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desafiador&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este artigo de Educa&#231;&#227;o M&#233;dica Continuada oferece uma revis&#227;o sobre patog&#234;nese&#44; quadro cl&#237;nico&#44; m&#233;todos diagn&#243;sticos e op&#231;&#245;es terap&#234;uticas para a DHH&#44; que tanto impacta a qualidade de vida dos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Hist&#243;rico</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hist&#243;ria da DHH remonta a 1939&#44; quando a afec&#231;&#227;o foi descrita pela primeira vez pelos irm&#227;os dermatologistas norte&#8208;americanos Hugh Edward e William Howard Hailey&#46; Eles identificaram um dist&#250;rbio bolhoso familiar &#250;nico&#44; caracterizado por p&#225;pulas eritematosas&#44; exsudativas e crostosas que apareciam em &#225;reas intertriginosas do corpo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os irm&#227;os Hailey publicaram dois estudos de caso envolvendo membros da fam&#237;lia afetados pela doen&#231;a&#46; Um ano depois&#44; os mesmos autores descreveram 22 casos de duas fam&#237;lias distribu&#237;das por quatro gera&#231;&#245;es com caracter&#237;sticas semelhantes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Alguns autores chegaram a considerar a nova afec&#231;&#227;o descrita uma variante da doen&#231;a de Darier ou de epiderm&#243;lise bolhosa&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> o que foi elucidado ap&#243;s o entendimento molecular da fisiopatologia&#46; Inicialmente&#44; eles a denominaram &#8220;p&#234;nfigo benigno familiar&#8221; em virtude da semelhan&#231;a com o p&#234;nfigo vulgar&#46; No entanto&#44; o termo &#8220;doen&#231;a de Hailey&#8208;Hailey&#8221; ganhou popularidade e &#233; amplamente utilizado para se referir a essa enfermidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Epidemiologia</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A preval&#234;ncia da DHH &#233; desconhecida&#44; por&#233;m&#44; estima&#8208;se que seja similar &#224; da doen&#231;a de Darier&#44; que &#233; prevista por volta de 1&#47;50&#46;000&#44; sem predile&#231;&#227;o de sexo ou ra&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> A ocorr&#234;ncia da doen&#231;a acontece em dois picos&#58; no fim da adolesc&#234;ncia e entre a terceira e quarta d&#233;cadas de vida&#46; Existem casos relatados na inf&#226;ncia com crian&#231;as de 3 e 5 anos &#40;esta com muta&#231;&#227;o documentada do gene <span class="elsevierStyleItalic">ATP2C1</span>&#41;&#44; com padr&#227;o histopatol&#243;gico sugestivo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Etiopatogenia</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A DHH ocorre por muta&#231;&#227;o em heterozigose do gene <span class="elsevierStyleItalic">ATP2C1</span>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> situado no bra&#231;o longo do cromossomo 3 &#40;3q21&#8208;q24&#41;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> que codifica a prote&#237;na hSPA1C&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> &#201; genodermatose autoss&#244;mica dominante com penetr&#226;ncia completa e expressividade vari&#225;vel&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Em 15&#37;&#8208;30&#37; dos casos&#44; essa muta&#231;&#227;o &#233; espor&#225;dica &#8211; os portadores da doen&#231;a n&#227;o apresentam antecedente familiar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> A muta&#231;&#227;o em homozigose &#233; letal em animais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m do padr&#227;o de heran&#231;a mendeliana&#44; muta&#231;&#245;es p&#243;s&#8208;zig&#243;ticas podem afetar um dos alelos de um embri&#227;o normal provocando les&#245;es exclusivamente segmentares &#8211; mosaicismo tipo 1 &#8211; ou promover perda do alelo normal de um embri&#227;o que possui a muta&#231;&#227;o germinativa em heterozigose&#44; resultando em manifesta&#231;&#227;o segmentar precoce da doen&#231;a posteriormente associada ao quadro cl&#225;ssico de Hailey&#8208;Hailey &#8211; mosaicismo tipo 2&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Pacientes com doen&#231;a segmentar tipo 1 apresentam risco de transmitir para a prole quando h&#225; mosaicismo gonadal&#46; J&#225; no mosaicismo tipo 2&#44; a chance de transmiss&#227;o da muta&#231;&#227;o &#233; de 50&#37;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#225; foram descritas pelo menos 250 muta&#231;&#245;es<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> do tipo <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span> e <span class="elsevierStyleItalic">splice&#8208;site</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> Acredita&#8208;se que altera&#231;&#245;es do tipo <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> determinem a redu&#231;&#227;o ou aus&#234;ncia da s&#237;ntese de hSPA1C por degrada&#231;&#227;o do RNAm &#40;haploinsufici&#234;ncia&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> J&#225; as muta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> podem provocar altera&#231;&#245;es da estrutura&#44; localiza&#231;&#227;o e estabilidade da prote&#237;na hSPCA1&#44; com diminui&#231;&#227;o de sua express&#227;o e funcionalidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A prote&#237;na transmembr&#226;nica hSPA1C ocorre em todos os tecidos&#44; com express&#227;o preferencial nos queratin&#243;citos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Atua como uma ATPase transportadora de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> e Mn<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> no aparelho de Golgi promovendo influxo do c&#225;lcio para essa organela e redu&#231;&#227;o de seu n&#237;vel citoplasm&#225;tico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Muta&#231;&#245;es do gene <span class="elsevierStyleItalic">ATP2C1</span> alteram esse gradiente levando ao ac&#250;mulo citos&#243;lico de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> com subsequente&#58; a&#41; modifica&#231;&#227;o da s&#237;ntese de prote&#237;nas juncionais levando &#224; acant&#243;lise&#59; b&#41; redu&#231;&#227;o da adenosina trifosfato mitocondrial&#44; com desorganiza&#231;&#227;o das fibras de actina que comp&#245;em a <span class="elsevierStyleItalic">adherens junction</span>&#59; c&#41; aumento do estresse oxidativo e de esp&#233;cies reativas de oxig&#234;nio&#44; afetando a prolifera&#231;&#227;o e diferencia&#231;&#227;o dos queratin&#243;citos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O comprometimento exclusivo da pele na DHH parece estar relacionado com a express&#227;o predominante da prote&#237;na hSPCA1 nos queratin&#243;citos&#44; enquanto os demais tecidos apresentam outras prote&#237;nas transportadoras de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> A altera&#231;&#227;o da homeostasia do c&#225;lcio tamb&#233;m interfere na diferencia&#231;&#227;o dos queratin&#243;citos e na express&#227;o de pr&#243;&#8208;filagrina e lip&#237;deos&#44; favorecendo a perda da integridade da barreira cut&#226;nea&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Estudos recentes sugerem que muta&#231;&#245;es conformacionais da prote&#237;na hSPCA1 aumentam sua afinidade por Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> e reduzem seletivamente o transporte de Mn<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; contribuindo para a patog&#234;nese da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Btadini et al&#46; tamb&#233;m avaliaram a express&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">ATP2C1</span> nos fibroblastos de pacientes com DHH ap&#243;s exposi&#231;&#227;o ao calor&#46; Os autores demonstraram express&#227;o reduzida de RNAm de <span class="elsevierStyleItalic">ATP2C1</span> nos fibroblastos obtidos da pele doente em compara&#231;&#227;o com os fibroblastos normais&#44; sugerindo que uma resposta inadequada ao aumento de temperatura possa contribuir para a perda da homeostasia celular em &#225;reas intertriginosas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Aspectos cl&#237;nicos</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A DHH &#233; dermatose cr&#244;nica que se manifesta na idade adulta &#40;2&#170; a 4&#170; d&#233;cadas&#41;&#44; com casos isolados nos extremos da vida&#46; O curso cl&#237;nico caracteriza&#8208;se por per&#237;odos de remiss&#227;o e exacerba&#231;&#227;o&#44; com relatos de poss&#237;vel melhora com a idade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Manifesta&#8208;se com les&#245;es vesicobolhosas distribu&#237;das preferencialmente nas &#225;reas flexurais&#44; como a regi&#227;o axilar&#44; inframam&#225;ria em mulheres e inguino&#8208;crural &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1&#8208;4</a>&#41;&#44; al&#233;m da regi&#227;o cervical posterior&#44; genital e perianal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0025">figs&#46; 5&#8208;7</a>&#41;&#46; As les&#245;es apresentam&#8208;se de forma sim&#233;trica com distribui&#231;&#227;o bilateral&#44; e podem evoluir com eros&#245;es e crostas&#44; ou progress&#227;o centr&#237;fuga com borda ativa circinada e resolu&#231;&#227;o central com discromia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#46; As les&#245;es cr&#244;nicas podem formar placas vegetantes ou verrucosas dependendo da localiza&#231;&#227;o&#44; com pequenas eros&#245;es lineares caracter&#237;sticas da doen&#231;a &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#46; &#193;reas menos comumente acometidas incluem o couro cabeludo&#44; fossas antecubitais e popl&#237;teas&#44; al&#233;m da regi&#227;o vulvar&#44; que pode ser a &#250;nica manifesta&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Prurido&#44; queima&#231;&#227;o e dor s&#227;o sintomas frequentes que comprometem a qualidade de vida dos doentes&#46; Altera&#231;&#245;es ungueais s&#227;o encontradas em at&#233; 70&#37; dos pacientes e s&#227;o caracterizadas por bandas longitudinais esbranqui&#231;adas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Formas cl&#237;nicas segmentares&#44; como j&#225; referidas como mosaicismo tipo 1 e tipo 2 &#40;vide etiopatogenia&#41;&#44; s&#227;o respectivamente respons&#225;veis pelas manifesta&#231;&#245;es segmentares tipo 1 e tipo 2&#46; O tipo 1 apresenta&#8208;se exclusivamente com les&#245;es segmentares seguindo as linhas de Blaschko&#46; J&#225; no tipo 2&#44; as les&#245;es apresentam dois padr&#245;es topogr&#225;ficos &#8211; o padr&#227;o segmentar tem aparecimento precoce&#44; seguido pelo padr&#227;o cl&#225;ssico intertriginoso na fase adulta&#46; Quando o quadro intertriginoso se manifesta&#44; h&#225; piora das les&#245;es segmentares por superposi&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A doen&#231;a pode sofrer exacerba&#231;&#245;es agudas desencadeadas por umidade&#44; fric&#231;&#227;o&#44; calor&#44; trauma e infec&#231;&#245;es secund&#225;rias bacterianas&#44; f&#250;ngicas e virais herp&#233;ticas&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> com poss&#237;vel evolu&#231;&#227;o para erup&#231;&#227;o variceliforme de Kaposi por dissemina&#231;&#227;o do v&#237;rus herpes simples tipo I&#47;II&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Nas exacerba&#231;&#245;es infecciosas&#44; as les&#245;es podem apresentar exsuda&#231;&#227;o com odor f&#233;tido&#46; H&#225; relatos de piora da doen&#231;a com a exposi&#231;&#227;o &#224; radia&#231;&#227;o ultravioleta&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a> e recidiva durante a gravidez&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Histopatologia</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A DHH &#233; um tipo de disceratose acantol&#237;tica&#46; O aspecto morfol&#243;gico das les&#245;es precoces &#233; de bolha suprabasal com c&#233;lulas acantol&#237;ticas delineando a camada basal e preenchendo a &#225;rea de descolamento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 10A</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> O achado caracter&#237;stico &#233; a acant&#243;lise acentuada&#59; de permeio notam&#8208;se c&#233;lulas discerat&#243;sicas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 10B</a>&#41;&#44; frouxamente unidas&#44; dando o aspecto de &#8220;muro dilapidado&#8221; &#40;tamb&#233;m descrito como &#8220;muro sem reboco&#8221;&#44; como na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0055">fig&#46; 11</a>&#41;&#46; Essa acant&#243;lise costuma acometer a epiderme e poupar os epit&#233;lios anexiais&#44; o que auxilia no diagn&#243;stico diferencial com o p&#234;nfigo vulgar&#44; no qual a acant&#243;lise acomete todos os epit&#233;lios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Por vezes&#44; pode&#8208;se notar tamb&#233;m hiperceratose compacta eosinof&#237;lica com paraceratose e acantose&#46; O exame de imunofluoresc&#234;ncia direta &#233; negativo&#46; Estudos imuno&#8208;histoqu&#237;micos t&#234;m confirmado que prote&#237;nas desmoss&#244;micas e glicoprote&#237;nas s&#227;o sintetizadas na DHH&#46; Na pele lesada&#44; nota&#8208;se a imunoexpress&#227;o citoplasm&#225;tica de desmogle&#237;nas 2 e 3&#44; desmoplaquinas I e II e desmocolinas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0055"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Diagn&#243;stico</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico da DHH fundamenta&#8208;se nos achados cl&#237;nicos caracter&#237;sticos e na confirma&#231;&#227;o histopatol&#243;gica&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Publica&#231;&#245;es recentes t&#234;m tentado estabelecer padr&#245;es dermatosc&#243;picos t&#237;picos para a DHH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;29</span></a> A detec&#231;&#227;o da muta&#231;&#227;o no gene <span class="elsevierStyleItalic">ATP2C1</span> atrav&#233;s de t&#233;cnicas de biologia molecular n&#227;o &#233; realizada rotineiramente&#44; mas pode ser &#250;til em casos dif&#237;ceis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagn&#243;stico diferencial</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os diagn&#243;sticos diferenciais cl&#237;nicos de DHH incluem&#58; doen&#231;a de Darier&#44; p&#234;nfigo vegetante&#44; psor&#237;ase invertida&#44; dermatite de contato&#44; impetigo&#44; acantose nigricante&#44; eritrasma&#44; intertrigo &#40;candidi&#225;sico ou n&#227;o&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">tinea cruris</span> e&#44; na regi&#227;o perianal&#44; os quadros eczematosos e o condiloma acuminado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;30</span></a></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Tratamento</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em virtude dod car&#225;ter multifatorial e da aus&#234;ncia de estudos cl&#237;nicos randomizados com alto grau de evid&#234;ncia cient&#237;fica&#44; o tratamento da DHH &#233; desafiador&#46; In&#250;meras modalidades de tratamento s&#227;o descritas em relatos ou s&#233;ries de casos retrospectivos&#44; abordadas a seguir e resumidas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Medidas gerais n&#227;o farmacol&#243;gicas</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Condi&#231;&#245;es locais&#44; como excesso de suor&#44; calor e fric&#231;&#227;o&#44; podem agravar as les&#245;es na DHH&#46; Portanto&#44; altera&#231;&#245;es no estilo de vida que melhorem tais fatores trazem benef&#237;cios a todos os pacientes&#46; Evitar ambientes quentes e sudorese quando poss&#237;vel&#44; manter as les&#245;es sempre limpas e secas&#44; higienizando&#8208;as com solu&#231;&#245;es antiss&#233;pticas&#44; uso de roupas adequadas que reduzam a fric&#231;&#227;o e o aquecimento&#44; e