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A suscetibilidade do hospedeiro a essa infec&#231;&#227;o pode ser decorrente de defici&#234;ncia imunol&#243;gica ou de fatores gen&#233;ticos&#46; O IFNGR1 &#233; um gene localizado no cromossomo 6&#44; e o produto de express&#227;o do gene &#233; um receptor de interferon&#8208;&#947; &#40;IFN&#8208;&#947;&#41; que se combina com IFN&#8208;&#947; e participa da ativa&#231;&#227;o de macr&#243;fagos e de processos anti&#8208;infecciosos&#46; Os autoanticorpos anti&#8208;IFN&#8208;&#947; bloqueiam o IFN&#8208;&#947;&#44; resultando em imunidade comprometida ou defici&#234;ncia imunol&#243;gica&#46; Isso&#44; por sua vez&#44; torna o paciente suscet&#237;vel a pat&#243;genos&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; os autores relatam um caso raro de infec&#231;&#227;o end&#234;mica&#44; n&#227;o HIV&#44; n&#227;o imunossupressora&#44; com autoanticorpos anti&#8208;IFN&#8208;&#947; negativos&#44; e muta&#231;&#227;o no gene IFNGR1&#46; As caracter&#237;sticas dos casos de infec&#231;&#227;o por TM com muta&#231;&#245;es gen&#233;ticas ou autoanticorpos anti&#8208;IFN&#8208;&#947; na literatura foram revisadas e resumidas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Relato do caso</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paciente do sexo masculino&#44; de 44 anos&#44; da prov&#237;ncia de Jiangxi&#44; China&#44; foi internado no hospital em virtude de p&#225;pulas e n&#243;dulos generalizados que persistiam por dois meses&#46; Havia dois meses&#44; v&#225;rias p&#225;pulas e n&#243;dulos vermelhos do tamanho de um gr&#227;o de soja apareceram no tronco sem gatilhos conhecidos&#44; sem dor ou prurido significantes&#46; Ap&#243;s o ato de co&#231;ar&#44; as les&#245;es progrediram para eros&#227;o e apresentaram cicatriza&#231;&#227;o deficiente&#46; As les&#245;es cut&#226;neas aumentaram em n&#250;mero e tamanho&#44; gradativamente&#44; com ulcera&#231;&#227;o no centro das les&#245;es&#46; O paciente alegou que costumava caminhar por florestas infestadas de ratos do bambu chin&#234;s &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Rhizomys sinensis</span>&#41; antes de adoecer&#46; Apresentava hist&#243;rico de s&#237;filis havia 17 anos&#44; herpes genital havia cinco anos e solicita&#231;&#227;o de servi&#231;os sexuais&#46; O paciente negou qualquer hist&#243;rico de uso de drogas&#44; atividade homossexual ou transfus&#245;es de sangue&#46; Os sinais vitais na hospitaliza&#231;&#227;o eram est&#225;veis&#46; O exame f&#237;sico revelou aspecto emaciado&#44; hepatoesplenomegalia&#44; linfadenopatias bilaterais nas regi&#245;es cervical&#44; axilar e inguinal com exame neurol&#243;gico normal&#46; O exame dermatol&#243;gico revelou p&#225;pulas&#44; n&#243;dulos e abscessos eritematosos e acastanhados espalhados pelo corpo com tamanhos variados&#46; Algumas les&#245;es apresentavam ulcera&#231;&#245;es necr&#243;ticas centrais umbilicadas&#59; os abscessos eram flutuantes e apresentavam secre&#231;&#227;o purulenta branco&#8208;amarelada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados dos exames laboratoriais foram os seguintes&#58; contagem de leuc&#243;citos &#40;leuc&#243;citos&#41;&#58; 24&#44;34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;L&#59; n&#237;vel de hemoglobina &#40;Hb&#41;&#58; 62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dL&#59; contagem de plaquetas&#58; 366<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;L&#59; contagem absoluta de neutr&#243;filos &#40;ANC&#41;&#58; 20&#44;93<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;L&#59; n&#237;vel de albumina&#58; 18&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L&#59; n&#237;vel de prote&#237;na C&#8208;reativa&#58; 187&#44;41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;L&#59; velocidade de hemossedimenta&#231;&#227;o &#40;VHS&#41;&#58; &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#47;h&#59; n&#237;vel de ferroprote&#237;na&#58; 763 ug&#47;L&#46; A detec&#231;&#227;o de marcadores imunol&#243;gicos s&#233;ricos do v&#237;rus da hepatite B &#40;cinco