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e o carcinoma espinocelular cut&#226;neo &#40;CECc&#41;&#44; s&#227;o as neoplasias malignas mais comuns em todo o mundo e apresentam diversos fatores de risco ambientais e gen&#233;ticos&#44; como radia&#231;&#227;o UV e imunossupress&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> &#201; plaus&#237;vel acreditar que alguns v&#237;rus&#44; como o papilomav&#237;rus humano &#40;HPV&#41; do g&#234;nero beta&#44; poderiam promover carcinog&#234;nese cut&#226;nea&#44; mantendo a prolifera&#231;&#227;o celular e permitindo a persist&#234;ncia desses queratin&#243;citos&#44; levando &#224; progress&#227;o pela malignidade em alguns casos de CECc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde a sua descri&#231;&#227;o&#44; o MCPyV tem sido investigado em diversas les&#245;es cut&#226;neas benignas e malignas&#44; e sua influ&#234;ncia e poss&#237;vel participa&#231;&#227;o na g&#234;nese dessas les&#245;es ainda est&#227;o em debate&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> A correla&#231;&#227;o entre a prolifera&#231;&#227;o viral e presen&#231;a de marcadores carcinog&#234;nicos&#44; como p16&#44; p53 e ki67&#44; pode esclarecer as vias e o papel geral de v&#237;rus em algumas doen&#231;as cut&#226;neas&#46; Contudo&#44; mais estudos s&#227;o necess&#225;rios para uma melhor compreens&#227;o da rela&#231;&#227;o entre HPyV e neoplasias malignas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Portanto&#44; o presente estudo se prop&#245;e a investigar a presen&#231;a do MCPyV no CQ e correlacionar sua presen&#231;a com os marcadores imuno&#8208;histoqu&#237;micos p16&#44; p53 e ki67&#44; a fim de esclarecer e aprofundar a poss&#237;vel rela&#231;&#227;o etiol&#243;gica entre o MCPyV e essas neoplasias cut&#226;neas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">M&#233;todos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O Comit&#234; de &#201;tica em Pesquisa da Universidade aprovou este estudo e os participantes assinaram o consentimento informado&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Amostra e coleta de dados</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo transversal utilizou amostras congeladas&#44; n&#227;o fixadas&#44; de tumores que foram coletados entre janeiro de 2014 e 2020&#46; Dados sobre g&#234;nero&#44; idade e etnia dos pacientes&#44; localiza&#231;&#227;o do tumor&#44; tipo e subtipo histopatol&#243;gico foram coletados por meio de entrevistas com os pacientes e acesso aos prontu&#225;rios m&#233;dicos&#46; O procedimento cir&#250;rgico foi realizado de acordo com padr&#245;es internacionais equivalentes&#44; fornecendo material tecidual para diagn&#243;stico histopatol&#243;gico e t&#233;cnicas moleculares&#46; As amostras destinadas &#224; an&#225;lise molecular foram imediatamente congeladas em solu&#231;&#227;o de estabiliza&#231;&#227;o RNAlater &#40;Thermo Fisher Scientific Inc&#46;&#44; Waltham&#44; MA&#44; EUA&#41; a &#8722;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Histopatologia e imuno&#8208;histoqu&#237;mica</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fragmentos de pele foram enviados para processamento histol&#243;gico de rotina na Divis&#227;o de Anatomia Patol&#243;gica do Hospital Universit&#225;rio&#46; Os diagn&#243;sticos das neoplasias foram previamente definidos&#44; com posterior revis&#227;o por dermatopatologista experiente &#40;MCR&#41;&#46; Foi feita a subdivis&#227;o em subtipos histol&#243;gicos de alto e baixo risco&#59; o CBC de baixo risco foi representado pelos subtipos superficial e nodular&#44; e o CBC de alto risco foi representado pelos subtipos infiltrativo ou esclerosante&#44; micronodular e metat&#237;pico&#46; O CECc de baixo risco foi representado pelo subtipo bem diferenciado&#44; e o CECc de alto risco pelos subtipos mal e moderadamente diferenciados&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A marca&#231;&#227;o imuno&#8208;histoqu&#237;mica &#40;IHQ&#41; para MCPyV &#40;Clone CM2B4&#44; 1&#58;100&#59; Santa Cruz&#44; EUA&#41;&#44; p16 &#40;Clone JC2&#44; 1&#58;300&#44; Cell Marque&#44; EUA&#41;&#44; p53 &#40;Clone DO&#8208;7&#44; 1&#58;2&#46;000&#44; Cell Marque&#44; EUA&#41; e ki67 &#40;Clone SP6&#44; 1&#58;300&#44; Biocare&#44; EUA&#41; foi realizada de acordo com as instru&#231;&#245;es do fabricante utilizando o HiDef Detection&#8482; Polymer System &#40;Cell Marque&#44; EUA&#41;&#46; Foi documentada de acordo com os seguintes par&#226;metros&#58; positividade ou negatividade da rea&#231;&#227;o&#44; considerada positiva caso fosse identificada alguma marca&#231;&#227;o nuclear e graduada de maneira semiquantitativa&#44;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>para colora&#231;&#227;o fraca e<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>para colora&#231;&#227;o forte&#59; localiza&#231;&#227;o da positividade&#44; na neoplasia ou no infiltrado celular peritumoral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Tamb&#233;m foram analisados os seguintes par&#226;metros&#58; marca&#231;&#227;o focal ou difusa&#59; marca&#231;&#227;o menor ou maior ou igual a 50&#37; das c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#59; marca nuclear ou citoplasm&#225;tica&#46; Controles positivos foram executados em paralelo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 e 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Detec&#231;&#227;o de DNA de poliomav&#237;rus de c&#233;lulas de Merkel por rea&#231;&#227;o em cadeia de polimerase aninhada</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de tecido fresco congelado foram macerados individualmente usando um bisturi descart&#225;vel est&#233;ril e digeridos com proteinase K &#40;Promega&#44; Madison&#44; WI&#44; EUA&#41;&#46; O DNA foi posteriormente extra&#237;do &#40;RTP DNA &#47; RNA Virus Mini Kit&#59; Stratec Molecular Biomedical&#44; Berlim&#44; Alemanha&#41; de acordo com as instru&#231;&#245;es do fabricante&#46; A PCR aninhada &#40;nPCR&#41; para LT3 de MCPyV foi realizada como descrita anteriormente&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> e as bandas foram separadas por eletroforese em gel de agarose a 2&#37;&#44; considerando&#8208;se como resultado positivo &#8208; uma banda limpa e &#250;nica de 186 pb&#46; Todos os experimentos foram realizados em triplicata&#59; amostras controle foram utilizadas para cada gen&#243;tipo&#44; tendo sido usada uma escala de 100 pb &#40;c&#243;d&#46; 239045&#44; Qiagen&#44; Maryland&#44; EUA&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O <span class="elsevierStyleItalic">software</span> SPSS &#40;IBM&#174; SPSS&#174; Statistics&#44; vers&#227;o 29&#46;0&#44; EUA&#41; foi utilizado considerando o n&#237;vel de signific&#226;ncia estat&#237;stica de 0&#44;05&#46; O teste de Qui&#8208;Quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher foi aplicado para avaliar vari&#225;veis dentro do DNA de MCPyV e LT&#8208;Ag&#44; correlacionando&#8208;as com participantes e vari&#225;veis tumorais utilizando a simula&#231;&#227;o de Monte Carlo para estimar os valores de p&#46; Tamb&#233;m foram aplicados os <span class="elsevierStyleItalic">odds ratios</span> &#40;OR&#41; com intervalo de confian&#231;a de 95&#37; &#40;IC95&#37;&#41; para estimar vari&#225;veis explicativas&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um total de 127 CQ de 104 pacientes estavam dispon&#237;veis e foram submetidos a an&#225;lises simult&#226;neas de IHQ e PCR&#58; 122 amostras para MCPyV por IHQ&#44; 99 para MCPyV por PCR&#44; 95 para p16&#44; 98 para P53 e 64 para Ki67&#46; A m&#233;dia de idade foi de 70&#44;44 anos&#59;&#44; mais de 50&#37; dos pacientes tinham mais de 70 anos&#44; 57 &#40;54&#44;8&#37;&#41; eram do sexo masculino e a maioria &#40;91&#59; 87&#44;5&#37;&#41; era caucasiana&#46; Noventa e dois tumores &#40;72&#44;4&#37;&#41; estavam localizados na cabe&#231;a e pesco&#231;o&#59; 19 &#40;15&#37;&#41; nos membros e 16 &#40;12&#44;6&#37;&#41; no tronco &#8208; 111 &#40;85&#37;&#41; deles em &#225;reas fotoexpostas&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Presen&#231;a de MCPyV por rea&#231;&#227;o em cadeia de polimerase aninhada e imuno&#8208;histoqu&#237;mica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No total&#44; o MCPyV LT&#8208;Ag foi investigado em 122 amostras e o DNA do MCPyV em 101 amostras de CQ&#46; Os casos revelaram taxa de positividade de 42&#44;57&#37; &#40;43&#47;101&#41; na PCR e de 8&#44;2&#37; &#40;10&#47;122&#41; na IHQ&#44; considerando resultado v&#225;lido a marca&#231;&#227;o apenas em c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#44; associada ou n&#227;o &#224; marca&#231;&#227;o de c&#233;lulas do infiltrado linfocit&#225;rio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Ao considerar a IHQ como positiva na marca&#231;&#227;o de quaisquer c&#233;lulas&#44; incluindo somente marca&#231;&#227;o nas c&#233;lulas do infiltrado peritumoral&#44; foram adicionadas mais dez amostras&#44; com taxa de positividade de 16&#44;4&#37; &#40;20&#47;122&#41;&#46; Noventa e nove amostras foram analisadas simultaneamente para LT&#8208;Ag e DNA do MCPyV&#44; com taxa de positividade de 42&#44;42&#37; &#40;42&#47;99&#41; na PCR e 8&#44;08&#37; &#40;8&#47;99&#41; na IHQ &#40;marca&#231;&#227;o de c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#44; em associa&#231;&#227;o ou n&#227;o com c&#233;lulas do infiltrado linfocit&#225;rio&#41;&#46; A positividade na IHQ dobrou para 16&#44;16&#37; &#40;16&#47;99&#41; quando consideradas quaisquer c&#233;lulas com marca&#231;&#227;o &#40;na neoplasia&#44; apenas no infiltrado peritumoral&#44; ou ambos&#41;&#46; Considerando&#44; neste estudo&#44; o m&#233;todo de PCR como refer&#234;ncia&#44; apenas tr&#234;s dos oito casos positivos na IHQ &#40;37&#44;5&#37;&#41; tamb&#233;m foram positivos na PCR&#46; Analisando o resultado da IHQ com a inclus&#227;o da marca&#231;&#227;o apenas nas c&#233;lulas peritumorais&#44; oito dos 16 casos positivos na IHQ &#40;50&#37;&#41; tiveram correla&#231;&#227;o positiva entre ambos os m&#233;todos&#44; com a IHQ apresentando&#44; respectivamente&#44; baixa sensibilidade &#40;7&#44;1&#37; e 19&#37;&#41; e alta especificidade &#40;91&#44;2&#37; e 86&#37;&#41; em compara&#231;&#227;o &#224; PCR &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#44; teste de Qui&#8208;Quadrado de McNemar&#59; acur&#225;cia de 56&#37; e 58&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Presen&#231;a de MCPyV associada a dados histopatol&#243;gicos e marcadores imuno&#8208;histoqu&#237;micos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram avaliados 106 CBC &#40;83&#44;5&#37;&#41;&#44; 15 CECc &#40;11&#44;9&#37;&#41;&#44; quatro casos de doen&#231;a de Bowen &#40;3&#44;1&#37;&#41; e dois ceratoacantomas &#40;1&#44;5&#37;&#41;&#46; O subtipo de CBC e sua correla&#231;&#227;o com a presen&#231;a de MCPyV est&#227;o descritos nas <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tabelas 1 e 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A detec&#231;&#227;o de LT&#8208;Ag do MCPyV&#44; ao incluir marca&#231;&#227;o no infiltrado peritumoral&#44; revelou a presen&#231;a do v&#237;rus aproximadamente 4&#44;0 vezes mais no CEC do que no CBC &#40;40&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 12&#44;8&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;017&#59; OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;513&#59; IC95&#37; 1&#44;379&#8208;14&#44;772&#41;&#46; No entanto&#44; n&#227;o foi encontrada correla&#231;&#227;o quando a IHQ demonstrou marca&#231;&#227;o apenas das c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#44; com ou sem linf&#243;citos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Extensa investiga&#231;&#227;o estat&#237;stica foi realizada para correlacionar a presen&#231;a viral &#40;por PCR e IHQ&#41; e os dados cl&#237;nicos e histopatol&#243;gicos fornecidos&#46; N&#227;o foi encontrada correla&#231;&#227;o entre a presen&#231;a de MCPyV por PCR e IHQ e as vari&#225;veis pesquisadas&#58; tipos e subtipos de CQ&#59; estratifica&#231;&#227;o de risco histopatol&#243;gico do CQ&#59; localiza&#231;&#227;o