Artigo original
Nova mutação nonsense em homozigose no gene NECTIN4 em família paquistanesa com displasia ectodérmica‐síndrome da sindactilia‐1
Bibi Hajraa, Abdullah Abdullahb, Nousheen Bibic, Fibhaa Syedd, Asmat Ullahd,e, Wasim Ahmadb, Umm e‐Kalsooma,
Corresponding author
a Departamento de Bioquímica, Faculdade de Ciências Biológicas e da Saúde, Hazara University, Mansehra, Paquistão
b Departamento de Bioquímica, Faculdade de Ciências Biológicas, Quaid‐i‐Azam University, Islamabad, Paquistão
c Departamento de Bioinformática, Shaheed Benazir Bhutto Women University, Peshawar, Paquistão
d Departamento de Medicina Geral, Shaheed Zulfiqar Ali Bhutto Medical University, PIMS, Islamabad, Paquistão
e Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Setor de Genética do Metabolismo, Faculdade de Saúde e Ciências Médicas, University of Copenhagen, Copenhagen, Dinamarca
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id="sect0045">Introdução</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As displasias ectodérmicas (DEs) constituem um grupo de alterações congênitas que afetam a pele ou seus anexos, incluindo cabelos, dentes, unhas e glândulas sudoríparas. As DEs são heterogêneas tanto nas causas genéticas quanto nos fenótipos clínicos, com mais de 200 formas diferentes relatadas até o momento e prevalência estimada de aproximadamente 7/10.000 nascimentos em todo o mundo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Os sistemas de classificação iniciais foram estabelecidos com base principalmente nas características fenotípicas e no modo de herança. Abordagens mais recentes incluem uma variedade de dados moleculares que facilitam o estabelecimento da relação do defeito genético com o efeito na estrutura e função da proteína e os fenótipos resultantes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DE envolvendo anormalidades congênitas dos cabelos junto com sindactilia é forma muito rara que foi mapeada nos cromossomos 1q23.1‐q23.3 e 7p21.1‐p14.3, causando a DE‐síndrome de sindactilia‐1 (EDSS1; OMIM 613573) e EDSS2 (OMIM 613576), respectivamente. Os achados clínicos característicos incluem cabelos/pelos ralos ou ausentes no couro cabeludo, sobrancelhas e cílios, dentição anormal (dentes em forma de pino, coroas cônicas e defeitos no esmalte), unhas hipoplásicas, ceratodermia palmoplantar e sindactilia parcial bilateral, afetando de maneira variável os dedos das mãos e dos pés.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a> Foi relatado que a EDSS1 é causada por variantes no gene relacionado ao receptor do poliovírus 4 (<span class="elsevierStyleItalic">PVRL4</span>), recentemente denominado molécula de adesão celular Nectina‐4 (<span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span>). A <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span> codifica um membro da família de nectinas de moléculas de adesão celular, Nectina‐4, que mostra alta expressão nas junções de aderência (JA) da epiderme suprabasal, folículos pilosos, queratinócitos cultivados e na separação de dígitos do embrião murino.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> O gene causador da EDSS2 ainda não foi relatado.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo relata uma grande família paquistanesa com 15 indivíduos afetados segregando EDSS1 autossômico recessivo. Todos os indivíduos afetados apresentavam anormalidades capilares e dentárias, além de sindactilia bilateral. O sequenciamento direto do gene candidato identificou uma nova variante <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> em homozigose [c.163C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>T; p.(Arg55*)] no gene <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span>, expandindo assim o espectro fenotípico e molecular dessa doença rara.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Métodos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque de 2013. O consentimento informado por escrito foi obtido dos participantes do estudo e a aprovação foi obtida do Comitê de Ética institucional e do Comitê de Revisão Ética (F. n° 73/HU/ORIC/2021/754) da instituição controladora.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Desenho da linhagem e extração de DNA</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para a elaboração da linhagem (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A), coleta de sangue e diagnóstico clínico, os membros afetados (IV‐9, V‐3, V‐4) foram visitados em sua residência no distrito de Mansehra, divisão de Hazara, Khyber Pakhtunkhwa, Paquistão. Todos os indivíduos participantes foram informados sobre o objetivo e as consequências do projeto de pesquisa. Após serem informados, os idosos da família foram entrevistados para traçar a linhagem e o início da doença. Amostras de sangue venoso foram obtidas da veia antecubital. O sangue coletado foi armazenado em tubos contendo EDTA rotulados com as identificações dos indivíduos. O DNA genômico foi extraído de todas as amostras de sangue coletadas utilizando o procedimento padrão com fenol‐clorofórmio. O DNA foi quantificado utilizando‐se espectrofotômetro Nanodrop‐1000 (Thermal Scientific, Wilmington, MA).