itens&#41; indicou que o ant&#237;geno de superf&#237;cie da hepatite B&#44; o anticorpo de superf&#237;cie e os anticorpos centrais eram positivos&#46; A sorologia para HIV foi negativa&#44; com autoanticorpos anti&#8208;IFN&#8208;&#947; negativos&#46; N&#227;o foram encontradas doen&#231;as do tecido conjuntivo ou outras doen&#231;as de imunodefici&#234;ncia&#46; Tomografia computadorizada de alta resolu&#231;&#227;o &#40;TCAR&#41; de abdome total e cervicotor&#225;cica sugeriu m&#250;ltiplos linfonodos aumentados na regi&#227;o cervical&#44; mediastino&#44; regi&#227;o axilar bilateral&#44; regi&#227;o hilar&#44; retroperit&#244;nio e regi&#227;o inguinal bilateral com liquefa&#231;&#227;o parcial e necrose&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evidenciou&#8208;se sombra de densidade anormal subpleural no lobo inferior de ambos os pulm&#245;es&#44; com efeito hipost&#225;tico inicial&#46; Culturas de secre&#231;&#245;es purulentas da erup&#231;&#227;o cut&#226;nea revelaram infec&#231;&#227;o por TM &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; O teste de galactomanana&#44; cultura de pun&#231;&#227;o de medula &#243;ssea&#44; hemocultura&#44; cultura de fezes e urina e cultura de lavado broncoalveolar n&#227;o mostraram anormalidades &#243;bvias&#46; Al&#233;m disso&#44; a histopatologia de um linfonodo mostrou hiperplasia reativa sem evid&#234;ncia de elemento f&#250;ngico&#46; Com o consentimento do paciente&#44; amostras de &#225;cido desoxirribonucleico &#40;DNA&#41; foram extra&#237;das de seu sangue perif&#233;rico&#46; A muta&#231;&#227;o do gene IFNGR1 &#40;NM&#95;001363526&#46;1&#41; foi detectada utilizando sequenciamento do exoma completo &#40;WES&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">whole exome sequencing</span>&#41;&#46; O resultado foi validado usando sequenciamento de Sanger para a muta&#231;&#227;o detectada&#44; e a muta&#231;&#227;o heterozig&#243;tica c&#46;4C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T &#40;p&#46;L2F&#41; foi identificada no gene IFNGR1 &#40;NM&#95;001363526&#46;1&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O paciente recebeu terapia antif&#250;ngica intravenosa com voriconazol de acordo com a cultura de TM e os resultados dos testes de sensibilidade aos medicamentos&#46; No terceiro dia de administra&#231;&#227;o&#44; a temperatura corporal e a frequ&#234;ncia card&#237;aca do paciente voltaram ao normal&#44; as les&#245;es cicatrizaram gradualmente e a linfadenopatia e a hepatoesplenomegalia melhoraram&#46; Ap&#243;s sete dias de tratamento com voriconazol&#44; o sequenciamento completo do exoma &#40;WES&#41;&#44; a prote&#237;na C&#8208;reativa e a contagem de plaquetas do paciente estavam dentro dos limites normais&#46; Ap&#243;s um m&#234;s de tratamento&#44; a les&#227;o cut&#226;nea foi significantemente reduzida e o paciente continua em acompanhamento&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Discuss&#227;o</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 1956&#44; pela primeira vez&#44; no Instituto Pasteur&#44; TM foi isolado do f&#237;gado de um rato do bambu chin&#234;s que morreu de histoplasmose&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> TM &#233; um fungo bif&#225;sico dependente de temperatura&#44; distribu&#237;do no Sudeste Asi&#225;tico&#44; norte da &#205;ndia e sul da China&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> A forma de levedura &#233; sua principal forma patog&#234;nica&#46; O principal modo de infec&#231;&#227;o do TM &#233; por inala&#231;&#227;o dos esporos&#46; No trato respirat&#243;rio&#44; o agente &#233; convertido em leveduras&#44; espalhando&#8208;se pelo corpo atrav&#233;s do sistema sangu&#237;neo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Em geral&#44; a infec&#231;&#227;o pelo HIV &#233; a condi&#231;&#227;o subjacente mais importante que leva &#224; infec&#231;&#227;o&#46; Entretanto&#44; nos &#250;ltimos anos&#44; o n&#250;mero de pacientes imunocompetentes e HIV negativos com infec&#231;&#245;es por TM tamb&#233;m aumentou&#46; Neste estudo&#44; o paciente era HIV negativo&#44; vivia no