geral&#59; exposi&#231;&#227;o solar&#46; Al&#233;m disso&#44; a presen&#231;a de DNA e LT&#8208;Ag de MCPyV n&#227;o foram associadas aos marcadores imuno&#8208;histoqu&#237;micos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; nem &#224;s suas caracter&#237;sticas histopatol&#243;gicas&#58; distribui&#231;&#227;o&#44; intensidade e padr&#227;o de colora&#231;&#227;o &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tabelas 1 e 2</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discuss&#227;o</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; a presen&#231;a de MCPyV foi comparada a ampla gama de vari&#225;veis&#44; incluindo CQ e marcadores imuno&#8208;histoqu&#237;micos&#44; o que continua sendo assunto pouco investigado e com poucos estudos dispon&#237;veis&#46; N&#227;o foi encontrada correla&#231;&#227;o entre o MCPyV e esses marcadores em les&#245;es n&#227;o CCM&#46; Resultado semelhante foi observado em um estudo que investigou a express&#227;o de MCPyV e p16 na ceratose seborreica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Com t&#227;o poucos estudos investigando a presen&#231;a de marcadores IHQ de prolifera&#231;&#227;o celular e carcinog&#234;nese&#44; e confrontando a presen&#231;a de MCPyV nos mesmos tecidos&#44; os autores levantaram a hip&#243;tese de que uma correla&#231;&#227;o entre o v&#237;rus e esses marcadores poderia fortalecer poss&#237;vel rela&#231;&#227;o etiol&#243;gica&#46; Como n&#227;o houve associa&#231;&#227;o significante&#44; o resultado foi considerado negativo v&#225;lido&#44; o que pode influenciar futuros autores a desconsiderarem essa investiga&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O MCPyV &#233; um v&#237;rus altamente prevalente que causa infec&#231;&#227;o persistente&#44; vital&#237;cia e geralmente in&#243;cua na maioria das pessoas e&#44; com base no ensaio sorol&#243;gico da prote&#237;na do caps&#237;deo viral &#40;VP1&#41;&#44; a infec&#231;&#227;o ocorre j&#225; com v&#225;rios meses de idade e aumenta em frequ&#234;ncia at&#233; a idade adulta&#44; quando 70&#37;&#8208;90&#37; de todos os adultos apresentam evid&#234;ncias de infec&#231;&#227;o persistente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> H&#225; alta variabilidade na presen&#231;a de MCPyV por PCR na pele normal&#44; com a maioria dos dados variando de 17&#37;&#8208;24&#37;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> o que poderia explicar a detec&#231;&#227;o do v&#237;rus por PCR e IHQ sem nenhum envolvimento viral real&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As discrep&#226;ncias encontradas entre a detec&#231;&#227;o viral pelos m&#233;todos de PCR e IHQ refor&#231;am que ainda n&#227;o existe padr&#227;o de refer&#234;ncia para detec&#231;&#227;o de MCPyV&#44; mesmo com o m&#233;todo multimodal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Diversas condi&#231;&#245;es podem explicar esse achado e a variabilidade na detec&#231;&#227;o de MCPyV em CQ em diferentes estudos e m&#233;todos utilizados&#58; a PCR pode ser afetada pelos <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> utilizados&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> a qualidade das amostras pode afetar o resultado da PCR&#44; pois v&#225;rios estudos relataram que a detec&#231;&#227;o de DNA de MCPyV em tecidos frescos congelados &#40;como realizado neste estudo&#41; &#233; mais confi&#225;vel quando comparada &#224; detec&#231;&#227;o em amostras fixadas e emblocadas em parafina&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> detec&#231;&#227;o enganosa por PCR&#44; uma vez que se postula que o MCPyV &#233; eliminado cronicamente atrav&#233;s da pele&#44; podendo fazer parte de sua microbiota&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> amostras de diferentes est&#225;gios de desenvolvimento tumoral tamb&#233;m podem justificar a presen&#231;a ou aus&#234;ncia do v&#237;rus&#44; uma vez que o envolvimento viral poderia acontecer apenas no in&#237;cio do processo neopl&#225;sico &#40;oncog&#234;nese <span class="elsevierStyleItalic">hit&#8208;and&#8208;run&#41;</span>&#59;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span></a> baixa sensibilidade do anticorpo monoclonal CM2B4 em tecidos com menos c&#243;pias virais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O acesso a apenas um subconjunto de c&#233;lulas neopl&#225;sicas na extra&#231;&#227;o da amostra de PCR tamb&#233;m levanta a possibilidade de que a presen&#231;a viral n&#227;o tenha sido avaliada&#44; uma vez que a neoplasia &#233; composta por diversas linhagens celulares heterog&#234;neas&#44; incluindo infiltrados de c&#233;lulas imunes &#40;linf&#243;citos&#44; c&#233;lulas endoteliais e fibroblastos associados &#224; neoplasia&#41;&#46; Sabe&#8208;se que os fibroblastos podem propiciar a replica&#231;&#227;o viral&#44; agindo como c&#233;lula hospedeira genu&#237;na para esse v&#237;rus&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> e tamb&#233;m que os mon&#243;citos infiltrados podem servir de reservat&#243;rio para o v&#237;rus&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> levando a resultados erroneamente interpretados como positivos na PCR e IHQ&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em virtude da menor incid&#234;ncia de CECc na popula&#231;&#227;o geral quando comparado ao CBC&#44; este estudo teve acesso a apenas 15 casos de CECc&#46; O resultado com signific&#226;ncia estat&#237;stica entre a presen&#231;a de LT&#8208;Ag no CECc deve ser interpretado com cautela em decorr&#234;ncia desse n&#250;mero limitado de tumores&#44; que prejudicou as an&#225;lises estat&#237;sticas&#46; Al&#233;m disso&#44; a associa&#231;&#227;o s&#243; ocorreu quando a positividade para IHQ foi considerada na marca&#231;&#227;o das c&#233;lulas linfoc&#237;ticas &#40;combinadas ou n&#227;o com c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#41;&#44; n&#227;o persistindo quando o LT&#8208;Ag foi detectado apenas nas c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#44; sugerindo correla&#231;&#227;o fortuita&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores consideraram relevante a realiza&#231;&#227;o de an&#225;lises estat&#237;sticas da imunomarca&#231;&#227;o do infiltrado linfocit&#225;rio peritumoral&#59; dez das 122 &#40;8&#44;2&#37;&#41; amostras mostraram marca&#231;&#227;o apenas nas c&#233;lulas do infiltrado peritumoral&#46; A imunorreatividade nos linf&#243;citos e estroma circundantes tem significado desconhecido e descri&#231;&#227;o escassa na literatura&#44; e justifica resultados positivos de PCR n&#227;o relacionados a c&#233;lulas neopl&#225;sicas infectadas&#46; A positividade da IHQ no infiltrado linfocit&#225;rio peritumoral foi raramente descrita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> e tamb&#233;m foi observada em associa&#231;&#227;o com a marca&#231;&#227;o de mast&#243;citos&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> sem informa&#231;&#245;es adicionais sobre a correla&#231;&#227;o com a positividade da IHQ das c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; Imunomarca&#231;&#227;o de pequeno grau de intensidade no tecido tonsilar pelo anticorpo CM2B4 tamb&#233;m foi ocasionalmente descrita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> e foi considerada inespec&#237;fica&#44; n&#227;o afetando a interpreta&#231;&#227;o da marca&#231;&#227;o do tecido neopl&#225;sico segundo esses autores&#46; Estudos avaliaram que o perfil fenot&#237;pico e imuno&#8208;histoqu&#237;mico do infiltrado linfocit&#225;rio peritumoral pode estar relacionado ao progn&#243;stico dos casos de CCM&#44; o que&#44; em teoria&#44; tamb&#233;m poderia ocorrer em casos de CQ que apresentem linf&#243;citos infectados por MCPyV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> Por fim&#44; a imunomarca&#231;&#227;o das c&#233;lulas adjacentes &#224; neoplasia ainda n&#227;o &#233; totalmente compreendida e tem significado pouco claro&#44; e a aus&#234;ncia de anticorpos adicionais que reconhe&#231;am o MCPyV tamb&#233;m limita a interpreta&#231;&#227;o dos resultados&#44; levando os autores a consider&#225;&#8208;la sinaliza&#231;&#227;o inespec&#237;fica&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora a PCR possa detectar efetivamente o DNA do MCPyV&#44; ela n&#227;o consegue distinguir a localiza&#231;&#227;o viral&#44; dificultando a separa&#231;&#227;o de poss&#237;vel coincid&#234;ncia da infec&#231;&#227;o causal&#46; Comparativamente&#44; a IHQ possibilita a observa&#231;&#227;o direta da express&#227;o nuclear de LT&#8208;Ag apenas no cen&#225;rio de carga viral relativamente alta&#44; o que pode ser mais indicativo de infec&#231;&#227;o verdadeira&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os CCM revelam diferen&#231;a interessante entre aqueles com e sem origem viral&#58; como o CCM n&#227;o viral &#233; caracterizado por alta carga mutacional tumoral&#44; o CCM associado ao poliomav&#237;rus tem baixa carga de muta&#231;&#227;o tumoral com&#44; surpreendentemente&#44; poucas aberra&#231;&#245;es gen&#244;micas&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> apoiando uma via alternativa de carcinog&#234;nese&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;25</span></a> Hipoteticamente&#44; isso tamb&#233;m poderia acontecer no CQ&#59; entretanto&#44; o presente estudo n&#227;o demonstrou correla&#231;&#227;o entre a presen&#231;a de MCPyV e exposi&#231;&#227;o solar&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mais dados s&#227;o necess&#225;rios para melhor avaliar a influ&#234;ncia do MCPyV e seu poss&#237;vel papel na carcinog&#234;nese do CQ&#58; estado do genoma do v&#237;rus&#44; seja episs&#244;mico ou integrado&#44; j&#225; que a integra&#231;&#227;o viral parece ser prerrequisito para o desenvolvimento do processo neopl&#225;sico&#59; sequ&#234;ncia do gene que codifica LT&#8208;Ag para determinar se h&#225; express&#227;o de muta&#231;&#245;es truncadas tumor&#8208;espec&#237;ficas do LT&#8208;Ag em CQ&#59; hibridiza&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> para DNA ou RNA viral para garantir que as sequ&#234;ncias virais sejam detectadas em c&#233;lulas neopl&#225;sicas e n&#227;o em c&#233;lulas adjacentes ao tumor&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclus&#227;o</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mais dados s&#227;o necess&#225;rios para avaliar o poss&#237;vel papel etiol&#243;gico do MCPyV em outros tumores que n&#227;o o CCM&#44; porque as evid&#234;ncias coletadas at&#233; o momento ainda n&#227;o apoiam essa hip&#243;tese&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Suporte financeiro</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo faz parte da tese de doutorado do autor principal e foi contemplado com bolsa de pesquisa do Fundo de Apoio &#224; Dermatologia &#40;FUNADERM&#41;&#44; &#243;rg&#227;o da Sociedade Brasileira de Dermatologia&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Thiago Rubim Bellott&#58; Concep&#231;&#227;o e o desenho do estudo&#59; levantamento dos dados&#44; ou an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; reda&#231;&#227;o do artigo ou revis&#227;o cr&#237;tica do conte&#250;do intelectual importante&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fl&#225;vio Barbosa Luz&#58; Concep&#231;&#227;o e o desenho do estudo&#59; reda&#231;&#227;o do artigo ou revis&#227;o cr&#237;tica do conte&#250;do intelectual importante&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anna Karolinne Fausto&#58; Participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rafael Brand&#227;o Varella&#58; Participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mayra Carrijo Rochael&#58; Participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rafaela Elvira Rozza&#8208;de&#8208;Menezes&#58; Participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luciana Pantale&#227;o&#58; Participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflito de interesses</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PCR de MCPyV</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&#8208;valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">PCR