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Abordagens mais recentes incluem uma variedade de dados moleculares que facilitam o estabelecimento da rela&#231;&#227;o do defeito gen&#233;tico com o efeito na estrutura e fun&#231;&#227;o da prote&#237;na e os fen&#243;tipos resultantes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DE envolvendo anormalidades cong&#234;nitas dos cabelos junto com sindactilia &#233; forma muito rara que foi mapeada nos cromossomos 1q23&#46;1&#8208;q23&#46;3 e 7p21&#46;1&#8208;p14&#46;3&#44; causando a DE&#8208;s&#237;ndrome de sindactilia&#8208;1 &#40;EDSS1&#59; OMIM 613573&#41; e EDSS2 &#40;OMIM 613576&#41;&#44; respectivamente&#46; Os achados cl&#237;nicos caracter&#237;sticos incluem cabelos&#47;pelos ralos ou ausentes no couro cabeludo&#44; sobrancelhas e c&#237;lios&#44; denti&#231;&#227;o anormal &#40;dentes em forma de pino&#44; coroas c&#244;nicas e defeitos no esmalte&#41;&#44; unhas hipopl&#225;sicas&#44; ceratodermia palmoplantar e sindactilia parcial bilateral&#44; afetando de maneira vari&#225;vel os dedos das m&#227;os e dos p&#233;s&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a> Foi relatado que a EDSS1 &#233; causada por variantes no gene relacionado ao receptor do poliov&#237;rus 4 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PVRL4</span>&#41;&#44; recentemente denominado mol&#233;cula de ades&#227;o celular Nectina&#8208;4 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span>&#41;&#46; A <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span> codifica um membro da fam&#237;lia de nectinas de mol&#233;culas de ades&#227;o celular&#44; Nectina&#8208;4&#44; que mostra alta express&#227;o nas jun&#231;&#245;es de ader&#234;ncia &#40;JA&#41; da epiderme suprabasal&#44; fol&#237;culos pilosos&#44; queratin&#243;citos cultivados e na separa&#231;&#227;o de d&#237;gitos do embri&#227;o murino&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> O gene causador da EDSS2 ainda n&#227;o foi relatado&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo relata uma grande fam&#237;lia paquistanesa com 15 indiv&#237;duos afetados segregando EDSS1 autoss&#244;mico recessivo&#46; Todos os indiv&#237;duos afetados apresentavam anormalidades capilares e dent&#225;rias&#44; al&#233;m de sindactilia bilateral&#46; O sequenciamento direto do gene candidato identificou uma nova variante <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> em homozigose &#91;c&#46;163C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;T&#59; p&#46;&#40;Arg55&#42;&#41;&#93; no gene <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span>&#44; expandindo assim o espectro fenot&#237;pico e molecular dessa doen&#231;a rara&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">M&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo foi conduzido de acordo com a Declara&#231;&#227;o de Helsinque de 2013&#46; O consentimento informado por escrito foi obtido dos participantes do estudo e a aprova&#231;&#227;o foi obtida do Comit&#234; de &#201;tica institucional e do Comit&#234; de Revis&#227;o &#201;tica &#40;F&#46; n&#176; 73&#47;HU&#47;ORIC&#47;2021&#47;754&#41; da institui&#231;&#227;o controladora&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Desenho da linhagem e extra&#231;&#227;o de DNA</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para a elabora&#231;&#227;o da linhagem &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#44; coleta de sangue e diagn&#243;stico cl&#237;nico&#44; os membros afetados &#40;IV&#8208;9&#44; V&#8208;3&#44; V&#8208;4&#41; foram visitados em sua resid&#234;ncia no distrito de Mansehra&#44; divis&#227;o de Hazara&#44; Khyber Pakhtunkhwa&#44; Paquist&#227;o&#46; Todos os indiv&#237;duos participantes foram informados sobre o objetivo e as consequ&#234;ncias do projeto de pesquisa&#46; Ap&#243;s serem informados&#44; os idosos da fam&#237;lia foram entrevistados para tra&#231;ar a linhagem e o in&#237;cio da doen&#231;a&#46; Amostras de sangue venoso foram obtidas da veia antecubital&#46; O sangue coletado foi armazenado em tubos contendo EDTA rotulados com as identifica&#231;&#245;es dos indiv&#237;duos&#46; O DNA gen&#244;mico foi extra&#237;do de todas as amostras de sangue coletadas utilizando o procedimento padr&#227;o com fenol&#8208;clorof&#243;rmio&#46; O DNA foi quantificado utilizando&#8208;se espectrofot&#244;metro Nanodrop&#8208;1000 &#40;Thermal Scientific&#44; Wilmington&#44; MA&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Sequenciamento de genes&#8208;alvo</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com base no padr&#227;o de heran&#231;a da doen&#231;a&#44; consanguinidade e associa&#231;&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span> com fen&#243;tipos semelhantes da doen&#231;a&#44; o sequenciamento de Sanger direcionado para a muta&#231;&#227;o foi realizado utilizando DNA de um indiv&#237;duo afetado &#40;IV&#8208;9&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Primers</span> para sequenciamento dos &#233;xons de codifica&#231;&#227;o e os limites &#237;ntron&#8208;&#233;xon de <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span> foram projetados a partir de regi&#245;es intr&#244;nicas utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> PRIMER&#8208;3 &#40;<a href="http://frodo.wi.mit.edu/primer3">http&#58;&#47;&#47;frodo&#46;wi&#46;mit&#46;edu&#47;primer3</a>&#41;&#46; A especificidade dos <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> foi verificada usando ferramenta b&#225;sica de busca de alinhamento