sul da China durante todo o ano e perambulava pela floresta infestada de ratos do bambu&#44; o que apresentava alto risco de infec&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A patog&#234;nese da infec&#231;&#227;o por TM n&#227;o &#233; totalmente compreendida e envolve principalmente o sistema fagocit&#225;rio mononuclear&#46; Uma vez estabelecida a infec&#231;&#227;o&#44; os fungos se espalham colonizando os tecidos do hospedeiro&#44; propagando&#8208;se&#44; escapando dos sistemas de defesa do hospedeiro ou destruindo&#8208;os e danificando os tecidos do mesmo&#46; As manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas comuns da infec&#231;&#227;o por TM incluem febre&#44; perda ponderal&#44; tosse&#44; anemia&#44; p&#225;pulas umbilicadas generalizadas&#44; linfadenopatia e pneumonia cavitaria&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Pacientes com diagn&#243;stico tardio e tratamento antif&#250;ngico apresentam alta taxa de mortalidade&#44; de cerca de 75&#37;&#44; independentemente da infec&#231;&#227;o pelo HIV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Chen Donghe et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> relataram casos de morte causados por atraso no diagn&#243;stico e tratamento&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi documentado que autoanticorpos anti&#8208;IFN&#8208;&#947; s&#227;o o fator causal mais importante na infec&#231;&#227;o grave por TM em pacientes HIV negativos com imunodefici&#234;ncia adquirida do tipo adulto&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Entretanto&#44; neste relato&#44; o resultado do teste para autoanticorpos anti&#8208;IFN&#8208;&#947; do paciente foi negativo&#46; Assim&#44; especulou&#8208;se que as principais causas da infec&#231;&#227;o fossem dois fatores&#58; o fator ambiental mencionado acima&#44; e um outro&#44; que poderia estar relacionado &#224; muta&#231;&#227;o do gene IFNGR&#46; IFNGR1 &#233; um importante gene que codifica o receptor 1 do IFN&#8208;&#947; &#40;IFN&#8208;&#947;R1&#41;&#44; o qual est&#225; envolvido na composi&#231;&#227;o de uma cadeia de liga&#231;&#227;o ao ligante do receptor de IFN&#8208;&#947;&#46; A muta&#231;&#227;o IFNGR1 pode alterar a estrutura do receptor de IFN&#8208;&#947;&#44; afetando assim a liga&#231;&#227;o e a transdu&#231;&#227;o de sinal do receptor de IFN&#8208;&#947; e do IFN&#8208;&#947;&#44; deixando de exercer eficazmente seus efeitos biol&#243;gicos&#46; O IFN&#8208;&#947; &#233; uma importante citocina imunomoduladora produzida por c&#233;lulas&#8208;T ativadas e c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#59; c&#233;lulas T Th1 e CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#46; &#201; um mediador&#8208;chave da resposta imune do hospedeiro&#46; Ap&#243;s a liga&#231;&#227;o ao receptor do IFN&#8208;&#947;&#44; o sinal transduzido atrav&#233;s da via <span class="elsevierStyleItalic">Janus Kinase&#8208;Signal Transducer and Activator of Transcription</span> &#40;JAK&#8208;STAT&#41; pode ativar ou&#44; de outro modo&#44; regular a atividade funcional de macr&#243;fagos mononucleares de outras maneiras e induzir a capacidade de matar v&#225;rios pat&#243;genos microbianos intracelulares e extracelulares e c&#233;lulas tumorais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Isso pode promover a prolifera&#231;&#227;o de linf&#243;citos T e melhorar a fun&#231;&#227;o imunol&#243;gica celular&#46; Sup&#245;e&#8208;se que a muta&#231;&#227;o do gene IFNGR1 afete a liga&#231;&#227;o e produ&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947;&#44; causando defici&#234;ncia imunol&#243;gica ou imunidade prejudicada&#44; aumentando assim o risco de infec&#231;&#227;o por TM&#46; Al&#233;m disso&#44; a gravidade da doen&#231;a depende do estado imunol&#243;gico do hospedeiro&#44; incluindo autoanticorpos neutralizantes anti&#8208;IFN&#8208;&#947;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10</span></a> Seis pacientes da revis&#227;o de literatura realizada pelos autores e o relatado aqui apresentavam muta&#231;&#227;o gen&#233;tica ou autoanticorpos