de MCPyV</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58 &#40;57&#44;43&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43 &#40;42&#44;57&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>101 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#193;rea</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>101&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#227;o exposta ao sol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;74<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Exposta ao sol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53 &#40;58&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38 &#40;41&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">91 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Resultado negativo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Resultado positivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Tipo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CBC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50 &#40;58&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35 &#40;41&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;00<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CECc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Resultado negativo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Resultado positivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Subtipo de CBC</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Superficial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;096<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nodular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30 &#40;52&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27 &#40;47&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infiltrativo ou esclerosante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;78&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;21&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Micronodular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metat&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Resultado negativo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Resultado positivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">N&#237;vel de risco do CBC</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Baixo risco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33 &#40;54&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 &#40;45&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">61 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;22<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alto risco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17 &#40;70&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;29&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Resultado negativo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Resultado positivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Localiza&#231;&#227;o</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>101&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cabe&#231;a e pesco&#231;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41 &#40;53&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36 &#40;46&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">77 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tronco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;068<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Membros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;85&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;14&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">p16</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;436<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46 &#40;60&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30 &#40;39&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76 &#40;100&#37;&#41;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>76&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marca&#231;&#227;o fraca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;645<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marca&#231;&#227;o forte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44 &#40;61&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 &#40;38&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">72 &#40;100&#37;&#41;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>76&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marca&#231;&#227;o focal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 &#40;58&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20 &#40;41&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;636<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marca&#231;&#227;o difusa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;64&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;35&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">p53</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;50&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;50&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;288<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39 &#40;62&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23 &#40;37&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62 &#40;100&#37;&#41;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marca&#231;&#227;o fraca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;027<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marca&#231;&#227;o forte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34 &#40;70&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;29&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marca&#231;&#227;o focal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;454<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marca&#231;&#227;o difusa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35 &#40;64&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19 &#40;35&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Ki67</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;464<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33 &#40;60&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22 &#40;40&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marca&#231;&#227;o fraca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;076<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marca&#231;&#227;o forte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">28 &#40;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">22 &#40;44&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">50 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marca&#231;&#227;o difusa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;00<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vari&#225;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Totaln &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CBC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">106 &#40;83&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">15 &#40;11&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Doen&#231;a de Bowen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;3&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ceratoacantoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;1&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoma de queratin&#243;cito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">127&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vari&#225;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total &#40;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Marca&#231;&#227;o por IHQ doMCPyV&#44; neoplasia&#44;infiltrado inflamat&#243;rio e ambos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">102 &#40;83&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20 &#40;16&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">122&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Marca&#231;&#227;o por IHQ do MCPyV&#44; nas c&#233;lulas neopl&#225;sicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">112 &#40;91&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;8&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">122&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IHQ p16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22 &#40;18&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97 &#40;81&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">119&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IHQ p53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43 &#40;34&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81 &#40;65&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">124&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IHQ Ki67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;11&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73 &#40;89&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PCR MCPyV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58 &#40;57&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43 &#40;42&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">101&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marca&#231;&#227;o por IHQ do MCPyV na neoplasia&#44; infiltrado inflamat&#243;rio e ambos</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Totaln &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CECc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;9&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;<span class="elsevierStyleBold">31&#44;6&#37;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">p&#8208;valor</span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;017</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CBC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88 &#40;<span class="elsevierStyleBold">90&#44;7&#37;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;68&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">101 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Superficial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p&#8208;valor0&#44;874<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nodular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54 &#40;83&#44;08&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;16&#44;92&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infiltrativo e esclerosante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20 &#40;95&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;4&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Micronodular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metat&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marca&#231;&#227;o por IHQ do MCPyV nas c&#233;lulas neopl&#225;sicas</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total &#40;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CECc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">13 &#40;86&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;13&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p&#8208;valor0&#44;616<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">93 &#40;92&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8 &#40;7&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">101 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Superficial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nodular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7 &#40;10&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">65 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infiltrativo and esclerosante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;4&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">22 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 99. Núm. 5.
Páginas 688-695 (1 setembro 2024)
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Vol. 99. Núm. 5.
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Presença de DNA de poliomavírus de células de Merkel e antígeno T‐large em carcinomas de queratinócitos e sua correlação com os marcadores imuno‐histoquímicos p16, p53 e ki67
Visitas
1868
Thiago Rubim Batista Bellott Nascimentoa,
Autor para correspondência
thiagobellott@id.uff.br