local &#40;BLAST&#59; <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast">http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;blast</a>&#41;&#46; As sequ&#234;ncias de nucleot&#237;dios dos <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> est&#227;o dispon&#237;veis mediante solicita&#231;&#227;o&#46; Os <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> foram amplificados&#44; purificados e sequenciados usando condi&#231;&#245;es padr&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Os produtos amplificados por PCR foram purificados utilizando <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> comercialmente dispon&#237;vel &#40;Axygen&#44; CA&#44; EUA&#41;&#46; O sequenciamento de Sanger foi realizado usando <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> Big Dye Terminator v3&#46;1 Cycle Sequencing &#40;Life Technologies&#44; Carlsbad&#44; CA&#44; EUA&#41;&#46; O editor de alinhamento de sequ&#234;ncias BIOEDIT&#44; vers&#227;o 6&#46;0&#46;7 &#40;Ibis Biosciences&#44; Carlsbad&#44; CA&#44; EUA&#41; foi utilizado para a identifica&#231;&#227;o das variantes&#46; MutationTaster &#40;<a href="http://www.mutationtaster.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;mutationtaster&#46;org&#47;</a>&#41; foi usado para calcular o escore de patogenicidade da variante identificada&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Estrutura secund&#225;ria e terci&#225;ria da Nectina&#8208;4</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A estrutura cristalina do fragmento extracelular de Nectina&#8208;4 humana foi recuperada do Protein Data Bank &#40;PDB&#41; &#40;<a href="https://www.rcsb.org/">https&#58;&#47;&#47;www&#46;rcsb&#46;org&#47;</a>&#41; com PDBID&#58;4FRW&#46; A estrutura cristalina est&#225; dispon&#237;vel na conforma&#231;&#227;o de d&#237;meros abrangendo o dom&#237;nio extracelular D1&#8208;D2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da Nectina&#8208;4&#46; Chimera 1&#46;5&#46;6&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> e VEGA ZZ &#40;<a href="http://www.ddl.unimi.it/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;ddl&#46;unimi&#46;it</a>&#41; foram usados para minimiza&#231;&#227;o de energia e refinamento de estrutura&#46; A estrutura secund&#225;ria foi recuperada por meio do PDBsum &#40;<a href="http://www.ebi.ac.uk/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;ebi&#46;ac&#46;uk</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Resultados</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Achados cl&#237;nicos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os indiv&#237;duos afetados na fam&#237;lia apresentaram fen&#243;tipos ectod&#233;rmicos espec&#237;ficos de EDSS1&#44; isto &#233;&#44; cabelos&#44; dentes&#44; unhas e pele anormais&#46; Os fen&#243;tipos de cabelo observados em indiv&#237;duos afetados inclu&#237;am cabelo ralos no couro cabeludo&#44; sobrancelhas e c&#237;lios e pelos ausentes no restante do corpo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; A pele era seca&#44; apresentando descama&#231;&#227;o&#44; com hiperceratose e ceratodermia palmoplantar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Os dentes tinham formato de pino ou eram c&#244;nicos e amplamente espa&#231;ados&#44; com hipoplasia de esmalte &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; Todos os membros afetados tinham palmas grandes e dedos curtos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; As unhas eram hipopl&#225;sicas com l&#226;mina ungueal descolorida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; Sindactilia cut&#226;nea proximal do 2&#176;&#44; 3&#176; e 4&#176; dedos foi observada bilateralmente em dois membros afetados &#40;V&#8208;3&#44; V&#8208;4&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A&#41; e na m&#227;o direita da m&#227;e afetada &#40;IV&#8208;9&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>B&#41;&#46; Da mesma maneira&#44; sindactilia do 2&#176; e 3&#176; dedos dos p&#233;s foi observada nos p&#233;s de V&#8208;3 e V&#8208;4 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>A&#41;&#44; enquanto o 2&#176; ao 5&#176; dedo da m&#227;e &#40;IV&#8208;9&#41; apresentava fus&#227;o a n&#237;vel cut&#226;neo at&#233; a articula&#231;&#227;o interfalangiana distal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>B&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; eles apresentavam sudorese quase insignificante e enfrentavam intoler&#226;ncia ao calor durante o ver&#227;o&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Achados gen&#233;ticos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise da linhagem indicou claramente o padr&#227;o de heran&#231;a autoss&#244;mica recessiva&#46; A compara&#231;&#227;o dos resultados de sequenciamento gerados a partir do DNA dos pacientes IV&#8208;9&#44; V&#8208;3&#44; V&#8208;4 com a sequ&#234;ncia de refer&#234;ncia revelou variante de sequ&#234;ncia em homozigose &#40;c&#46;163C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;T&#41; no &#233;xon 2 do gene &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#46; O sequenciamento da variante identificada em membros normais &#40;IV&#8208;8&#44; V&#8208;5&#41; confirmou seu estado heterozigoto&#44; consistente com o modo de heran&#231;a autoss&#244;mica recessiva&#46; A variante n&#227;o estava presente em 50 indiv&#237;duos saud&#225;veis etnicamente pareados&#46; A patogenicidade da variante obedeceu &#224;s diretrizes do American College of Medical Genetics &#40;ACMG&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> e fen&#243;tipos cl&#237;nicos consistentes&#46; A variante n&#227;o estava presente em ExAC ou 1000G e foi prevista como causadora de doen&#231;a pelo Mutation Taster&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lise estrutural da Nectina&#8208;4</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para entender as mudan&#231;as conformacionais na estrutura tridimensional da prote&#237;na&#44; &#233; essencial o conhecimento das caracter&#237;sticas da estrutura secund&#225;ria&#46; A variante identificada &#40;p&#46;Arg55&#42;&#41; foi mapeada no primeiro dom&#237;nio semelhante a Ig&#8208;V da Nectina&#8208;4 abrangendo 30&#8208;144 res&#237;duos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; A an&#225;lise da estrutura em 2D revelou seis folhas &#946;&#44; tr&#234;s &#945;&#8208;h&#233;lices e duas pontes dissulfeto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>A&#41;&#46; A termina&#231;&#227;o da Nectina&#8208;4 na posi&#231;&#227;o Arg55 resultou na perda de toda a estrutura secund&#225;ria e&#44; eventualmente&#44; na perda da estrutura terci&#225;ria e suas intera&#231;&#245;es biol&#243;gicas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise do modelo em 3D do dom&#237;nio extracelular D1&#8208;D2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da Nectina&#8208;4 indicou que Arg55 est&#225; localizada na regi&#227;o de loop V semelhante a Ig&#44; que &#233; cr&#237;tica para a produ&#231;&#227;o de d&#237;meros cis e trans de Nectina&#8208;4 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>B&#41;&#44; altamente conservada entre esp&#233;cies diferentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>A&#41;&#46; Em decorr&#234;ncia do t&#233;rmino prematuro&#44; a prote&#237;na Nectina&#8208;4 perder&#225; os dom&#237;nios do tipo Ig&#8208;C2 e a regi&#227;o transmembrana &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>B&#41;&#44; provavelmente causando perda da fun&#231;&#227;o da Nectina&#8208;4 que levou aos fen&#243;tipos EDSS1&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discuss&#227;o</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As nectinas compostas por quatro membros &#40;Nectinas 1&#8208;4&#41; constituem uma fam&#237;lia de mol&#233;culas de ades&#227;o celular que pertencem &#224; superfam&#237;lia das imunoglobulinas &#40;IgSF&#41;&#46; Essas prote&#237;nas&#44; independentemente ou com outras prote&#237;nas caderinas&#44; desempenham papel significante na forma&#231;&#227;o de jun&#231;&#245;es de ader&#234;ncia que fazem a media&#231;&#227;o da ades&#227;o c&#233;lula&#8208;c&#233;lula&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;11</span></a> Todas as nectinas t&#234;m estrutura caracter&#237;stica composta por um ectodom&#237;nio formado por tr&#234;s dom&#237;nios semelhantes a imunoglobulinas &#40;Ig&#41;&#44; uma &#250;nica regi&#227;o transmembrana e um dom&#237;nio citoplasm&#225;tico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> O dom&#237;nio citoplasm&#225;tico reconhece uma afadina&#44; a mol&#233;cula adaptadora que se liga e recruta grupos de actina filamentosa &#40;actina F&#41;&#44; que facilitam a ades&#227;o c&#233;lula&#8208;c&#233;lula&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a> Os dom&#237;nios semelhantes a Ig das nectinas s&#227;o especializados na media&#231;&#227;o das intera&#231;&#245;es homof&#237;licas ou heterof&#237;licas&#46; Particularmente&#44; as trans&#8208;intera&#231;&#245;es de Nectina&#8208;1 e Nectina&#8208;4 regulam a reforma do citoesqueleto de actina por meio da ativa&#231;&#227;o de Rac1&#44; um membro da fam&#237;lia Rho de pequenas GTPases que aumenta o agrupamento da mol&#233;cula de ades&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;15</span></a> A trans&#8208;dimeriza&#231;&#227;o defeituosa decorrente da perda ou comprometimento da Nectina&#8208;1 &#40;tamb&#233;m conhecida como PVRL1&#41; ou Nectina&#8208;4 causa defeito na ades&#227;o c&#233;lula&#8208;c&#233;lula normal e causa DE com fenda labial&#47;palatina &#40;CLPED1&#41; e EDSS1&#44; respectivamente&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;16&#44;17</span></a> ambas caracterizadas por anormalidades em cabelos e dentes juntamente com sindactilia&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O sequenciamento de Sanger dos &#233;xons codificadores do gene NECTIN4 identificou uma nova variante homozig&#243;tica nonsense &#40;c&#46;163C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;T&#41; nos indiv&#237;duos afetados da fam&#237;lia aqui relatada&#46; Prev&#234;&#8208;se que essa variante resulte na perda da fun&#231;&#227;o da Nectina&#8208;4 por meio de decl&#237;nio do mRNA mediado por muta&#231;&#227;o nonsense &#40;NMD&#44; do ingl&#234;s nonsense&#8208;mediated mRNA decay&#41; ou por meio da produ&#231;&#227;o de prote&#237;na truncada&#46; A an&#225;lise computacional das estruturas em 2D e 3D da prote&#237;na confirmou que essa variante &#40;p&#46;Arg55&#42;&#41; causou o t&#233;rmino prematuro da Nectina&#8208;4&#59; portanto&#44; a maior parte do dom&#237;nio Ig&#44; um dom&#237;nio transmembrana e um dom&#237;nio citoplasm&#225;tico n&#227;o ser&#227;o codificados&#46; Assim&#44; a fun&#231;&#227;o da prote&#237;na Nectina&#8208;4 &#40;ades&#227;o c&#233;lula&#8208;c&#233;lula&#41; &#233; prejudicada&#47;perdida na via de sinaliza&#231;&#227;o RAC1&#44; levando aos fen&#243;tipos da doen&#231;a EDSS1&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Essa &#233; a terceira