perda ponderal s&#227;o sempre recomendados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamentos t&#243;picos</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Corticoides t&#243;picos</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#227;o considerados primeira linha de tratamento na DHH em virtude do efeito modulador da inflama&#231;&#227;o&#46; Em estudo transversal com 58 pacientes&#44; houve boa resposta em 86&#37; ap&#243;s tratamento com corticoide t&#243;pico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> A aplica&#231;&#227;o precoce pode interromper a progress&#227;o no in&#237;cio do surgimento das les&#245;es&#46; Exacerba&#231;&#245;es s&#227;o preferencialmente tratadas com corticoides t&#243;picos de baixa pot&#234;ncia em cursos curtos&#44; para reduzir complica&#231;&#245;es&#46; Embora mais eficazes&#44; corticoides de alta pot&#234;ncia devem ser evitados pelo risco de efeitos colaterais como atrofia&#44; estrias&#44; telangiectasias e absor&#231;&#227;o sist&#234;mica&#44; especialmente em &#225;reas intertriginosas&#46; &#201; poss&#237;vel considerar o uso de corticoide intralesional nas les&#245;es refrat&#225;rias ao tratamento com corticoides t&#243;picos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Inibidores de calcineurina t&#243;picos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#227;o indicados para o controle da inflama&#231;&#227;o a longo prazo&#44; em decorr&#234;ncia do bom perfil de seguran&#231;a para uso em &#225;reas intertriginosas quando comparado aos corticoides t&#243;picos&#44; embora apresentem menor evid&#234;ncia cient&#237;fica quanto a efic&#225;cia&#44; uma vez que tais resultados prov&#234;m apenas de relatos isolados e pequenas s&#233;ries de casos&#46; A pomada de tacrolimus 0&#44;1&#37; tem melhor penetra&#231;&#227;o do que o creme de pimecrolimus 1&#37; em virtude do ve&#237;culo&#46; Pode ser usado em monoterapia uma ou duas vezes ao dia&#44; com remiss&#227;o em duas a quatro semanas de tratamento&#44; em substitui&#231;&#227;o ou alternado com o corticoide t&#243;pico ap&#243;s controle inicial das les&#245;es&#44; ou ainda em associa&#231;&#227;o a tratamentos sist&#234;micos em casos refrat&#225;rios&#46; H&#225; relatos de recidiva das les&#245;es ap&#243;s suspens&#227;o dos inibidores de calcineurina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;33</span></a></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Antibi&#243;ticos t&#243;picos</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Coloniza&#231;&#227;o bacteriana e infec&#231;&#227;o por <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus</span> e <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus</span> s&#227;o fatores modificadores da DHH por desencadearem o surgimento de les&#245;es ou retardarem a resposta ao tratamento&#46; Portanto&#44; antibi&#243;ticos e antiss&#233;pticos t&#243;picos auxiliam o manejo da doen&#231;a&#46; H&#225; relatos com boa resposta ao uso de clindamicina 1&#37; em creme ou gel&#44; gentamicina 0&#44;1&#37; em creme ou mupirocina 2&#37; em creme&#44; duas a quatro vezes ao dia por duas a quatro semanas&#44; associados a lavagem das les&#245;es com solu&#231;&#227;o antiss&#233;ptica&#46; H&#225; ind&#237;cios de que os aminoglicos&#237;deos t&#243;picos&#44; especialmente a gentamicina&#44; sejam capazes de induzir a leitura translacional de muta&#231;&#245;es em doen&#231;as gen&#233;ticas e&#44; portanto&#44; beneficiariam os pacientes com DHH uma vez que aproximadamente 20&#37; das muta&#231;&#245;es patog&#234;nicas dessa doen&#231;a levam a um c&#243;don de parada prematura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;34</span></a></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Agentes t&#243;picos alternativos &#40;calcipotriol&#44; 5&#8208;fluoracil&#44; cadex&#244;mero de iodo&#41;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apresentam baixo n&#237;vel de evid&#234;ncia cient&#237;fica quanto a efic&#225;cia&#44; mas s&#227;o considerados tratamentos em potencial &#224; medida que novos estudos surgirem&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Calcitriol ou calcipotriol &#40;1&#44;25&#8208;di&#8208;hidroxivitamina D3&#41; &#233; o metab&#243;lito ativo da vitamina D capaz de induzir a diferencia&#231;&#227;o dos queratin&#243;citos pelo efeito c&#225;lcio regulat&#243;rio&#46; H&#225; relatos de efic&#225;cia ao uso duas vezes ao dia por um m&#234;s&#44; com remiss&#227;o completa por tr&#234;s meses&#44; e resposta superior a betametasona t&#243;pica em tratamento de metade da les&#227;o no mesmo paciente&#46; &#201; alternativa de tratamento ap&#243;s falha com uso de corticoide t&#243;pico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; um relato de tratamento bem&#8208;sucedido com 5&#8208;flluoracil t&#243;pico em creme aplicado tr&#234;s vezes por semana por tr&#234;s meses&#44; seguido de aplica&#231;&#245;es semanais por mais tr&#234;s meses&#44; e remiss&#227;o completa ap&#243;s tr&#234;s meses do t&#233;rmino do tratamento&#44; sem recidivas em um ano&#46; No entanto&#44; mais estudos s&#227;o necess&#225;rios para comprovar a real efic&#225;cia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O cadex&#244;mero de iodo tem propriedades antimicrobianas&#44; anti&#8208;inflamat&#243;rias e absortivas do exsudato da pele&#44; necess&#225;rias nos casos de DHH&#46; Um relato de caso demonstrou melhora completa das les&#245;es ap&#243;s uso por 10 meses&#46; No entanto&#44; s&#227;o necess&#225;rias mais evid&#234;ncias para comprovar tal efeito&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Tratamentos sist&#234;micos</span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Antibi&#243;ticos orais</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#227;o &#250;teis no manejo da DHH&#44; especialmente em associa&#231;&#227;o aos tratamentos t&#243;picos&#44; e considerados terapia de segunda linha&#46; A efic&#225;cia de antibi&#243;ticos como eritromicina e penicilina j&#225; foi demonstrada em relatos de casos&#46; Tetraciclinas tamb&#233;m s&#227;o eficazes no tratamento da DHH&#46; Doxiciclina 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ao dia por tr&#234;s meses&#44; seguida do uso de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg como dose de manuten&#231;&#227;o&#44; obteve melhora completa de 5&#47;6 pacientes em relato de casos&#46; Minociclina 100&#8208;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ao dia tamb&#233;m se mostrou eficaz no controle das les&#245;es ap&#243;s dois meses&#44; sem recidiva em seguimento de tr&#234;s meses&#46; &#201; importante refor&#231;ar que as tetraciclinas t&#234;m efeito anti&#8208;inflamat&#243;rio adicional ao efeito antimicrobiano desejado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a></p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Dapsona</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sulfona com efeito anti&#8208;inflamat&#243;rio e antimicrobiano raramente usada na DHH&#46; H&#225; relato de melhora de les&#245;es e prurido em tr&#234;s casos ap&#243;s uso de dapsona 100&#8208;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ao dia&#44; seguida de dose de manuten&#231;&#227;o de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ao dia&#46; No entanto&#44; como muitos outros tratamentos citados&#44; s&#227;o necess&#225;rias mais evid&#234;ncias para validar sua efic&#225;cia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a></p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Retinoides orais</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#227;o considerados terapia de terceira linha na DHH&#46; Os prov&#225;veis mecanismos de a&#231;&#227;o s&#227;o regula&#231;&#227;o da homeostase do c&#225;lcio e da diferencia&#231;&#227;o dos queratin&#243;citos na epiderme&#46; Diversos relatos de casos demonstraram a efic&#225;cia da acitretina entre 10 e 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ao dia&#44; por pelo menos cinco meses&#44; e do etretinato entre 25 e 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ao dia em duas a seis semanas&#46; Para pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva&#44; a alitretino&#237;na 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ao dia foi eficaz em monoterapia em um relato de caso&#44; e evitou a recidiva das les&#245;es ap&#243;s suspens&#227;o de prednisolona via oral em outro relato&#46; No entanto&#44; a isotretino&#237;na n&#227;o tem efic&#225;cia demonstrada na DHH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a></p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Corticoides orais</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso do corticoide oral no tratamento da DHH n&#227;o &#233; recomendado em virtude das altas taxas de recorr&#234;ncia e do efeito rebote ap&#243;s a suspens&#227;o&#44; exceto quando absolutamente necess&#225;rio para controle de casos graves ou em baixas doses&#44; como terapia de manuten&#231;&#227;o&#46; Assim&#44; os corticoides orais podem controlar a doen&#231;a a curto prazo&#44; mas devem ser evitados pelo risco de exacerba&#231;&#227;o ap&#243;s a interrup&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Outros imunossupressores &#40;ciclosporina&#44; metotrexato&#44; talidomida&#44; azatioprina&#41;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">In&#250;meros imunossupressores j&#225; foram testados na DHH refrat&#225;ria&#44; com resultados contradit&#243;rios&#46; Portanto&#44; s&#227;o considerados tratamentos de exce&#231;&#227;o&#44; e mais estudos s&#227;o necess&#225;rios&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ciclosporina promove a regula&#231;&#227;o dos n&#237;veis de c&#225;lcio intracelular e dos n&#237;veis de citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias nos queratin&#243;citos&#46; Assim como os corticoides&#44; ela oferece r&#225;pida melhora nos casos refrat&#225;rios de DHH&#44; por&#233;m com recidiva ap&#243;s a suspens&#227;o&#46; H&#225; relato de remiss&#227;o completa ap&#243;s ciclosporina em baixa dose &#40;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;dia&#41; em tr&#234;s semanas&#44; com desmame lento em seis meses e remiss&#227;o por dois anos&#44; com pequenas recidivas que responderam a tacrolimus t&#243;pico&#46; Nefrotoxicidade e hipertens&#227;o arterial s&#227;o poss&#237;veis efeitos colaterais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Metotrexato na dose de 7&#44;5&#8208;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por semana apresentou resposta completa ap&#243;s tr&#234;s meses em relatos de caso&#44; sustentada por dois anos ap&#243;s a suspens&#227;o da medica&#231;&#227;o&#46; No entanto&#44; h&#225; mais relatos de falha de tratamento do que sucesso no uso de metotrexato na DHH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A talidomida &#233; op&#231;&#227;o considerada em casos graves refrat&#225;rios a outros tratamentos&#46; H&#225; relato de melhora r&#225;pida em uma semana com talidomida 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ao dia em paciente que previamente n&#227;o respondeu a dapsona e corticoide endovenoso&#46; Assim&#44; a talidomida pode ser &#250;til para um grupo espec&#237;fico de pacientes&#44; ap&#243;s discuss&#227;o aprofundada dos efeitos colaterais a longo prazo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina foi recentemente relatada como tratamento de DHH em associa&#231;&#227;o a antibi&#243;tico t&#243;pico&#44; com boa resposta em cinco dias e remiss&#227;o parcial em tr&#234;s meses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Imunobiol&#243;gicos</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; relatos com respostas controversas ap&#243;s uso de etanercepte &#40;anti&#8208;TNF&#8208;&#945;&#41; com doses semanais entre 25 e 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; No entanto&#44; a maioria dos relatos argumenta contra qualquer efeito positivo dos anti&#8208;TNF&#8208;&#945; na DHH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; foi relatado o uso de dupilumabe &#40;anti&#8208;interleucinas 4 e 13&#41; como tratamento para DHH&#46; Uma s&#233;rie de tr&#234;s casos demonstrou resposta importante ap&#243;s dois meses de tratamento&#44; com resposta sustentada por at&#233; 25 meses&#46; No entanto&#44; outra s&#233;rie de tr&#234;s casos n&#227;o apresentou a mesma resposta sustentada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; tamb&#233;m relato de paciente com esclerose m&#250;ltipla e DHH que foi tratado com ocrelizumabe &#40;anticorpo monoclonal humanizado anti&#8208;CD20&#41; e apresentou controle das les&#245;es cut&#226;neas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a></p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Procedimentos</span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Toxina botul&#237;nica</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Amplamente utilizada&#44; a toxina botul&#237;nica pode ser considerada tratamento adjuvante de escolha no manejo da DHH&#46; A toxina botul&#237;nica promove a redu&#231;&#227;o da produ&#231;&#227;o de suor pelas gl&#226;ndulas &#233;crinas ao bloquear a libera&#231;&#227;o de acetilcolina nas respectivas termina&#231;&#245;es nervosas&#46; A diminui&#231;&#227;o da sudorese protege conta coloniza&#231;&#227;o bacteriana e subsequente exacerba&#231;&#227;o da doen&#231;a&#46; Em revis&#227;o sistem&#225;tica recente&#44; dentre 38 pacientes tratados com toxina botul&#237;nica&#44; apenas um n&#227;o respondeu ao tratamento&#44; e os demais apresentaram melhora parcial ou completa&#46; N&#227;o foram relatados efeitos colaterais&#46; Entretanto&#44; n&#227;o h&#225; padroniza&#231;&#227;o quanto ao tipo de toxina botul&#237;nica utilizada&#44; sua dilui&#231;&#227;o&#44; e a dose aplicada por &#225;rea &#233; extremamente vari&#225;vel &#40;50&#8208;500 dUI&#44; a depender da superf&#237;cie&#41;&#46; Alguns relatos recomendam a aplica&#231;&#227;o de toxina botul&#237;nica na dose de 50 UI por &#225;rea como tratamento de primeira linha da DHH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a></p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Laserterapia</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em virtude do car&#225;ter recidivante da DHH e da escassez de tratamentos comprovadamente eficazes&#44; a laserterapia tem sido explorada&#59; o <span class="elsevierStyleItalic">laser</span> de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> no modo cont&#237;nuo apresenta mais relatos e melhores respostas&#46; Em revis&#227;o sistem&#225;tica que incluiu 23 pacientes tratados com laser de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; 10 pacientes n&#227;o tiveram recorr&#234;ncia&#44; 12 tiveram melhora inferior a 50&#37; e um paciente n&#227;o teve nenhuma melhora em per&#237;odo de seguimento de quatro a 144 meses&#46; Os efeitos adversos foram poucos&#44; como despigmenta&#231;&#227;o e cicatrizes em dois casos&#46; O prov&#225;vel mecanismo de a&#231;&#227;o consiste na abla&#231;&#227;o da epiderme com preserva&#231;&#227;o da maior parte da derme e estruturas anexiais&#44; que induz a reepiteliza&#231;&#227;o e resolu&#231;&#227;o das les&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; relatos de casos utilizando <span class="elsevierStyleItalic">lasers</span> como <span class="elsevierStyleItalic">erbium YAG</span> e <span class="elsevierStyleItalic">laser</span> de corante pulsado &#40;<span class="elsevierStyleItalic">pulsed dye laser</span>&#41; com respostas e graus de recidiva vari&#225;veis&#46; Mais estudos s&#227;o necess&#225;rios&#46; N&#227;o h&#225; evid&#234;ncia de benef&#237;cio do <span class="elsevierStyleItalic">laser</span> de diodo no tratamento da