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linf&#243;citos T e B&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seu uso foi aprovado para prevenir a doen&#231;a do enxerto contra hospedeiro em receptores de transplantes de &#243;rg&#227;os&#44; artrite reumatoide grave&#44; l&#250;pus eritematoso sist&#234;mico e dermatite at&#243;pica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> Em dermatologia&#44; &#233; usada de forma <span class="elsevierStyleItalic">off&#8208;label</span> em v&#225;rias doen&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Metabolismo e farmacodin&#226;mica</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina &#233; sintetizada a partir de 6&#8208;MP e um anel imidaz&#243;lico no &#225;tomo de enxofre que estabiliza a mol&#233;cula e evita seu catabolismo imediato&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Esse antimetab&#243;lito pur&#237;nico inibe a fase S do ciclo celular&#46; O metabolismo das purinas end&#243;genas produz 6&#8208;MP&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Existem tr&#234;s vias metab&#243;licas no f&#237;gado e nos eritr&#243;citos&#58; xantina oxidase&#44; tiopurina metiltransferase &#40;TPMT&#41; e hipoxantina fosforibosiltransferase&#46; Essa &#250;ltima &#233; respons&#225;vel pela atividade do medicamento&#44; enquanto as duas primeiras s&#227;o as principais vias catab&#243;licas e produzem metab&#243;litos inativos como o &#225;cido ti&#250;rico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que o 6&#8208;MP afete a s&#237;ntese de &#225;cidos nucleicos&#44; ele precisa ser convertido em &#225;cido tioinos&#237;nico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Esse nucleot&#237;deo inibe a mitose&#44; a forma&#231;&#227;o de coenzimas&#44; os neutr&#243;filos e os mon&#243;citos&#44; al&#233;m de suprimir a s&#237;ntese de prostaglandinas por meio da ciclo&#8208;oxigenase &#40;COX&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> A azatioprina apresenta uma atividade seletiva para linf&#243;citos T em compara&#231;&#227;o com linf&#243;citos B&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Entre 70&#37; e 80&#37; do medicamento s&#227;o absorvidos no trato gastrintestinal e atingem n&#237;veis s&#233;ricos m&#225;ximos duas horas ap&#243;s a ingest&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span></a> Ele n&#227;o atravessa a barreira hematoencef&#225;lica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Dose</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os adultos requerem uma dose de 1&#8722;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;dia&#44; e 1&#8722;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;dia &#233; a dose pedi&#225;trica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a> Os efeitos terap&#234;uticos s&#227;o observados um a dois meses ap&#243;s o in&#237;cio do medicamento&#46; Os ajustes de dose devem ser feitos de acordo com a resposta de cada paciente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;8</span></a> Sugere&#8208;se a administra&#231;&#227;o em conjunto com refei&#231;&#245;es&#44; em doses divididas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> A manuten&#231;&#227;o pode se estender por at&#233; 93 meses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Precau&#231;&#245;es antes do tratamento</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; aconselh&#225;vel explicar detalhadamente as informa&#231;&#245;es sobre este medicamento ao paciente&#46; Aqueles que n&#227;o podem ser monitorados de perto n&#227;o s&#227;o eleg&#237;veis para tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Solicita&#231;&#227;o&#58;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ant&#237;genos para hepatite B e C e ensaio imunoenzim&#225;tico &#40;ELISA&#41; para HIV&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gonadotrofina cori&#244;nica humana &#40;se indicada&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemograma completo&#44; an&#225;lise qu&#237;mica do sangue e testes de fun&#231;&#227;o hep&#225;tica&#44; antes do tratamento e duas vezes por m&#234;s durante os primeiros tr&#234;s meses&#46; No fim deste per&#237;odo&#44; &#233; necess&#225;rio um acompanhamento bimestral&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rastreamento anual para tuberculose&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p></li></ul></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em casos de disfun&#231;&#227;o hep&#225;tica ou renal&#44; faz&#8208;se necess&#225;rio o uso de doses mais baixas&#46; Se a suspens&#227;o do medicamento for necess&#225;ria&#44; os efeitos adversos diminuir&#227;o gradualmente&#44; devido &#224; persist&#234;ncia do metab&#243;lito ativo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes sem hist&#243;ria de infec&#231;&#227;o por varicela zoster recebendo tratamento e aqueles que tiveram contato pr&#243;ximo recente com o v&#237;rus devem ser imediatamente tratados com imunoglobulina&#46; A administra&#231;&#227;o de vacinas de v&#237;rus vivos para o paciente e parentes &#233; proibida&#44; devido ao risco de transmiss&#227;o existente&#46; Os membros da fam&#237;lia devem receber vacinas de v&#237;rus inativados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Crian&#231;as com mais de 6 meses e aquelas que n&#227;o respondem aos medicamentos mais seguros s&#227;o eleg&#237;veis&#46; O tratamento por curtos per&#237;odos pode induzir remiss&#245;es prolongadas&#46; A redu&#231;&#227;o da dose deve ser realizada em seis meses at&#233; um ano&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fertilidade n&#227;o &#233; afetada adversamente&#59; no entanto&#44; h&#225; evid&#234;ncias escassas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#201; aconselh&#225;vel evitar a gravidez e usar anticoncepcionais durante o tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Os eventos adversos incluem nascimento prematuro ou com baixo peso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> A azatioprina atravessa a barreira placent&#225;ria e o f&#237;gado fetal carece das enzimas necess&#225;rias para sua convers&#227;o em metab&#243;litos ativos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A literatura tamb&#233;m relata toxicidade hematol&#243;gica e anomalias espor&#225;dicas&#46; N&#227;o h&#225; um padr&#227;o estabelecido de malforma&#231;&#245;es cong&#234;nitas &#40;que podem incluir defeitos do septo atrial ou ventricular&#41;&#46; A taxa de malforma&#231;&#227;o varia de 3&#37; a 9&#37; e inclui mielomeningocele&#44; microcefalia&#44; polidactilia pr&#233;&#8208;axial&#44; atrofia t&#237;mica&#44; hipoplasia adrenal e&#47;ou hiposp&#225;dia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; uma subst&#226;ncia de categoria D na gravidez &#40;benef&#237;cios aceit&#225;veis&#44; mas riscos para os fetos&#41;&#46; Seu uso deve ser reservado para doen&#231;as com risco de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> As pacientes devem receber metade da dose na 32&#170; semana de gesta&#231;&#227;o se a contagem de leuc&#243;citos for inferior a um desvio&#8208;padr&#227;o abaixo da m&#233;dia&#46; Isso ajuda a prevenir leucopenia e&#47;ou trombocitopenia no feto&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Um estudo com mulheres gr&#225;vidas que receberam azatioprina por oito semanas no primeiro trimestre resultou em evid&#234;ncias escassas relacionando o medicamento a malforma&#231;&#245;es cong&#234;nitas&#44; baixo peso ao nascer e&#47;ou prematuridade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Em homens&#44; nenhuma anomalia no l&#237;quido seminal foi descrita tr&#234;s meses ap&#243;s o in&#237;cio do tratamento em pacientes com doen&#231;a inflamat&#243;ria intestinal &#40;DII&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A amamenta&#231;&#227;o n&#227;o &#233; aconselh&#225;vel durante o tratamento devido ao risco de tumorig&#234;nese e aumento de infec&#231;&#245;es nos beb&#234;s&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> No entanto&#44; um estudo de acompanhamento de tr&#234;s anos em filhos de pacientes com DII que receberam azatioprina n&#227;o observou diferen&#231;as significativas na taxa de infec&#231;&#245;es em compara&#231;&#227;o com filhos de m&#227;es saud&#225;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> A maior parte do 6&#8208;MP &#233; excretada no leite quatro horas ap&#243;s a ingest&#227;o&#44; embora a quantidade ingerida por beb&#234;s n&#227;o seja considerada significativa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Defici&#234;ncia de TPMT</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A TPMT &#233; uma enzima induz&#237;vel e seus n&#237;veis variam com o tempo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#201; necess&#225;ria a medi&#231;&#227;o inicial desta enzima&#46; Caso contr&#225;rio&#44; h&#225; risco de tratamento em doses subterap&#234;uticas ou de efeitos adversos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Mielossupress&#227;o &#40;neutropenia e pancitopenia&#41; pode ser observada com doses regulares&#46; Uma pancitopenia n&#227;o identificada pode se tornar letal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Dez por cento dos indiv&#237;duos t&#234;m baixa atividade TPMT&#44; o que gera toxicidade &#224; tiopurina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> O ac&#250;mulo resultante de nucleot&#237;deos de tioguanina afeta a medula &#243;ssea&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Pacientes sem atividade de TPMT n&#227;o devem receber prescri&#231;&#227;o de azatioprina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Uma maior atividade de TPMT oferece menos risco de induzir uma resposta mielossupressora &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Aplica&#231;&#245;es em dermatologia</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">P&#234;nfigo vulgar</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Usado como agente poupador de esteroides de primeira linha&#46; A azatioprina oferece melhores resultados em compara&#231;&#227;o com o micofenolato de mofetil &#40;MMF&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;18</span></a> Outro medicamento&#44; a ciclofosfamida&#44; tem in&#237;cio de a&#231;&#227;o mais r&#225;pido&#59; no entanto&#44; a efic&#225;cia do tratamento &#233; compar&#225;vel aos seis meses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Quando combinados com prednisona&#44; os desfechos finais s&#227;o melhores&#44; com benef&#237;cios como um maior n&#250;mero de pacientes em remiss&#227;o e menos efeitos adversos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Penfigoide bolhoso</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; aconselh&#225;vel iniciar um agente poupador de esteroides desde o in&#237;cio do tratamento&#46; O tempo de in&#237;cio dos efeitos terap&#234;uticos da azatioprina varia de uma semana a sete meses&#46; Em um acompanhamento de quatro anos&#44; 44&#37; dos pacientes alcan&#231;aram a remiss&#227;o da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Ele interrompe a progress&#227;o da doen&#231;a e promove a reepiteliza&#231;&#227;o em apenas oito semanas ap&#243;s o in&#237;cio do tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> O MMF &#233; menos hepatot&#243;xico&#44; mas cinco vezes mais caro&#46; Uma cura mais r&#225;pida e completa tamb&#233;m foi demonstrada quando comparada ao MMF &#40;23&#44;8 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 42 dias&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> No entanto&#44; nenhuma diferen&#231;a no controle da doen&#231;a foi identificada com prednisolona isolada&#44; azatioprina e prednisolona&#44; prednisolona com plasmaf&#233;rese ou prednisolona com azatioprina ou MMF&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Dermatite act&#237;nica cr&#244;nica</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina induz 57&#37; a 92&#37; de melhora nos pacientes quando comparada ao placebo&#46; A dose varia entre 1&#8211;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#46; Os efeitos adversos observados em pacientes com dermatite act&#237;nica cr&#244;nica tratados com azatioprina incluem tr&#234;s mortes&#44; 12 a 15 meses ap&#243;s a interrup&#231;&#227;o do tratamento &#40;secund&#225;ria &#224; doen&#231;a cerebrovascular&#44; doen&#231;a pulmonar e outra devido a doen&#231;a card&#237;aca&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> A azatioprina demonstrou efic&#225;cia em doen&#231;as refrat&#225;rias&#46; As intera&#231;&#245;es medicamentosas precisam ser revisadas&#44; uma vez que esses pacientes costumam estar em tratamento polimedicamentoso&#44; motivo pelo qual a azatioprina &#233; preferida em vez da ciclosporina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Psor&#237;ase</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina pode ser indicada para pacientes com doen&#231;a refrat&#225;ria&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Ela pode ser usada em conjunto com produtos biol&#243;gicos&#44; mas n&#227;o &#233; recomendada como monoterapia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Combinada com infliximabe &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41;&#44; ela induz melhora no quadro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> A monoterapia com pulso intermitente pode ser eficaz com doses de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg administradas por tr&#234;s dias consecutivos a cada m&#234;s e 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por dia continuamente por 12 a 24 meses&#46; A remiss&#227;o pode ser alcan&#231;ada por mais de cinco anos em alguns pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Dermatite at&#243;pica</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A informa&#231;&#227;o sobre esse uso &#233; escassa&#59; no entanto&#44; a azatioprina demonstrou ser t&#227;o eficaz quanto o metotrexato&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;27&#44;28</span></a>&#46; &#201; recomendado para variantes recalcitrantes em pacientes pedi&#225;tricos ou quando h&#225; um impacto psicossocial significativo para o paciente e em sua fam&#237;lia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina pode ser usada em combina&#231;&#227;o e como um agente poupador de esteroides&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Ap&#243;s tr&#234;s meses de tratamento&#44; reduz&#8208;se a escala SAS&#8208;SAD em 26&#37; quando comparada ao placebo &#40;3&#37;&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Quando usada por 12 semanas&#44; a atividade da dermatose foi reduzida em 37&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 20&#37; no grupo placebo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Uma melhoria de 27&#37; na pontua&#231;&#227;o da gravidade da dermatite at&#243;pica &#40;SSAD&#41; tamb&#233;m foi observada ap&#243;s seis meses&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Vasculite cut&#226;nea</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; eficaz quando combinada com prednisolona para p&#250;rpura&#44; &#250;lceras&#44; microinfartos ungueais e&#47;ou necrose perif&#233;rica a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#46; Observa&#8208;se melhoria significativa da vasculite ap&#243;s 18 meses de tratamento e 88&#37; dos pacientes alcan&#231;aram remiss&#227;o completa&#46; Os efeitos colaterais inclu&#237;ram artrite s&#233;ptica&#44; abscesso epidural&#44; efeitos gastrintestinais e um caso isolado de morte por insufici&#234;ncia renal &#40;devido a vasculite grave&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para vasculite leucocitocl&#225;stica&#44; &#233; recomendada como tratamento de segunda linha na p&#250;rpura de Henoch&#8208;Schoenlein resistente a esteroides&#44; mas foi usada com sucesso e melhorou o curso da nefrite&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na vasculite ANCA&#44; foi comparada &#224; remiss&#227;o com o uso de azatioprina <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; rituximabe&#46; Mais pacientes permaneceram em remiss&#227;o aos 28 meses com rituximabe em compara&#231;&#227;o com azatioprina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Prurido intrat&#225;vel</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em um estudo retrospectivo de pacientes com prurido cr&#244;nico &#40;85&#37; dos pacientes com sintomas por 12 meses ou mais&#41; que responderam transitoriamente a um curso de esteroides sist&#234;micos&#44; mas eram refrat&#225;rios a outros tratamentos&#44; a azatioprina foi administrada em uma dose m&#233;dia inicial de 137&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dia&#46; O escore na escala de prurido foi reduzido de 9 para 1 ou 2&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Doen&#231;as do tecido conjuntivo &#40;L&#250;pus&#41;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina &#233; &#250;til no l&#250;pus eritematoso cut&#226;neo subagudo refrat&#225;rio&#44; l&#250;pus discoide generalizado e l&#250;pus erosivo palmoplantar&#44; demonstra melhoria completa ou parcial&#46; Quando combinada com prednisolona&#44; pacientes com s&#237;ndrome de Rowell apresentam boa resposta terap&#234;utica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para l&#250;pus eritematoso sist&#234;mico com manifesta&#231;&#245;es cut&#226;neas e nefrite&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg por dia pode ser adicionado &#224; ciclofosfamida &#40;0&#44;05 a 1&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de superf&#237;cie corporal por m&#234;s durante seis meses&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Dermatomiosite</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em s&#233;ries de casos retrospectivos&#44; a azatioprina se mostrou eficaz&#46; Ela &#233; considerada igualmente eficaz quando comparada ao metotrexato&#46; Em casos de pacientes com resposta inadequada a esses medicamentos&#44; o tratamento combinado oferece bons resultados na doen&#231;a refrat&#225;ria&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> A azatioprina tamb&#233;m &#233; recomendada para prevenir reca&#237;das por longos per&#237;odos &#40;um a tr&#234;s anos&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Outros usos em dermatologia</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em um estudo&#8208;piloto aberto e n&#227;o controlado para alopecia areata moderada e grave&#44; uma dose de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg proporcionou melhoria not&#225;vel&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> Em um estudo prospectivo com 14 pacientes diagnosticados com a variante universal&#44; recalcitrantes a outras terapias sist&#234;micas e t&#243;picos&#44; 43&#37; tiveram resposta terap&#234;utica com uma dose m&#233;dia de 142<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg di&#225;rios e dura&#231;&#227;o m&#233;dia do tratamento de 10 