anti&#8208;IFN&#8208;&#947; positivos&#46; Ap&#243;s terapia antif&#250;ngica padronizada&#44; o progn&#243;stico foi bom&#44; com baixa taxa de mortalidade&#46; Apenas um paciente com muta&#231;&#227;o e autoanticorpos anti&#8208;IFN&#8208;&#947; positivos evoluiu a &#243;bito&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">11&#8208;16</span></a> Portanto&#44; especula&#8208;se que a muta&#231;&#227;o gen&#233;tica seja fator de risco potencial para infec&#231;&#227;o por TM e que a presen&#231;a de autoanticorpos anti&#8208;IFN&#8208;&#947; podem agravar os sintomas da doen&#231;a&#46; A coexist&#234;ncia de ambos pode levar a mau progn&#243;stico e at&#233; aumentar o risco de morte&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A anfotericina B continua sendo o medicamento de prefer&#234;ncia no tratamento da infec&#231;&#227;o por TM&#46; Um estudo recente revelou que o voriconazol tem efic&#225;cia compar&#225;vel &#224; anfotericina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> De acordo com os resultados do teste de sensibilidade aos medicamentos na cultura de TM e considerando que os efeitos adversos da anfotericina B&#44; como rea&#231;&#227;o &#224; infus&#227;o&#44; comprometimento da fun&#231;&#227;o hep&#225;tica e renal&#44; dist&#250;rbio eletrol&#237;tico&#44; anemia e toler&#226;ncia do paciente&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> podem agravar a condi&#231;&#227;o do paciente&#44; voriconazol foi selecionado para o paciente do presente estudo&#46; O voriconazol&#44; administrado nesse paciente&#44; &#233; o agente antif&#250;ngico triazol sint&#233;tico de segunda gera&#231;&#227;o&#44; com amplo espectro antif&#250;ngico e forte atividade antif&#250;ngica&#46; &#201; um medicamento eficaz e bem tolerado no tratamento da peniciliose&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> com relativamente poucos eventos adversos&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o h&#225; nenhum caso relatado de infec&#231;&#227;o por TM com muta&#231;&#227;o do gene IFNGR1 n&#227;o relacionada &#224; AIDS&#44; n&#227;o imunossupressora&#44; com anticorpos anti&#8208;IFN&#8208;&#947; negativos&#44; at&#233; agora&#46; Acredita&#8208;se que as muta&#231;&#245;es gen&#233;ticas sejam fator de risco potencial para infec&#231;&#227;o por TM&#44; e a presen&#231;a de autoanticorpos anti&#8208;IFN&#8208;&#947; pode agravar os sintomas da doen&#231;a&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Suporte financeiro</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabalho recebeu suporte financeiro do Science and Technology Research Project of Education Department of Jiangxi Province <span class="elsevierStyleItalic">&#40;</span>n&#176; GJJ200230&#41; e Health Commission Jiangxi Provincial of China &#40;n&#176; 202130178&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Shiyang Li&#58; Obten&#231;&#227;o dos dados&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Xianwei Cao&#58; Obten&#231;&#227;o de dados&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Zhuxiu Guo&#58; An&#225;lise dos dados&#59; revis&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jian Wang&#58; An&#225;lise dos dados&#59; revis&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jianbo Tong&#58; Concep&#231;&#227;o do estudo&#44; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica de conte&#250;do intelectual relevante&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Zhibin Zhang&#58; Concep&#231;&#227;o do estudo&#44; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica de conte&#250;do intelectual relevante&#59; 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Journal Information
Vol. 99. Issue 2.
Pages 233-237 (1 March 2024)
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4524
Vol. 99. Issue 2.
Pages 233-237 (1 March 2024)
Artigo original
Full text access
Infecção por Talaromyces marneffei com mutação no gene IFNGR1 em paciente com autoanticorpos anti‐interferon‐γ negativos
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Shiyang Li, Xianwei Cao, Zhuxiu Guo, Jian Wang, Jianbo Tong
Corresponding author
jianbotong@sina.com

