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No ocidente&#44; os LCCT representam aproximadamente&#160;75&#37;&#160;a&#160;80&#37; de todos os linfomas cut&#226;neos prim&#225;rios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os LCCT aparecem primariamente na pele e podem progredir para os linfonodos&#44; sangue e v&#237;sceras&#46; Constituem um grupo heterog&#234;neo&#44; com consider&#225;vel varia&#231;&#227;o na apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica&#44; bem como nas caracter&#237;sticas histol&#243;gicas&#44; imunofenot&#237;picas e progn&#243;sticas&#46; A classifica&#231;&#227;o atualizada est&#225; mostrada na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os LCCT tamb&#233;m podem ser classificados de acordo com a sua agressividade&#44; conforme descrito na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46; Os linfomas indolentes&#44; habitualmente&#44; apresentam um curso cr&#244;nico com recidivas frequentes&#46; A doen&#231;a &#233; geralmente considerada incur&#225;vel apesar do tratamento&#44; com sobrevida m&#233;dia de&#160;5&#160;a&#160;10&#160;anos&#46; No entanto&#44; alguns pacientes podem sobreviver mais de&#160;20&#160;anos&#46; Os linfomas agressivos apresentam progress&#245;es mais r&#225;pidas quando comparados &#224;s formas indolentes e podem levar &#224; morte em quest&#227;o de meses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este artigo aborda as possibilidades terap&#234;uticas para a micose fungoide &#40;MF&#41; e a s&#237;ndrome de S&#233;zary &#40;SS&#41;&#46; A MF &#233; o tipo mais comum e responde por&#160;60&#37; dos LCCT e quase&#160;50&#37; de todos os linfomas cut&#226;neos prim&#225;rios&#46; A maioria dos pacientes &#233; de adultos ou idosos&#44; com propor&#231;&#227;o de homens para mulheres&#160;de&#160;2&#58;1 e incid&#234;ncia mundial de cerca de&#160;5&#8208;6&#160;casos&#160;por&#160;milh&#227;o de habitantes&#8208;ano&#46; A SS &#233; uma variante leuc&#234;mica rara de LCCT&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Micose fungoide e s&#237;ndrome de S&#233;zary</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A MF &#233; um linfoma n&#227;o&#8208;Hodgkin de c&#233;lulas T maduras com apresenta&#231;&#227;o prim&#225;ria na pele&#44; mas com potencial envolvimento secund&#225;rio dos linfonodos&#44; sangue e v&#237;sceras&#46; As les&#245;es cut&#226;neas incluem manchas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">patches</span>&#41; ou placas que podem estar localizadas ou disseminadas&#44; tumores e eritrodermia&#46; O curso da MF &#233; vari&#225;vel&#46; Alguns pacientes mant&#234;m a doen&#231;a limitada na pele por muitos anos&#59; outros podem evoluir mais rapidamente para o envolvimento extracut&#226;neo com pior progn&#243;stico&#46; A SS &#233; uma forma eritrod&#233;rmica e pruriginosa de LCCT&#44; caracterizada por linfadenopatia perif&#233;rica e pela presen&#231;a de c&#233;lulas T neopl&#225;sicas com n&#250;cleos cerebriformes &#40;c&#233;lulas de S&#233;zary&#41;&#44; clonalmente relacionadas&#44; na pele&#44; linfonodos e sangue perif&#233;rico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na histologia&#44; &#233; tipicamente um linfoma epidermotr&#243;pico de linf&#243;citos de tamanho pequeno a m&#233;dio com n&#250;cleos cerebriformes&#46; As c&#233;lulas neopl&#225;sicas t&#234;m um fen&#243;tipo de c&#233;lulas T maduras&#44; CD3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#44; CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#44; CD45RO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#44; CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#44; com perda vari&#225;vel da express&#227;o de CD7&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> A mol&#233;cula CD30 pode eventualmente ser expressa nas c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#44; mas essa express&#227;o parece ser mais frequente e mais intensa nos casos que mostram transforma&#231;&#227;o para linfoma de c&#233;lulas grandes&#46; A MF transformada &#233; definida pela presen&#231;a de c&#233;lulas grandes &#40;&#8805; 4&#160;vezes o tamanho de um pequeno linf&#243;cito&#41; em quantidade superior a&#160;25&#37; do infiltrado d&#233;rmico ou pela forma&#231;&#227;o de n&#243;dulos microsc&#243;picos&#44; e geralmente est&#225; associada a um pior progn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estadiamento cl&#237;nico da MF e SS &#233; baseado na classifica&#231;&#227;o do acometimento cut&#226;neo &#40;T&#41;&#44; linfonodal &#40;N&#41;&#44; visceral &#40;M&#41; e hematol&#243;gico&#160;&#40;B&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tabelas 2 e 3</a>&#41;&#46;&#160;A classifica&#231;&#227;o do TNMB deve incluir o exame cuidadoso da pele &#40;com aten&#231;&#227;o ao couro cabeludo&#44; palmas&#44; plantas e per&#237;neo&#41;&#44; bi&#243;psia&#40;s&#41; de les&#227;o&#40;&#245;es&#41; de pele&#44; hemograma completo com pesquisa de c&#233;lulas de S&#233;zary&#44; citometria de fluxo do sangue perif&#233;rico&#44; exames bioqu&#237;micos e estudos de imagem&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Como o Brasil &#233; end&#234;mico para o HTLV&#8208;1&#44; a triagem para esse retrov&#237;rus &#233; obrigat&#243;ria para todos os pacientes com suspeita ou comprova&#231;&#227;o de LCCT&#44; para diferenciar MF&#47;SS de linfoma&#8208;leucemia de c&#233;lulas&#8208;T do adulto&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Op&#231;&#245;es de tratamento</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maioria dos tratamentos dispon&#237;veis para MF&#47;SS raramente induz remiss&#245;es a longo prazo&#46; Os