meses&#46; O recrescimento total foi observado em 63&#37;&#44; e 29&#37; mantiveram a resposta em 18 meses de acompanhamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um caso com fasce&#237;te eosinof&#237;lica e morfeia generalizada foi tratado com 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dia por dois meses com redu&#231;&#227;o subsequente para 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dia&#46; A remiss&#227;o foi mantida 18 meses ap&#243;s o tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na sarcoidose&#44; demonstrou melhora em alguns casos&#59; no entanto&#44; em compara&#231;&#227;o com o metotrexato&#44; a azatioprina exibiu resposta semelhante&#44; por&#233;m com mais toxicidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Penfigoide bolhoso e psor&#237;ase podem coexistir&#59; alguns casos foram tratados com sucesso com azatioprina &#40;50&#8208;150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dia&#41;&#46; Ela previne a reativa&#231;&#227;o da psor&#237;ase ao interromper a a&#231;&#227;o dos esteroides&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> Em conjunto com a acitretina&#44; &#233; usada para psor&#237;ase eritrod&#233;rmica e penfigoide bolhoso&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a></p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Efeitos adversos&#47;toxicidade</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Curto prazo</span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">N&#225;usea</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esse &#233; o efeito adverso dependente de dose mais frequente&#46; Surge no in&#237;cio do tratamento e melhora mesmo sem altera&#231;&#227;o da dose&#46; Para evit&#225;&#8208;lo&#44; as doses devem ser iniciadas na faixa mais baixa&#59; uma dose de &#60; 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg reduz a taxa de abandono em 20&#37;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> A dose pode ser dividida e tomada com as refei&#231;&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Hipersensibilidade &#224; azatioprina</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta rea&#231;&#227;o idiossincr&#225;tica &#233; mediada imunologicamente&#46; Apresenta&#8208;se algumas semanas ap&#243;s o in&#237;cio da medica&#231;&#227;o&#46; Sua identifica&#231;&#227;o &#233; essencial&#44; pois pode ser mal interpretada como um sinal de infec&#231;&#227;o&#46; Os pacientes podem apresentar febre&#44; mialgia&#44; artralgia&#44; n&#225;usea&#44; hepatite&#44; nefrite intersticial&#44; insufici&#234;ncia renal e pneumonite&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> Os sinais cut&#226;neos incluem eritema nodoso&#44; s&#237;ndrome de Sweet&#44; vasculite de pequenos vasos&#44; pustulose generalizada aguda e outras dermatoses inespec&#237;ficas&#46; Hipotens&#227;o e choque podem ocorrer em casos graves&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; possivelmente subdiagnosticada e os pacientes com eczema at&#243;pico s&#227;o os mais propensos a desenvolver essa rea&#231;&#227;o&#46; Observa&#8208;se remiss&#227;o dos sinais e sintomas cut&#226;neos cinco dias ap&#243;s a interrup&#231;&#227;o do medicamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;44</span></a></p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">M&#233;dio prazo</span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Mielotoxicidade</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; caracterizada por leucopenia&#44; trombocitopenia&#44; anemia e&#47;ou pancitopenia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> A neutropenia &#233; dependente da dose&#46; Este efeito colateral s&#233;rio pode acontecer com mais frequ&#234;ncia do que o presumido&#46; Aproximadamente 19&#37; dos pacientes desenvolvem neutropenia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infec&#231;&#227;o cl&#237;nica&#44; ulcera&#231;&#227;o far&#237;ngea&#44; equimoses e&#47;ou sangramento podem levar &#224; sua identifica&#231;&#227;o&#46; O monitoramento &#233; necess&#225;rio se houver diminui&#231;&#227;o na contagem de plaquetas e leuc&#243;citos dentro do limite inferior normal&#46; Se os linf&#243;citos diminu&#237;rem &#60; 0&#44;50 k&#47;uL&#44; &#233; aconselh&#225;vel reduzir a dose&#46; Se as altera&#231;&#245;es na contagem de plaquetas estiverem &#60; 50 k&#47;uL e&#47;ou os neutr&#243;filos estiverem &#60; 1&#44;0 k&#47;uL&#44; recomenda&#8208;se uma consulta hematol&#243;gica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Infec&#231;&#245;es</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Observa&#8208;se maior suscetibilidade a infec&#231;&#245;es devido &#224; linfopenia&#44; mesmo sem neutropenia&#46; Pacientes com tuberculose latente apresentam risco de reativa&#231;&#227;o ao iniciar o tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Hepatotoxicidade</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pode ocorrer fibrose portal revers&#237;vel e&#47;ou colestase m&#237;nima&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Altera&#231;&#245;es leves nos testes de fun&#231;&#227;o hep&#225;tica sem implica&#231;&#245;es cl&#237;nicas graves s&#227;o frequentes&#46; Existem dois tipos de hepatotoxicidade para a azatioprina&#58; les&#227;o hep&#225;tica aguda idiossincr&#225;tica&#44; com doen&#231;a hepatocelular &#40;aumento grave da transaminase&#41; ou colestase &#40;aumento da fosfatase alcalina e bilirrubina&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Eles se resolvem com a diminui&#231;&#227;o ou suspens&#227;o da medica&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a> Hepatotoxicidade grave &#233; raramente observada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Longo prazo</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; risco de infec&#231;&#245;es cut&#226;neas e neoplasias hematol&#243;gicas ou cut&#226;neas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> No entanto&#44; quando usado exclusivamente para condi&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas&#44; essas rea&#231;&#245;es adversas s&#227;o improv&#225;veis&#44; pois a dosagem &#233; mais baixa e o tempo de uso &#233; menor&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p></span></span></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conclus&#227;o</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina &#233; um medicamento &#250;til em pacientes com condi&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas complexas e&#47;ou resistentes aos tratamentos convencionais&#46; Foi aprovada para doen&#231;as como l&#250;pus&#44; dermatomiosite e p&#234;nfigo vulgar&#46; &#201; fundamental que o dermatologista oriente adequadamente o paciente quanto a efeitos adversos&#46; Os m&#233;dicos devem estar cientes de que esses efeitos indesejados melhoram e desaparecem quando a azatioprina &#233; diminu&#237;da ou interrompida&#46; Recomenda&#8208;se sempre come&#231;ar com a menor dose poss&#237;vel para melhorar a toler&#226;ncia e evitar a descontinua&#231;&#227;o definitiva de um medicamento que pode ser extremamente ben&#233;fico para o paciente&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Suporte financeiro</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sonia Chavez&#8208;Alvarez&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Maira Herz&#8208;Ruelas&#58; Revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alejandra Villarreal&#8208;Martinez&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jorge Ocampo&#8208;Candiani&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rubicela Garza&#8208;Garza&#58; Participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Minerva Gomez&#8208;Flores&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conflitos de interesse</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">At&#233; 1&#44;5 mg&#47;kg&#47;dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">At&#233; 2&#44;5 mg&#47;kg&#47;dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Relativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Absoluta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hipersensibilidade a 6 MP ou azatioprina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tratamento anterior com ciclofosfamida ou clorambucil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infec&#231;&#227;o ativa grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Insufici&#234;ncia renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fun&#231;&#227;o hep&#225;tica alterada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hepatite viral&#44; HIV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fun&#231;&#227;o da medula &#243;ssea alterada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infec&#231;&#227;o anterior por VZV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pancreatite&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Pr&#233;&#8208;malignidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vacinas de v&#237;rus vivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Gravidez&#47;amamenta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 95. Núm. 6.
Páginas 731-736 (1 novembro 2020)
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Azatioprina: usos em dermatologia
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Sonia Chavez‐Alvareza, Maira Herz‐Ruelasa, Alejandra Villarreal‐Martineza, Jorge Ocampo‐Candiania, Rubicela Garza‐Garzab, Minerva Gomez‐Floresa,
Autor para correspondência
minervagomezmx@yahoo.com.mx