variante <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> no gene NECTIN4&#44; elevando assim o n&#250;mero total de variantes para 11&#46; Anteriormente&#44; cinco variantes missense &#40;p&#46;Leu81Pro&#44; p&#46;His83Tyr&#44; p&#46;Pro212Arg&#44; p&#46;Val242Met&#44; p&#46;Arg284Gln&#41;&#44; uma variante com mudan&#231;a de quadro de leitura &#40;variante frameshift&#58; p&#46;Gln384ArgfsTer7&#41;&#44; uma dele&#231;&#227;o no quadro do &#233;xon 2&#44; duas variantes <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> &#40;p&#46;Asp61Ter&#44; p&#46;Gln77Ter&#41; e uma variante heterozig&#243;tica composta &#40;p&#46;Thr185Met&#59; p&#46;Pro304HisfsTer2&#41; tinham sido relatadas no gene NECTIN4&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;18&#8211;25</span></a> A maioria dos fen&#243;tipos cl&#237;nicos dos pacientes no presente estudo&#44; como sindactilia de dedos 2&#8208;3&#8208;4 e artelhos 2&#8208;3&#8208;4&#8208;5&#44; l&#226;mina ungueal espessa&#44; plana e descolorida com hiperceratose das unhas das m&#227;os e dos p&#233;s&#44; ceratodermia palmoplantar&#44; pavilh&#245;es auriculares deformados&#44; sudorese insignificante e intoler&#226;ncia ao calor tamb&#233;m foram relatados por Raza et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> Isso provavelmente se deve ao fato de que ambas as variantes s&#227;o do tipo <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> e est&#227;o localizadas na regi&#227;o de loop V semelhante a Ig&#44; que &#233; cr&#237;tica para a produ&#231;&#227;o de d&#237;meros cis e trans de Nectina&#8208;4&#46; Em compara&#231;&#227;o ao presente estudo&#44; a hipoplasia do esmalte foi mais grave&#44; com morfologia mal definida da superf&#237;cie da coroa em uma variante <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> herdada em fam&#237;lia da Caxemira &#40;p&#46;Asp61&#42;&#41;&#46; Os pacientes do presente estudo tinham cabelos curtos e ralos no couro cabeludo&#44; sobrancelhas e c&#237;lios&#44; como relatado anteriormente&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a> mas a anomalia dos cabelos era cong&#234;nita e n&#227;o progressiva&#44; conforme relatado nas fam&#237;lias descritas por Brancati et al&#46;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Fortugno et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> e Florian et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas as variantes de sequ&#234;ncia relatadas at&#233; o momento em <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span> em fam&#237;lias paquistanesas e fam&#237;lias da Caxemira administrada pelo Paquist&#227;o segregando EDSS1 est&#227;o presentes no dom&#237;nio extracelular de Nectina&#8208;4&#46; A variante &#40;p&#46;Arg55&#42;&#41; identificada no presente estudo tamb&#233;m est&#225; localizada no dom&#237;nio extracelular&#46; Portanto&#44; sugere&#8208;se que as fam&#237;lias da mesma origem afetadas com EDSS1 sejam estudadas quanto a varia&#231;&#245;es na regi&#227;o que codifica o dom&#237;nio extracelular antes de realizar o sequenciamento completo do genoma&#47;exoma&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclus&#227;o</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo n&#227;o apenas expandiu o espectro de muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span>&#44; mas tamb&#233;m enfatiza a import&#226;ncia do teste de genes&#8208;alvo como poderosa ferramenta diagn&#243;stica para a determina&#231;&#227;o conclusiva do tipo espec&#237;fico de DE&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Suporte financeiro</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bibi Hajra&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Abdullah Abdullah&#58; Revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nousheen Bibi&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fibhaa Syed&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asmat Ullah&#58; Elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wasim Ahmad&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Umm&#8208;e&#8208;Kalsoom&#58; Elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#44; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflito de interesses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span></p></span></span>"
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Vol. 98. Issue 5.
Pages 580-586 (1 September 2023)
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3838
Vol. 98. Issue 5.
Pages 580-586 (1 September 2023)
Artigo original
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Nova mutação nonsense em homozigose no gene NECTIN4 em família paquistanesa com displasia ectodérmica‐síndrome da sindactilia‐1
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Bibi Hajraa, Abdullah Abdullahb, Nousheen Bibic, Fibhaa Syedd, Asmat Ullahd,e, Wasim Ahmadb, Umm e‐Kalsooma,
Corresponding author
a Departamento de Bioquímica, Faculdade de Ciências Biológicas e da Saúde, Hazara University, Mansehra, Paquistão
b Departamento de Bioquímica, Faculdade de Ciências Biológicas, Quaid‐i‐Azam University, Islamabad, Paquistão
c Departamento de Bioinformática, Shaheed Benazir Bhutto Women University, Peshawar, Paquistão
d Departamento de Medicina Geral, Shaheed Zulfiqar Ali Bhutto Medical University, PIMS, Islamabad, Paquistão
e Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Setor de Genética do Metabolismo, Faculdade de Saúde e Ciências Médicas, University of Copenhagen, Copenhagen, Dinamarca
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Resumo
Fundamentos