resultados dos tratamentos que devem ser considerados incluem taxa de resposta global &#40;taxa de remiss&#227;o completa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>taxa de remiss&#227;o parcial&#41;&#44; remiss&#227;o completa&#44; remiss&#227;o parcial &#40;remiss&#227;o de pelo menos&#160;50&#37; da carga de doen&#231;a&#41;&#44; dura&#231;&#227;o da resposta&#44; tempo at&#233; o pr&#243;ximo tratamento&#44; sobrevida livre de progress&#227;o&#44; sobrevida global&#44; sobrevida doen&#231;a&#8208;espec&#237;fica e melhora dos sintomas e da qualidade de vida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0020">tabelas 4 e 5</a>&#41;&#46; Tanto o tratamento quanto o progn&#243;stico variam de acordo com os est&#225;gios da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As modalidades de tratamento podem ser divididas em dois grupos&#58; terapias direcionadas &#224; pele e terapias sist&#234;micas&#46; Os tratamentos podem ser utilizados como monoterapia ou terapia combinada&#46; As terapias direcionadas &#224; pele incluem agentes t&#243;picos&#44;&#160;fototerapia&#160;e radioterapia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> As terapias sist&#234;micas incluem&#160;modificadores da resposta biol&#243;gica&#44; imunoterapias e agentes quimioter&#225;picos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Para a MF em est&#225;gio inicial &#40;est&#225;gio&#160;Ia&#8211;IIa&#41;&#44; as terapias direcionadas &#224; pele s&#227;o o tratamento preferido&#44; com o objetivo de controlar a doen&#231;a&#44; melhorar os sintomas e a qualidade de vida&#46; Na MF em est&#225;gio inicial refrat&#225;ria&#44; na MF em est&#225;gio tardio&#160;&#40;est&#225;gio&#160;&#8805; IIb&#41; e na SS&#44; &#233; necess&#225;rio o tratamento sist&#234;mico&#44; combinado ou n&#227;o a uma terapia dirigida &#224; pele&#46; As modalidades de tratamento s&#227;o revisadas neste artigo&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A aprova&#231;&#227;o e disponibilidade das drogas nos Estados Unidos&#44; Europa e Brasil est&#227;o descritos na <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0030">tabelas 6 e 7</a>&#46; A fotof&#233;rese extracorp&#243;rea&#44; a fototerapia com UVB de faixa estreita&#44; a fotoquimioterapia tipo PUVA e a radioterapia est&#227;o mais amplamente dispon&#237;veis&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia><span id="sec0185" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Terapias direcionadas &#224; pele</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Terapias t&#243;picas com medicamentos</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Corticosteroides</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os corticosteroides t&#243;picos s&#227;o os agentes anti&#8208;inflamat&#243;rios mais utilizados na dermatologia&#46; Inibem a liga&#231;&#227;o de linf&#243;citos ao endot&#233;lio&#44; inibem a ades&#227;o intercelular e induzem a apoptose de c&#233;lulas linfoides neopl&#225;sicas&#46; S&#227;o frequentemente formulados como creme&#44; pomada&#44;&#160;lo&#231;&#227;o&#160;ou gel&#46; De acordo com o corticosteroide t&#243;pico e a formula&#231;&#227;o&#44; a pot&#234;ncia do medicamento pode ser estratificada em sete classes&#58; classe&#160;I &#40;super potente &#8211; p&#46;ex&#46;&#44; creme de propionato de clobetasol 0&#44;05&#37;&#41;&#44; classe&#160;II &#40;potente &#8211; p&#46; ex&#46;&#44; pomada de dipropionato de betametasona&#160;0&#44;05&#37;&#41;&#44; classe&#160;III &#40;pot&#234;ncia m&#233;dia superior &#8211; p&#46; ex&#46;&#44;&#160;creme de&#160;dipropionato de&#160;betametasona&#160;0&#44;05&#37;&#41;&#44; classe&#160;IV &#40;pot&#234;ncia m&#233;dia &#8211; p&#46; ex&#46;&#44; creme de acetonido de triamcinolona&#160;0&#44;1&#37;&#41;&#44; classe&#160;V &#40;pot&#234;ncia m&#233;dia inferior &#8211; p&#46; ex&#46;&#44; creme de valerato de betametasona 0&#44;1&#37;&#41;&#44; classe VI &#40;pot&#234;ncia leve &#8211; p&#46; ex&#46;&#44;&#160;creme de&#160;desonida a&#160;0&#44;05&#37;&#41; e classe&#160;VII &#40;menos potente &#8211; p&#46; ex&#46;&#44; creme de acetato de hidrocortisona a&#160;1&#37;&#41;&#46; Os esteroides t&#243;picos s&#227;o aplicados uma ou duas vezes ao dia&#44; por semanas a meses&#44; at&#233; regress&#227;o completa ou melhora consider&#225;vel das les&#245;es&#46; O uso prolongado de corticosteroides t&#243;picos pode resultar em atrofia&#44; estrias e irrita&#231;&#227;o discreta da pele&#46; Absor&#231;&#227;o sist&#234;mica com o uso de corticosteroides de alta pot&#234;ncia aplicados em grandes superf&#237;cies da pele&#44; causando insufici&#234;ncia adrenal clinicamente evidente e s&#237;ndrome de Cushing&#44; raramente s&#227;o observadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecloretamina</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A mecloretamina&#44; clormetina ou mustarda nitrogenada &#233; um agente quimioter&#225;pico&#160;alquilante que afeta c&#233;lulas em r&#225;pida divis&#227;o&#44; atuando como um agente citot&#243;xico no DNA&#46; A mustarda nitrogenada esteve originalmente dispon&#237;vel em p&#243; liofilizado&#46; O p&#243; podia ser composto como creme ou solu&#231;&#227;o aquosa&#46; O creme era preparado na concentra&#231;&#227;o inicial de&#160;10&#160;a&#160;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de mustarda nitrogenada por&#160;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de petrolato ou similar&#46; Em rela&#231;&#227;o &#224; prepara&#231;&#227;o aquosa&#44; os pacientes preparavam a solu&#231;&#227;o na concentra&#231;&#227;o de&#160;10&#160;a&#160;20&#160;mg&#47;100&#160;mL de &#225;gua&#46; As