Autor para correspondência.
, Flávio Barbosa Luzb, Anna Karoline Fausto da Silvaa, Rafael Brandão Varellac, Mayra Carrijo Rochaela, Rafaela Elvira Rozza‐de‐Menezesa, Luciana Pantaleãoa
a Departamento de Patologia, Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil
b Departamento de Dermatologia, Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil
c Departamento de Microbiologia e Parasitologia, Instituto Biomédico, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil
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Tabela 1. Associação entre a presença de DNA de MCPyV pela técnica de PCR e tipo, subtipo e localização da neoplasia e presença dos marcadores imuno‐histoquímicos p16, p53 e ki67
Tabela 2. Resultados referentes à pesquisa de MCPyV LT‐Ag por IHQ e sua associação com tipo e subtipo da neoplasia, marcadores imuno‐histoquímicos e PCR
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Resumo
Fundamentos

O poliomavírus de células de Merkel (MCPyV), um poliomavírus humano que está inequivocamente ligado ao carcinoma de células de Merkel (CCM), foi encontrado em associação com carcinomas de queratinócitos (CQ), especialmente carcinoma basocelular (CBC) e carcinoma espinocelular cutâneo (CECc). Entretanto, há pouca informação sobre o possível envolvimento do MCPyV no desenvolvimento do CQ.