DHH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a></p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Terapia fotodin&#226;mica</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora apresente resultados conflitantes e seja de dif&#237;cil acesso &#224; pr&#225;tica cl&#237;nica&#44; a terapia fotodin&#226;mica pode ser considerada em pacientes com doen&#231;a refrat&#225;ria a m&#250;ltiplos tratamentos pr&#233;vios&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">laser</span> de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; cirurgias e uso de retinoides&#46; Uma s&#233;rie de oito casos demonstrou cura completa sem recidivas em tr&#234;s pacientes e melhora parcial com diminui&#231;&#227;o da frequ&#234;ncia e intensidade das recidivas nos outros cinco casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a></p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Tratamentos cir&#250;rgicos</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A abordagem cir&#250;rgica &#233; indicada para DHH localizada refrat&#225;ria aos tratamentos convencionais&#44; seja por falta de efic&#225;cia ou por resposta apenas tempor&#225;ria&#46; Embora ofere&#231;am resultados permanentes&#44; os procedimentos cir&#250;rgicos implicam em elevada morbidade&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A dermoabras&#227;o leva &#224; destrui&#231;&#227;o da epiderme e da derme superficial&#44; poupando os anexos&#44; o que torna poss&#237;vel a reepiteliza&#231;&#227;o da &#225;rea tratada&#46; Em uma s&#233;rie de casos&#44; a dermoabras&#227;o foi realizada em um total de 46 regi&#245;es de dez pacientes com DHH&#46; Houve remiss&#227;o por at&#233; 79 meses em 38 das &#225;reas tratadas&#46; No geral&#44; a taxa de resolu&#231;&#227;o de les&#245;es de DHH com dermoabras&#227;o &#233; de 83&#37;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>A ex&#233;rese cir&#250;rgica seguida de enxerto de pele pode ser considerada o &#250;nico tratamento curativo da DHH recalcitrante e proporciona al&#237;vio definitivo das les&#245;es e consequente melhora da qualidade de vida&#46; A maior s&#233;rie relatou oito pacientes tratados com excis&#227;o cir&#250;rgica seguida de enxerto&#44; com remiss&#227;o completa ou quase completa ap&#243;s nove anos de seguimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a></p></span></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Novos tratamentos</span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Anticolin&#233;rgicos orais</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#227;o op&#231;&#245;es de tratamento em virtude da a&#231;&#227;o antitranspirante&#46; Em um caso relatado&#44; o glicopirrolato oral 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg associado a mometasona t&#243;pica e minociclina oral 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg obteve boa resposta ap&#243;s um m&#234;s de tratamento&#44; e a melhora foi mantida por seis meses apenas com o uso do glicopirrolato&#46; Outro caso apresentou melhora expressiva ap&#243;s uso de oxibutinina 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ao dia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a></p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Naltrexone</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antagonista opioide indicado para o tratamento da depend&#234;ncia ou intoxica&#231;&#227;o por opioides na dose de 50&#8208;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ao dia&#46; Em baixas doses&#44; tem sido utilizado para o tratamento em doen&#231;as inflamat&#243;rias cr&#244;nicas&#44; como fibromialgia&#44; doen&#231;a de Crohn e a pr&#243;pria DHH&#46; Sua efic&#225;cia &#233; explicada pela presen&#231;a de receptores opioides na pele&#44; respons&#225;veis pelas respostas nociceptivas e inflamat&#243;rias associadas ao estresse&#44; bem como pela diferencia&#231;&#227;o adequada dos queratin&#243;citos&#46; H&#225; in&#250;meras s&#233;ries de casos com uso de naltrexone entre 1&#44;5 e 6&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ao dia na DHH&#44; com resultados promissores &#40;r&#225;pida resposta e remiss&#227;o sustentada&#41; e poucos efeitos colaterais &#40;n&#225;usea e tontura&#41;&#46; Atualmente&#44; &#233; recomendado como tratamento de segunda linha&#44; dadas as evid&#234;ncias at&#233; o momento e o bom perfil de seguran&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a></p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Outros tratamentos emergentes</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudos piloto ou relatos de s&#233;rie de casos sinalizam a efic&#225;cia dos seguintes tratamentos na DHH&#58; horm&#244;nio estimulador de &#945;&#8208;melan&#243;citos&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> apremilast &#40;inibidor da fosfodiesterase&#8208;4&#41;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> cloreto de magn&#233;sio&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> vitamina D oral&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> terapia ultravioleta B nas formas generalizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> e radia&#231;&#227;o por feixe de el&#233;trons&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> No entanto&#44; s&#227;o resultados incipientes que necessitam de maior evid&#234;ncia quanto a sua efic&#225;cia e seguran&#231;a&#46;</p></span></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Evolu&#231;&#227;o e progn&#243;stico</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o existe cura para essa genodermatose que apresenta&#44; em geral&#44; evolu&#231;&#227;o cr&#244;nica com per&#237;odos de remiss&#227;o e exacerba&#231;&#227;o&#46; Os principais objetivos do tratamento s&#227;o aliviar a dor e o prurido&#44; reduzir o risco de infec&#231;&#227;o secund&#225;ria e minimizar os fatores que desencadeiam as exacerba&#231;&#245;es&#46; S&#227;o necess&#225;rios ensaios cl&#237;nicos controlados randomizados para respaldar melhor a escolha da op&#231;&#227;o terap&#234;utica para cada paciente&#46;</p></span></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Suporte financeiro</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adriana Maria Porro&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; reda&#231;&#227;o do artigo ou revis&#227;o cr&#237;tica do conte&#250;do intelectual importante&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Camila Arai Seque&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Denise Miyamoto&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diego Vanderlei Medeiros da N&#243;brega&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Milvia Maria Sim&#245;es e Silva Enokihara&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Claudia Giuli Santi&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; Participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; Aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Conflito de interesses</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Posologia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#237;vel de evid&#234;ncia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomenda&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticoides t&#243;picos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Baixa pot&#234;ncia duas vezes ao dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II &#40;grande estudo transversal&#44; s&#233;rie de casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Primeira linha de tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidores da calcineurina t&#243;picos</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tacrolimus 0&#44;1&#37; pomada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;relatos de caso&#44; pequenos estudos de caso&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alternativa aos corticoides t&#243;picos e&#47;ou manuten&#231;&#227;o</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pimecrolimus 1&#37; creme uma a duas vezes ao dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antibi&#243;ticos t&#243;picos</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clindamicina 1&#37; creme ou gel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;relatos de caso&#44; s&#233;rie retrospectiva&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Segunda linha de tratamento em associa&#231;&#227;o aos corticoides t&#243;picos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gentamicina 0&#44;1&#37; creme&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mupirocina 2&#37; creme&#44; duas a quatro vezes ao dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Calcipotriol t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 vezes ao dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;relatos de caso&#44; pequenos estudos de caso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alternativa em caso de falha do corticoide t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#8208;fluoracil 5&#37; t&#243;pico</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 vezes por semana por 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;1 relato de caso&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mais estudos necess&#225;rios</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 vez por semana por 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cadex&#244;mero de iodo t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Indispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;1 relato de caso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mais estudos necess&#225;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antibi&#243;ticos orais</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doxiciclina 100 mg por tr&#234;s meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II &#40;grande s&#233;rie de casos&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Segunda linha de tratamento</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Minociclina 200 mg por dois semanas&#44; 100 mg por dois meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dapsona</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&#8208;200 mg ao dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;pequena s&#233;rie de casos&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mais estudos necess&#225;rios</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Manuten&#231;&#227;o 50 mg ao dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retinoides orais</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acitretina 10&#8208;25 mg&#47;dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;relato de caso&#44; pequena s&#233;rie de casos&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acitretina &#8211; terceira linha de tratamento</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Etretinato 25&#8208;60 mg&#47;dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alitretinoina 30 mg&#47;dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticoides orais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prednisona 0&#44;5 mg&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;poucos pacientes mencionados em s&#233;rie de casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Uso n&#227;o recomendado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ciclosporina</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;5 mg&#47;kg&#47;dia por tr&#234;s semanas e desmame em seis meses</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;relato de caso&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados contradit&#243;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mais estudos necess&#225;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metotrexato</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;5&#8208;15 mg&#47;semana</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;relato de caso&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados contradit&#243;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mais estudos necess&#225;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Talidomida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">300 mg ao dia e manuten&#231;&#227;o 50 mg por 6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;relato de caso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mais estudos necess&#225;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Azatioprina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dose indispon&#237;vel por 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;1 relato de caso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mais estudos necess&#225;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Imunobiol&#243;gicos</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Etanercepte &#8211; 25 mg&#47;semana por um m&#234;s&#44; 50 mg&#47;semana por seis meses&#44; 75 mg&#47;semana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III &#40;relato de caso&#44; pequena s&#233;rie de casos&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mais estudos necess&#225;rios</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dupilumabe &#8211; 600 mg dose ataque&#44; 300 mg em semanas alternadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toxina botul&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#8208;500 UI por &#225;rea&#44; dependendo da superf&#237;cie&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II &#40;revis&#227;o sistem&#225;tica&#44; estudos de caso retrospectivos&#44; grandes s&#233;ries de casos&#44; relatos de casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Primeira linha de tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Laserterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> modo cont&#237;nuo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II &#40;revis&#227;o sistem&#225;tica&#44; estudo de caso retrospectivo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Segunda linha de tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Terapia fotodin&#226;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Uma a tr&#234;s sess&#245;es a cada tr&#234;s semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">III &#40;relato de caso&#44; pequena s&#233;rie de casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mais estudos necess&#225;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tratamentos cir&#250;rgicos</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dermoabras&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">II &#40;grande s&#233;rie de casos&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Segunda ou terceira linha de tratamento para casos refrat&#225;rios</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Excis&#227;o cir&#250;rgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anticolin&#233;rgicos orais</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Glicopirrolato 1 mg&#47;dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">III &#40;relato de caso&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mais estudos necess&#225;rios</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Oxibutinina 5 mg&#47;dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;5&#8208;6&#44;25 mg&#47;dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">II &#40;grande e pequena s&#233;rie de casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Segunda linha de tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 99. Núm. 5.
Páginas 651-661 (1 setembro 2024)
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Doença de Hailey‐Hailey: atualização clínica, diagnóstica e terapêutica
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Adriana Maria Porroa, Camila Arai Sequea, Denise Miyamotob, Diego Vanderlei Medeiros da Nóbregaa,
Autor para correspondência
diego.nobrega@unifesp.br