prepara&#231;&#245;es eram aplicadas&#160;uma vez ao dia em les&#245;es espec&#237;ficas ou na superf&#237;cie total da pele &#40;dependendo da classifica&#231;&#227;o&#8208;T&#41;&#44; exceto na &#225;rea genital&#44; por semanas a meses&#46; Atualmente&#44; est&#225; dispon&#237;vel nos Estados Unidos e Europa como uma formula&#231;&#227;o em gel a&#160;0&#44;02&#37; para aplica&#231;&#245;es mais localizadas&#46; Eventos adversos de curto prazo incluem prurido&#44; sensa&#231;&#227;o de queima&#231;&#227;o e&#160;dermatite de contato&#160;irritante ou al&#233;rgica&#46; No longo prazo&#44; pode se observar hiper ou hipopigmenta&#231;&#227;o da pele e um aumento discreto do risco de c&#226;ncer da pele n&#227;o&#8208;melanoma&#44; especialmente quando o uso da mostarda for combinado com outras terapias&#44; como a fototerapia&#46; O uso t&#243;pico da subst&#226;ncia n&#227;o causa mielossupress&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;10&#44;11</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Carmustina</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A carmustina&#44; tamb&#233;m conhecida como biscloretilnitrosoureia &#40;BCNU&#41;&#44; &#233; um agente alquilante&#44; que forma liga&#231;&#245;es cruzadas no DNA&#44; impedindo a replica&#231;&#227;o e transcri&#231;&#227;o do DNA&#46; Para preparar a solu&#231;&#227;o alco&#243;lica&#44; 100&#160;mg de carmustina em&#160;p&#243; s&#227;o dissolvidos em&#160;5&#160;mL de etanol a&#160;95&#37;&#46; Essa solu&#231;&#227;o de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL &#233; ent&#227;o colocada em um&#160;recipiente de vidro e dilu&#237;da em mais&#160;50&#160;mL de etanol a&#160;95&#37;&#46; Isso produz uma concentra&#231;&#227;o de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mL &#40;0&#44;2&#37;&#41;&#44; denominada solu&#231;&#227;o estoque ou solu&#231;&#227;o&#8208;m&#227;e&#46; Para aplica&#231;&#245;es corporais totais&#44; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de BCNU&#41; da solu&#231;&#227;o&#8208;m&#227;e s&#227;o dilu&#237;dos em 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de &#225;gua&#46; A aplica&#231;&#227;o &#233; feita uma vez por dia&#46; Para les&#245;es localizadas&#44; o volume da solu&#231;&#227;o &#233; ajustado &#224; &#225;rea de envolvimento da pele&#46; Para doen&#231;as extremamente limitadas &#40;&#60; 3&#37; da pele envolvida&#41;&#44; podem ser feitas aplica&#231;&#245;es com a solu&#231;&#227;o&#8208;m&#227;e n&#227;o dilu&#237;da&#46; A carmustina t&#243;pica tamb&#233;m pode ser incorporada em uma pomada &#224; base de petrolato a uma concentra&#231;&#227;o de 10&#160;mg&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de petrolato&#46; Geralmente&#44; a dosagem di&#225;ria m&#225;xima &#233; de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dia&#44; com cursos de tratamento de&#160;6&#160;a&#160;12&#160;semanas&#46; Esse tratamento n&#227;o costuma ser recomendado para pacientes com envolvimento cut&#226;neo superior a 3&#37;&#44; pois&#160;a absor&#231;&#227;o sist&#234;mica pode levar a toxicidades hematol&#243;gicas&#46; As toxicidades hematol&#243;gicas incluem leucopenia&#44; trombocitopenia e anemia&#46; Rea&#231;&#245;es locais s&#227;o comumente observadas&#44; e a maioria dos pacientes desenvolve eritema e sensa&#231;&#227;o de queima&#231;&#227;o&#44; principalmente nas dobras cut&#226;neas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Bexaroteno</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O bexaroteno &#233; um retinoide &#40;derivado da vitamina&#160;A&#41; que ativa seletivamente os receptores de retinoides X&#44; induzindo a diferencia&#231;&#227;o e apoptose das c&#233;lulas&#46; O bexaroteno t&#243;pico est&#225; dispon&#237;vel em uma formula&#231;&#227;o a&#160;1&#37;&#46; O medicamento &#233; aplicado nas les&#245;es todas as noites durante a primeira semana de tratamento e&#44; em seguida&#44; duas vezes ao dia&#46; O uso do bexaroteno geralmente &#233; limitado a pacientes com envolvimento de menos de&#160;15&#37; da &#225;rea de superf&#237;cie corporal&#46; Os efeitos adversos mais comuns s&#227;o dermatite irritativa leve a moderada&#44; prurido e queima&#231;&#227;o no local da aplica&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;13</span></a></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Imiquimode e resiquimode</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O imiquimode &#233; um agonista do receptor Toll&#8208;like&#160;7 que potencializa a produ&#231;&#227;o de interferona&#46; A interferona leva a efeitos antivirais&#44; antiproliferativos e antiangiog&#234;nicos&#46; Tamb&#233;m estimula as c&#233;lulas de Langerhans a migrarem para os linfonodos&#44; ativando os linf&#243;citos&#160;T&#46; O imiquimode t&#243;pico est&#225; dispon&#237;vel como creme a&#160;5&#37; e &#233; aplicado nas les&#245;es&#44; tr&#234;s a cinco vezes por semana&#44; at&#233; a resolu&#231;&#227;o&#46; A toxicidade mais relatada &#233; uma rea&#231;&#227;o inflamat&#243;ria local&#44; com eritema&#44; edema&#44; ves&#237;culas e ulcera&#231;&#227;o&#47;eros&#227;o&#46; Esses sinais refletem a ativa&#231;&#227;o do sistema imunol&#243;gico e&#44; se nenhuma resposta inflamat&#243;ria for observada&#44; &#233; menos prov&#225;vel que ocorra uma resposta adequada &#224; terapia&#46; Alguns pacientes podem apresentar sintomas sist&#234;micos &#40;p&#46; ex&#46;&#44; sintomas gripais&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;14</span></a> O resiquimode &#233; um agonista dos receptores Toll&#8208;like&#160;7&#160;e&#160;8&#46; O receptor tipo Toll 8 &#233; expresso por c&#233;lulas dendr&#237;ticas