Autor para correspondência.
a Departamento de Dermatologia, Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González, Universidad Autónoma de Nuevo León, Nuevo León, México
b Clínica Dermatológica Privada, San Pedro Garza Garcia, Nuevo Léon, México
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Tabelas (2)
Tabela 1. Níveis de tiopurina metiltransferase (TPMT) e dosagem de azatioprina
Tabela 2. Contraindicações da azatioprina
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Resumo

Esta é uma revisão narrativa sobre a azatioprina. Esse medicamento é imunomodulador e imunossupressor, tendo sido amplamente utilizado em diferentes especialidades médicas. A azatioprina tem se mostrado útil em várias dermatoses e tem tido sucesso quando usada em indicação off‐label para outras doenças dermatológicas. Seu mecanismo de ação é descrito detalhadamente, bem como os cuidados para monitorar níveis adequados em pacientes que a utilizam. Os dermatologistas também devem estar cientes dos possíveis eventos adversos. Em dermatologia, a azatioprina pode ser utilizada em doenças bolhosas e autoimunes e em outros quadros, incluindo prurido intratável, dermatite atópica, fotodermatoses, psoríase e outras. A azatioprina é uma alternativa como agente poupador de esteroides; esta revisão ajuda os dermatologistas a prescrevê‐la com segurança para todos os pacientes que possam se beneficiar do seu uso.