Autor para correspondência.
, Milvia Maria Simões e Silva Enokiharac, Claudia Giuli Santib
a Departamento de Dermatologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
b Departamento de Dermatologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
c Departamento de Patologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
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Tabela 1. Modalidades terapêuticas da doença de Hailey‐Hailey, com respectivas posologias, nível de evidência e recomendação
Resumo

A doença de Hailey‐Hailey (DHH) é genodermatose rara descrita em 1939, com padrão de herança autossômica dominante, caracterizada pelo comprometimento da adesão entre os queratinócitos epidérmicos. A DHH tem prevalência estimada em 1/50.000, sem predileção de gênero ou raça; ela decorre de mutação em heterozigose do gene ATP2C1, que codifica a proteína transmembrânica hSPA1C, presente em todos os tecidos, com expressão preferencial nos queratinócitos. Mutações do gene ATP2C1 acarretam modificação da síntese de proteínas juncionais, levando a acantólise. Habitualmente, a DHH tem início na idade adulta, com casos isolados nos extremos da vida. Ela se manifesta com lesões vesicobolhosas, principalmente nas áreas flexurais, que evoluem com erosões e crostas. As lesões crônicas podem formar placas vegetantes ou verrucosas; prurido, sensação de queimação e dor são frequentes. O curso clínico evolui com períodos de remissão e exacerbação, geralmente desencadeadas por umidade, fricção, calor, trauma e infecções secundárias. O diagnóstico baseia‐se em critérios clínicos e histopatológicos: acantólise suprabasal acentuada, com queratinócitos frouxamente unidos, dando o aspecto de “muro dilapidado”, com células disceratósicas de permeio. A acantólise acomete a epiderme e poupa o epitélio dos anexos, o que auxilia no diagnóstico diferencial com o pênfigo vulgar. A imunofluorescência direta é negativa. Os principais diagnósticos diferenciais são: doença de Darier, pênfigo vegetante, intertrigo, dermatite de contato e psoríase invertida. Não há cura para a DHH; o tratamento é desafiador, incluindo medidas para controle do calor, suor e fricção, medicamentos tópicos (corticosteroides, inibidores da calcineurina, antibióticos), sistêmicos (antibióticos, corticosteroides, imunossupressores, retinoides e imunobiológicos) e procedimentos tais como toxina botulínica, laser e cirurgia. Faltam ensaios clínicos controlados para respaldar a escolha do melhor tratamento.