derivadas de c&#233;lulas mieloides&#44; e essas c&#233;lulas s&#227;o fortemente ativadas pela droga&#46; Como o imiquimode&#44; como agonista do receptor Toll&#8208;like&#160;7&#44; a produ&#231;&#227;o de interferona &#233; aumentada&#46; O medicamento&#44; em gel de&#160;0&#44;06&#37; ou&#160;0&#44;03&#37;&#44;&#160;&#233; aplicado nas les&#245;es da pele tr&#234;s vezes por semana&#44; durante&#160;oito&#160;semanas&#46; Observa&#8208;se menor irrita&#231;&#227;o da pele em rela&#231;&#227;o ao imiquimode&#44; com eritema e eros&#245;es superficiais&#46; Pode ocorrer febre baixa por curto per&#237;odo&#46; N&#227;o est&#227;o descritos eventos adversos graves&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;15</span></a></p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Terapias com radia&#231;&#227;o</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Fototerapia</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; uma terapia f&#237;sica baseada em luz ultravioleta &#40;UV&#41;&#46; A luz UV atua causando parada do ciclo celular ou apoptose de queratin&#243;citos&#44; de c&#233;lulas de Langerhans e de linf&#243;citos e diminuindo seletivamente a produ&#231;&#227;o de citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias pelas c&#233;lulas&#160;T&#46; Apresenta diferentes modalidades de tratamento com base no comprimento de onda e na associa&#231;&#227;o ou n&#227;o a um psoraleno &#40;agente fotossensibilizador&#41;&#46; Os mais utilizados s&#227;o a fototerapia com UVB de faixa estreita &#40;NB&#8208;UVB&#41; e a PUVA &#40;psoraleno<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ultravioleta A&#41;&#44; tamb&#233;m conhecida como fotoquimioterapia&#46;&#160;&#201; uma op&#231;&#227;o de tratamento importante para pacientes com MF em est&#225;gio inicial ou como terapia adjuvante para est&#225;gios mais avan&#231;ados&#46; A dose e a dura&#231;&#227;o do tratamento variam entre as institui&#231;&#245;es&#46; Assim como o uso ou n&#227;o de uma terapia de manuten&#231;&#227;o ap&#243;s a melhora das les&#245;es &#40;sendo usada com menos frequ&#234;ncia para reduzir a dose acumulada total de UV&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;16</span></a></p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">UVB de faixa estreita</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fototerapia com NB&#8208;UVB&#160;compreende o comprimento de onda de&#160;311&#160;a&#160;313&#160;nm&#46; Devido ao seu menor comprimento de onda&#44; &#233; absorvido principalmente na epiderme com menos capacidade de penetrar mais profundamente quando comparado ao UVA&#46; Portanto&#44; seus principais efeitos diretos s&#227;o nos queratin&#243;citos epid&#233;rmicos&#44; nas c&#233;lulas de Langerhans&#44; no infund&#237;bulo folicular e nas c&#233;lulas da&#160;derme superior&#44; incluindo linf&#243;citos&#46; &#201; usado com mais frequ&#234;ncia na doen&#231;a em est&#225;gio de les&#245;es n&#227;o infiltradas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">patches</span>&#41; &#40;T1a e T2a&#41;&#46; Apresenta vantagens sobre o PUVA por n&#227;o requerer o uso de um agente fotossensibilizante &#40;psoraleno&#41;&#44; com menor risco de c&#226;ncer de pele &#40;com doses cumulativas&#41; e pode ser utilizado na gravidez&#46; O tratamento &#233; administrado ambulatorialmente&#44; tr&#234;s a cinco vezes por semana&#44; com incremento gradual da dose&#46; Os eventos adversos agudos mais comuns &#40;em 24 horas&#41; s&#227;o eritema&#44; prurido&#44; queima&#231;&#227;o&#44; forma&#231;&#227;o de bolhas&#44; bronzeamento e xerose&#46; Em rela&#231;&#227;o &#224;s neoplasias cut&#226;neas&#44; uma revis&#227;o de literatura publicada em 2005 que incluiu mais de 3&#46;400 pacientes &#40;principalmente&#160;pacientes com psor&#237;ase&#41; tratados com UVB de banda larga &#40;BB&#8208;UVB&#41; ou NB&#8208;UVB&#44; n&#227;o mostrou aumento no risco de c&#226;ncer de pele&#44; exceto naqueles tratados com UVB e PUVA&#46; A exposi&#231;&#227;o cr&#244;nica &#224; luz UV est&#225; relacionada &#224; forma&#231;&#227;o de catarata e pter&#237;gio ocular&#46; O uso de prote&#231;&#227;o ocular durante a fototerapia com UVB &#233; indicado para evitar esse risco&#46; No entanto&#44; para aqueles que necessitam de tratamento periocular &#233; seguro realizar as sess&#245;es com os olhos fechados&#44; uma vez que h&#225; apenas uma transmiss&#227;o desprez&#237;vel de luz UV pelas p&#225;lpebras&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;16</span></a></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Fotoquimioterapia PUVA</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesta modalidade de tratamento&#44; agentes fotossensibilizantes &#40;psoralenos&#41; s&#227;o utilizados por via oral ou t&#243;pica antes da exposi&#231;&#227;o ao UVA &#40;comprimento de onda de&#160;320 a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41;&#46; O UVA &#40;especialmente o UVA1 &#8211; 340 a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41;&#160;pode penetrar em toda a derme&#44; podendo afetar os linf&#243;citos da derme profunda&#44; os fibroblastos&#44; as c&#233;lulas dendr&#237;ticas d&#233;rmicas&#44; os mast&#243;citos&#44; as c&#233;lulas endoteliais&#44; os macr&#243;fagos e partes mais profundas do fol&#237;culo piloso&#46; &#201; uma op&#231;&#227;o melhor para o tratamento de les&#245;es mais infiltradas em placas e da MF foliculotr&#243;pica&#46; O tratamento com PUVA &#233; administrado tr&#234;s vezes por semana at&#233; que a regress&#227;o das les&#245;es seja alcan&#231;ada&#46; A prote&#231;&#227;o ocular deve ser usada n&#227;o apenas durante as