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Sequenciamento de genes‐alvo</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com base no padrão de herança da doença, consanguinidade e associação do gene <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span> com fenótipos semelhantes da doença, o sequenciamento de Sanger direcionado para a mutação foi realizado utilizando DNA de um indivíduo afetado (IV‐9). <span class="elsevierStyleItalic">Primers</span> para sequenciamento dos éxons de codificação e os limites íntron‐éxon de <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span> foram projetados a partir de regiões intrônicas utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> PRIMER‐3 (<a href="http://frodo.wi.mit.edu/primer3">http://frodo.wi.mit.edu/primer3</a>). A especificidade dos <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> foi verificada usando ferramenta básica de busca de alinhamento local (BLAST; <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast">http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast</a>). As sequências de nucleotídios dos <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> estão disponíveis mediante solicitação. Os <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> foram amplificados, purificados e sequenciados usando condições padrão.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Os produtos amplificados por PCR foram purificados utilizando <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> comercialmente disponível (Axygen, CA, EUA). O sequenciamento de Sanger foi realizado usando <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> Big Dye Terminator v3.1 Cycle Sequencing (Life Technologies, Carlsbad, CA, EUA). O editor de alinhamento de sequências BIOEDIT, versão 6.0.7 (Ibis Biosciences, Carlsbad, CA, EUA) foi utilizado para a identificação das variantes. MutationTaster (<a href="http://www.mutationtaster.org/">http://www.mutationtaster.org/</a>) foi usado para calcular o escore de patogenicidade da variante identificada.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Estrutura secundária e terciária da Nectina‐4</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A estrutura cristalina do fragmento extracelular de Nectina‐4 humana foi recuperada do Protein Data Bank (PDB) (<a href="https://www.rcsb.org/">https://www.rcsb.org/</a>) com PDBID:4FRW. A estrutura cristalina está disponível na conformação de dímeros abrangendo o domínio extracelular D1‐D2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da Nectina‐4. Chimera 1.5.6,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> e VEGA ZZ (<a href="http://www.ddl.unimi.it/">http://www.ddl.unimi.it</a>) foram usados para minimização de energia e refinamento de estrutura. A estrutura secundária foi recuperada por meio do PDBsum (<a href="http://www.ebi.ac.uk/">http://www.ebi.ac.uk</a>).</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Resultados</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Achados clínicos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os indivíduos afetados na família apresentaram fenótipos ectodérmicos específicos de EDSS1, isto é, cabelos, dentes, unhas e pele anormais. Os fenótipos de cabelo observados em indivíduos afetados incluíam cabelo ralos no couro cabeludo, sobrancelhas e cílios e pelos ausentes no restante do corpo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). A pele era seca, apresentando descamação, com hiperceratose e ceratodermia palmoplantar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Os dentes tinham formato de pino ou eram cônicos e amplamente espaçados, com hipoplasia de esmalte (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>A). Todos os membros afetados tinham palmas grandes e dedos curtos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). As unhas eram hipoplásicas com lâmina ungueal descolorida (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B). Sindactilia cutânea proximal do 2°, 3° e 4° dedos foi observada bilateralmente em dois membros afetados (V‐3, V‐4; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>A) e na mão direita da mãe afetada (IV‐9; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>B). Da mesma maneira, sindactilia do 2° e 3° dedos dos pés foi observada nos pés de V‐3 e V‐4 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>A), enquanto o 2° ao 5° dedo da mãe (IV‐9) apresentava fusão a nível cutâneo até a articulação interfalangiana distal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>B). Além disso, eles apresentavam sudorese quase insignificante e enfrentavam intolerância ao calor durante o verão.