Palavras‐chave:
Autoimunidade
Azatioprina
Dermatologia
Texto Completo
Introdução

A azatioprina foi usada pela primeira vez para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro. Atualmente, ela é amplamente utilizada como imunomodulador, imunossupressor e agente poupador de esteroides.

É um pró‐fármaco rapidamente convertido em 6‐mercaptopurina (6‐MP) por meio da via do metabolismo das purinas; seus efeitos terapêuticos são derivados do antimetabolismo das purinas.1 Como um análogo da purina, ela inibe a produção de DNA e exerce efeitos em células com alta taxa de proliferação (ou seja, linfócitos T e B).2

Seu uso foi aprovado para prevenir a doença do enxerto contra hospedeiro em receptores de transplantes de órgãos, artrite reumatoide grave, lúpus eritematoso sistêmico e dermatite atópica.2,3 Em dermatologia, é usada de forma off‐label em várias doenças.2,3

Metabolismo e farmacodinâmica

A azatioprina é sintetizada a partir de 6‐MP e um anel imidazólico no átomo de enxofre que estabiliza a molécula e evita seu catabolismo imediato.4 Esse antimetabólito purínico inibe a fase S do ciclo celular. O metabolismo das purinas endógenas produz 6‐MP.5 Existem três vias metabólicas no fígado e nos eritrócitos: xantina oxidase, tiopurina metiltransferase (TPMT) e hipoxantina fosforibosiltransferase. Essa última é responsável pela atividade do medicamento, enquanto as duas primeiras são as principais vias catabólicas e produzem metabólitos inativos como o ácido tiúrico (fig. 1).5,6

Figura 1.

Metabolismo da azatioprina.

(0.1MB).