sess&#245;es&#44; mas por&#160;24 horas ap&#243;s a ingest&#227;o do psoraleno&#46; Deve&#8208;se notar que doses cumulativas de UV est&#227;o associadas a um risco aumentado de malignidades cut&#226;neas associadas&#44; principalmente carcinoma espinocelular&#44; mas tamb&#233;m carcinoma basocelular&#46; Ainda h&#225; controv&#233;rsias quanto ao aumento do risco de melanoma&#46; O psoraleno oral pode causar n&#225;usea e&#44; com pouca frequ&#234;ncia&#44; hepatotoxicidade&#46; Os psoralenos s&#227;o absorvidos pelo cristalino&#44; mas se difundem em&#160;24 horas sem exposi&#231;&#227;o ao UVA&#46; Na presen&#231;a de UVA&#44; o 8&#8208;MOP se liga a &#225;cidos nucleicos e prote&#237;nas no cristalino e permanece por longos per&#237;odos&#44; aumentando&#44; teoricamente&#44; o risco de catarata&#46; Portanto&#44; recomenda&#8208;se usar prote&#231;&#227;o ocular UVA&#44; durante a exposi&#231;&#227;o &#224; luz solar&#44; ap&#243;s a ingest&#227;o de psoraleno por&#160;24 horas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;16</span></a></p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Radioterapia</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A radioterapia &#40;RT&#41; envolve o uso de radia&#231;&#227;o ionizante por meio de f&#243;tons ou el&#233;trons para destruir as c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; A radia&#231;&#227;o ionizante atua causando danos ao DNA do tecido neopl&#225;sico&#44; levando &#224; morte celular&#46; A MF &#233; um tumor muito radiossens&#237;vel&#44; e a radioterapia &#233; uma modalidade de tratamento muito eficaz&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Radioterapia local</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para les&#245;es individuais ou localizadas&#44; utiliza&#8208;se a radioterapia convencional com f&#243;tons ou a radioterapia com feixe de el&#233;trons&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#160;Regimes de baixa dose com&#160;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy&#160;em duas fra&#231;&#245;es s&#227;o eficazes para placas ou pequenos tumores&#46; Para o tratamento de grandes &#225;reas&#44; devem ser consideradas doses menores por fra&#231;&#227;o &#40;20&#8208;30&#160;Gy&#160;em&#160;10&#160;a&#160;15&#160;fra&#231;&#245;es&#41;&#46; O volume alvo cl&#237;nico da radioterapia &#233; definido com uma margem de pelo menos 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm ao redor da les&#227;o&#46; A doen&#231;a nodal perif&#233;rica e a doen&#231;a visceral tamb&#233;m podem ser tratadas com RT localizada&#46; A MF &#233; uma doen&#231;a multifocal&#44; e o controle local com radioterapia &#233; frequentemente usado como abordagem paliativa&#46; Portanto&#44; recomenda&#8208;se o uso da dose m&#237;nima de radioterapia para obter o controle local&#44; o que possibilita retratamentos ou tratamentos em &#225;reas adjacentes&#46; O evento adverso observado na radioterapia localizada &#233; a radiodermatite&#59; pode ocorrer fen&#244;meno de recidiva de radiodermatite em pacientes tratados com quimioterapia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Terapia com feixe de el&#233;trons em toda pele</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A terapia com feixe de el&#233;trons de toda a pele &#40;<span class="elsevierStyleItalic">total skin electron beam therapy</span>&#160;&#8211;&#160;TSEBT&#41; &#233; uma t&#233;cnica especial que propicia uma irradia&#231;&#227;o homog&#234;nea de toda a superf&#237;cie cut&#226;nea&#46; A dose total habitual para tratamento &#233; de 36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy&#44; administrada com 1&#8208;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy por sess&#227;o durante&#160;cinco a nove semanas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> As taxas de remiss&#227;o completa s&#227;o altas&#44; entretanto s&#227;o frequentes as recidivas&#46; O TSEBT em dose baixa &#233; realizado com 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy por fra&#231;&#227;o durante tr&#234;s semanas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> Diretrizes de consenso sobre o uso do TSEBT no MF est&#227;o publicadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> A toxicidade relacionada ao tratamento depende da dose de radia&#231;&#227;o usada e da localiza&#231;&#227;o do tumor&#46; Os eventos adversos incluem eritema&#44; perda de pelos&#44; suspens&#227;o tempor&#225;ria de crescimento das unhas&#44; edema de m&#227;os e p&#233;s&#44; hemorragias nasais menores&#44; bolhas nos dedos das m&#227;os e p&#233;s&#44; anidrose&#44; parotidite leve&#44; ginecomastia em homens&#44; ceratite pelo uso dos protetores oculares internos&#44; distrofia ungueal permanente&#44; xerose&#44; alopecia permanente&#44; disestesia nas extremidades dos dedos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> A TSEBT em dose baixa &#233; mais bem tolerada e os eventos adversos s&#227;o transit&#243;rios e mais leves em compara&#231;&#227;o com a dose padr&#227;o&#46; Entretanto as taxas de resposta s&#227;o inferiores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Terapias sist&#234;micas</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Retinoides&#58; isotretinoina&#44; acitretina e bexaroteno</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Retinoides s&#227;o an&#225;logos naturais e sint&#233;ticos da vitamina A que se ligam a v&#225;rias classes de prote&#237;nas&#44; incluindo prote&#237;nas de liga&#231;&#227;o a retinoides e receptores nucleares de retinoides&#46; Levam &#224; ativa&#231;&#227;o de regi&#245;es reguladoras de DNA envolvidas na regula&#231;&#227;o do