Resposta inadequada à terapia antiplaquetária na síndrome de Sneddon. É hora de reavaliar as recomendações de manejo?

Prezado Editor,

Paciente do sexo feminino, de 46 anos, apresentava máculas violáceas assintomáticas na pele havia mais de 20 anos. A paciente era hipertensa e havia sofrido acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) aos 38 anos; na apresentação estava em tratamento com enalapril, aspirina e rosuvastatina. Apesar desses medicamentos, ela sofreu um segundo AVCI aos 46 anos, causando disartria secundária, afasia anômica e hemiparesia do lado direito. A paciente apresentava longo histórico de enxaquecas desde a juventude e havia sofrido um aborto espontâneo. O exame físico revelou máculas reticuladas violáceas interrompidas, assintomáticas, nos braços, tronco, regiões glúteas e pernas (figs. 1 e 2).

Figura 1.

Livedo racemoso na síndrome de Sneddon. (A–B) Máculas reticulares irregulares violáceas extensas na mão e região plantar.

Figura 2.

Livedo racemoso na síndrome de Sneddon. (A–B) Observe a largura das ramificações (> 1 cm) na região glútea e extremidades inferiores da paciente com síndrome de Sneddon e deficiência de proteína S.

A histopatologia em biopsia cutânea ampla e profunda mostrou múltiplas pequenas artérias com espessamento da parede, hiperplasia intimal, estenose e obliteração do lúmen, com sinais secundários de retunelamento e neovascularização na derme reticular e tecido subcutâneo (fig. 3).

Figura 3.

Histopatologia de pele evidenciando vasculopatia oclusiva na síndrome de Sneddon. (A–B) Pequenas artérias na derme profunda e hipoderme com espessamento mural e hiperplasia intimal (Hematoxilina & eosina, 4 × e 10 × ). (C) Detalhe da estenose e obliteração do lúmen do vaso (Hematoxilina & eosina, 40 × ). (D) Sinais de retunelamento e neovascularização sem vasculite (Hematoxilina & eosina, 40 × ).

A angiografia por ressonância magnética do cérebro revelou infartos nas áreas cerebelar frontal esquerda, parietal direita e cerebelar posteroinferior direita e sequelas parenquimatosas no território irrigado pela artéria cerebral medial direita e esquerda. O ecocardiograma e eletrocardiograma Holter de 24 horas foram normais. O tempo de protrombina foi de 65%, INR 1,38, FAN 1/80 padrão pontilhado. Os anticorpos anti‐DNA, anti‐ENA, ANCA e antifosfolípides (aPL) foram negativos. O teste de trombofilia revelou deficiência de proteína S. Foi diagnosticada síndrome de Sneddon (SS) aPL (−) com deficiência de proteína S; iniciou‐se tratamento com rivaroxabana.

A SS é vasculopatia neurocutânea subdiagnosticada que compreende artérias de pequeno e médio calibre, com incidência estimada de 4/1.000.000 casos por ano, com mediana de idade de 40 anos.¹ Sua etiologia é pouco compreendida, embora tenham sido propostos mecanismos autoimunes e trombóticos. Foi descrita condição autossômica recessiva de SS com mutações no CERC1 (que codifica a adenosina desaminase 2).²

A SS é caracterizada por manifestações do sistema nervoso central (dores de cabeça, AVC múltiplos, comprometimento cognitivo), livedo racemoso persistente, hipertensão, valvopatia cardíaca e, menos frequentemente, envolvimento renal e ocular.^1,3 A SS é classificada de acordo com a presença de aPL em dois grupos: SS_APL− e SS_APL+.¹

Em pacientes com SS_APL−, é importante considerar outras causas de trombofilia. Em uma série recente, 27% dos pacientes submetidos a testes de trombofilia tiveram resultados positivos.⁴ Pacientes com SS_APL+ apresentam máculas de livedo com ramificações mais finas, maior frequência de trombocitopenia, convulsões e coreia.^3,5 Pacientes com SS_APL− apresentam maior número de AVC antes do diagnóstico.⁴