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Achados genéticos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A análise da linhagem indicou claramente o padrão de herança autossômica recessiva. A comparação dos resultados de sequenciamento gerados a partir do DNA dos pacientes IV‐9, V‐3, V‐4 com a sequência de referência revelou variante de sequência em homozigose (c.163C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>T) no éxon 2 do gene (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>B). O sequenciamento da variante identificada em membros normais (IV‐8, V‐5) confirmou seu estado heterozigoto, consistente com o modo de herança autossômica recessiva. A variante não estava presente em 50 indivíduos saudáveis etnicamente pareados. A patogenicidade da variante obedeceu às diretrizes do American College of Medical Genetics (ACMG)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> e fenótipos clínicos consistentes. A variante não estava presente em ExAC ou 1000G e foi prevista como causadora de doença pelo Mutation Taster.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Análise estrutural da Nectina‐4</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para entender as mudanças conformacionais na estrutura tridimensional da proteína, é essencial o conhecimento das características da estrutura secundária. A variante identificada (p.Arg55*) foi mapeada no primeiro domínio semelhante a Ig‐V da Nectina‐4 abrangendo 30‐144 resíduos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). A análise da estrutura em 2D revelou seis folhas β, três α‐hélices e duas pontes dissulfeto (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 7</a>A). A terminação da Nectina‐4 na posição Arg55 resultou na perda de toda a estrutura secundária e, eventualmente, na perda da estrutura terciária e suas interações biológicas.</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A análise do modelo em 3D do domínio extracelular D1‐D2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da Nectina‐4 indicou que Arg55 está localizada na região de loop V semelhante a Ig, que é crítica para a produção de dímeros cis e trans de Nectina‐4 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 7</a>B), altamente conservada entre espécies diferentes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig. 8</a>A). Em decorrência do término prematuro, a proteína Nectina‐4 perderá os domínios do tipo Ig‐C2 e a região transmembrana (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig. 8</a>B), provavelmente causando perda da função da Nectina‐4 que levou aos fenótipos EDSS1.</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discussão</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As nectinas compostas por quatro membros (Nectinas 1‐4) constituem uma família de moléculas de adesão celular que pertencem à superfamília das imunoglobulinas (IgSF). Essas proteínas, independentemente ou com outras proteínas caderinas, desempenham papel significante na formação de junções de aderência que fazem a mediação da adesão célula‐célula.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">8–11</span></a> Todas as nectinas têm estrutura característica composta por um ectodomínio formado por três domínios semelhantes a imunoglobulinas (Ig), uma única região transmembrana e um domínio citoplasmático.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> O domínio citoplasmático reconhece uma afadina, a molécula adaptadora que se liga e recruta grupos de actina filamentosa (actina F), que facilitam a adesão célula‐célula.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a> Os domínios semelhantes a Ig das nectinas são especializados na mediação das interações homofílicas ou heterofílicas. Particularmente, as trans‐interações de Nectina‐1 e Nectina‐4 regulam a reforma do citoesqueleto de actina por meio da ativação de Rac1, um membro da família Rho de pequenas GTPases que aumenta o agrupamento da molécula de adesão.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12,15</span></a> A trans‐dimerização defeituosa decorrente da perda ou comprometimento da Nectina‐1 (também conhecida como PVRL1) ou Nectina‐4 causa defeito na adesão célula‐célula normal e causa DE com fenda labial/palatina (CLPED1) e EDSS1, respectivamente,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4,16,17</span></a> ambas caracterizadas por anormalidades em cabelos e dentes juntamente com sindactilia.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O sequenciamento de Sanger dos éxons codificadores do gene NECTIN4 identificou uma nova variante homozigótica nonsense (c.163C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>T) nos indivíduos afetados da família aqui relatada. Prevê‐se que essa variante resulte na perda da função da Nectina‐4 por meio de declínio do mRNA mediado por mutação nonsense (NMD, do inglês nonsense‐mediated mRNA decay) ou por meio da produção de proteína truncada. A análise computacional das estruturas em 2D e 3D da proteína confirmou que essa variante (p.Arg55*) causou o término prematuro da Nectina‐4; portanto, a maior parte do domínio Ig, um domínio transmembrana e um domínio citoplasmático não serão codificados. Assim, a função da proteína Nectina‐4 (adesão célula‐célula) é prejudicada/perdida na via de sinalização RAC1, levando aos fenótipos da doença EDSS1.