crescimento&#44; diferencia&#231;&#227;o e apoptose das c&#233;lulas&#46; Os receptores nucleares de retinoides pertencem a duas fam&#237;lias&#58; os receptores de &#225;cido retinoico &#40;RAR&#41; e os receptores retinoides&#160;X &#40;RXR&#41;&#46; A isotretino&#237;na &#233; um retinoide n&#227;o arom&#225;tico de primeira gera&#231;&#227;o&#46; Foi o primeiro retinoide usado para o tratamento <span class="elsevierStyleItalic">off label</span> de LCCT&#46; &#201; utilizado por via oral em doses di&#225;rias de&#160;0&#44;2&#160;a&#160;1&#44;0&#160;mg&#47;kg&#46; Os eventos adversos incluem secura da pele e mucosas&#44; eleva&#231;&#227;o de lip&#237;dios no sangue e teratogenicidade &#40;a gravidez deve ser evitada por um m&#234;s ap&#243;s a descontinua&#231;&#227;o do tratamento&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> A acitretina &#233; um retinoide monoarom&#225;tico de segunda gera&#231;&#227;o&#46; Sua estrutura o torna mais lipof&#237;lico com maior biodisponibilidade que os retinoides de primeira gera&#231;&#227;o&#46; &#201; utilizado por via oral em doses di&#225;rias de&#160;0&#44;3&#8208;0&#44;5&#160;mg&#47;kg&#46; O perfil de seguran&#231;a &#233; semelhante ao da isotretino&#237;na&#44; mas a gravidez deve ser evitada por&#160;2&#8208;3&#160;anos ap&#243;s a descontinua&#231;&#227;o do tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> O bexaroteno &#233; um retinoide poliarom&#225;tico de terceira gera&#231;&#227;o que &#233; altamente seletivo para o&#160;receptor&#160;RXR&#46; &#201; administrado por via oral em uma dose di&#225;ria de&#160;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; O perfil de seguran&#231;a &#233; semelhante ao da isotretino&#237;na e acitretina&#44; mas com eventos adversos adicionais como hipotireoidismo central e hipertrigliceridemia na maioria dos pacientes&#46; A gravidez deve ser evitada por um m&#234;s ap&#243;s a descontinua&#231;&#227;o do tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;23&#8211;25</span></a></p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Interferona</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A interferona &#40;IFN&#41; &#233; uma citocina Th1&#46; Existem tr&#234;s tipos de interferonas recombinantes &#40;alfa&#44; beta&#44; gama&#41; atualmente dispon&#237;veis para uso terap&#234;utico&#46; A IFN&#8208;&#945; existe na forma peguilada&#46; Todas as IFN recombinantes s&#227;o ativas no tratamento da MF&#47;SS&#44; mas a IFN&#8208;&#945; &#233; a mais estudada&#46; Ela regula o ciclo celular&#44; promove a supress&#227;o de oncogenes e modula a ades&#227;o celular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> A IFN&#8208;&#947; &#233; mais comumente estudada e utilizada no Jap&#227;o&#46; O tratamento com a IFN&#8208;&#945; &#233; geralmente iniciado com uma dose de 3 milh&#245;es de unidades por via subcut&#226;nea&#44; tr&#234;s vezes por semana&#46; A dosagem pode ser aumentada at&#233; 9 milh&#245;es de unidades por aplica&#231;&#227;o&#46; A IFN&#8208;&#945; peguilada&#44; formula&#231;&#227;o na qual o f&#225;rmaco &#233; encapsulado nos lipossomas&#44; resultando em meia&#8208;vida aumentada e melhor ac&#250;mulo nos tecidos tumorais&#44; &#233; administrada por via subcut&#226;nea na dose de&#160;1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg semanalmente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#160;A IFN&#8208;&#947; &#233; utilizado por via subcut&#226;nea na dose de&#160;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> para os pacientes com &#225;rea de superf&#237;cie corporal maior do que&#160;0&#44;5 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> e de&#160;1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;dose para pacientes com &#225;rea de superf&#237;cie corporal igual ou inferior a&#160;0&#44;5 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; &#201; usado diariamente ou&#160;tr&#234;s vezes por semana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Os eventos adversos das interferonas s&#227;o dependentes da dose e incluem sintomas semelhantes aos da gripe&#44; disfun&#231;&#227;o tireoidiana&#44; aumento de transaminases&#44; leucopenia&#44; trombocitopenia&#44; depress&#227;o e arritmias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;31</span></a></p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Doxorrubicina lipossomal peguilada</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A doxorrubicina &#233; um agente citot&#243;xico antrac&#237;clico&#46; Liga&#8208;se aos &#225;cidos nucleicos&#44; inibindo a progress&#227;o da topoisomerase II&#44; interrompendo o processo de replica&#231;&#227;o do DNA&#46; A doxorrubicina lipossomal peguilada &#233; encapsulada nos lipossomas&#44; resultando em meia&#8208;vida aumentada e melhor ac&#250;mulo nos tecidos tumorais&#46; A doxorrubicina lipossomal peguilada &#233; administrada por via intravenosa&#44; na dose de&#160;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> nos dias 1 e 15&#44; a cada 28 dias&#46; Os principais eventos adversos s&#227;o geralmente leves ou moderados e incluem anemia&#44; astenia&#44; n&#225;usea&#44; v&#244;mito e eritrodisestesia&#160;palmoplantar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;32&#44;33</span></a></p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Gencitabina</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A gencitabina &#40;2&#8217;&#44; 2&#8217;&#8208;difluorodeoxicitidina&#41; &#233; um agente quimioter&#225;pico cl&#225;ssico da fam&#237;lia dos an&#225;logos de nucleos&#237;deos&#46; Atua bloqueando a forma&#231;&#227;o de novo DNA&#44; resultando em morte celular&#46; &#201; utilizada em doses de 