A displasia ectodérmica‐síndrome da sindactilia‐1 (EDSS1) é doença hereditária rara caracterizada por defeitos nos dentes, cabelos e unhas em associação com a fusão dos dígitos. Geneticamente, os fenótipos da doença são causados por variantes homozigóticas e heterozigóticas compostas no gene NECTIN4.

Objetivo

O principal objetivo do estudo foi identificar variantes na sequência patogênica para triagem familiar e identificação de portadores.

Métodos

No presente estudo, os autores investigaram uma grande família consanguínea de origem paquistanesa segregando EDSS1 autossômica recessiva. Todos os éxons codificadores do gene NECTIN4 foram sequenciados diretamente utilizando primers específicos do gene.

Resultados

Os indivíduos afetados apresentaram as características clínicas clássicas da EDSS1, incluindo cabelos ralos, unhas hipoplásicas com lâmina ungueal grossa, plana e descolorida, dentes em forma de pino, cônicos e amplamente espaçados com hipoplasia do esmalte, sindactilia proximal e dos pés. A análise da sequência da região codificadora do NECTIN4 identificou uma nova variante nonsense [c.163C>T; p.(Arg55*)] no éxon 2 do gene. A análise computacional da estrutura da proteína revelou que a variante induziu a terminação prematura em Arg55 localizado na região de loop V semelhante a Ig, levando à perda de domínios do tipo Ig‐C2 e região transmembrana, e provavelmente a função da nectina‐4 será perdida.

Limitação do estudo

Não houve estudos de expressão gênica que fortaleceriam os achados da análise computacional.

Conclusão

O presente estudo ampliou o espectro fenotípico e de mutação do gene NECTIN4. Além disso, o estudo pode ajudar na testagem de portadores e no diagnóstico pré‐natal das famílias afetadas.

Palavras‐chave:
Ceratodermia palmoplantar
Displasia ectodérmica
Sindactilia
Full Text
Introdução

As displasias ectodérmicas (DEs) constituem um grupo de alterações congênitas que afetam a pele ou seus anexos, incluindo cabelos, dentes, unhas e glândulas sudoríparas. As DEs são heterogêneas tanto nas causas genéticas quanto nos fenótipos clínicos, com mais de 200 formas diferentes relatadas até o momento e prevalência estimada de aproximadamente 7/10.000 nascimentos em todo o mundo.1 Os sistemas de classificação iniciais foram estabelecidos com base principalmente nas características fenotípicas e no modo de herança. Abordagens mais recentes incluem uma variedade de dados moleculares que facilitam o estabelecimento da relação do defeito genético com o efeito na estrutura e função da proteína e os fenótipos resultantes.2

DE envolvendo anormalidades congênitas dos cabelos junto com sindactilia é forma muito rara que foi mapeada nos cromossomos 1q23.1‐q23.3 e 7p21.1‐p14.3, causando a DE‐síndrome de sindactilia‐1 (EDSS1; OMIM 613573) e EDSS2 (OMIM 613576), respectivamente. Os achados clínicos característicos incluem cabelos/pelos ralos ou ausentes no couro cabeludo, sobrancelhas e cílios, dentição anormal (dentes em forma de pino, coroas cônicas e defeitos no esmalte), unhas hipoplásicas, ceratodermia palmoplantar e sindactilia parcial bilateral, afetando de maneira variável os dedos das mãos e dos pés.3,4 Foi relatado que a EDSS1 é causada por variantes no gene relacionado ao receptor do poliovírus 4 (PVRL4), recentemente denominado molécula de adesão celular Nectina‐4 (NECTIN4). A NECTIN4 codifica um membro da família de nectinas de moléculas de adesão celular, Nectina‐4, que mostra alta expressão nas junções de aderência (JA) da epiderme suprabasal, folículos pilosos, queratinócitos cultivados e na separação de dígitos do embrião murino.4 O gene causador da EDSS2 ainda não foi relatado.