Objetivos

Avaliar a presença de DNA de MCPyV e antígeno T‐large (LT‐Ag) via reação em cadeia da polimerase (PCR) e imuno‐histoquímica (IHQ) nos casos de CQ e correlacionar sua presença com os marcadores imuno‐histoquímicos p16, p53 e ki67, tipo e subtipo do tumor, localização em pele exposta e dados epidemiológicos.

Métodos

A prevalência de DNA de MCPyV, LT‐Ag e os marcadores imuno‐histoquímicos p16, p53 e ki67 foram avaliados por PCR e IHQ em 127 casos de CQ, e esses resultados foram correlacionados com o tipo e o subtipo do tumor, localização em pele exposta ou não e dados epidemiológicos.

Resultados

O DNA do MCPyV foi detectado em 42,57% (43/101) dos casos por PCR, o LT‐Ag foi detectado em 16,4% (20/122) dos casos, p16 em 81,5% (97/119), p53 em 66,4% (83/125) e ki67 em 89% (73/82) dos casos. Nenhuma correlação foi encontrada entre DNA do MCPyV e LT‐Ag com o tipo e o subtipo do tumor, localização e marcadores imuno‐histoquímicos. Foi observada uma única correlação entre CECc e MCPyV e LT‐Ag e células linfocitárias peritumorais.

Limitações do estudo

Mais dados são necessários para avaliar melhor a influência do MCPyV e seu possível papel na carcinogênese de CQ, como a avaliação do estado do genoma do vírus, a sequência do gene que codifica o LT‐Ag nas células tumorais do CQ e hibridização in situ para DNA ou RNA viral nessas células.

Conclusões

Apesar da frequente detecção de MCPyV em CQ, os dados disponíveis até o momento não apoiam a hipótese de relação causal entre eles.

Palavras‐chave:
Imuno‐histoquímica
Neoplasias cutâneas
Poliomavírus das células de Merkel
Texto Completo
Introdução

O poliomavírus de células de Merkel (MCPyV, do inglês Merkel cell polyomavirus), descoberto por Feng et al.,1 é poliomavírus humano (HPyV) inequivocamente ligado a um tipo raro e agressivo de carcinoma neuroendócrino da pele, o carcinoma de células de Merkel (CCM).2

Os carcinomas de queratinócitos (CQ), principalmente o carcinoma basocelular (CBC) e o carcinoma espinocelular cutâneo (CECc), são as neoplasias malignas mais comuns em todo o mundo e apresentam diversos fatores de risco ambientais e genéticos, como radiação UV e imunossupressão.3 É plausível acreditar que alguns vírus, como o papilomavírus humano (HPV) do gênero beta, poderiam promover carcinogênese cutânea, mantendo a proliferação celular e permitindo a persistência desses queratinócitos, levando à progressão pela malignidade em alguns casos de CECc.3,4

Desde a sua descrição, o MCPyV tem sido investigado em diversas lesões cutâneas benignas e malignas, e sua influência e possível participação na gênese dessas lesões ainda estão em debate.5 A correlação entre a proliferação viral e presença de marcadores carcinogênicos, como p16, p53 e ki67, pode esclarecer as vias e o papel geral de vírus em algumas doenças cutâneas. Contudo, mais estudos são necessários para uma melhor compreensão da relação entre HPyV e neoplasias malignas.6,7

Portanto, o presente estudo se propõe a investigar a presença do MCPyV no CQ e correlacionar sua presença com os marcadores imuno‐histoquímicos p16, p53 e ki67, a fim de esclarecer e aprofundar a possível relação etiológica entre o MCPyV e essas neoplasias cutâneas.

Métodos

O Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade aprovou este estudo e os participantes assinaram o consentimento informado.

Amostra e coleta de dados

Este estudo transversal utilizou amostras congeladas, não fixadas, de tumores que foram coletados entre janeiro de 2014 e 2020. Dados sobre gênero, idade e etnia dos pacientes, localização do tumor, tipo e subtipo histopatológico foram coletados por meio de entrevistas com os pacientes e acesso aos prontuários médicos. O procedimento cirúrgico foi realizado de acordo com padrões internacionais equivalentes, fornecendo material tecidual para diagnóstico histopatológico e técnicas moleculares. As amostras destinadas à análise molecular foram imediatamente congeladas em solução de estabilização RNAlater (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, EUA) a −80°C.

Histopatologia e imuno‐histoquímica

Fragmentos de pele foram enviados para processamento histológico de rotina na Divisão de Anatomia Patológica do Hospital Universitário. Os diagnósticos das neoplasias foram previamente definidos, com posterior revisão por dermatopatologista experiente (MCR). Foi feita a subdivisão em subtipos histológicos de alto e baixo risco; o CBC de baixo risco foi representado pelos subtipos superficial e nodular, e o CBC de alto risco foi representado pelos subtipos infiltrativo ou esclerosante, micronodular e metatípico. O CECc de baixo risco foi representado pelo subtipo bem diferenciado, e o CECc de alto risco pelos subtipos mal e moderadamente diferenciados.