1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por via intravenosa nos dias&#160;1&#44;&#160;8&#160;e&#160;15&#160;de um regime de&#160;28&#160;dias&#46; O tratamento &#233; bem tolerado e o principal evento adverso &#233; a toxicidade hematol&#243;gica&#44; geralmente leve&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;34</span></a></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Clorambucila</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A clorambucila &#233; um agente alquilante e forma liga&#231;&#245;es cruzadas no DNA&#44; causando danos ao DNA e afetando a replica&#231;&#227;o e transcri&#231;&#227;o&#46; A clorambucila pode ser usado por via oral em regime cont&#237;nuo com&#160;2&#8208;6&#160;mg&#47;dia de clorambucila associada a&#160;20&#160;mg&#47;dia de prednisona&#44; ou em pulsos de&#160;10&#8208;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dia de clorambucila por&#160;tr&#234;s&#160;dias e fluocortolona&#160;75&#160;mg no primeiro dia&#44; 50&#160;mg no segundo dia e 25&#160;mg no terceiro dia&#41; a cada&#160;duas&#160;semanas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#160;As doses e intervalos podem ser reduzidos e prolongados com a melhora da doen&#231;a&#46; O uso cont&#237;nuo e prolongado da clorambucila aumenta o risco de mielossupress&#227;o e desenvolvimento de leucemia&#44; especialmente leucemia mieloide aguda&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Quimioterapia combinada</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As combina&#231;&#245;es mais usadas s&#227;o&#58; ciclofosfamida&#44; doxorrubicina&#44; vincristina e prednisona &#40;CHOP&#41;&#59;&#160;ciclofosfamida&#44; vincristina e prednisona &#40;CVP&#41;&#59; ciclofosfamida&#44; doxorrubicina&#44; vincristina e etopos&#237;deo &#40;CHOEP&#41;&#59; CVP mais metotrexato &#40;MTX&#41;&#46; Os regimes de quimioterapia combinados est&#227;o associados com altas taxas de resposta &#40;70&#37;&#8208;80&#37;&#41;&#44; mas frequentemente de curta dura&#231;&#227;o &#40;em torno de quatro meses&#41;&#46; A quimioterapia multidroga tamb&#233;m &#233; associada a mielossupress&#227;o e complica&#231;&#245;es infecciosas&#46; Portanto&#44; com raras exce&#231;&#245;es&#44; a administra&#231;&#227;o sequencial de uma &#250;nica subst&#226;ncia quimioter&#225;pica &#233; a estrat&#233;gia preferida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a></p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Subst&#226;ncias antifolato&#58; metotrexato e palatrexato</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O MTX &#233; um&#160;antimetab&#243;lito do tipo antifolato&#46; Inibe competitivamente dihidrofolato redutase e consequentemente o metabolismo do &#225;cido f&#243;lico&#44; atuando pela inibi&#231;&#227;o da s&#237;ntese de DNA&#44; RNA&#44; timidilatos e prote&#237;nas&#46; O MTX em doses baixas tem sido usado para tratar a MF em est&#225;gio inicial e a SS por muitos anos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> O MTX &#233; usado na dose de&#160;10&#160;a&#160;25&#160;mg&#44; uma vez por semana&#44; via oral ou subcut&#226;nea&#46; Os efeitos adversos incluem sintomas gastrintestinais &#40;n&#225;useas&#44; v&#244;mito&#44; estomatite&#44; diarreia&#41;&#44; anemia&#44; leucopenia&#44; trombocitopenia&#44; aumento de transaminases&#44; fibrose hep&#225;tica e pneumonite&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;40</span></a> O palatrexato tamb&#233;m &#233; um an&#225;logo do folato com atividade demonstrada em pacientes com MF&#47;SS&#46; &#201; administrado por via intravenosa na dosagem de&#160;15&#160;mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por semana durante tr&#234;s semanas&#44; em ciclos de quatro semanas&#46; Os eventos adversos s&#227;o semelhantes aos observados com o MTX&#44; mas tendem a ser mais comuns e graves&#46; Os efeitos colaterais mais frequentes incluem mucosite&#44; fadiga&#44; n&#225;usea&#44; v&#244;mito&#44; anorexia&#44; toxicidade cut&#226;nea&#44; epistaxe e anemia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;40</span></a></p></span></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Inibidores da histona&#8208;desacetilase&#58; romidepsina e vorinostate</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A histona&#8208;desacetilase &#40;HDAC&#41; &#233; uma classe de enzimas respons&#225;veis por catalisar a remo&#231;&#227;o de grupos acetil das histonas&#44; sendo moduladores cruciais da regula&#231;&#227;o epigen&#233;tica da transcri&#231;&#227;o&#46; Duas subst&#226;ncias dessa classe t&#234;m a aprova&#231;&#227;o da FDA para LCCT&#44; principalmente em casos refrat&#225;rios&#58; romidepsina e vorinostate&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a> A romidepsina &#233; administrada como um agente &#250;nico na dose de&#160;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por via intravenosa nos dias&#160;1&#44; 8 e 15 de um ciclo de 28 dias&#46; Os eventos adversos relacionados mais comuns s&#227;o n&#225;useas e fadiga&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> O vorinostate &#233; um inibidor da HDAC por via oral&#46; &#201; administrado em dose di&#225;ria de&#160;400&#160;mg por dia&#46; Se n&#227;o for tolerado&#44; pode ser reduzida para&#160;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por dia ou 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44;&#160;cinco&#160;dias por semana&#46; Os eventos adversos mais comuns s&#227;o diarreia&#44; fadiga&#44; n&#225;usea e anorexia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a></p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Alentuzumabe</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O