Palavras‐chave:
Doenças genéticas inatas
Genética
Pênfigo
Familiar benigno
Texto Completo
Introdução

A doença de Hailey‐Hailey (DHH), também denominada pênfigo benigno familiar, é genodermatose rara, com padrão de herança autossômica dominante, caracterizada pelo comprometimento da adesão entre os queratinócitos epidérmicos.1 Como consequência, ocorre a formação de vesículas, bolhas, erosões e maceração principalmente nas áreas intertriginosas, de maneira crônica e recidivante. O diagnóstico baseia‐se em características clínicas e histopatológicas, e o tratamento é desafiador.2

Este artigo de Educação Médica Continuada oferece uma revisão sobre patogênese, quadro clínico, métodos diagnósticos e opções terapêuticas para a DHH, que tanto impacta a qualidade de vida dos pacientes.

Histórico

A história da DHH remonta a 1939, quando a afecção foi descrita pela primeira vez pelos irmãos dermatologistas norte‐americanos Hugh Edward e William Howard Hailey. Eles identificaram um distúrbio bolhoso familiar único, caracterizado por pápulas eritematosas, exsudativas e crostosas que apareciam em áreas intertriginosas do corpo.3

Os irmãos Hailey publicaram dois estudos de caso envolvendo membros da família afetados pela doença. Um ano depois, os mesmos autores descreveram 22 casos de duas famílias distribuídas por quatro gerações com características semelhantes.3 Alguns autores chegaram a considerar a nova afecção descrita uma variante da doença de Darier ou de epidermólise bolhosa,4 o que foi elucidado após o entendimento molecular da fisiopatologia. Inicialmente, eles a denominaram “pênfigo benigno familiar” em virtude da semelhança com o pênfigo vulgar. No entanto, o termo “doença de Hailey‐Hailey” ganhou popularidade e é amplamente utilizado para se referir a essa enfermidade.5

Epidemiologia

A prevalência da DHH é desconhecida, porém, estima‐se que seja similar à da doença de Darier, que é prevista por volta de 1/50.000, sem predileção de sexo ou raça.1 A ocorrência da doença acontece em dois picos: no fim da adolescência e entre a terceira e quarta décadas de vida. Existem casos relatados na infância com crianças de 3 e 5 anos (esta com mutação documentada do gene ATP2C1), com padrão histopatológico sugestivo.6–8

Etiopatogenia

A DHH ocorre por mutação em heterozigose do gene ATP2C1,6 situado no braço longo do cromossomo 3 (3q21‐q24),9 que codifica a proteína hSPA1C.1 É genodermatose autossômica dominante com penetrância completa e expressividade variável.1 Em 15%‐30% dos casos, essa mutação é esporádica – os portadores da doença não apresentam antecedente familiar.10 A mutação em homozigose é letal em animais.11