Para que o 6‐MP afete a síntese de ácidos nucleicos, ele precisa ser convertido em ácido tioinosínico.7 Esse nucleotídeo inibe a mitose, a formação de coenzimas, os neutrófilos e os monócitos, além de suprimir a síntese de prostaglandinas por meio da ciclo‐oxigenase (COX).7 A azatioprina apresenta uma atividade seletiva para linfócitos T em comparação com linfócitos B.8 Entre 70% e 80% do medicamento são absorvidos no trato gastrintestinal e atingem níveis séricos máximos duas horas após a ingestão.7,9 Ele não atravessa a barreira hematoencefálica.4

Dose

Os adultos requerem uma dose de 1−3mg/kg/dia, e 1−4mg/kg/dia é a dose pediátrica.2,5 Os efeitos terapêuticos são observados um a dois meses após o início do medicamento. Os ajustes de dose devem ser feitos de acordo com a resposta de cada paciente.5,8 Sugere‐se a administração em conjunto com refeições, em doses divididas.3 A manutenção pode se estender por até 93 meses.1

Precauções antes do tratamento

É aconselhável explicar detalhadamente as informações sobre este medicamento ao paciente. Aqueles que não podem ser monitorados de perto não são elegíveis para tratamento.3

Solicitação:

  • 1.

    Antígenos para hepatite B e C e ensaio imunoenzimático (ELISA) para HIV.

  • 2.

    Gonadotrofina coriônica humana (se indicada).

  • 3.

    Hemograma completo, análise química do sangue e testes de função hepática, antes do tratamento e duas vezes por mês durante os primeiros três meses. No fim deste período, é necessário um acompanhamento bimestral.

  • 4.

    Rastreamento anual para tuberculose.2

Em casos de disfunção hepática ou renal, faz‐se necessário o uso de doses mais baixas. Se a suspensão do medicamento for necessária, os efeitos adversos diminuirão gradualmente, devido à persistência do metabólito ativo.5

Pacientes sem história de infecção por varicela zoster recebendo tratamento e aqueles que tiveram contato próximo recente com o vírus devem ser imediatamente tratados com imunoglobulina. A administração de vacinas de vírus vivos para o paciente e parentes é proibida, devido ao risco de transmissão existente. Os membros da família devem receber vacinas de vírus inativados.3

Crianças com mais de 6 meses e aquelas que não respondem aos medicamentos mais seguros são elegíveis. O tratamento por curtos períodos pode induzir remissões prolongadas. A redução da dose deve ser realizada em seis meses até um ano.4

A fertilidade não é afetada adversamente; no entanto, há evidências escassas.4 É aconselhável evitar a gravidez e usar anticoncepcionais durante o tratamento.3 Os eventos adversos incluem nascimento prematuro ou com baixo peso.10,11 A azatioprina atravessa a barreira placentária e o fígado fetal carece das enzimas necessárias para sua conversão em metabólitos ativos.9

A literatura também relata toxicidade hematológica e anomalias esporádicas. Não há um padrão estabelecido de malformações congênitas (que podem incluir defeitos do septo atrial ou ventricular). A taxa de malformação varia de 3% a 9% e inclui mielomeningocele, microcefalia, polidactilia pré‐axial, atrofia tímica, hipoplasia adrenal e/ou hipospádia.9

É uma substância de categoria D na gravidez (benefícios aceitáveis, mas riscos para os fetos). Seu uso deve ser reservado para doenças com risco de vida.12 As pacientes devem receber metade da dose na 32ª semana de gestação se a contagem de leucócitos for inferior a um desvio‐padrão abaixo da média. Isso ajuda a prevenir leucopenia e/ou trombocitopenia no feto.10 Um estudo com mulheres grávidas que receberam azatioprina por oito semanas no primeiro trimestre resultou em evidências escassas relacionando o medicamento a malformações congênitas, baixo peso ao nascer e/ou prematuridade.13 Em homens, nenhuma anomalia no líquido seminal foi descrita três meses após o início do tratamento em pacientes com doença inflamatória intestinal (DII).14

A amamentação não é aconselhável durante o tratamento devido ao risco de tumorigênese e aumento de infecções nos bebês.15 No entanto, um estudo de acompanhamento de três anos em filhos de pacientes com DII que receberam azatioprina não observou diferenças significativas na taxa de infecções em comparação com filhos de mães saudáveis.16 A maior parte do 6‐MP é excretada no leite quatro horas após a ingestão, embora a quantidade ingerida por bebês não seja considerada significativa.17

Deficiência de TPMT

A TPMT é uma enzima induzível e seus níveis variam com o tempo.2 É necessária a medição inicial desta enzima. Caso contrário, há risco de tratamento em doses subterapêuticas ou de efeitos adversos.2 Mielossupressão (neutropenia e pancitopenia) pode ser observada com doses regulares. Uma pancitopenia não identificada pode se tornar letal.5 Dez por cento dos indivíduos têm baixa atividade TPMT, o que gera toxicidade à tiopurina.5 O acúmulo resultante de nucleotídeos de tioguanina afeta a medula óssea.8 Pacientes sem atividade de TPMT não devem receber prescrição de azatioprina.5 Uma maior atividade de TPMT oferece menos risco de induzir uma resposta mielossupressora (tabela 1).2

Tabela 1.

Níveis de tiopurina metiltransferase (TPMT) e dosagem de azatioprina

Níveis de TPMT  Dosagem de azatioprina 
< 5 U  Contraindicado 
5−13,7 U  Até 0,5 mg/kg/dia 
13,7−19 U  Até 1,5 mg/kg/dia 
> 19 U  Até 2,5 mg/kg/dia 

Adaptado de Patel et al.4.

Aplicações em dermatologiaPênfigo vulgar

Usado como agente poupador de esteroides de primeira linha. A azatioprina oferece melhores resultados em comparação com o micofenolato de mofetil (MMF).5,18 Outro medicamento, a ciclofosfamida, tem início de ação mais rápido; no entanto, a eficácia do tratamento é comparável aos seis meses.19 Quando combinados com prednisona, os desfechos finais são melhores, com benefícios como um maior número de pacientes em remissão e menos efeitos adversos (tabela 2).20

Tabela 2.