O presente estudo relata uma grande família paquistanesa com 15 indivíduos afetados segregando EDSS1 autossômico recessivo. Todos os indivíduos afetados apresentavam anormalidades capilares e dentárias, além de sindactilia bilateral. O sequenciamento direto do gene candidato identificou uma nova variante nonsense em homozigose [c.163C>T; p.(Arg55*)] no gene NECTIN4, expandindo assim o espectro fenotípico e molecular dessa doença rara.

Métodos

O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque de 2013. O consentimento informado por escrito foi obtido dos participantes do estudo e a aprovação foi obtida do Comitê de Ética institucional e do Comitê de Revisão Ética (F. n° 73/HU/ORIC/2021/754) da instituição controladora.

Desenho da linhagem e extração de DNA

Para a elaboração da linhagem (fig. 1A), coleta de sangue e diagnóstico clínico, os membros afetados (IV‐9, V‐3, V‐4) foram visitados em sua residência no distrito de Mansehra, divisão de Hazara, Khyber Pakhtunkhwa, Paquistão. Todos os indivíduos participantes foram informados sobre o objetivo e as consequências do projeto de pesquisa. Após serem informados, os idosos da família foram entrevistados para traçar a linhagem e o início da doença. Amostras de sangue venoso foram obtidas da veia antecubital. O sangue coletado foi armazenado em tubos contendo EDTA rotulados com as identificações dos indivíduos. O DNA genômico foi extraído de todas as amostras de sangue coletadas utilizando o procedimento padrão com fenol‐clorofórmio. O DNA foi quantificado utilizando‐se espectrofotômetro Nanodrop‐1000 (Thermal Scientific, Wilmington, MA).

Figura 1.

(A) Linhagem de família afetada mostrando segregação de EDSS1 na forma autossômica recessiva. (B) Cromatograma de sequenciamento do gene NECTIN4 indicando variante nonsense (c.163C>T) em homozigose em indivíduos afetados (painel superior), em heterozigose em portador IV‐8 (painel do meio) e alelo do tipo selvagem homozigoto (C) em indivíduo normal (painel inferior). As setas são utilizadas para destacar a posição da variante

(0.56MB).
Sequenciamento de genes‐alvo

Com base no padrão de herança da doença, consanguinidade e associação do gene NECTIN4 com fenótipos semelhantes da doença, o sequenciamento de Sanger direcionado para a mutação foi realizado utilizando DNA de um indivíduo afetado (IV‐9). Primers para sequenciamento dos éxons de codificação e os limites íntron‐éxon de NECTIN4 foram projetados a partir de regiões intrônicas utilizando o software PRIMER‐3 (http://frodo.wi.mit.edu/primer3). A especificidade dos primers foi verificada usando ferramenta básica de busca de alinhamento local (BLAST; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast). As sequências de nucleotídios dos primers estão disponíveis mediante solicitação. Os primers foram amplificados, purificados e sequenciados usando condições padrão.5 Os produtos amplificados por PCR foram purificados utilizando kit comercialmente disponível (Axygen, CA, EUA). O sequenciamento de Sanger foi realizado usando kit Big Dye Terminator v3.1 Cycle Sequencing (Life Technologies, Carlsbad, CA, EUA). O editor de alinhamento de sequências BIOEDIT, versão 6.0.7 (Ibis Biosciences, Carlsbad, CA, EUA) foi utilizado para a identificação das variantes. MutationTaster (http://www.mutationtaster.org/) foi usado para calcular o escore de patogenicidade da variante identificada.

Estrutura secundária e terciária da Nectina‐4

A estrutura cristalina do fragmento extracelular de Nectina‐4 humana foi recuperada do Protein Data Bank (PDB) (https://www.rcsb.org/) com PDBID:4FRW. A estrutura cristalina está disponível na conformação de dímeros abrangendo o domínio extracelular D1‐D2da Nectina‐4. Chimera 1.5.6,6 e VEGA ZZ (http://www.ddl.unimi.it) foram usados para minimização de energia e refinamento de estrutura. A estrutura secundária foi recuperada por meio do PDBsum (http://www.ebi.ac.uk).

ResultadosAchados clínicos

Todos os indivíduos afetados na família apresentaram fenótipos ectodérmicos específicos de EDSS1, isto é, cabelos, dentes, unhas e pele anormais. Os fenótipos de cabelo observados em indivíduos afetados incluíam cabelo ralos no couro cabeludo, sobrancelhas e cílios e pelos ausentes no restante do corpo (fig. 2). A pele era seca, apresentando descamação, com hiperceratose e ceratodermia palmoplantar (fig. 3). Os dentes tinham formato de pino ou eram cônicos e amplamente espaçados, com hipoplasia de esmalte (fig. 4A). Todos os membros afetados tinham palmas grandes e dedos curtos (fig. 2). As unhas eram hipoplásicas com lâmina ungueal descolorida (fig. 4B). Sindactilia cutânea proximal do 2°, 3° e 4° dedos foi observada bilateralmente em dois membros afetados (V‐3, V‐4; fig. 3A) e na mão direita da mãe afetada (IV‐9; fig. 3B). Da mesma maneira, sindactilia do 2° e 3° dedos dos pés foi observada nos pés de V‐3 e V‐4 (fig. 5A), enquanto o 2° ao 5° dedo da mãe (IV‐9) apresentava fusão a nível cutâneo até a articulação interfalangiana distal (fig. 5B). Além disso, eles apresentavam sudorese quase insignificante e enfrentavam intolerância ao calor durante o verão.