Além do padrão de herança mendeliana, mutações pós‐zigóticas podem afetar um dos alelos de um embrião normal provocando lesões exclusivamente segmentares – mosaicismo tipo 1 – ou promover perda do alelo normal de um embrião que possui a mutação germinativa em heterozigose, resultando em manifestação segmentar precoce da doença posteriormente associada ao quadro clássico de Hailey‐Hailey – mosaicismo tipo 2.12 Pacientes com doença segmentar tipo 1 apresentam risco de transmitir para a prole quando há mosaicismo gonadal. Já no mosaicismo tipo 2, a chance de transmissão da mutação é de 50%.13

Já foram descritas pelo menos 250 mutações14 do tipo missense, nonsense, frameshift e splice‐site.15 Acredita‐se que alterações do tipo nonsense determinem a redução ou ausência da síntese de hSPA1C por degradação do RNAm (haploinsuficiência).15 Já as mutações missense podem provocar alterações da estrutura, localização e estabilidade da proteína hSPCA1, com diminuição de sua expressão e funcionalidade.15

A proteína transmembrânica hSPA1C ocorre em todos os tecidos, com expressão preferencial nos queratinócitos.16 Atua como uma ATPase transportadora de Ca2+ e Mn2+ no aparelho de Golgi promovendo influxo do cálcio para essa organela e redução de seu nível citoplasmático.11 Mutações do gene ATP2C1 alteram esse gradiente levando ao acúmulo citosólico de Ca2+ com subsequente: a) modificação da síntese de proteínas juncionais levando à acantólise; b) redução da adenosina trifosfato mitocondrial, com desorganização das fibras de actina que compõem a adherens junction; c) aumento do estresse oxidativo e de espécies reativas de oxigênio, afetando a proliferação e diferenciação dos queratinócitos.1

O comprometimento exclusivo da pele na DHH parece estar relacionado com a expressão predominante da proteína hSPCA1 nos queratinócitos, enquanto os demais tecidos apresentam outras proteínas transportadoras de Ca2+.16 A alteração da homeostasia do cálcio também interfere na diferenciação dos queratinócitos e na expressão de pró‐filagrina e lipídeos, favorecendo a perda da integridade da barreira cutânea.1 Estudos recentes sugerem que mutações conformacionais da proteína hSPCA1 aumentam sua afinidade por Ca2+ e reduzem seletivamente o transporte de Mn2+, contribuindo para a patogênese da doença.16

Btadini et al. também avaliaram a expressão de ATP2C1 nos fibroblastos de pacientes com DHH após exposição ao calor. Os autores demonstraram expressão reduzida de RNAm de ATP2C1 nos fibroblastos obtidos da pele doente em comparação com os fibroblastos normais, sugerindo que uma resposta inadequada ao aumento de temperatura possa contribuir para a perda da homeostasia celular em áreas intertriginosas.17

Aspectos clínicos

A DHH é dermatose crônica que se manifesta na idade adulta (2ª a 4ª décadas), com casos isolados nos extremos da vida. O curso clínico caracteriza‐se por períodos de remissão e exacerbação, com relatos de possível melhora com a idade.10 Manifesta‐se com lesões vesicobolhosas distribuídas preferencialmente nas áreas flexurais, como a região axilar, inframamária em mulheres e inguino‐crural (figs. 1‐4), além da região cervical posterior, genital e perianal (figs. 5‐7). As lesões apresentam‐se de forma simétrica com distribuição bilateral, e podem evoluir com erosões e crostas, ou progressão centrífuga com borda ativa circinada e resolução central com discromia (fig. 8). As lesões crônicas podem formar placas vegetantes ou verrucosas dependendo da localização, com pequenas erosões lineares características da doença (fig. 9). Áreas menos comumente acometidas incluem o couro cabeludo, fossas antecubitais e poplíteas, além da região vulvar, que pode ser a única manifestação.9 Prurido, queimação e dor são sintomas frequentes que comprometem a qualidade de vida dos doentes. Alterações ungueais são encontradas em até 70% dos pacientes e são caracterizadas por bandas longitudinais esbranquiçadas.10

Figura 1.

Comprometimento clássico na doença de Hailey‐Hailey: lesão vesicopustulosa e erodida circinada com hipercromia central na região axilar.

(0.48MB).
Figura 2.

Placa eritematosa macerada com erosões lineares na região inframamária.

(0.28MB).
Figura 3.

Placa violácea macerada com discreta liquenificação em região inframamária.

(0.32MB).
Figura 4.

Placa hipercrômica de bordas liquenificadas e centro hipercrômico em região inguinal.

(0.44MB).
Figura 5.

Pápulas confluentes em placa verrucosa na região vulvar e inguinal.

(0.73MB).
Figura 6.

Placa vegetante perianal.

(0.39MB).
Figura 7.

Vesicopústulas agrupadas com eritema, erosões lineares e crostas melicéricas na região cervical.

(0.54MB).
Figura 8.

Placas eritematosas circinadas com vesículas periféricas, erosões e descamação no dorso e braço.

(0.36MB).
Figura 9.

Outras manifestações clínicas da doença de Hailey‐Hailey: placa verrucosa com erosões lineares na região escrotal. Note também a leuconíquia estriada.

(0.35MB).

Formas clínicas segmentares, como já referidas como mosaicismo tipo 1 e tipo 2 (vide etiopatogenia), são respectivamente responsáveis pelas manifestações segmentares tipo 1 e tipo 2. O tipo 1 apresenta‐se exclusivamente com lesões segmentares seguindo as linhas de Blaschko. Já no tipo 2, as lesões apresentam dois padrões topográficos – o padrão segmentar tem aparecimento precoce, seguido pelo padrão clássico intertriginoso na fase adulta. Quando o quadro intertriginoso se manifesta, há piora das lesões segmentares por superposição.18

A doença pode sofrer exacerbações agudas desencadeadas por umidade, fricção, calor, trauma e infecções secundárias bacterianas, fúngicas e virais herpéticas,2 com possível evolução para erupção variceliforme de Kaposi por disseminação do vírus herpes simples tipo I/II.19 Nas exacerbações infecciosas, as lesões podem apresentar exsudação com odor fétido. Há relatos de piora da doença com a exposição à radiação ultravioleta,20,21 e recidiva durante a gravidez.22

Histopatologia

A DHH é um tipo de disceratose acantolítica. O aspecto morfológico das lesões precoces é de bolha suprabasal com células acantolíticas delineando a camada basal e preenchendo a área de descolamento (fig. 10A).23 O achado característico é a acantólise acentuada; de permeio notam‐se células disceratósicas (fig. 10B), frouxamente unidas, dando o aspecto de “muro dilapidado” (também descrito como “muro sem reboco”, como na fig. 11). Essa acantólise costuma acometer a epiderme e poupar os epitélios anexiais, o que auxilia no diagnóstico diferencial com o pênfigo vulgar, no qual a acantólise acomete todos os epitélios.24 Por vezes, pode‐se notar também hiperceratose compacta eosinofílica com paraceratose e acantose. O exame de imunofluorescência direta é negativo. Estudos imuno‐histoquímicos têm confirmado que proteínas desmossômicas e glicoproteínas são sintetizadas na DHH. Na pele lesada, nota‐se a imunoexpressão citoplasmática de desmogleínas 2 e 3, desmoplaquinas I e II e desmocolinas.25

Figura 10.

(A) Disceratose acantolítica suprabasal na epiderme que não acomete epitélio folicular (Hematoxilina & eosina, 20×). (B) Detalhe da disceratose na seta (Hematoxilina & eosina, 400×).

(0.32MB).
Figura 11.

Presença de células acantolíticas preenchendo a cavidade e propiciando o aspecto de muro dilapidado (Hematoxilina & eosina, 400×).

(0.3MB).
Diagnóstico

O diagnóstico da DHH fundamenta‐se nos achados clínicos característicos e na confirmação histopatológica.

Publicações recentes têm tentado estabelecer padrões dermatoscópicos típicos para a DHH.26–29 A detecção da mutação no gene ATP2C1 através de técnicas de biologia molecular não é realizada rotineiramente, mas pode ser útil em casos difíceis.2

Diagnóstico diferencial

Os diagnósticos diferenciais clínicos de DHH incluem: doença de Darier, pênfigo vegetante, psoríase invertida, dermatite de contato, impetigo, acantose nigricante, eritrasma, intertrigo (candidiásico ou não), tinea cruris e, na região perianal, os quadros eczematosos e o condiloma acuminado.2,30

Tratamento

Em virtude dod caráter multifatorial e da ausência de estudos clínicos randomizados com alto grau de evidência científica, o tratamento da DHH é desafiador. Inúmeras modalidades de tratamento são descritas em relatos ou séries de casos retrospectivos, abordadas a seguir e resumidas na tabela 1.

Tabela 1.