A marcação imuno‐histoquímica (IHQ) para MCPyV (Clone CM2B4, 1:100; Santa Cruz, EUA), p16 (Clone JC2, 1:300, Cell Marque, EUA), p53 (Clone DO‐7, 1:2.000, Cell Marque, EUA) e ki67 (Clone SP6, 1:300, Biocare, EUA) foi realizada de acordo com as instruções do fabricante utilizando o HiDef Detection™ Polymer System (Cell Marque, EUA). Foi documentada de acordo com os seguintes parâmetros: positividade ou negatividade da reação, considerada positiva caso fosse identificada alguma marcação nuclear e graduada de maneira semiquantitativa,+para coloração fraca e++para coloração forte; localização da positividade, na neoplasia ou no infiltrado celular peritumoral (fig. 1). Também foram analisados os seguintes parâmetros: marcação focal ou difusa; marcação menor ou maior ou igual a 50% das células neoplásicas; marca nuclear ou citoplasmática. Controles positivos foram executados em paralelo (figs. 1 e 2).

Figura 1.

Imuno‐histoquímica utilizando anticorpo monoclonal CM2B4 para detecção de LT‐Ag do poliomavírus de células de Merkel. (A) Marcação nuclear forte (++) em carcinoma de células de Merkel utilizado como controle positivo. (B e D) Marcação nuclear forte (++) em células do infiltrado linfocitário peritumoral de CECc. (C) Marcação nuclear forte (++) em célula de carcinoma espinocelular cutâneo e células do infiltrado linfocitário peritumoral. (Ampliação da imagem: [A, B e C] 400×, [D] 100×).

(1.12MB).
Figura 2.

Marcadores imuno‐histoquímicos em carcinoma basocelular nodular. (A) Coloração pela Hematoxilina & eosina. A expressão de p16 (B), p53 (C) e ki67 (D) é nuclear, difusa e forte (++), marcando mais de 50% das células tumorais (ampliação da imagem: 100×).

(1.99MB).
Detecção de DNA de poliomavírus de células de Merkel por reação em cadeia de polimerase aninhada

Aproximadamente 10mg de tecido fresco congelado foram macerados individualmente usando um bisturi descartável estéril e digeridos com proteinase K (Promega, Madison, WI, EUA). O DNA foi posteriormente extraído (RTP DNA / RNA Virus Mini Kit; Stratec Molecular Biomedical, Berlim, Alemanha) de acordo com as instruções do fabricante. A PCR aninhada (nPCR) para LT3 de MCPyV foi realizada como descrita anteriormente,8 e as bandas foram separadas por eletroforese em gel de agarose a 2%, considerando‐se como resultado positivo ‐ uma banda limpa e única de 186 pb. Todos os experimentos foram realizados em triplicata; amostras controle foram utilizadas para cada genótipo, tendo sido usada uma escala de 100 pb (cód. 239045, Qiagen, Maryland, EUA).

Análise estatística

O software SPSS (IBM® SPSS® Statistics, versão 29.0, EUA) foi utilizado considerando o nível de significância estatística de 0,05. O teste de Qui‐Quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher foi aplicado para avaliar variáveis dentro do DNA de MCPyV e LT‐Ag, correlacionando‐as com participantes e variáveis tumorais utilizando a simulação de Monte Carlo para estimar os valores de p. Também foram aplicados os odds ratios (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC95%) para estimar variáveis explicativas.

Resultados

Um total de 127 CQ de 104 pacientes estavam disponíveis e foram submetidos a análises simultâneas de IHQ e PCR: 122 amostras para MCPyV por IHQ, 99 para MCPyV por PCR, 95 para p16, 98 para P53 e 64 para Ki67. A média de idade foi de 70,44 anos;, mais de 50% dos pacientes tinham mais de 70 anos, 57 (54,8%) eram do sexo masculino e a maioria (91; 87,5%) era caucasiana. Noventa e dois tumores (72,4%) estavam localizados na cabeça e pescoço; 19 (15%) nos membros e 16 (12,6%) no tronco ‐ 111 (85%) deles em áreas fotoexpostas.

Presença de MCPyV por reação em cadeia de polimerase aninhada e imuno‐histoquímica

No total, o MCPyV LT‐Ag foi investigado em 122 amostras e o DNA do MCPyV em 101 amostras de CQ. Os casos revelaram taxa de positividade de 42,57% (43/101) na PCR e de 8,2% (10/122) na IHQ, considerando resultado válido a marcação apenas em células neoplásicas, associada ou não à marcação de células do infiltrado linfocitário (fig. 1). Ao considerar a IHQ como positiva na marcação de quaisquer células, incluindo somente marcação nas células do infiltrado peritumoral, foram adicionadas mais dez amostras, com taxa de positividade de 16,4% (20/122). Noventa e nove amostras foram analisadas simultaneamente para LT‐Ag e DNA do MCPyV, com taxa de positividade de 42,42% (42/99) na PCR e 8,08% (8/99) na IHQ (marcação de células neoplásicas, em associação ou não com células do infiltrado linfocitário). A positividade na IHQ dobrou para 16,16% (16/99) quando consideradas quaisquer células com marcação (na neoplasia, apenas no infiltrado peritumoral, ou ambos). Considerando, neste estudo, o método de PCR como referência, apenas três dos oito casos positivos na IHQ (37,5%) também foram positivos na PCR. Analisando o resultado da IHQ com a inclusão da marcação apenas nas células peritumorais, oito dos 16 casos positivos na IHQ (50%) tiveram correlação positiva entre ambos os métodos, com a IHQ apresentando, respectivamente, baixa sensibilidade (7,1% e 19%) e alta especificidade (91,2% e 86%) em comparação à PCR (p<0,001, teste de Qui‐Quadrado de McNemar; acurácia de 56% e 58%).

Presença de MCPyV associada a dados histopatológicos e marcadores imuno‐histoquímicos

Foram avaliados 106 CBC (83,5%), 15 CECc (11,9%), quatro casos de doença de Bowen (3,1%) e dois ceratoacantomas (1,5%). O subtipo de CBC e sua correlação com a presença de MCPyV estão descritos nas tabelas 1 e 2.

Tabela 1.

