Nenhuma evidência de cardiotoxicidade da miltefosina

Prezado Editor,

Em artigo recente, Barroso et al.¹ relataram a comparação da cardiotoxicidade entre o antimoniato de N‐metil glucamina, mais conhecido como antimoniato de meglumina, e a miltefosina. Como os autores indicam, os compostos antimoniais são notórios por sua extensa toxicidade, particularmente cardiotoxicidade, levando ao prolongamento pronunciado do intervalo QT corrigido (QTc) e ao risco de desenvolvimento de ritmos cardíacos anormais que podem causar morte súbita.

O único resultado significativo que os autores relatam é a diminuição do risco relativo no QTc > 440 ms para antimoniato de meglumina (n = 38) em comparação com a miltefosina (n = 15) no sétimo dia de tratamento. Observando longitudinalmente para o regime de tratamento com miltefosina, a proporção de pacientes com QTc > 440 ms pareceu aumentar na primeira semana de tratamento, mas depois desapareceu completamente: 1/15, 5/15, 0/15, 0/15, para os dias 0, 7, 14 e 21, respectivamente, enquanto aumentou de maneira constante no grupo tratado com antimoniato de meglumina, culminando em 35,3% dos pacientes com QTc anormal. Em vez de observar o risco relativo em cada um dos momentos de tempo medidos, a avaliação das mudanças longitudinais dentro dos grupos de tratamento teria sido uma maneira mais relevante de analisar e interpretar esses dados.

Os autores sugerem que a cardiotoxicidade da miltefosina já foi descrita anteriormente, mas, que seja de meu conhecimento, esse não é o caso. O estudo de fase 3,² ao qual os autores se referem, não relata anormalidades na eletrocardiografia, com um aumento de 14 ms no QTc da linha basal durante o tratamento com miltefosina. Tal aumento clinicamente não relevante no QTc é observado com muitos medicamentos anti‐infecciosos, incluindo aqueles que não exibem cardiotoxicidade, provavelmente em virtude da recuperação da infecção e diminuição da febre, que pode por si só ter um efeito prolongador no QTc.³

Do ponto de vista farmacocinético, há pouca justificativa para um prolongamento do intervalo QTc apenas na primeira semana de tratamento. A miltefosina continua a se acumular durante o regime de tratamento de 28 dias, atingindo o estado de equilíbrio na última semana de tratamento.⁴ As concentrações máximas do medicamento na primeira semana são < 50% das esperadas na quarta semana de tratamento. Além disso, nenhum mecanismo de cardiotoxicidade é conhecido a partir de pesquisas farmacológicas pré‐clínicas e clínicas sobre a miltefosina. Recentemente, concluiu‐se um estudo criterioso investigando o efeito da miltefosina no QTc em 42 pacientes bolivianos com leishmaniose mucocutânea. Embora os resultados ainda não tenham sido publicados, a bula atualizada da miltefosina da FDA menciona que não foram observadas evidências de prolongamento do intervalo QTc ou aumentos > 20 ms da linha basal nesse estudo.

A conclusão deve ser de que não há evidências convincentes, nem justificativas farmacocinéticas‐farmacodinâmicas, de que a miltefosina cause cardiotoxicidade.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Thomas P.C. Dorlo: Elaboração e redação do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; aprovação da versão final do manuscrito.

Conflito de interesses

Nenhum.