Autor para correspondência.
, Zhibin Zhang
Corresponding author
zzbpf0624@163.com

Autor para correspondência.
Departamento de Dermatologia, The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang, Jiangxi, China
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Resumo
Fundamentos

Talaromyces marneffei (TM) é um patógeno oportunista raro que infecta principalmente pacientes com baixa imunidade em comparação com aqueles que têm imunidade normal. Pode estar relacionado à deficiência imunológica ou a fatores genéticos.

Objetivo

Avaliar a mutação genética de um paciente infectado por TM em área endêmica com autoanticorpos anti‐interferon‐γ negativos e vírus da imunodeficiência humana (HIV) negativo.

Métodos

Extrair amostras de ácido desoxirribonucleico (DNA) do sangue periférico do paciente, detectar a mutação do gene por sequenciamento do exoma completo (WES) e realizar a verificação do sequenciamento de Sanger para o gene da mutação detectado.

Resultados

Foi detectada mutação no gene IFNGR1 (NM_001363526.1), validada utilizando o sequenciamento de Sanger. Os resultados mostraram mutação heterozigótica, c.4C>T (p.L2F), localizada no gene IFNGR1 (NM_001363526.1).

Limitações do estudo

O mecanismo do gene IFNGR1 não foi investigado no presente estudo.

Conclusões

A mutação do gene IFNGR1 pode ser fator de risco potencial para infecção por TM, e a presença de autoanticorpos anti‐interferon‐γ pode agravar os sintomas da doença.

Palavras‐chave:
HIV
Interferon gama
Mutação
Talaromyces marneffei
Full Text
Introdução

Talaromyces marneffei (TM) é um fungo patogênico bifásico oportunista, dependente da temperatura, que geralmente infecta pacientes imunocomprometidos, predominantemente pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).1 Nos pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), a taxa de infecção chega a 16,2% e é a principal causa de morte.2 Entretanto, a infecção por TM também pode ocorrer em indivíduos HIV negativos sem imunossupressão significante. A suscetibilidade do hospedeiro a essa infecção pode ser decorrente de deficiência imunológica ou de fatores genéticos. O IFNGR1 é um gene localizado no cromossomo 6, e o produto de expressão do gene é um receptor de interferon‐γ (IFN‐γ) que se combina com IFN‐γ e participa da ativação de macrófagos e de processos anti‐infecciosos. Os autoanticorpos anti‐IFN‐γ bloqueiam o IFN‐γ, resultando em imunidade comprometida ou deficiência imunológica. Isso, por sua vez, torna o paciente suscetível a patógenos.