Associação entre a presença de DNA de MCPyV pela técnica de PCR e tipo, subtipo e localização da neoplasia e presença dos marcadores imuno‐histoquímicos p16, p53 e ki67

  PCR de MCPyV   
  Resultado negativo  Resultado positivo  Total  p‐valor 
PCR de MCPyV  58 (57,43%)  43 (42,57%)  n=101 (100%)   
Área      n=101   
Não exposta ao sol  10  0,74a
Exposta ao sol  53 (58,2%)  38 (41,8%)  91 (100%) 
  Resultado negativo  Resultado positivo     
Tipo      n=95   
CBC  50 (58,8%)  35 (41,2%)  85 (100%)  1,00a
CECc  10 
  Resultado negativo  Resultado positivo     
Subtipo de CBC      n=85   
Superficial  0,096a
Nodular  30 (52,6%)  27 (47,4%)  57 (100%) 
Infiltrativo ou esclerosante  15 (78,9%)  4 (21,1%)  19 (100%) 
Micronodular 
Metatípico 
  Resultado negativo  Resultado positivo     
Nível de risco do CBC      n=85   
Baixo risco  33 (54,1%)  28 (45,9%)  61 (100%)  0,22b
Alto risco  17 (70,8%)  7 (29,2%)  24 (100%) 
  Resultado negativo  Resultado positivo     
Localização      n=101   
Cabeça e pescoço  41 (53,2%)  36 (46,8%)  77 (100%)   
Tronco  10  0,068a
Membros  12 (85,7%)  2 (14,3%)  14 (100%) 
p16      n=95   
Negativo  10  19  0,436b
Positivo  46 (60,5%)  30 (39,5%)  76 (100%)n=76 
Marcação fraca  0,645a
Marcação forte  44 (61,1%)  28 (38,9%)  72 (100%)n=76 
Marcação focal  28 (58,3%)  20 (41,7%)  48 (100%)  0,636b
Marcação difusa  18 (64,3%)  10 (35,7%)  28 (100%) 
p53      n=98   
Negativo  18 (50%)  18 (50%)  36 (100%)  0,288b
Positivo  39 (62,9%)  23 (37,1%)  62 (100%)n=62 
Marcação fraca  14  0,027a
Marcação forte  34 (70,8%)  14 (29,2%)  48 (100%) 
Marcação focal  0,454a
Marcação difusa  35 (64,8%)  19 (35,2%)  54 (100%) 
Ki67      n=64   
Negativo  0,464a
Positivo  33 (60%)  22 (40%)  55 (100%) 
Marcação fraca  0,076a
Marcação forte  28 (56%)  22 (44%)  50 (100%) 
Marcação difusa  31 (60%)  20 (39,2%)  51 (100%)  1,00a
Marcação focal 

PCR, reação em cadeia da polimerase; MCPyV, poliomavírus de células de Merkel; CBC, carcinoma basocelular; CECc, carcinoma espinocelular cutâneo.

Nota: Dois casos de doença de Bowen positivos na PCR e dois negativos (2 de 4) e todos os casos de ceratoacantoma positivos (n=2).

a

Teste exato de Fisher.

b

Teste Qui‐Quadrado de Pearson.

Tabela 2.

Resultados referentes à pesquisa de MCPyV LT‐Ag por IHQ e sua associação com tipo e subtipo da neoplasia, marcadores imuno‐histoquímicos e PCR

Variável  Totaln (%)   
CBC  106 (83,5%)   
CECc  15 (11,8%)   
Doença de Bowen  4 (3,1%)   
Ceratoacantoma  2 (1,6%)   
Carcinoma de queratinócito  127   
Variável  Resultado negativo  Resultado positivo  Total (n)   
Marcação por IHQ doMCPyV, neoplasia,infiltrado inflamatório e ambos  102 (83,6%)  20 (16,4%)  122   
Marcação por IHQ do MCPyV, nas células neoplásicas  112 (91,8%)  10 (8,2%)  122   
IHQ p16  22 (18,5%)  97 (81,5%)  119   
IHQ p53  43 (34,7%)  81 (65,3%)  124   
IHQ Ki67  9 (11%)  73 (89%)  82   
PCR MCPyV  58 (57,4%)  43 (42,6%)  101   
  Marcação por IHQ do MCPyV na neoplasia, infiltrado inflamatório e ambos 
  Resultado negativo  Resultado positivo  Totaln (%)   
CECc  9 (9,3%)  6 (31,6%15 (100%)  p‐valor0,017a
CBC  88 (90,7%13 (68,4%)  101 (100%) 
Superficial  p‐valor0,874a
Nodular  54 (83,08%)  11 (16,92%)  65 (100%) 
Infiltrativo e esclerosante  20 (95,5%)  2 (4,5%)  22 (100%) 
Micronodular 
Metatípico 
  Marcação por IHQ do MCPyV nas células neoplásicas 
  Resultado negativo  Resultado positivo  Total (n)   
CECc  13 (86,7%)  2 (13,3%)  15 (100%)  p‐valor0,616a
CBC  93 (92,1%)  8 (7,9%)  101 (100%) 
Superficial  p‐valor0,903a
Nodular  58 (89,2%)  7 (10,8%)  65 (100%) 
Infiltrativo and esclerosante  21 (95,5%)  1 (4,5%)  22 (100%) 
Micronodular 
Metatípico 

CBC, carcinoma basocelular; CECc, carcinoma espinocelular cutâneo; IHQ, imuno‐histoquímica; MCPyV, poliomavírus de células de Merkel; PCR, reação em cadeia da polimerase.

a

Teste exato de Fisher.

b Teste Qui‐Quadrado de Pearson.

A detecção de LT‐Ag do MCPyV, ao incluir marcação no infiltrado peritumoral, revelou a presença do vírus aproximadamente 4,0 vezes mais no CEC do que no CBC (40% vs. 12,8%; p=0,017; OR=4,513; IC95% 1,379‐14,772). No entanto, não foi encontrada correlação quando a IHQ demonstrou marcação apenas das células neoplásicas, com ou sem linfócitos (tabela 2).

Extensa investigação estatística foi realizada para correlacionar a presença viral (por PCR e IHQ) e os dados clínicos e histopatológicos fornecidos. Não foi encontrada correlação entre a presença de MCPyV por PCR e IHQ e as variáveis pesquisadas: tipos e subtipos de CQ; estratificação de risco histopatológico do CQ; localização geral; exposição solar. Além disso, a presença de DNA e LT‐Ag de MCPyV não foram associadas aos marcadores imuno‐histoquímicos (fig. 2) nem às suas características histopatológicas: distribuição, intensidade e padrão de coloração (tabelas 1 e 2).

Discussão

No presente estudo, a presença de MCPyV foi comparada a ampla gama de variáveis, incluindo CQ e marcadores imuno‐histoquímicos, o que continua sendo assunto pouco investigado e com poucos estudos disponíveis. Não foi encontrada correlação entre o MCPyV e esses marcadores em lesões não CCM. Resultado semelhante foi observado em um estudo que investigou a expressão de MCPyV e p16 na ceratose seborreica.9 Com tão poucos estudos investigando a presença de marcadores IHQ de proliferação celular e carcinogênese, e confrontando a presença de MCPyV nos mesmos tecidos, os autores levantaram a hipótese de que uma correlação entre o vírus e esses marcadores poderia fortalecer possível relação etiológica. Como não houve associação significante, o resultado foi considerado negativo válido, o que pode influenciar futuros autores a desconsiderarem essa investigação.

O MCPyV é um vírus altamente prevalente que causa infecção persistente, vitalícia e geralmente inócua na maioria das pessoas e, com base no ensaio sorológico da proteína do capsídeo viral (VP1), a infecção ocorre já com vários meses de idade e aumenta em frequência até a idade adulta, quando 70%‐90% de todos os adultos apresentam evidências de infecção persistente.10 Há alta variabilidade na presença de MCPyV por PCR na pele normal, com a maioria dos dados variando de 17%‐24%,11,12 o que poderia explicar a detecção do vírus por PCR e IHQ sem nenhum envolvimento viral real.