Contraindicações da azatioprina

Relativa  Absoluta 
Uso de alopurinol  Hipersensibilidade a 6 MP ou azatioprina 
Tratamento anterior com ciclofosfamida ou clorambucil  Infecção ativa grave 
Insuficiência renal  Função hepática alterada 
Hepatite viral, HIV  Função da medula óssea alterada 
Infecção anterior por VZV  Pancreatite 
Pré‐malignidade  Vacinas de vírus vivos 
  Gravidez/amamentação 

VZV, vírus varicela zoster.

Penfigoide bolhoso

É aconselhável iniciar um agente poupador de esteroides desde o início do tratamento. O tempo de início dos efeitos terapêuticos da azatioprina varia de uma semana a sete meses. Em um acompanhamento de quatro anos, 44% dos pacientes alcançaram a remissão da doença.1 Ele interrompe a progressão da doença e promove a reepitelização em apenas oito semanas após o início do tratamento.21 O MMF é menos hepatotóxico, mas cinco vezes mais caro. Uma cura mais rápida e completa também foi demonstrada quando comparada ao MMF (23,8 vs. 42 dias).22 No entanto, nenhuma diferença no controle da doença foi identificada com prednisolona isolada, azatioprina e prednisolona, prednisolona com plasmaférese ou prednisolona com azatioprina ou MMF. 23

Dermatite actínica crônica

A azatioprina induz 57% a 92% de melhora nos pacientes quando comparada ao placebo. A dose varia entre 1–2,5mg/kg. Os efeitos adversos observados em pacientes com dermatite actínica crônica tratados com azatioprina incluem três mortes, 12 a 15 meses após a interrupção do tratamento (secundária à doença cerebrovascular, doença pulmonar e outra devido a doença cardíaca).1 A azatioprina demonstrou eficácia em doenças refratárias. As interações medicamentosas precisam ser revisadas, uma vez que esses pacientes costumam estar em tratamento polimedicamentoso, motivo pelo qual a azatioprina é preferida em vez da ciclosporina.24

Psoríase

A azatioprina pode ser indicada para pacientes com doença refratária. 1 Ela pode ser usada em conjunto com produtos biológicos, mas não é recomendada como monoterapia.5 Combinada com infliximabe (5mg/kg), ela induz melhora no quadro.25 A monoterapia com pulso intermitente pode ser eficaz com doses de 500mg administradas por três dias consecutivos a cada mês e 100mg por dia continuamente por 12 a 24 meses. A remissão pode ser alcançada por mais de cinco anos em alguns pacientes.26

Dermatite atópica

A informação sobre esse uso é escassa; no entanto, a azatioprina demonstrou ser tão eficaz quanto o metotrexato.1,27,28. É recomendado para variantes recalcitrantes em pacientes pediátricos ou quando há um impacto psicossocial significativo para o paciente e em sua família.2

A azatioprina pode ser usada em combinação e como um agente poupador de esteroides.1 Após três meses de tratamento, reduz‐se a escala SAS‐SAD em 26% quando comparada ao placebo (3%).29 Quando usada por 12 semanas, a atividade da dermatose foi reduzida em 37%, vs. 20% no grupo placebo.30 Uma melhoria de 27% na pontuação da gravidade da dermatite atópica (SSAD) também foi observada após seis meses. 1

Vasculite cutânea

É eficaz quando combinada com prednisolona para púrpura, úlceras, microinfartos ungueais e/ou necrose periférica a 2mg/kg. Observa‐se melhoria significativa da vasculite após 18 meses de tratamento e 88% dos pacientes alcançaram remissão completa. Os efeitos colaterais incluíram artrite séptica, abscesso epidural, efeitos gastrintestinais e um caso isolado de morte por insuficiência renal (devido a vasculite grave).1

Para vasculite leucocitoclástica, é recomendada como tratamento de segunda linha na púrpura de Henoch‐Schoenlein resistente a esteroides, mas foi usada com sucesso e melhorou o curso da nefrite.31

Na vasculite ANCA, foi comparada à remissão com o uso de azatioprina vs. rituximabe. Mais pacientes permaneceram em remissão aos 28 meses com rituximabe em comparação com azatioprina.32

Prurido intratável

Em um estudo retrospectivo de pacientes com prurido crônico (85% dos pacientes com sintomas por 12 meses ou mais) que responderam transitoriamente a um curso de esteroides sistêmicos, mas eram refratários a outros tratamentos, a azatioprina foi administrada em uma dose média inicial de 137,5mg/dia. O escore na escala de prurido foi reduzido de 9 para 1 ou 2.33

Doenças do tecido conjuntivo (Lúpus)

A azatioprina é útil no lúpus eritematoso cutâneo subagudo refratário, lúpus discoide generalizado e lúpus erosivo palmoplantar, demonstra melhoria completa ou parcial. Quando combinada com prednisolona, pacientes com síndrome de Rowell apresentam boa resposta terapêutica.8

Para lúpus eritematoso sistêmico com manifestações cutâneas e nefrite, 1mg/kg por dia pode ser adicionado à ciclofosfamida (0,05 a 1,00g/m2 de superfície corporal por mês durante seis meses).34

Dermatomiosite

Em séries de casos retrospectivos, a azatioprina se mostrou eficaz. Ela é considerada igualmente eficaz quando comparada ao metotrexato. Em casos de pacientes com resposta inadequada a esses medicamentos, o tratamento combinado oferece bons resultados na doença refratária.35 A azatioprina também é recomendada para prevenir recaídas por longos períodos (um a três anos).36