Figura 2.

Fotografias faciais de indivíduos afetados (V‐3 e V‐4 são mostradas nos painéis A e B, respectivamente). Cabelos ralos no couro cabeludo, sobrancelhas e cílios e pavilhões auriculares deformados são claramente evidentes

(0.23MB).
Figura 3.

Mãos do membro afetado (V‐4 e IV‐9) mostrando palma grande, dedos curtos, pele seca e descamativa, ceratodermia e sindactilia proximal do 2°, 3° e 4° dedos em V‐4 (A) e na mão direita de IV‐9 (B)

(0.14MB).
Figura 4.

(A) Dentes em formato de pino, cônicos e amplamente espaçados com hipoplasia de esmalte. (B) Mão de um membro afetado (IV‐9) mostrando lâmina ungueal hipoplásica e descolorida

(0.21MB).
Figura 5.

(A) Pés de um membro afetado (V‐3) mostrando sindactilia bilateral de 2‐3 artelhos. (B) Pés de mãe afetada (IV‐9) mostrando fusão do 2° ao 5° dedos até a articulação interfalangiana distal

(0.19MB).
Achados genéticos

A análise da linhagem indicou claramente o padrão de herança autossômica recessiva. A comparação dos resultados de sequenciamento gerados a partir do DNA dos pacientes IV‐9, V‐3, V‐4 com a sequência de referência revelou variante de sequência em homozigose (c.163C>T) no éxon 2 do gene (fig. 1B). O sequenciamento da variante identificada em membros normais (IV‐8, V‐5) confirmou seu estado heterozigoto, consistente com o modo de herança autossômica recessiva. A variante não estava presente em 50 indivíduos saudáveis etnicamente pareados. A patogenicidade da variante obedeceu às diretrizes do American College of Medical Genetics (ACMG)7 e fenótipos clínicos consistentes. A variante não estava presente em ExAC ou 1000G e foi prevista como causadora de doença pelo Mutation Taster.

Análise estrutural da Nectina‐4

Para entender as mudanças conformacionais na estrutura tridimensional da proteína, é essencial o conhecimento das características da estrutura secundária. A variante identificada (p.Arg55*) foi mapeada no primeiro domínio semelhante a Ig‐V da Nectina‐4 abrangendo 30‐144 resíduos (fig. 6). A análise da estrutura em 2D revelou seis folhas β, três α‐hélices e duas pontes dissulfeto (fig. 7A). A terminação da Nectina‐4 na posição Arg55 resultou na perda de toda a estrutura secundária e, eventualmente, na perda da estrutura terciária e suas interações biológicas.

Figura 6.

(A‐B) Arquitetura do domínio do gene da Nectina‐4 mostrando três domínios extracelulares semelhantes a Ig nas cores amarela e verde, respectivamente, enquanto a região transmembrana é mostrada na cor vermelha. Os números denotam os aminoácidos localizados nos limites de cada domínio

(0.11MB).
Figura 7.

(A) Estrutura secundária do domínio do gene da Nectina‐4 D1‐D2. (B) Estrutura em 3D do dímero da Nectina‐4 na faixa de 32 a 243 aminoácidos. Duas subunidades do dímero são representadas na fita laranja e verde com Arg55 mostrado no modelo de bastão azul

(0.43MB).

A análise do modelo em 3D do domínio extracelular D1‐D2da Nectina‐4 indicou que Arg55 está localizada na região de loop V semelhante a Ig, que é crítica para a produção de dímeros cis e trans de Nectina‐4 (fig. 7B), altamente conservada entre espécies diferentes (fig. 8A). Em decorrência do término prematuro, a proteína Nectina‐4 perderá os domínios do tipo Ig‐C2 e a região transmembrana (fig. 8B), provavelmente causando perda da função da Nectina‐4 que levou aos fenótipos EDSS1.

Figura 8.

(A) Alinhamento de sequência mostrando a conservação de Arg55 em sete espécies. (B) Modelo esquemático representando a deleção dos domínios funcionais da proteína Nectina‐4 na variante Arg55*

(0.35MB).
Discussão

As nectinas compostas por quatro membros (Nectinas 1‐4) constituem uma família de moléculas de adesão celular que pertencem à superfamília das imunoglobulinas (IgSF). Essas proteínas, independentemente ou com outras proteínas caderinas, desempenham papel significante na formação de junções de aderência que fazem a mediação da adesão célula‐célula.8–11 Todas as nectinas têm estrutura característica composta por um ectodomínio formado por três domínios semelhantes a imunoglobulinas (Ig), uma única região transmembrana e um domínio citoplasmático.12 O domínio citoplasmático reconhece uma afadina, a molécula adaptadora que se liga e recruta grupos de actina filamentosa (actina F), que facilitam a adesão célula‐célula.13,14 Os domínios semelhantes a Ig das nectinas são especializados na mediação das interações homofílicas ou heterofílicas. Particularmente, as trans‐interações de Nectina‐1 e Nectina‐4 regulam a reforma do citoesqueleto de actina por meio da ativação de Rac1, um membro da família Rho de pequenas GTPases que aumenta o agrupamento da molécula de adesão.12,15 A trans‐dimerização defeituosa decorrente da perda ou comprometimento da Nectina‐1 (também conhecida como PVRL1) ou Nectina‐4 causa defeito na adesão célula‐célula normal e causa DE com fenda labial/palatina (CLPED1) e EDSS1, respectivamente,4,16,17 ambas caracterizadas por anormalidades em cabelos e dentes juntamente com sindactilia.

