&#233;tica encontrada no genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> sugere fortemente que a resposta imunol&#243;gica dependa principalmente do hospedeiro&#44; e n&#227;o de varia&#231;&#245;es do pat&#243;geno&#46; De fato&#44; alguns estudos gen&#233;ticos j&#225; demonstraram correla&#231;&#227;o entre certos hapl&#243;tipos e manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas espec&#237;ficas&#44; embora os determinantes imunogen&#233;ticos da hist&#243;ria natural da doen&#231;a ainda estejam longe de ser totalmente conhecidos&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A base da elimina&#231;&#227;o e controle da hansen&#237;ase tem consistido principalmente em melhorar o acesso aos cuidados de sa&#250;de&#44; combinado com uma melhor capacidade de triagem e diagn&#243;stico precoce dos casos&#46; Um estudo brasileiro indicou que os pacientes iniciam o tratamento&#44; em m&#233;dia&#44; de um ano e meio a dois anos ap&#243;s o aparecimento dos primeiros sintomas&#44; com o atraso creditado&#44; ao menos em parte&#44; &#224; capacidade limitada dos profissionais de sa&#250;de em reconhecer a doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> Nesse sentido&#44; a ampla difus&#227;o dos conhecimentos atuais sobre a hansen&#237;ase &#233; uma etapa essencial para se obter diagn&#243;stico e tratamento precoces&#44; controle das rea&#231;&#245;es e das sequelas&#44; al&#233;m do bloqueio de transmiss&#227;o da doen&#231;a &#8211; aspectos negligenciados em muitas partes do mundo h&#225; muito tempo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Suporte financeiro</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fundo de Apoio &#224; Dermatologia de S&#227;o Paulo &#8211;Sebasti&#227;o Sampaio &#40;FUNADERSP&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bolsa de pesquisadora do CNPq&#58; processo 306371&#47;2018&#8208;9 &#40;bolsa de produtividade em pesquisa da autora MNS&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luis Alberto Froes&#58; Revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mirian Sotto&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Maria Angela&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflito de interesses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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Vol. 97. Núm. 3.
Páginas 338-347 (1 maio 2022)
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Hanseníase: características clínicas e imunopatológicas
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Luis Alberto Ribeiro Froes Juniora,
Autor para correspondência
lulafroes@usp.br

Autor para correspondência.
, Mirian Nacagami Sottoa,b, Maria Angela Bianconcini Trindadec,d
a Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
b Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
c LIM56, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
d Instituto de Saúde, Secretaria de Estado da Saúde, São Paulo, SP, Brasil
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Resumo

A hanseníase que é doença causada pelo Mycobacterium leprae, apresenta manifestações neurocutâneas polimorfas fortemente correlacionadas com a resposta imune do hospedeiro. Os danos neurais periféricos podem levar a perdas sensoriais e motoras, bem como a deformidades das mãos e pés. Ambas as respostas imunes inata e adquirida estão envolvidas, mas a doença tem sido classicamente descrita ao longo de um espectro Th1/Th2, em que o polo Th1 corresponde às apresentações mais limitadas, e o Th2, às multibacilares. O objetivo desta revisão é discutir essa dicotomia à luz do conhecimento atual das citocinas, subpopulações T helper e células T regulatórias envolvidas em cada apresentação da hanseníase. Também abordamos as reações hansênicas relacionadas a aumento da atividade inflamatória tanto nas apresentações limitadas quanto nas multibacilares, levando à exacerbação dos sinais e sintomas crônicos e/ou ao desenvolvimento de novos. Apesar dos esforços de muitos grupos de pesquisa em todo o mundo, ainda não há um teste sorológico/marcador biológico padronizado como rotina para o diagnóstico, mesmo em áreas endêmicas, que poderia colaborar para a erradicação da hanseníase.

Palavras‐chave:
Ativação linfocitária
Hanseníase
Imunologia
Mycobacterium leprae
Texto Completo
Introdução

A hanseníase é micobacteriose crônica com alta infectividade e baixa patogenicidade. É causada por Mycobacterium leprae, cujo principal hospedeiro é o ser humano.1 Tatus da espécie Dasypus novemcintus também podem ser infectados naturalmente por M. leprae, e há evidências de que possam transmitir a doença aos seres humanos.2 Uma outra bactéria, M. lepromatosis, descoberta no México em 2008, também tem sido apontada como agente etiológico da hanseníase, inicialmente associada a formas multibacilares, mas posteriormente também encontrada em formas paucibacilíferas.3