Outros usos em dermatologia

Em um estudo‐piloto aberto e não controlado para alopecia areata moderada e grave, uma dose de 2mg/kg proporcionou melhoria notável.37 Em um estudo prospectivo com 14 pacientes diagnosticados com a variante universal, recalcitrantes a outras terapias sistêmicas e tópicos, 43% tiveram resposta terapêutica com uma dose média de 142mg diários e duração média do tratamento de 10 meses. O recrescimento total foi observado em 63%, e 29% mantiveram a resposta em 18 meses de acompanhamento.38

Um caso com fasceíte eosinofílica e morfeia generalizada foi tratado com 200mg/dia por dois meses com redução subsequente para 100mg/dia. A remissão foi mantida 18 meses após o tratamento.39

Na sarcoidose, demonstrou melhora em alguns casos; no entanto, em comparação com o metotrexato, a azatioprina exibiu resposta semelhante, porém com mais toxicidade.40

Penfigoide bolhoso e psoríase podem coexistir; alguns casos foram tratados com sucesso com azatioprina (50‐150mg/dia). Ela previne a reativação da psoríase ao interromper a ação dos esteroides.41 Em conjunto com a acitretina, é usada para psoríase eritrodérmica e penfigoide bolhoso. 42

Efeitos adversos/toxicidadeCurto prazoNáusea

Esse é o efeito adverso dependente de dose mais frequente. Surge no início do tratamento e melhora mesmo sem alteração da dose. Para evitá‐lo, as doses devem ser iniciadas na faixa mais baixa; uma dose de < 2,5mg/kg reduz a taxa de abandono em 20%.5 A dose pode ser dividida e tomada com as refeições.3

Hipersensibilidade à azatioprina

Esta reação idiossincrática é mediada imunologicamente. Apresenta‐se algumas semanas após o início da medicação. Sua identificação é essencial, pois pode ser mal interpretada como um sinal de infecção. Os pacientes podem apresentar febre, mialgia, artralgia, náusea, hepatite, nefrite intersticial, insuficiência renal e pneumonite.43 Os sinais cutâneos incluem eritema nodoso, síndrome de Sweet, vasculite de pequenos vasos, pustulose generalizada aguda e outras dermatoses inespecíficas. Hipotensão e choque podem ocorrer em casos graves.44

É possivelmente subdiagnosticada e os pacientes com eczema atópico são os mais propensos a desenvolver essa reação. Observa‐se remissão dos sinais e sintomas cutâneos cinco dias após a interrupção do medicamento.5,44

Médio prazoMielotoxicidade

É caracterizada por leucopenia, trombocitopenia, anemia e/ou pancitopenia.7 A neutropenia é dependente da dose. Este efeito colateral sério pode acontecer com mais frequência do que o presumido. Aproximadamente 19% dos pacientes desenvolvem neutropenia.5

Infecção clínica, ulceração faríngea, equimoses e/ou sangramento podem levar à sua identificação. O monitoramento é necessário se houver diminuição na contagem de plaquetas e leucócitos dentro do limite inferior normal. Se os linfócitos diminuírem < 0,50 k/uL, é aconselhável reduzir a dose. Se as alterações na contagem de plaquetas estiverem < 50 k/uL e/ou os neutrófilos estiverem < 1,0 k/uL, recomenda‐se uma consulta hematológica.3

Infecções

Observa‐se maior suscetibilidade a infecções devido à linfopenia, mesmo sem neutropenia. Pacientes com tuberculose latente apresentam risco de reativação ao iniciar o tratamento.5

Hepatotoxicidade

Pode ocorrer fibrose portal reversível e/ou colestase mínima.7 Alterações leves nos testes de função hepática sem implicações clínicas graves são frequentes. Existem dois tipos de hepatotoxicidade para a azatioprina: lesão hepática aguda idiossincrática, com doença hepatocelular (aumento grave da transaminase) ou colestase (aumento da fosfatase alcalina e bilirrubina).5 Eles se resolvem com a diminuição ou suspensão da medicação.3,5 Hepatotoxicidade grave é raramente observada.5

Longo prazo

Há risco de infecções cutâneas e neoplasias hematológicas ou cutâneas.7 No entanto, quando usado exclusivamente para condições dermatológicas, essas reações adversas são improváveis, pois a dosagem é mais baixa e o tempo de uso é menor.1

Conclusão

A azatioprina é um medicamento útil em pacientes com condições dermatológicas complexas e/ou resistentes aos tratamentos convencionais. Foi aprovada para doenças como lúpus, dermatomiosite e pênfigo vulgar. É fundamental que o dermatologista oriente adequadamente o paciente quanto a efeitos adversos. Os médicos devem estar cientes de que esses efeitos indesejados melhoram e desaparecem quando a azatioprina é diminuída ou interrompida. Recomenda‐se sempre começar com a menor dose possível para melhorar a tolerância e evitar a descontinuação definitiva de um medicamento que pode ser extremamente benéfico para o paciente.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Sonia Chavez‐Alvarez: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Maira Herz‐Ruelas: Revisão crítica da literatura.

Alejandra Villarreal‐Martinez: Concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito.

Jorge Ocampo‐Candiani: Aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa.

Rubicela Garza‐Garza: Participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito.

Minerva Gomez‐Flores: Concepção e planejamento do estudo; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.

Conflitos de interesse

Nenhum.

Referências
[1]
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Como citar este artigo: Chavez‐Alvarez S, Herz‐Ruelas M, Villareal‐Martinez A, Ocampo‐Candiani J, Garza‐Garza R, Gomez‐Flores M. Azathioprine: its uses in dermatology. An Bras Dermatol. 2020;95:731–6.

Trabalho realizado no Hospital Universitário Dr. José Eleuterio González, Universidad Autónoma de Nuevo Léon, Nuevo León, México.

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