As recomendações de tratamento diferem para pacientes com SS_APL− e SS_APL+.^3–8 Para os estágios iniciais de SS_APL−, recomenda‐se monitoramento regular com imagens cerebrais e, em caso de sintomas prodrômicos, prescrição de aspirina em baixas doses. Após evento isquêmico, os medicamentos antiplaquetários são o tratamento de primeira linha.⁸ Para pacientes com SS_APL+, recomendações de manejo semelhantes são sugeridas inicialmente, mas no caso de trombose arterial é recomendada terapia anticoagulante.³ Essa diferença é baseada em duas séries retrospectivas.^5,6 Francès et al. acompanharam 46 pacientes (19 SS_APL+ e 27 SS_APL−) por seis anos.⁵ Os autores destacam que entre os pacientes SS_APL+, aqueles que receberam anticoagulantes tiveram significantemente menos AVC do que aqueles em terapia antiplaquetária. Entretanto, no subgrupo SS_APL− não houve diferenças no número de AVC, independentemente da terapia.⁵ Bottin et al. acompanharam 53 pacientes com SS_APL− por 20 anos e não encontraram diferenças significantes em eventos isquêmicos entre essas duas terapias.⁶ Entretanto, a série recentemente publicada por Starmans et al. levanta questões sobre essas recomendações.⁴ Nesse estudo retrospectivo de 53 pacientes (14 SS_APL+ e 39 SS_APL−) com 21 anos de seguimento, alguns pacientes foram tratados com terapia antiplaquetária e alguns com anticoagulação, independentemente dos títulos de APL. Durante o seguimento, os pacientes com anticoagulação oral tiveram sobrevida livre de doença significantemente mais longa, já que o tempo até a recorrência do primeiro AVC nesse grupo foi duas vezes maior do que naquele que recebeu terapia antiplaquetária (46 vs. 26,5 meses, respectivamente). Os autores recomendam iniciar a terapia antiplaquetária e mudar para terapia de anticoagulação oral logo após qualquer episódio isquêmico recorrente.⁴

O presente relato de caso enfatiza que é necessário exame detalhado nesses pacientes, dado o maior risco de trombofilia concomitante. A associação entre SS e deficiência de proteína S foi relatada anteriormente.⁹ Além disso, o presente caso mostra que a terapia antiplaquetária pode não ser suficiente para o controle da doença em pacientes com SS_APL− (tabela 1). Dada a importância de prevenir a demência de início precoce, os anticoagulantes orais de ação direta – que demonstraram eficácia semelhante aos antagonistas da vitamina K com menor risco de hemorragia intracraniana em pacientes com AVCI e fibrilação atrial¹⁰ – devem ser fortemente considerados em pacientes SS_APL− sintomáticos.

Tabela 1.

Tratamentos e desfechos relatados em séries publicadas sobre a síndrome de Sneddon

Séries	Número de pacientes	Seguimento	Terapia^a	Desfecho
Francès et al.^5	46 pacientes	6 anos	SSAPL+	0,06 AVC por ano
	19 SSAPL+		ACO (11)	0,5 AVC por ano
	27 SSAPL−		Antiplaquetária (5)	0,056 AVC por ano
			SSAPL−
			ACO (10)	0,08 AVC por ano
			Antiplaquetária (18)
Bottin et al.^6	56 pacientes SSAPL−	20 anos	Antiplaquetária (42)	3% recorrência de AVC
			ACO (10)	2,7% recorrência de AVC
Starmans et al.^4	31 pacientes	28 meses	ACO	46 meses SD
			Antiplaquetária	26,5 meses SD

ACO, terapia anticoagulante; SD, sobrevida da doença; SS_APL−, síndrome de Sneddon não associada a anticorpos antifosfolípides; SS_APL+, síndrome de Sneddon associada a anticorpos antifosfolípides.

a

Número de pacientes.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Cristóbal Lecaros: Concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Gabriela Coulon: Concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Francisca Reculé: Concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Alex Castro: Participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Constanza Del Puerto: Concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Conflito de interesses

Nenhum.