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Essa é a terceira variante <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> no gene NECTIN4, elevando assim o número total de variantes para 11. Anteriormente, cinco variantes missense (p.Leu81Pro, p.His83Tyr, p.Pro212Arg, p.Val242Met, p.Arg284Gln), uma variante com mudança de quadro de leitura (variante frameshift: p.Gln384ArgfsTer7), uma deleção no quadro do éxon 2, duas variantes <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> (p.Asp61Ter, p.Gln77Ter) e uma variante heterozigótica composta (p.Thr185Met; p.Pro304HisfsTer2) tinham sido relatadas no gene NECTIN4.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4,18–25</span></a> A maioria dos fenótipos clínicos dos pacientes no presente estudo, como sindactilia de dedos 2‐3‐4 e artelhos 2‐3‐4‐5, lâmina ungueal espessa, plana e descolorida com hiperceratose das unhas das mãos e dos pés, ceratodermia palmoplantar, pavilhões auriculares deformados, sudorese insignificante e intolerância ao calor também foram relatados por Raza et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> Isso provavelmente se deve ao fato de que ambas as variantes são do tipo <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> e estão localizadas na região de loop V semelhante a Ig, que é crítica para a produção de dímeros cis e trans de Nectina‐4. Em comparação ao presente estudo, a hipoplasia do esmalte foi mais grave, com morfologia mal definida da superfície da coroa em uma variante <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> herdada em família da Caxemira (p.Asp61*). Os pacientes do presente estudo tinham cabelos curtos e ralos no couro cabeludo, sobrancelhas e cílios, como relatado anteriormente,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">23–25</span></a> mas a anomalia dos cabelos era congênita e não progressiva, conforme relatado nas famílias descritas por Brancati et al.,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Fortugno et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> e Florian et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas as variantes de sequência relatadas até o momento em <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span> em famílias paquistanesas e famílias da Caxemira administrada pelo Paquistão segregando EDSS1 estão presentes no domínio extracelular de Nectina‐4. A variante (p.Arg55*) identificada no presente estudo também está localizada no domínio extracelular. Portanto, sugere‐se que as famílias da mesma origem afetadas com EDSS1 sejam estudadas quanto a variações na região que codifica o domínio extracelular antes de realizar o sequenciamento completo do genoma/exoma.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclusão</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo não apenas expandiu o espectro de mutações no gene <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span>, mas também enfatiza a importância do teste de genes‐alvo como poderosa ferramenta diagnóstica para a determinação conclusiva do tipo específico de DE.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Suporte financeiro</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Contribuição dos autores</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bibi Hajra: Obtenção, análise e interpretação dos dados.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Abdullah Abdullah: Revisão crítica da literatura; participação efetiva na orientação da pesquisa.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nousheen Bibi: Obtenção, análise e interpretação dos dados.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fibhaa Syed: Obtenção, análise e interpretação dos dados.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asmat Ullah: Elaboração e redação do manuscrito.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wasim Ahmad: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Umm‐e‐Kalsoom: Elaboração e redação do manuscrito, concepção e planejamento do estudo.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflito de interesses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum<span class="elsevierStyleBold">.</span></p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1940758" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitação do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1672264" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Desenho da linhagem e extração de DNA" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Sequenciamento de genes‐alvo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Estrutura secundária e terciária da Nectina‐4" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Achados clínicos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Achados genéticos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Análise estrutural da