No presente estudo, os autores relatam um caso raro de infecção endêmica, não HIV, não imunossupressora, com autoanticorpos anti‐IFN‐γ negativos, e mutação no gene IFNGR1. As características dos casos de infecção por TM com mutações genéticas ou autoanticorpos anti‐IFN‐γ na literatura foram revisadas e resumidas.

Relato do caso

Paciente do sexo masculino, de 44 anos, da província de Jiangxi, China, foi internado no hospital em virtude de pápulas e nódulos generalizados que persistiam por dois meses. Havia dois meses, várias pápulas e nódulos vermelhos do tamanho de um grão de soja apareceram no tronco sem gatilhos conhecidos, sem dor ou prurido significantes. Após o ato de coçar, as lesões progrediram para erosão e apresentaram cicatrização deficiente. As lesões cutâneas aumentaram em número e tamanho, gradativamente, com ulceração no centro das lesões. O paciente alegou que costumava caminhar por florestas infestadas de ratos do bambu chinês (Rhizomys sinensis) antes de adoecer. Apresentava histórico de sífilis havia 17 anos, herpes genital havia cinco anos e solicitação de serviços sexuais. O paciente negou qualquer histórico de uso de drogas, atividade homossexual ou transfusões de sangue. Os sinais vitais na hospitalização eram estáveis. O exame físico revelou aspecto emaciado, hepatoesplenomegalia, linfadenopatias bilaterais nas regiões cervical, axilar e inguinal com exame neurológico normal. O exame dermatológico revelou pápulas, nódulos e abscessos eritematosos e acastanhados espalhados pelo corpo com tamanhos variados. Algumas lesões apresentavam ulcerações necróticas centrais umbilicadas; os abscessos eram flutuantes e apresentavam secreção purulenta branco‐amarelada (fig. 1).

Figura 1.

(A e B) O exame dermatológico revelou pápulas, nódulos e abscessos eritematosos e acastanhados espalhados pelo corpo com tamanhos variados. Algumas lesões exibiam ulcerações necróticas centrais umbilicadas, e os abscessos eram flutuantes e apresentavam secreção purulenta branco‐amarelada. (C) O conteúdo do tubo de ensaio foi retirado de um abscesso.

(0.31MB).

Os resultados dos exames laboratoriais foram os seguintes: contagem de leucócitos (leucócitos): 24,34×109/L; nível de hemoglobina (Hb): 62g/dL; contagem de plaquetas: 366×109/L; contagem absoluta de neutrófilos (ANC): 20,93×109/L; nível de albumina: 18,4g/L; nível de proteína C‐reativa: 187,41mg/L; velocidade de hemossedimentação (VHS): >140mm/h; nível de ferroproteína: 763 ug/L. A detecção de marcadores imunológicos séricos do vírus da hepatite B (cinco itens) indicou que o antígeno de superfície da hepatite B, o anticorpo de superfície e os anticorpos centrais eram positivos. A sorologia para HIV foi negativa, com autoanticorpos anti‐IFN‐γ negativos. Não foram encontradas doenças do tecido conjuntivo ou outras doenças de imunodeficiência. Tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) de abdome total e cervicotorácica sugeriu múltiplos linfonodos aumentados na região cervical, mediastino, região axilar bilateral, região hilar, retroperitônio e região inguinal bilateral com liquefação parcial e necrose.

Evidenciou‐se sombra de densidade anormal subpleural no lobo inferior de ambos os pulmões, com efeito hipostático inicial. Culturas de secreções purulentas da erupção cutânea revelaram infecção por TM (fig. 2). O teste de galactomanana, cultura de punção de medula óssea, hemocultura, cultura de fezes e urina e cultura de lavado broncoalveolar não mostraram anormalidades óbvias. Além disso, a histopatologia de um linfonodo mostrou hiperplasia reativa sem evidência de elemento fúngico. Com o consentimento do paciente, amostras de ácido desoxirribonucleico (DNA) foram extraídas de seu sangue periférico. A mutação do gene IFNGR1 (NM_001363526.1) foi detectada utilizando sequenciamento do exoma completo (WES, do inglês whole exome sequencing). O resultado foi validado usando sequenciamento de Sanger para a mutação detectada, e a mutação heterozigótica c.4C>T (p.L2F) foi identificada no gene IFNGR1 (NM_001363526.1; fig. 3).