A disponibilidade de tratamento medicamentoso gratuito há cerca de 40 anos, uma poliquimioterapia (PQT) recomendada e distribuída gratuitamente pela Organização Mundial de Saúde (OMS), contribuiu para a mudança na história natural da doença, com aumento significativo nas taxas de cura e queda substancial no número de novos casos, levando ao controle da endemia em muitos países. No entanto, a hanseníase persiste como importante causa de morbidade em áreas com alta vulnerabilidade social. Em 2019, foram registrados 202.185 novos casos no mundo, dos quais 27.863 detectados no Brasil.1 Apesar do tratamento poliquimioterápico, a doença ainda tem alto potencial incapacitante, em especial quando diagnosticada nas fases avançadas; é a principal causa de neuropatia infecciosa em países tropicais e subtropicais.

A fisiopatologia da hanseníase é multifatorial, com aspectos genéticos, imunológicos e ambientais determinando a suscetibilidade do indivíduo ao bacilo.1 Indivíduos com fraca resposta imune celular apresentam intensa resposta imune humoral, com altos títulos de anticorpos séricos específicos contra o bacilo, incapazes de conter a proliferação de M. leprae. Esses indivíduos apresentam alta carga bacilífera, e são denominados multibacilíferos. A suscetibilidade é também influenciada por traços hereditários, com expressividade variável em diversos genes relacionados à resposta imune, o que demonstra correlação entre a expressão de certos genes e determinadas apresentações.4 De particular relevância, na hanseníase virchowiana e na reação tipo 2, os genes envolvidos na resposta imune humoral são expressos em níveis elevados, em particular os genes para receptores de imunoglobulina ou para proteínas da via clássica do complemento; em contraste, genes ligados à resposta imune celular são intensamente expressos nas formas paucibacilares e na reação reversa.5,6

O sequenciamento do genoma de M. leprae de diferentes partes do mundo revela baixa variabilidade genética inter‐regional, com 99,995% do material genético idêntico entre diferentes cepas.7 Isso acontece, principalmente, pelo fato de que o genoma de M. leprae contém baixa porcentagem de genes funcionais (menos de 50%), com alta porcentagem de pseudogenes.8 Entretanto, o achado também sugere que a variabilidade na apresentação clínica da doença entre os indivíduos se deva principalmente a fatores idiossincráticos do hospedeiro, e não a variações genéticas do microrganismo, o que também tem sido demonstrado por estudos que correlacionam certas variações imunogênicas a determinadas apresentações clínicas.5

Imunopatologia

O período de incubação da hanseníase é longo, de meses a décadas, com tempo médio estimado em dez anos para a forma virchowiana e de quatro anos para a forma tuberculoide. O tempo de duplicação extremamente lento da micobactéria (uma vez a cada duas semanas) torna mais difícil que o nexo epidemiológico se estabeleça entre uma determinada exposição e o desenvolvimento da doença. O mecanismo exato da transmissão da hanseníase não é conhecido, mas a rota respiratória é a mais amplamente aceita. Há também outras possibilidades, como a transmissão por insetos e a inoculação através de tatuagens, que não podem ser completamente descartadas.9–11

Estima‐se que mais de 95% dos indivíduos infectados sejam naturalmente resistentes a M. leprae, nunca desenvolvendo qualquer sinal ou sintoma da doença. Entre os indivíduos sintomáticos, após a fase indeterminada, a doença se manifesta ao longo de um espectro horizontal proposto por Ridley e Jopling,12 com base nas características clínicas, baciloscópicas e histológicas, contendo dois polos (tuberculoide e virchowiano) e três formas intermediárias (dimorfa‐tuberculoide, dimorfa‐dimorfa e dimorfa‐virchowiana). À medida que a apresentação clínica caminha do polo tuberculoide para o polo virchowiano, uma transição gradual ocorre da resposta imune Th1 para Th2, conforme modelo proposto por Modlin.13

Resposta inata a M. leprae

Mycobacterium leprae é bacilo gram‐positivo, álcool‐ácido‐resistente e parasita intracelular obrigatório, que exibe tropismo pronunciado para células fagocíticas como células de Schwann nos nervos e macrófagos na pele.14 O bacilo é distinguido de outras bactérias gram‐positivas e gram‐negativas por sua parede celular rica em lipídios, em particular ácidos micólicos e o glicolipídio fenólico‐1 (PGL‐1). O PGL‐1 medeia a penetração do bacilo em macrófagos via fração C3 do complemento, por meio dos receptores CR1, CR3 e CR4, induzindo sua fagocitose. É um componente central para a patogênese da doença e está envolvido no mecanismo de escape lisossomal,9 desemprenhando papel imunossupressor que facilita a sobrevivência de M.leprae no interior da célula hospedeira, o macrófago.