Nectina‐4" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Discussão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conclusão" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack680067" "titulo" => "Agradecimento" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-03-22" "fechaAceptado" => "2022-07-27" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1672264" "palabras" => array:3 [ 0 => "Ceratodermia palmoplantar" 1 => "Displasia ectodérmica" 2 => "Sindactilia" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamentos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A displasia ectodérmica‐síndrome da sindactilia‐1 (EDSS1) é doença hereditária rara caracterizada por defeitos nos dentes, cabelos e unhas em associação com a fusão dos dígitos. Geneticamente, os fenótipos da doença são causados por variantes homozigóticas e heterozigóticas compostas no gene <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span>.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O principal objetivo do estudo foi identificar variantes na sequência patogênica para triagem familiar e identificação de portadores.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Métodos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">No presente estudo, os autores investigaram uma grande família consanguínea de origem paquistanesa segregando EDSS1 autossômica recessiva. Todos os éxons codificadores do gene <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span> foram sequenciados diretamente utilizando <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> específicos do gene.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Os indivíduos afetados apresentaram as características clínicas clássicas da EDSS1, incluindo cabelos ralos, unhas hipoplásicas com lâmina ungueal grossa, plana e descolorida, dentes em forma de pino, cônicos e amplamente espaçados com hipoplasia do esmalte, sindactilia proximal e dos pés. A análise da sequência da região codificadora do <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span> identificou uma nova variante <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> [c.163C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>T; p.(Arg55*)] no éxon 2 do gene. 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Além disso, o estudo pode ajudar na testagem de portadores e no diagnóstico pré‐natal das famílias afetadas.</p></span>" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitação do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Hajra B, Abdullah A, Bibi N, Syed F, Ullah A, Ahmad W, et al. A novel homozygous nonsense mutation in NECTIN4 gene in a Pakistani family with ectodermal dysplasia syndactyly syndrome 1. An Bras Dermatol. 2023;98:580–6.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado na Hazara University, Mansehra e Quaid‐i‐Azam University, Islamabad, Paquistão.</p>" ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2680 "Ancho" => 2925 "Tamanyo" => 585371 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">(A) Linhagem de família afetada mostrando segregação de EDSS1 na forma autossômica recessiva. (B) Cromatograma de sequenciamento do gene <span class="elsevierStyleItalic">NECTIN4</span> indicando variante <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> (c.163C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>T) em homozigose em indivíduos afetados (painel superior), em heterozigose em portador IV‐8 (painel do meio) e alelo do tipo selvagem homozigoto (C) em indivíduo normal (painel inferior). As setas são utilizadas para destacar a posição da variante</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1502 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 241019 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fotografias faciais de indivíduos afetados (V‐3 e V‐4 são mostradas nos painéis A e B, respectivamente). 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Duas subunidades do dímero são representadas na fita laranja e verde com Arg55 mostrado no modelo de bastão azul</p>" ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "fig0040" "etiqueta" => "Figura 8" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr8.jpeg" "Alto" => 964 "Ancho" => 2925 "Tamanyo" => 365609 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">(A) Alinhamento de sequência mostrando a conservação de Arg55 em sete espécies. (B) Modelo esquemático representando a deleção dos domínios funcionais da proteína Nectina‐4 na variante Arg55*</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:25 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ectodermal dysplasias" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "P.H. Itin" 1 => "S.K. Fistarol" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Am J Med Genet C Semin Med Genet." 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Article information
ISSN: 26662752Original language: Portuguese
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|---|---|---|---|
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| 2024 October | 139 | 79 | 218 |
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