Modalidades terapêuticas da doença de Hailey‐Hailey, com respectivas posologias, nível de evidência e recomendação

Tratamento  Posologia  Nível de evidência  Recomendação 
Corticoides tópicos  Baixa potência duas vezes ao dia  II (grande estudo transversal, série de casos)  Primeira linha de tratamento 
Inibidores da calcineurina tópicosTacrolimus 0,1% pomada  III (relatos de caso, pequenos estudos de caso)Alternativa aos corticoides tópicos e/ou manutenção
Pimecrolimus 1% creme uma a duas vezes ao dia 
Antibióticos tópicosClindamicina 1% creme ou gel  III (relatos de caso, série retrospectiva)Segunda linha de tratamento em associação aos corticoides tópicos
Gentamicina 0,1% creme 
Mupirocina 2% creme, duas a quatro vezes ao dia 
Calcipotriol tópico  2 vezes ao dia  III (relatos de caso, pequenos estudos de caso)  Alternativa em caso de falha do corticoide tópico 
5‐fluoracil 5% tópico3 vezes por semana por 3 meses  III (1 relato de caso)Mais estudos necessários
1 vez por semana por 3 meses 
Cadexômero de iodo tópico  Indisponível  III (1 relato de caso)  Mais estudos necessários 
Antibióticos oraisDoxiciclina 100 mg por três meses  II (grande série de casos)Segunda linha de tratamento
Minociclina 200 mg por dois semanas, 100 mg por dois meses 
Dapsona100‐200 mg ao dia  III (pequena série de casos)Mais estudos necessários
Manutenção 50 mg ao dia 
Retinoides oraisAcitretina 10‐25 mg/dia  III (relato de caso, pequena série de casos)Acitretina – terceira linha de tratamento
Etretinato 25‐60 mg/dia 
Alitretinoina 30 mg/dia 
Corticoides orais  Prednisona 0,5 mg/kg  III (poucos pacientes mencionados em série de casos)  Uso não recomendado 
Ciclosporina2,5 mg/kg/dia por três semanas e desmame em seis mesesIII (relato de caso)Resultados contraditórios 
Mais estudos necessários 
Metotrexato7,5‐15 mg/semanaIII (relato de caso)Resultados contraditórios 
Mais estudos necessários 
Talidomida  300 mg ao dia e manutenção 50 mg por 6 meses  III (relato de caso)  Mais estudos necessários 
Azatioprina  Dose indisponível por 3 meses  III (1 relato de caso)  Mais estudos necessários 
ImunobiológicosEtanercepte – 25 mg/semana por um mês, 50 mg/semana por seis meses, 75 mg/semana  III (relato de caso, pequena série de casos)Mais estudos necessários
 
Dupilumabe – 600 mg dose ataque, 300 mg em semanas alternadas 
Toxina botulínica  50‐500 UI por área, dependendo da superfície  II (revisão sistemática, estudos de caso retrospectivos, grandes séries de casos, relatos de casos)  Primeira linha de tratamento 
Laserterapia  CO2 modo contínuo  II (revisão sistemática, estudo de caso retrospectivo)  Segunda linha de tratamento 
Terapia fotodinâmica  Uma a três sessões a cada três semanas  III (relato de caso, pequena série de casos)  Mais estudos necessários 
Tratamentos cirúrgicosDermoabrasão  II (grande série de casos)Segunda ou terceira linha de tratamento para casos refratários
Excisão cirúrgica 
Anticolinérgicos oraisGlicopirrolato 1 mg/dia  III (relato de caso)Mais estudos necessários
Oxibutinina 5 mg/dia 
Naltrexone  1,5‐6,25 mg/dia  II (grande e pequena série de casos)  Segunda linha de tratamento 
Medidas gerais não farmacológicas

Condições locais, como excesso de suor, calor e fricção, podem agravar as lesões na DHH. Portanto, alterações no estilo de vida que melhorem tais fatores trazem benefícios a todos os pacientes. Evitar ambientes quentes e sudorese quando possível, manter as lesões sempre limpas e secas, higienizando‐as com soluções antissépticas, uso de roupas adequadas que reduzam a fricção e o aquecimento, e perda ponderal são sempre recomendados.31

Tratamentos tópicosCorticoides tópicos

São considerados primeira linha de tratamento na DHH em virtude do efeito modulador da inflamação. Em estudo transversal com 58 pacientes, houve boa resposta em 86% após tratamento com corticoide tópico.10 A aplicação precoce pode interromper a progressão no início do surgimento das lesões. Exacerbações são preferencialmente tratadas com corticoides tópicos de baixa potência em cursos curtos, para reduzir complicações. Embora mais eficazes, corticoides de alta potência devem ser evitados pelo risco de efeitos colaterais como atrofia, estrias, telangiectasias e absorção sistêmica, especialmente em áreas intertriginosas. É possível considerar o uso de corticoide intralesional nas lesões refratárias ao tratamento com corticoides tópicos.32

Inibidores de calcineurina tópicos

São indicados para o controle da inflamação a longo prazo, em decorrência do bom perfil de segurança para uso em áreas intertriginosas quando comparado aos corticoides tópicos, embora apresentem menor evidência científica quanto a eficácia, uma vez que tais resultados provêm apenas de relatos isolados e pequenas séries de casos. A pomada de tacrolimus 0,1% tem melhor penetração do que o creme de pimecrolimus 1% em virtude do veículo. Pode ser usado em monoterapia uma ou duas vezes ao dia, com remissão em duas a quatro semanas de tratamento, em substituição ou alternado com o corticoide tópico após controle inicial das lesões, ou ainda em associação a tratamentos sistêmicos em casos refratários. Há relatos de recidiva das lesões após suspensão dos inibidores de calcineurina.31,33

Antibióticos tópicos

Colonização bacteriana e infecção por Staphylococcus e Streptococcus são fatores modificadores da DHH por desencadearem o surgimento de lesões ou retardarem a resposta ao tratamento. Portanto, antibióticos e antissépticos tópicos auxiliam o manejo da doença. Há relatos com boa resposta ao uso de clindamicina 1% em creme ou gel, gentamicina 0,1% em creme ou mupirocina 2% em creme, duas a quatro vezes ao dia por duas a quatro semanas, associados a lavagem das lesões com solução antisséptica. Há indícios de que os aminoglicosídeos tópicos, especialmente a gentamicina, sejam capazes de induzir a leitura translacional de mutações em doenças genéticas e, portanto, beneficiariam os pacientes com DHH uma vez que aproximadamente 20% das mutações patogênicas dessa doença levam a um códon de parada prematura.31,34

Agentes tópicos alternativos (calcipotriol, 5‐fluoracil, cadexômero de iodo)

Apresentam baixo nível de evidência científica quanto a eficácia, mas são considerados tratamentos em potencial à medida que novos estudos surgirem.

Calcitriol ou calcipotriol (1,25‐di‐hidroxivitamina D3) é o metabólito ativo da vitamina D capaz de induzir a diferenciação dos queratinócitos pelo efeito cálcio regulatório. Há relatos de eficácia ao uso duas vezes ao dia por um mês, com remissão completa por três meses, e resposta superior a betametasona tópica em tratamento de metade da lesão no mesmo paciente. É alternativa de tratamento após falha com uso de corticoide tópico.35

Há um relato de tratamento bem‐sucedido com 5‐flluoracil tópico em creme aplicado três vezes por semana por três meses, seguido de aplicações semanais por mais três meses, e remissão completa após três meses do término do tratamento, sem recidivas em um ano. No entanto, mais estudos são necessários para comprovar a real eficácia.36

O cadexômero de iodo tem propriedades antimicrobianas, anti‐inflamatórias e absortivas do exsudato da pele, necessárias nos casos de DHH. Um relato de caso demonstrou melhora completa das lesões após uso por 10 meses. No entanto, são necessárias mais evidências para comprovar tal efeito.37

Tratamentos sistêmicosAntibióticos orais

São úteis no manejo da DHH, especialmente em associação aos tratamentos tópicos, e considerados terapia de segunda linha. A eficácia de antibióticos como eritromicina e penicilina já foi demonstrada em relatos de casos. Tetraciclinas também são eficazes no tratamento da DHH. Doxiciclina 100mg ao dia por três meses, seguida do uso de 50mg como dose de manutenção, obteve melhora completa de 5/6 pacientes em relato de casos. Minociclina 100‐200mg ao dia também se mostrou eficaz no controle das lesões após dois meses, sem recidiva em seguimento de três meses. É importante reforçar que as tetraciclinas têm efeito anti‐inflamatório adicional ao efeito antimicrobiano desejado.38,39

Dapsona

Sulfona com efeito anti‐inflamatório e antimicrobiano raramente usada na DHH. Há relato de melhora de lesões e prurido em três casos após uso de dapsona 100‐200mg ao dia, seguida de dose de manutenção de 50mg ao dia. No entanto, como muitos outros tratamentos citados, são necessárias mais evidências para validar sua eficácia.40

Retinoides orais

São considerados terapia de terceira linha na DHH. Os prováveis mecanismos de ação são regulação da homeostase do cálcio e da diferenciação dos queratinócitos na epiderme. Diversos relatos de casos demonstraram a eficácia da acitretina entre 10 e 25mg ao dia, por pelo menos cinco meses, e do etretinato entre 25 e 60mg ao dia em duas a seis semanas. Para pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva, a alitretinoína 30mg ao dia foi eficaz em monoterapia em um relato de caso, e evitou a recidiva das lesões após suspensão de prednisolona via oral em outro relato. No entanto, a isotretinoína não tem eficácia demonstrada na DHH.41,42

Corticoides orais

O uso do corticoide oral no tratamento da DHH não é recomendado em virtude das altas taxas de recorrência e do efeito rebote após a suspensão, exceto quando absolutamente necessário para controle de casos graves ou em baixas doses, como terapia de manutenção. Assim, os corticoides orais podem controlar a doença a curto prazo, mas devem ser evitados pelo risco de exacerbação após a interrupção.10

Outros imunossupressores (ciclosporina, metotrexato, talidomida, azatioprina)

Inúmeros imunossupressores já foram testados na DHH refratária, com resultados contraditórios. Portanto, são considerados tratamentos de exceção, e mais estudos são necessários.