Com efeito, análises de citocinas secretadas por macrófagos naïve expostos a PGL‐1 e ao lipopolissacarídeo (LPS) da membrana externa das bactérias gram‐negativas mostram que o PGL‐1 sozinho induz fraca produção de citocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF‐α), IL‐1β e IL‐10, ao mesmo tempo que induz altos níveis de moléculas regulatórias negativas, como a proteína quimioatrativa de monócitos‐1 (MCP‐1) e o antagonista do receptor de interleucina‐1 (IL‐1RA). A atividade microbicida dos macrófagos envolve a produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, por meio do complexo NADPH‐oxidase e óxido nítrico, respectivamente.10 Maior expressão do óxido nítrico sintase induzida (iNOS) tem sido descrita em lesões tuberculoides da pele, em comparação com lesões virchowianas, que podem ser atribuídas à maior resposta imune tipo Th1 na hanseníase paucibacilares.10,11

Importante papel na resposta imune a M. leprae tem sido atribuído aos receptores Toll‐Like (TLRs) – um tipo de receptor de reconhecimento de padrão molecular (PRR) encontrado em monócitos e células dendríticas. Os TLR 2 e 4 reconhecem o bacilo da hanseníase, levando à secreção de IL‐12 – interleucina que induz a produção de outras citocinas pró‐inflamatórias e a eliminação do bacilo.12 Uma variação genética, mais fortemente associada à apresentação virchowiana, foi descrita no gene que codifica para TLR2. Estudo genético funcional mostrou que mutação de perda de função nesse receptor causa menor produção de IL‐12 por macrófagos em resposta a M. leprae, sugerindo que eventuais polimorfismos genéticos nesse receptor também possam afetar a história natural da doença.15

O papel do inflamassoma na hanseníase também foi estudado. Componente da resposta imune inata, o inflamassoma é um complexo de proteínas citosólicas que medeiam a resposta inflamatória por meio de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados a danos (DAMPs) – este último é responsável pela maturação da caspase‐1, secreção de IL‐1β e IL‐18, além de um tipo de morte celular denominado piroptose. Tem sido relatada maior expressão de marcadores de inflamassoma em lesões virchowianas, em comparação às formas indeterminada e tuberculoide, revelando a ineficiência do inflamassoma no controle da infecção por M. leprae.16,17

Importantes na resposta imune a M. leprae, as células de Schwann são capazes de processar e apresentar antígenos para células T CD4+, desencadeando um processo inflamatório danoso a essas células, levando à desmielinização de nervos periféricos e lesões neurais. Mycobacterium leprae também estimula a resposta inflamatória, aumentando a sensibilidade da célula de Schwann à citocina pró‐inflamatória TNF‐α, por indução da expressão transmembrana de TNF‐α e do receptor TNF‐α nessas células.18,19

Resposta adquirida a M. leprae

Considerando‐se o paradigma Th1/Th2da hanseníase, o perfil de citocinas encontrado na pele difere em cada polo, com maior expressão de citocinas Th1 (como IL‐7 e IL‐15) em pessoas com hanseníase tuberculoide, e maior expressão de citocinas Th2 (como IL‐ 4, IL‐5, IL‐10 e o fator de crescimento transformador [TGF‐β]) em pacientes com hanseníase virchowiana. Análises de sangue periférico de pacientes com hanseníase também mostraram que, após a estimulação com antígenos recombinantes de M. leprae, há indução predominante da secreção de citocinas Th1 (IFN‐γ, IL‐2 e IL‐12) em apresentações paucibacilares, e citocinas Th2 (IL‐4, IL‐5 e IL‐6) em apresentações multibacilares.6,20

Além do paradigma clássico Th1/Th2, estudos têm mostrado diferenças ao longo do espectro também em relação aos linfócitos Th9, Th17, Th25 e Treg. Os línfócitos Th9 formam uma subpopulação de células T helper CD4+, caracterizados pela indução das interleucinas pró‐inflamatórias IL‐9 e IL‐10, amplificando potencialmente a resposta imune específica contra M. leprae. De fato, o papel dos linfócitos Th9 na hanseníase foi avaliado em um estudo que demonstrou níveis mais elevados de IL‐9 no polo tuberculoide, explicado pela função antagônica de IL‐9 em relação a IL‐4 e IL‐10, mudando a resposta imune do polo Th2 para o polo Th1.21