Figura 2.

Colônias de Talaromyces marneffei foram cultivadas a partir de secreções purulentas das lesões cutâneas.

(0.16MB).
Figura 3.

Validação do sequenciamento de Sanger: mutação do gene IFNGR1 foi detectada no paciente (c.4C>T; p.L2F).

(0.12MB).

O paciente recebeu terapia antifúngica intravenosa com voriconazol de acordo com a cultura de TM e os resultados dos testes de sensibilidade aos medicamentos. No terceiro dia de administração, a temperatura corporal e a frequência cardíaca do paciente voltaram ao normal, as lesões cicatrizaram gradualmente e a linfadenopatia e a hepatoesplenomegalia melhoraram. Após sete dias de tratamento com voriconazol, o sequenciamento completo do exoma (WES), a proteína C‐reativa e a contagem de plaquetas do paciente estavam dentro dos limites normais. Após um mês de tratamento, a lesão cutânea foi significantemente reduzida e o paciente continua em acompanhamento.

Discussão

Em 1956, pela primeira vez, no Instituto Pasteur, TM foi isolado do fígado de um rato do bambu chinês que morreu de histoplasmose.3 TM é um fungo bifásico dependente de temperatura, distribuído no Sudeste Asiático, norte da Índia e sul da China.4 A forma de levedura é sua principal forma patogênica. O principal modo de infecção do TM é por inalação dos esporos. No trato respiratório, o agente é convertido em leveduras, espalhando‐se pelo corpo através do sistema sanguíneo.3 Em geral, a infecção pelo HIV é a condição subjacente mais importante que leva à infecção. Entretanto, nos últimos anos, o número de pacientes imunocompetentes e HIV negativos com infecções por TM também aumentou. Neste estudo, o paciente era HIV negativo, vivia no sul da China durante todo o ano e perambulava pela floresta infestada de ratos do bambu, o que apresentava alto risco de infecção.

A patogênese da infecção por TM não é totalmente compreendida e envolve principalmente o sistema fagocitário mononuclear. Uma vez estabelecida a infecção, os fungos se espalham colonizando os tecidos do hospedeiro, propagando‐se, escapando dos sistemas de defesa do hospedeiro ou destruindo‐os e danificando os tecidos do mesmo. As manifestações clínicas comuns da infecção por TM incluem febre, perda ponderal, tosse, anemia, pápulas umbilicadas generalizadas, linfadenopatia e pneumonia cavitaria.5 Pacientes com diagnóstico tardio e tratamento antifúngico apresentam alta taxa de mortalidade, de cerca de 75%, independentemente da infecção pelo HIV.6 Chen Donghe et al.7 relataram casos de morte causados por atraso no diagnóstico e tratamento.