O sequenciamento de Sanger dos éxons codificadores do gene NECTIN4 identificou uma nova variante homozigótica nonsense (c.163C>T) nos indivíduos afetados da família aqui relatada. Prevê‐se que essa variante resulte na perda da função da Nectina‐4 por meio de declínio do mRNA mediado por mutação nonsense (NMD, do inglês nonsense‐mediated mRNA decay) ou por meio da produção de proteína truncada. A análise computacional das estruturas em 2D e 3D da proteína confirmou que essa variante (p.Arg55*) causou o término prematuro da Nectina‐4; portanto, a maior parte do domínio Ig, um domínio transmembrana e um domínio citoplasmático não serão codificados. Assim, a função da proteína Nectina‐4 (adesão célula‐célula) é prejudicada/perdida na via de sinalização RAC1, levando aos fenótipos da doença EDSS1.

Essa é a terceira variante nonsense no gene NECTIN4, elevando assim o número total de variantes para 11. Anteriormente, cinco variantes missense (p.Leu81Pro, p.His83Tyr, p.Pro212Arg, p.Val242Met, p.Arg284Gln), uma variante com mudança de quadro de leitura (variante frameshift: p.Gln384ArgfsTer7), uma deleção no quadro do éxon 2, duas variantes nonsense (p.Asp61Ter, p.Gln77Ter) e uma variante heterozigótica composta (p.Thr185Met; p.Pro304HisfsTer2) tinham sido relatadas no gene NECTIN4.4,18–25 A maioria dos fenótipos clínicos dos pacientes no presente estudo, como sindactilia de dedos 2‐3‐4 e artelhos 2‐3‐4‐5, lâmina ungueal espessa, plana e descolorida com hiperceratose das unhas das mãos e dos pés, ceratodermia palmoplantar, pavilhões auriculares deformados, sudorese insignificante e intolerância ao calor também foram relatados por Raza et al.21 Isso provavelmente se deve ao fato de que ambas as variantes são do tipo nonsense e estão localizadas na região de loop V semelhante a Ig, que é crítica para a produção de dímeros cis e trans de Nectina‐4. Em comparação ao presente estudo, a hipoplasia do esmalte foi mais grave, com morfologia mal definida da superfície da coroa em uma variante nonsense herdada em família da Caxemira (p.Asp61*). Os pacientes do presente estudo tinham cabelos curtos e ralos no couro cabeludo, sobrancelhas e cílios, como relatado anteriormente,23–25 mas a anomalia dos cabelos era congênita e não progressiva, conforme relatado nas famílias descritas por Brancati et al.,4 Fortugno et al.24 e Florian et al.25

Todas as variantes de sequência relatadas até o momento em NECTIN4 em famílias paquistanesas e famílias da Caxemira administrada pelo Paquistão segregando EDSS1 estão presentes no domínio extracelular de Nectina‐4. A variante (p.Arg55*) identificada no presente estudo também está localizada no domínio extracelular. Portanto, sugere‐se que as famílias da mesma origem afetadas com EDSS1 sejam estudadas quanto a variações na região que codifica o domínio extracelular antes de realizar o sequenciamento completo do genoma/exoma.

Conclusão

O estudo não apenas expandiu o espectro de mutações no gene NECTIN4, mas também enfatiza a importância do teste de genes‐alvo como poderosa ferramenta diagnóstica para a determinação conclusiva do tipo específico de DE.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Bibi Hajra: Obtenção, análise e interpretação dos dados.

Abdullah Abdullah: Revisão crítica da literatura; participação efetiva na orientação da pesquisa.

Nousheen Bibi: Obtenção, análise e interpretação dos dados.

Fibhaa Syed: Obtenção, análise e interpretação dos dados.

Asmat Ullah: Elaboração e redação do manuscrito.

Wasim Ahmad: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.

Umm‐e‐Kalsoom: Elaboração e redação do manuscrito, concepção e planejamento do estudo.

Conflito de interesses

Nenhum.

Agradecimento

Os autores agradecem a participação da família afetada no presente estudo.

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Como citar este artigo: Hajra B, Abdullah A, Bibi N, Syed F, Ullah A, Ahmad W, et al. A novel homozygous nonsense mutation in NECTIN4 gene in a Pakistani family with ectodermal dysplasia syndactyly syndrome 1. An Bras Dermatol. 2023;98:580–6.

Trabalho realizado na Hazara University, Mansehra e Quaid‐i‐Azam University, Islamabad, Paquistão.

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