Semelhante aos linfócitos Th1, os linfócitos Th17 produzem citocinas pró‐inflamatórias, mais proeminentemente IL‐17, já tendo sido associados ao desenvolvimento de reações reversas de hanseníase. Os níveis de IL‐17 também estão elevados na hanseníase tuberculoide, na qual contribuem para o recrutamento de células inflamatórias, a ativação de células endoteliais e a manutenção do processo inflamatório crônico. Acredita‐se que a resposta Th17 possa desempenhar papel crítico na modulação da atividade do macrófago, uma vez que o IL‐17 pode induzir a produção de TNF‐α, IL‐6 e iNOS, levando à geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) que destroem o bacilo.22

Os linfócitos Th25 são caracterizadas pela expressão de IL‐4, IL‐13 e IL‐25 (também denominado IL‐17E), conhecidas por amplificar a resposta de células Th2 e de macrófagos imunomoduladores M2. Ademais, IL‐4 e IL‐13 são conhecidos por inibir respostas antimicrobianas e ativar linfócitos B, enquanto a IL‐25 inibe a produção de citocinas das respostas Th1 e Th17. O papel dos linfócitos Th25 na hanseníase foi estudado, tendo‐se observado que sua presença ocorre em concentrações significativamente maiores em pacientes com formas clínicas multibacilares, em consonância com seu papel estimulador da reposta Th2.23

As células T regulatórias (Tregs), fenotipicamente caracterizadas pela expressão de CD4, CD25 (receptor interleucina‐2 [IL‐2R]) e o fator de transcrição FOXP3, também têm recebido atenção especial. Elas compreendem 10% da população de células T CD4+ no sangue periférico humano e são associadas a supressão de respostas celulares por meio da produção de citocinas regulatórias/anti‐inflamatórias, como TGF‐β e IL‐10.24 Na hanseníase, as células Treg são mais abundantemente encontradas em pacientes com hanseníase virchowiana, sugerindo assim que essas células podem ter papel patogênico nas apresentações multibacilares. Também foi demonstrado que os Tregs nas formas paucibacilaress produzem mais IL‐17 (citocina proinflamatória) e menos IL‐10 (citocina regulatória), resultando em microambiente que favorece inflamação e aumenta os danos teciduais. Os Tregs também são conhecidos por secretar IL‐35, citocina imunossupressora, que inibe a produção de IFN‐γ, TNF‐α e IL‐2. O aumento de IL‐35 na hanseníase guarda correlação direta com o índice baciloscópico do paciente, apresentando níveis mais elevados nas formas multibacilares.24

Finalmente, as células B também são encontradas na resposta inflamatória de lesões da hanseníase, embora seu papel seja mal compreendido. Estudo comparando o perfil de expressão genética em lesões tuberculoides e virchowianas mostrou que a doença multibacilar esteve associada a aumento da frequência de plasmócitos (CD138+) e aumento da expressão de IL‐5 e IgM nas lesões, consistente com o fato de que a hanseníase virchowiana está mais próxima do polo Th2.25 Ao contrário do que se poderia imaginar, entretanto, estudos têm mostrado maior presença de linfócitos CD20+ nas formas paucibacilíferas, fato atribuído à participação desse tipo celular na gênese do granuloma.26

Imunologia das reações hansênicas

Reações hansênicas são episódios de hipersensibilidade aguda representados por agravamento das lesões anteriores ou aparecimento de lesões novas, ocorrendo antes, durante ou após o tratamento. Mais comumente, as reações hansênicas ocorrem em apresentações multibacilares durante os três primeiros meses do tratamento específico da hanseníase, e atualmente representam a principal complicação da doença, necessitando de tratamento imediato para prevenir sequelas neurais. As reações hansênicas podem ser de dois tipos: reação reversa (RR) e eritema nodoso hansênico (ENH). A RR ocorre em aproximadamente 1/3 dos pacientes com apresentação dimorfa, enquanto o ENH ocorre em cerca de 50% dos pacientes com hanseníase virchowiana e 10% dos pacientes com hanseníase dimorfa, especialmente naqueles dimorfos virchowianos.27