As discrepâncias encontradas entre a detecção viral pelos métodos de PCR e IHQ reforçam que ainda não existe padrão de referência para detecção de MCPyV, mesmo com o método multimodal.13 Diversas condições podem explicar esse achado e a variabilidade na detecção de MCPyV em CQ em diferentes estudos e métodos utilizados: a PCR pode ser afetada pelos primers utilizados;14 a qualidade das amostras pode afetar o resultado da PCR, pois vários estudos relataram que a detecção de DNA de MCPyV em tecidos frescos congelados (como realizado neste estudo) é mais confiável quando comparada à detecção em amostras fixadas e emblocadas em parafina;15 detecção enganosa por PCR, uma vez que se postula que o MCPyV é eliminado cronicamente através da pele, podendo fazer parte de sua microbiota;12 amostras de diferentes estágios de desenvolvimento tumoral também podem justificar a presença ou ausência do vírus, uma vez que o envolvimento viral poderia acontecer apenas no início do processo neoplásico (oncogênese hit‐and‐run);14,16 baixa sensibilidade do anticorpo monoclonal CM2B4 em tecidos com menos cópias virais.17,18

O acesso a apenas um subconjunto de células neoplásicas na extração da amostra de PCR também levanta a possibilidade de que a presença viral não tenha sido avaliada, uma vez que a neoplasia é composta por diversas linhagens celulares heterogêneas, incluindo infiltrados de células imunes (linfócitos, células endoteliais e fibroblastos associados à neoplasia). Sabe‐se que os fibroblastos podem propiciar a replicação viral, agindo como célula hospedeira genuína para esse vírus,19 e também que os monócitos infiltrados podem servir de reservatório para o vírus,20 levando a resultados erroneamente interpretados como positivos na PCR e IHQ.

Em virtude da menor incidência de CECc na população geral quando comparado ao CBC, este estudo teve acesso a apenas 15 casos de CECc. O resultado com significância estatística entre a presença de LT‐Ag no CECc deve ser interpretado com cautela em decorrência desse número limitado de tumores, que prejudicou as análises estatísticas. Além disso, a associação só ocorreu quando a positividade para IHQ foi considerada na marcação das células linfocíticas (combinadas ou não com células neoplásicas), não persistindo quando o LT‐Ag foi detectado apenas nas células neoplásicas, sugerindo correlação fortuita.

Os autores consideraram relevante a realização de análises estatísticas da imunomarcação do infiltrado linfocitário peritumoral; dez das 122 (8,2%) amostras mostraram marcação apenas nas células do infiltrado peritumoral. A imunorreatividade nos linfócitos e estroma circundantes tem significado desconhecido e descrição escassa na literatura, e justifica resultados positivos de PCR não relacionados a células neoplásicas infectadas. A positividade da IHQ no infiltrado linfocitário peritumoral foi raramente descrita21 e também foi observada em associação com a marcação de mastócitos,22 sem informações adicionais sobre a correlação com a positividade da IHQ das células neoplásicas. Imunomarcação de pequeno grau de intensidade no tecido tonsilar pelo anticorpo CM2B4 também foi ocasionalmente descrita21 e foi considerada inespecífica, não afetando a interpretação da marcação do tecido neoplásico segundo esses autores. Estudos avaliaram que o perfil fenotípico e imuno‐histoquímico do infiltrado linfocitário peritumoral pode estar relacionado ao prognóstico dos casos de CCM, o que, em teoria, também poderia ocorrer em casos de CQ que apresentem linfócitos infectados por MCPyV.23 Por fim, a imunomarcação das células adjacentes à neoplasia ainda não é totalmente compreendida e tem significado pouco claro, e a ausência de anticorpos adicionais que reconheçam o MCPyV também limita a interpretação dos resultados, levando os autores a considerá‐la sinalização inespecífica.

Embora a PCR possa detectar efetivamente o DNA do MCPyV, ela não consegue distinguir a localização viral, dificultando a separação de possível coincidência da infecção causal. Comparativamente, a IHQ possibilita a observação direta da expressão nuclear de LT‐Ag apenas no cenário de carga viral relativamente alta, o que pode ser mais indicativo de infecção verdadeira.24

Os CCM revelam diferença interessante entre aqueles com e sem origem viral: como o CCM não viral é caracterizado por alta carga mutacional tumoral, o CCM associado ao poliomavírus tem baixa carga de mutação tumoral com, surpreendentemente, poucas aberrações genômicas,2 apoiando uma via alternativa de carcinogênese.2,25 Hipoteticamente, isso também poderia acontecer no CQ; entretanto, o presente estudo não demonstrou correlação entre a presença de MCPyV e exposição solar.

Mais dados são necessários para melhor avaliar a influência do MCPyV e seu possível papel na carcinogênese do CQ: estado do genoma do vírus, seja epissômico ou integrado, já que a integração viral parece ser prerrequisito para o desenvolvimento do processo neoplásico; sequência do gene que codifica LT‐Ag para determinar se há expressão de mutações truncadas tumor‐específicas do LT‐Ag em CQ; hibridização in situ para DNA ou RNA viral para garantir que as sequências virais sejam detectadas em células neoplásicas e não em células adjacentes ao tumor.14

Conclusão

Mais dados são necessários para avaliar o possível papel etiológico do MCPyV em outros tumores que não o CCM, porque as evidências coletadas até o momento ainda não apoiam essa hipótese.

Suporte financeiro

O presente estudo faz parte da tese de doutorado do autor principal e foi contemplado com bolsa de pesquisa do Fundo de Apoio à Dermatologia (FUNADERM), órgão da Sociedade Brasileira de Dermatologia.

Contribuição dos autores

Thiago Rubim Bellott: Concepção e o desenho do estudo; levantamento dos dados, ou análise e interpretação dos dados; redação do artigo ou revisão crítica do conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; aprovação final da versão final do manuscrito.

Flávio Barbosa Luz: Concepção e o desenho do estudo; redação do artigo ou revisão crítica do conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; aprovação final da versão final do manuscrito.

Anna Karolinne Fausto: Participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; aprovação final da versão final do manuscrito.

Rafael Brandão Varella: Participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; aprovação final da versão final do manuscrito.

Mayra Carrijo Rochael: Participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; aprovação final da versão final do manuscrito.

Rafaela Elvira Rozza‐de‐Menezes: Participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; aprovação final da versão final do manuscrito.

Luciana Pantaleão: Participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; aprovação final da versão final do manuscrito.

Conflito de interesses

Nenhum.

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Como citar este artigo: Bellott TR, Luz FB, Fausto AK, Varella RB, Rochael MC, Rozza‐de‐Menezes RE, Pantaleão L. Presence of Merkel cell polyomavirus DNA and large‐T antigen in keratinocyte carcinomas and its correlation with immunohistochemical markers p16, p53 and ki67. An Bras Dermatol. 2024;99:688–95.

Trabalho realizado no Departamento de Patologia, Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil.

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