Foi documentado que autoanticorpos anti‐IFN‐γ são o fator causal mais importante na infecção grave por TM em pacientes HIV negativos com imunodeficiência adquirida do tipo adulto.8 Entretanto, neste relato, o resultado do teste para autoanticorpos anti‐IFN‐γ do paciente foi negativo. Assim, especulou‐se que as principais causas da infecção fossem dois fatores: o fator ambiental mencionado acima, e um outro, que poderia estar relacionado à mutação do gene IFNGR. IFNGR1 é um importante gene que codifica o receptor 1 do IFN‐γ (IFN‐γR1), o qual está envolvido na composição de uma cadeia de ligação ao ligante do receptor de IFN‐γ. A mutação IFNGR1 pode alterar a estrutura do receptor de IFN‐γ, afetando assim a ligação e a transdução de sinal do receptor de IFN‐γ e do IFN‐γ, deixando de exercer eficazmente seus efeitos biológicos. O IFN‐γ é uma importante citocina imunomoduladora produzida por células‐T ativadas e células natural killer (NK; células T Th1 e CD8+). É um mediador‐chave da resposta imune do hospedeiro. Após a ligação ao receptor do IFN‐γ, o sinal transduzido através da via Janus Kinase‐Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK‐STAT) pode ativar ou, de outro modo, regular a atividade funcional de macrófagos mononucleares de outras maneiras e induzir a capacidade de matar vários patógenos microbianos intracelulares e extracelulares e células tumorais.9 Isso pode promover a proliferação de linfócitos T e melhorar a função imunológica celular. Supõe‐se que a mutação do gene IFNGR1 afete a ligação e produção de IFN‐γ, causando deficiência imunológica ou imunidade prejudicada, aumentando assim o risco de infecção por TM. Além disso, a gravidade da doença depende do estado imunológico do hospedeiro, incluindo autoanticorpos neutralizantes anti‐IFN‐γ.8,10 Seis pacientes da revisão de literatura realizada pelos autores e o relatado aqui apresentavam mutação genética ou autoanticorpos anti‐IFN‐γ positivos. Após terapia antifúngica padronizada, o prognóstico foi bom, com baixa taxa de mortalidade. Apenas um paciente com mutação e autoanticorpos anti‐IFN‐γ positivos evoluiu a óbito.11‐16 Portanto, especula‐se que a mutação genética seja fator de risco potencial para infecção por TM e que a presença de autoanticorpos anti‐IFN‐γ podem agravar os sintomas da doença. A coexistência de ambos pode levar a mau prognóstico e até aumentar o risco de morte.

A anfotericina B continua sendo o medicamento de preferência no tratamento da infecção por TM. Um estudo recente revelou que o voriconazol tem eficácia comparável à anfotericina.6 De acordo com os resultados do teste de sensibilidade aos medicamentos na cultura de TM e considerando que os efeitos adversos da anfotericina B, como reação à infusão, comprometimento da função hepática e renal, distúrbio eletrolítico, anemia e tolerância do paciente;17 podem agravar a condição do paciente, voriconazol foi selecionado para o paciente do presente estudo. O voriconazol, administrado nesse paciente, é o agente antifúngico triazol sintético de segunda geração, com amplo espectro antifúngico e forte atividade antifúngica. É um medicamento eficaz e bem tolerado no tratamento da peniciliose,18,19 com relativamente poucos eventos adversos.

Não há nenhum caso relatado de infecção por TM com mutação do gene IFNGR1 não relacionada à AIDS, não imunossupressora, com anticorpos anti‐IFN‐γ negativos, até agora. Acredita‐se que as mutações genéticas sejam fator de risco potencial para infecção por TM, e a presença de autoanticorpos anti‐IFN‐γ pode agravar os sintomas da doença.

Suporte financeiro

Este trabalho recebeu suporte financeiro do Science and Technology Research Project of Education Department of Jiangxi Province (n° GJJ200230) e Health Commission Jiangxi Provincial of China (n° 202130178).

Contribuição dos autores

Shiyang Li: Obtenção dos dados; elaboração e redação do manuscrito.

Xianwei Cao: Obtenção de dados; elaboração e redação do manuscrito.

Zhuxiu Guo: Análise dos dados; revisão do manuscrito.

Jian Wang: Análise dos dados; revisão do manuscrito.

Jianbo Tong: Concepção do estudo, elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica de conteúdo intelectual relevante; aprovação da versão final do manuscrito.

Zhibin Zhang: Concepção do estudo, elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica de conteúdo intelectual relevante; aprovação da versão final do manuscrito.

Conflito de interesses

Nenhum.

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Como citar este artigo: Li S, Cao X, Guo Z, Wang J, Tong J, Zhang Z. Talaromyces marneffei infection with IFNGR1 gene mutation in a patient with negative Anti‐Interferon‐γ autoantibodies. An Bras Dermatol. 2024;99:233–7.

Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia, The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang, Jiangxi, China.

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