A RR é reação de hipersensibilidade tipo IV, caracterizada por exacerbação da resposta imune celular contra M. leprae. Se, por um lado, a reação leva à eliminação ampliada de bacilos, por outro causa exacerbação do processo inflamatório e dos sintomas da doença, incluindo danos neurais. Essas lesões são caracterizadas pela presença de infiltrado celular composto predominantemente de linfócitos T CD4+, bem como macrófagos CD163+, com secreção importante de TNF‐α, IFN‐γ, IL‐2, IL1‐beta, IL‐6, IL‐17 e CXCL‐10. A liberação de TNF‐α e IFN‐γ, que estimulam diretamente as fibras neurais tipo Aδ (A delta) e tipo C, está associada a dor e edema que são frequentemente observados na RR.28

O ENH caracteriza‐se por processo inflamatório sistêmico relacionado à deposição extravascular de imunocomplexos (IC) e exsudato neutrofílico. Ainda não está claro se os IC medeiam reação de hipersensibilidade tipo III ou se sua presença é apenas um epifenômeno. Essa reação ocorre em pacientes com apresentações dimorfas e virchowianas. É possível que o grande número de antígenos e a elevada produção de anticorpos, característicos das respostas Th2, contribuam para a formação desses imunocomplexos.29 O ENH também se caracteriza pela presença de altos níveis de TNF‐α, tanto nas lesões quanto no sangue periférico, além das citocinas IL‐2, IL‐4, IL‐5, IL‐6 e IL‐10, típicas das respostas Th2. O uso bem‐sucedido da terapia anti‐TNF‐α com infliximabe e etanercepte foi relatado em três pacientes com ENH, fornecendo evidências adicionais sobre o papel inflamatório do TNF‐α no processo. De modo semelhante, o uso de talidomida no tratamento do ENH se baseia em sua capacidade de inibir a produção de TNF‐α e IL‐12 por macrófagos.30 Além disso, a talidomida também afeta a função de linfócitos T, suprimindo sua proliferação e estimulando sua diferenciação em linfócitos Tregs, com ação anti‐inflamatória, inibindo ainda o fator de transcrição nuclear Kappa B, envolvido na síntese de diversas citocinas inflamatórias.31

Manifestações clínicas e histológicas

A resposta imune a M. leprae determina as alterações histopatológicas na hanseníase, que, por sua vez, determinam as características clínicas. A hanseníase tuberculoide apresenta granulomas bem definidos, que atingem a epiderme e são compostos por células epitelioides, células gigantes multinucleadas e macrófagos, cercados por um anel de linfócitos T CD4+, com achado de poucos ou nenhum bacilo (fig. 1). Clinicamente, esses pacientes apresentam placas eritematosas anulares bem definidas (fig. 2) e perda de sensibilidade, variando de uma a cinco lesões, podendo apresentar alopecia e/ou anidrose.32,33

Figura 1.

Hanseníase tuberculoide. Granuloma epitelioide, bem organizado com halo periférico denso composto principalmente por linfócitos. (Hematoxilina & eosina, 200×).

(0.25MB).
Figura 2.

Hanseníase tuberculoide. Placa bem‐delimitada por pápulas eritematosas e centro hipocrômico.

(0.05MB).

Na outra extremidade do espectro, indivíduos com hanseníase virchowiana apresentam grande número de lesões, que no exame histológico revelam granulomas macrofágicos com macrófagos vacuolizados (células de Virchow) (fig. 3 A). O parasitismo macrofágico é abundante, com formação de globias (fig. 3 B). Clinicamente, essa forma é caracterizada por extensas e múltiplas lesões bilaterais, que podem incluir máculas, pápulas, nódulos e placas (fig. 4). Nas lesões virchowianas, a predileção do M. leprae por regiões mais frias do corpo é mais nítida, percebidas ao exame minucioso pela induração difusa da face, das orelhas e/ou dos membros (cotovelos e joelhos). O comprometimento neural na hanseníase virchowiana tende a ser lento e múltiplo, agudizando‐se nos episódios reacionais, enquanto na hanseníase tuberculoide, tende a ser unilateral e mais agudo – portanto, evoluindo mais precocemente para incapacidades.32,33

Figura 3.

Hanseníase virchowiana. (A), Denso infiltrado celular dérmico composto por macrófagos de citoplasma vacuolizado. (Hematoxilina & eosina, 400×) (B), Numerosos bacilos álcool‐ácido resistentes isolados e em formação de globias. (Faraco, 1000×).

(0.36MB).
Figura 4.