A ciclosporina promove a regulação dos níveis de cálcio intracelular e dos níveis de citocinas pró‐inflamatórias nos queratinócitos. Assim como os corticoides, ela oferece rápida melhora nos casos refratários de DHH, porém com recidiva após a suspensão. Há relato de remissão completa após ciclosporina em baixa dose (2,5mg/kg/dia) em três semanas, com desmame lento em seis meses e remissão por dois anos, com pequenas recidivas que responderam a tacrolimus tópico. Nefrotoxicidade e hipertensão arterial são possíveis efeitos colaterais.43

Metotrexato na dose de 7,5‐15mg por semana apresentou resposta completa após três meses em relatos de caso, sustentada por dois anos após a suspensão da medicação. No entanto, há mais relatos de falha de tratamento do que sucesso no uso de metotrexato na DHH.44

A talidomida é opção considerada em casos graves refratários a outros tratamentos. Há relato de melhora rápida em uma semana com talidomida 300mg ao dia em paciente que previamente não respondeu a dapsona e corticoide endovenoso. Assim, a talidomida pode ser útil para um grupo específico de pacientes, após discussão aprofundada dos efeitos colaterais a longo prazo.45

A azatioprina foi recentemente relatada como tratamento de DHH em associação a antibiótico tópico, com boa resposta em cinco dias e remissão parcial em três meses.46

Imunobiológicos

Há relatos com respostas controversas após uso de etanercepte (anti‐TNF‐α) com doses semanais entre 25 e 50mg. No entanto, a maioria dos relatos argumenta contra qualquer efeito positivo dos anti‐TNF‐α na DHH.47

Recentemente, foi relatado o uso de dupilumabe (anti‐interleucinas 4 e 13) como tratamento para DHH. Uma série de três casos demonstrou resposta importante após dois meses de tratamento, com resposta sustentada por até 25 meses. No entanto, outra série de três casos não apresentou a mesma resposta sustentada.48,49

Há também relato de paciente com esclerose múltipla e DHH que foi tratado com ocrelizumabe (anticorpo monoclonal humanizado anti‐CD20) e apresentou controle das lesões cutâneas.50

ProcedimentosToxina botulínica

Amplamente utilizada, a toxina botulínica pode ser considerada tratamento adjuvante de escolha no manejo da DHH. A toxina botulínica promove a redução da produção de suor pelas glândulas écrinas ao bloquear a liberação de acetilcolina nas respectivas terminações nervosas. A diminuição da sudorese protege conta colonização bacteriana e subsequente exacerbação da doença. Em revisão sistemática recente, dentre 38 pacientes tratados com toxina botulínica, apenas um não respondeu ao tratamento, e os demais apresentaram melhora parcial ou completa. Não foram relatados efeitos colaterais. Entretanto, não há padronização quanto ao tipo de toxina botulínica utilizada, sua diluição, e a dose aplicada por área é extremamente variável (50‐500 dUI, a depender da superfície). Alguns relatos recomendam a aplicação de toxina botulínica na dose de 50 UI por área como tratamento de primeira linha da DHH.51,52

Laserterapia

Em virtude do caráter recidivante da DHH e da escassez de tratamentos comprovadamente eficazes, a laserterapia tem sido explorada; o laser de CO2 no modo contínuo apresenta mais relatos e melhores respostas. Em revisão sistemática que incluiu 23 pacientes tratados com laser de CO2, 10 pacientes não tiveram recorrência, 12 tiveram melhora inferior a 50% e um paciente não teve nenhuma melhora em período de seguimento de quatro a 144 meses. Os efeitos adversos foram poucos, como despigmentação e cicatrizes em dois casos. O provável mecanismo de ação consiste na ablação da epiderme com preservação da maior parte da derme e estruturas anexiais, que induz a reepitelização e resolução das lesões.53

Há relatos de casos utilizando lasers como erbium YAG e laser de corante pulsado (pulsed dye laser) com respostas e graus de recidiva variáveis. Mais estudos são necessários. Não há evidência de benefício do laser de diodo no tratamento da DHH.54

Terapia fotodinâmica

Embora apresente resultados conflitantes e seja de difícil acesso à prática clínica, a terapia fotodinâmica pode ser considerada em pacientes com doença refratária a múltiplos tratamentos prévios, como laser de CO2, cirurgias e uso de retinoides. Uma série de oito casos demonstrou cura completa sem recidivas em três pacientes e melhora parcial com diminuição da frequência e intensidade das recidivas nos outros cinco casos.55

Tratamentos cirúrgicos

A abordagem cirúrgica é indicada para DHH localizada refratária aos tratamentos convencionais, seja por falta de eficácia ou por resposta apenas temporária. Embora ofereçam resultados permanentes, os procedimentos cirúrgicos implicam em elevada morbidade.

A dermoabrasão leva à destruição da epiderme e da derme superficial, poupando os anexos, o que torna possível a reepitelização da área tratada. Em uma série de casos, a dermoabrasão foi realizada em um total de 46 regiões de dez pacientes com DHH. Houve remissão por até 79 meses em 38 das áreas tratadas. No geral, a taxa de resolução de lesões de DHH com dermoabrasão é de 83%.56A exérese cirúrgica seguida de enxerto de pele pode ser considerada o único tratamento curativo da DHH recalcitrante e proporciona alívio definitivo das lesões e consequente melhora da qualidade de vida. A maior série relatou oito pacientes tratados com excisão cirúrgica seguida de enxerto, com remissão completa ou quase completa após nove anos de seguimento.57

Novos tratamentosAnticolinérgicos orais

São opções de tratamento em virtude da ação antitranspirante. Em um caso relatado, o glicopirrolato oral 1mg associado a mometasona tópica e minociclina oral 100mg obteve boa resposta após um mês de tratamento, e a melhora foi mantida por seis meses apenas com o uso do glicopirrolato. Outro caso apresentou melhora expressiva após uso de oxibutinina 5mg ao dia.58

Naltrexone

Antagonista opioide indicado para o tratamento da dependência ou intoxicação por opioides na dose de 50‐100mg ao dia. Em baixas doses, tem sido utilizado para o tratamento em doenças inflamatórias crônicas, como fibromialgia, doença de Crohn e a própria DHH. Sua eficácia é explicada pela presença de receptores opioides na pele, responsáveis pelas respostas nociceptivas e inflamatórias associadas ao estresse, bem como pela diferenciação adequada dos queratinócitos. Há inúmeras séries de casos com uso de naltrexone entre 1,5 e 6,25mg ao dia na DHH, com resultados promissores (rápida resposta e remissão sustentada) e poucos efeitos colaterais (náusea e tontura). Atualmente, é recomendado como tratamento de segunda linha, dadas as evidências até o momento e o bom perfil de segurança.59,60

Outros tratamentos emergentes

Estudos piloto ou relatos de série de casos sinalizam a eficácia dos seguintes tratamentos na DHH: hormônio estimulador de α‐melanócitos,61 apremilast (inibidor da fosfodiesterase‐4),62 cloreto de magnésio,63 vitamina D oral,64 terapia ultravioleta B nas formas generalizadas65 e radiação por feixe de elétrons.66 No entanto, são resultados incipientes que necessitam de maior evidência quanto a sua eficácia e segurança.

Evolução e prognóstico

Não existe cura para essa genodermatose que apresenta, em geral, evolução crônica com períodos de remissão e exacerbação. Os principais objetivos do tratamento são aliviar a dor e o prurido, reduzir o risco de infecção secundária e minimizar os fatores que desencadeiam as exacerbações. São necessários ensaios clínicos controlados randomizados para respaldar melhor a escolha da opção terapêutica para cada paciente.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Adriana Maria Porro: Obtenção, análise e interpretação dos dados; redação do artigo ou revisão crítica do conteúdo intelectual importante; revisão crítica da literatura; aprovação final da versão final do manuscrito.

Camila Arai Seque: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; aprovação final da versão final do manuscrito.

Denise Miyamoto: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; aprovação final da versão final do manuscrito.

Diego Vanderlei Medeiros da Nóbrega: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; aprovação final da versão final do manuscrito.

Milvia Maria Simões e Silva Enokihara: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; aprovação final da versão final do manuscrito.

Claudia Giuli Santi: Obtenção, análise e interpretação dos dados; Participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; Aprovação final da versão final do manuscrito.

Conflito de interesses

Nenhum.

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Como citar este artigo: Porro AM, Seque CA, Miyamoto D, Nóbrega DVM, Enokihara MMSS, Santi CG. Hailey‐Hailey disease: clinical, diagnostic and therapeutic update. An Bras Dermatol. 2024;99:651–61.

Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

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