Hanseníase virchowiana. Enduração eritemato‐ferruginosa difusa, entremeada por máculas e pápulas poupando a região da coluna e axila e predominando nos cotovelos.

(0.06MB).

Entre os polos tuberculoide (de resposta imune celular competente) e virchowiano (de ausência de resposta imune celular específica) estão as formas dimorfas. Na apresentação histológica, como na clínica, a hanseníase dimorfa mostra aspectos tanto do polo tuberculoide quanto da hanseníase virchowiana (VV). Em indivíduos com clínica dimorfo‐tuberculoide (DT), as lesões variam em número de cinco a dez, com contornos maiores e menos bem‐definidos (fig. 5). Os troncos neurais estão assimetricamente aumentados, provocando neuropatia mais grave, com infiltração neural no exame histológico. A reação inflamatória presente na derme geralmente não toca a epiderme, nem é tão bem‐definida como na forma tuberculoide (TT). Indivíduos dimorfo‐dimorfos (DD) apresentam dezenas de placas anulares assimétricas. O achado clássico é a lesão dimórfica, tipicamente anular com bordas externas mal demarcadas e bordas internas bem‐definidas (fig. 6 A). Os pacientes podem apresentar espessamento dos nervos periféricos e neurites crônicas. Indivíduos dimorfo‐virchowianos (DV) também podem exibir as lesões clássicas dimórficas descritas, podendo vir associadas a pequenas máculas, pápulas e nódulos de diferentes formas e tamanhos (polimorfos) (fig. 6 B). Há comprometimento clínico assimétrico generalizado de nervos periféricos. A resposta inflamatória tecidual dessas lesões se assemelha à da hanseníase virchowiana, porém com aumento da circunscrição da resposta granulomatosa macrofágica, maior número de linfócitos e infiltrado mononuclear mais intenso em filetes nervosos e anexos cutâneos (folículos pilosos, glândulas sudoríparas).32,33

Figura 5.

Hanseníase dimorfa – tuberculoide. Placa eritemato‐endurada, foveolar, bordas internas e externas nítidas.

(0.1MB).
Figura 6.

(A), Hanseníase dimorfa. Placas e pápulas eritemato‐edematosas bem delimitadas. (B), Hanseníase dimorfa‐virchowiana. Placas eritematosas, centro hipocrômico bem‐delimitado e bordas externas imprecisas.

(0.07MB).

Algumas características‐chave podem ser úteis na classificação histológica da hanseníase. As células epitelioides estão presentes na resposta tecidual das lesões de TT, DT e DD. Células de Langerhans são observadas nas lesões de TT e DT (fig. 7 A). Células gigantes vacuolizadas podem ser encontradas em lesões DD e DV (fig. 7 B). Macrófagos espumosos estão presentes nas lesões DV e VV. A zona grenz (termo em alemão para “fronteira”) corresponde a uma área subepidérmica livre de infiltrado inflamatório, observada nas lesões das formas VV, DV e DD (fig. 8 A); já a laminação do perineuro em “casca de cebola” é um achado típico de lesões das formas VV e DV (fig. 8 B).33

Figura 7.

(A), Hanseníase tuberculoide. Granuloma epitelioide com célula gigante multinucleada de tipo Langhans (seta). (B), Hanseníase dimorfa. Arranjo granulomatoso frouxo com presença de célula gigante multinucleada com fina vacuolização citoplasmática (seta). (Hematoxilina & eosina, 400×).

(0.47MB).
Figura 8.

Hanseníase virchowiana. (A), Epiderme retificada e separada do denso infiltrado dérmico por faixa colágena. (Hematoxilina & eosina, 40×) (B), Corte transversal de nervo dérmico com delaminação do perineuro. (Hematoxilina & eosina, 200×).

(0.43MB).

A hanseníase histoide, variante da apresentação virchowiana, é entidade única e incomum, com características clínicas e histopatológicas particulares. O termo hanseníase histoide foi originalmente cunhado por Wade, em 1963, como conceito histopatológico de hansenoma rico em bacilos e composto de macrófagos fusiformes (fig. 9 B), juntamente com a ausência de formação de globias. Caracteriza‐se por pápulas e nódulos cutâneos ou subcutâneos, indolores, firmes, cobertos por pele marrom‐amarelada, por vezes assemelhando‐se a dermatofibromas, a lesões VV ou a reação tipo ENH (fig. 9 A). A hanseníase histoide associava‐se classicamente a recaídas da doença após monoterapia com dapsona em presença de resistência do bacilo à mesma; no entanto, desde a introdução da terapia multidroga, a maioria dos casos observados é hanseníase histoide de novo.34

Figura 9.

Hanseníase históide. (A), Pápulas eritemato‐ferruginosas bem‐delimitadas dispersas pelo membro. (B), Proliferação de macrófagos fusiformes com citoplasma finamente vacuolizado. (Hematoxilina & eosina, 200×) (C), Bacilos álcool‐ácido resistentes no citoplasma de macrófagos fusiformes. (Faraco, 1000×).

(0.36MB).

A hanseníase em sua apresentação inicial, chamada hanseníase “indeterminada”, costuma se manifestar clinicamente de modo discreto, por uma pequena mácula hipocrômica com sensibilidade reduzida, podendo haver hipoidrose e/ou rarefação de pelos no local da lesão. No exame histológico, observa‐se apenas a presença de infiltrado linfo‐histiocitário de localização perineural e perianexial, sem presença de bacilos. A hanseníase indeterminada pode evoluir com cura espontânea ou para qualquer uma das cinco apresentações clássicas, dependendo do padrão de resposta imune desenvolvida pelo hospedeiro.32

Finalmente, os episódios reacionais da hanseníase correspondem a exacerbações imunes agudas da doença infecciosa crônica. A RR ocorre tipicamente em pacientes com formas dimorfas, havendo surgimento de lesões novas e agravamento das lesões preexistentes, com desenvolvimento de eritema e edema sobre as lesões, que se tornam hiperestésicas e dolorosas. O quadro tem início súbito, diferenciando‐se da recidiva da doença, que é lenta e insidiosa. As neurites são comuns, com perda de função sensitiva ou sensitivo‐motora e dor à palpação dos nervos acometidos, que se encontram aumentados de volume. Artrites podem ocorrer, sobretudo quando há lesões de pele próximas a articulações.35 Histologicamente, é definida pela presença de duas características: granulomas com edema extra e intracelular, canais vasculares dilatados, dissociação do colágeno dérmico, evidência de intensa resposta de hipersensibilidade do tipo tardio (IV) com dano agudo aos nervos dérmicos.36,37

O ENH, por sua vez, é diagnosticado quando um paciente multibacilar (DD, DV ou VV) desenvolve abruptamente lesões pápulo‐nodulares eritematosas, dolorosas e tensas ao toque. Em casos mais graves, pode haver formação de bolhas e ulceração das lesões, caracterizando o eritema nodoso necrotizante. Ao contrário do eritema nodoso clássico que se limita aos membros inferiores, o ENH tende a apresentar distribuição simétrica, atingindo face, tronco e membros, sobretudo nas áreas extensoras. Mais raramente, pode apresentar clínica idêntica ao eritema polimorfo, com placas eritematosas, lesões purpúricas e bolhas. Pode haver neurite, irite, orquite, dactilite, adenopatia, edema e febre. Artropatia é comum, ocorrendo em diversos padrões – o poliarticular de pequenas e grandes articulações, semelhante à artrite reumatoide, é o mais comum.35 Pode ocorrer acometimento visceral importante nos casos mais graves, com elevação de provas inflamatórias (leucocitose, VHS, PCR), disfunção hepática, anemia e hematúria. Deve‐se diferenciar o quadro de farmacodermias e outras patologias. Histologicamente, é caracterizado por focos de infiltrado polimorfonuclear neutrofílico de permeio a resposta granulomatosa macrofágica, edema e, muitas vezes, com evidências de vasculite. O processo inflamatório envolve a derme e a hipoderme (fig. 10).36

Figura 10.

Eritema nodoso hansênico. (A), Comprometimento de lóbulos da hipoderme com focos de exsudação neutrofílica, macrófagos, ruptura de adipócitos e vaso sanguíneo com trombose (seta). (Hematoxilina & eosina, 100×) (B), Material antigênico de micobactéria no citoplasma de macrófagos (setas) e em célula endotelial (cabeça de seta) de vaso sanguíneo com trombose. Reação imuno‐histoquímica com anticorpo anti‐BCG (400×).

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Testes sorológicos e moleculares

As estratégias de controle da hanseníase ainda se baseiam apenas no diagnóstico clínico e tratamento precoces, a fim de bloquear a transmissão e prevenir, ou ao menos minimizar, as sequelas. No entanto, condizente com seu caráter de doença negligenciada, ainda não se beneficia de métodos sorológicos sensíveis e específicos capazes de auxiliar no diagnóstico e seguimento dos pacientes. Nesse sentido, alguns anticorpos específicos contra M. leprae têm sido estudados como marcadores potenciais, com especial atenção ao PGL‐1.

Tipicamente, indivíduos multibacilíferos produzem grandes quantidades de imunoglobulina M anti‐PGL‐1, em quantidade proporcional à carga bacilífera. Em pacientes não tratados, a sensibilidade média para multibacilares é de 78%, enquanto pacientes paucibacilares apresentam sensibilidade de apenas 23%. Esses números permitem sugerir uma utilidade da sorologia positiva para o diagnóstico de casos suspeitos multibacilares iniciais (em especial os neurais primários, sem lesões de pele), bem como nos casos reacionais recidivantes, além do seguimento dos contatos multibacilares.38–40 Entretanto, a sorologia não se encontra disponível comercialmente, limitando‐se a alguns centros de pesquisa, o que restringe sua utilização na prática clínica atualmente.35,38

A pesquisa do anticorpo IgM anti‐PGL‐1 por meio de teste rápido tem sido recomendada nos contatantes de pacientes com hanseníase sem lesões clínicas características, visando à detecção precoce da doença. A positividade, entretanto, não implica no diagnóstico de hanseníase, uma vez que, em áreas endêmicas, a positividade do teste pode traduzir mera infecção subclínica.40,41 Casos positivos, na ausência de alterações dermatológicas ou neurológicas, devem ser acompanhados anualmente para o surgimento de lesões. Na presença de alterações suspeitas inconclusivas (dermatológicas ou neurológicas) em contactantes, o teste rápido é recomendado como passo inicial, e os casos positivos devem ser investigados a seguir por meio de exame baciloscópico.39,40

Por fim, a PCR é uma técnica molecular utilizada para amplificar o DNA de M. leprae, de elevada acurácia, apresentando sensibilidade de 72% e especificidade de 87% para a forma multibacilar. Em paciente paucibacilíferos, a sensibilidade cai para 45%, mas a especificidade se mantém estável, em 86%. A técnica se mostra particularmente útil em casos clínicos de difícil diagnóstico, com baciloscopia negativa e histologia inconclusiva.41

Conclusão

As manifestações clínicas da hanseníase são caracterizadas por sua apresentação espectral bipolar, com forte correlação entre o braço do sistema imunológico (Th1/Th2) mais proeminentemente ativado e o quadro clínico. A baixa variabilidade genética encontrada no genoma de M. leprae sugere fortemente que a resposta imunológica dependa principalmente do hospedeiro, e não de variações do patógeno. De fato, alguns estudos genéticos já demonstraram correlação entre certos haplótipos e manifestações clínicas específicas, embora os determinantes imunogenéticos da história natural da doença ainda estejam longe de ser totalmente conhecidos.

A base da eliminação e controle da hanseníase tem consistido principalmente em melhorar o acesso aos cuidados de saúde, combinado com uma melhor capacidade de triagem e diagnóstico precoce dos casos. Um estudo brasileiro indicou que os pacientes iniciam o tratamento, em média, de um ano e meio a dois anos após o aparecimento dos primeiros sintomas, com o atraso creditado, ao menos em parte, à capacidade limitada dos profissionais de saúde em reconhecer a doença.38 Nesse sentido, a ampla difusão dos conhecimentos atuais sobre a hanseníase é uma etapa essencial para se obter diagnóstico e tratamento precoces, controle das reações e das sequelas, além do bloqueio de transmissão da doença – aspectos negligenciados em muitas partes do mundo há muito tempo.

Suporte financeiro

Fundo de Apoio à Dermatologia de São Paulo –Sebastião Sampaio (FUNADERSP).

Bolsa de pesquisadora do CNPq: processo 306371/2018‐9 (bolsa de produtividade em pesquisa da autora MNS).

Contribuição dos autores

Luis Alberto Froes: Revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito.

Mirian Sotto: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito.

Maria Angela: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito.

Conflito de interesses

Nenhum.

Agradecimentos

Os autores agradecem o apoio financeiro do Fundo de Apoio à Dermatologia de São Paulo – Sebastião Sampaio (FUNADERSP) e do Conselho Nacional de Pequisa (CNPq) processo 306371/2018‐9.

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Como citar este artigo: Froes Junior LAR, Sotto MN, Trindade MAB. Leprosy: clinical and immunopathological characteristics. An Bras Dermatol. 2022;97:338–47.

Trabalho realizado no Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo e Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

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