alentuzumabe &#233; um anticorpo monoclonal humanizado anti&#8208;CD52&#46; O CD52 &#233; uma glicoprote&#237;na de superf&#237;cie presente nos linf&#243;citos&#160;T&#160;e&#160;B&#44; mon&#243;citos e macr&#243;fagos&#46; O alentuzumabe se liga ao CD52&#44; causando destrui&#231;&#227;o das c&#233;lulas neopl&#225;sicas por citotoxicidade celular dependente de anticorpos e fixa&#231;&#227;o do complemento&#46; As taxas de resposta s&#227;o mais altas na SS do que na MF porque o alentuzumabe leva ao esgotamento das c&#233;lulas&#160;T de mem&#243;ria central no sangue e na pele dos pacientes com SS&#46; Por outro lado&#44; o medicamento n&#227;o afeta as c&#233;lulas&#160;T efetoras de mem&#243;ria residentes na pele na MF&#46; Evid&#234;ncias recentes sugerem que o alentuzumabe n&#227;o &#233; eficaz na MF tumoral ou transformada&#46; A dosagem padr&#227;o &#233; de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por via intravenosa&#44; tr&#234;s vezes por semana&#44; por at&#233; 12 semanas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;44</span></a> O alentuzumabe subcut&#226;neo tamb&#233;m pode ser utilizado em regime de doses baixas de&#160;10&#160;a&#160;15&#160;mg em dias alternados&#44; tr&#234;s vezes por semana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> Rea&#231;&#245;es infusionais &#40;febre&#44; n&#225;useas&#44; hipotens&#227;o&#44; fadiga&#44; erup&#231;&#227;o cut&#226;nea&#44; urtic&#225;ria&#44; broncoespasmo&#41; s&#227;o observadas em mais da metade dos pacientes&#46; Citopenias &#40;linfopenia&#44; neutropenia&#44; anemia&#44; trombocitopenia&#41; s&#227;o observadas em quase todos os pacientes&#46;&#160;Infec&#231;&#245;es graves &#40;citomegalov&#237;rus&#44; herpes simples generalizado&#44; aspergilose fatal e pneumonia por micobact&#233;rias&#41;&#44; podem ser observadas&#44; em especial em pacientes intensamente pr&#233;&#8208;tratados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> O regime de dose baixa pode reduzir as complica&#231;&#245;es infecciosas em pacientes com MF&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> O tratamento com alentuzumabe requer profilaxia antibi&#243;tica e antiviral&#44; bem como observa&#231;&#227;o cuidadosa para o desenvolvimento de infec&#231;&#227;o card&#237;aca e toxicidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Brentuximabe vedotina</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A brentuximabe vedotina &#40;BV&#41; &#233; um conjugado anticorpo&#8208;droga direcionado &#224; mol&#233;cula CD30&#46; O CD30 pertence &#224; superfam&#237;lia do receptor do fator de necrose tumoral&#46; A droga ligada ao anticorpo &#233; a monometil auristatina E &#40;MMAE&#41;&#44; um agente antitubulina&#46; Em tecidos normais&#44; o CD30 tem um perfil de express&#227;o bastante restrito &#224;s c&#233;lulas&#160;T&#44;&#160;B e NK&#47;T ativadas&#44; mas &#233; altamente expresso nas c&#233;lulas de Reed&#8208;Sternberg do linfoma de Hodgkin&#44; no linfoma anapl&#225;sico de grandes c&#233;lulas e em outros subtipos de linfomas n&#227;o&#8208;Hodgkin&#44; como no linfoma anapl&#225;sico de grandes c&#233;lulas prim&#225;rio cut&#226;neo &#40;LAGCpc&#41; e em determinados casos de MF&#46; Esse perfil de express&#227;o torna o CD30 um alvo ideal para terapias baseadas em anticorpos monoclonais&#46; Ap&#243;s a liga&#231;&#227;o do BV ao CD30 na superf&#237;cie das c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#44; e sua internaliza&#231;&#227;o&#44; ocorre a libera&#231;&#227;o da MMAE&#46; A MMAE vai&#44; ent&#227;o&#44; exercer seu potente efeito citost&#225;tico&#44; inibindo a montagem dos microt&#250;bulos&#44; induzindo a parada do ciclo celular&#44; e resultando na morte por apoptose das c&#233;lulas tumorais&#46; A seguran&#231;a e efic&#225;cia da BV foi avaliada no primeiro estudo de fase&#160;III contra uma terapia padr&#227;o &#40;MTX ou bexaroteno&#41; para LCCT&#44; tendo demonstrado altas taxas de respostas dur&#225;veis e clinicamente significantes&#46; A dose inicial t&#237;pica &#233; de&#160;1&#44;8&#160;mg&#47;kg administrada por via intravenosa a cada tr&#234;s semanas&#46; As principais toxicidades consistem em neuropatia perif&#233;rica&#44; neutropenia&#44; fadiga&#44; n&#225;usea e alopecia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a></p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Mogamulizumabe</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mogamulizumabe &#233; um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo o receptor de quimiocina CC4 &#40;CCR4&#41; expresso nas c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; O CCR4 &#233; expresso na superf&#237;cie das c&#233;lulas tumorais da maioria dos pacientes com leucemia&#8208;linfoma de c&#233;lulas&#160;T do adulto &#40;ATLL&#41; e &#233; seletivamente expresso em outros subtipos de linfoma de c&#233;lulas&#160;T perif&#233;ricas e linfoma de c&#233;lulas&#160;T cut&#226;neo&#46; Ap&#243;s a liga&#231;&#227;o ao seu alvo&#44; o mogamulizumabe atua por citotoxicidade mediada por c&#233;lulas dependente de anticorpos para destruir as c&#233;lulas tumorais&#46; O mogamulizumabe &#233; administrado por via intravenosa na dose de&#160;1&#44;0&#160;mg&#47;kg semanalmente por&#160;quatro&#160;semanas&#44; seguido de uma dose a cada&#160;duas&#160;semanas at&#233; a progress&#227;o da doen&#231;a&#46; Erup&#231;&#245;es relacionadas &#224; infus&#227;o e erup&#231;&#245;es cut&#226;neas decorrentes do uso do f&#225;rmaco s&#227;o comuns&#59; outras toxicidades s&#227;o diarreia&#44; n&#225;usea&#44; trombocitopenia&#44; disgeusia e eleva&#231;&#227;o de creatinina s&#233;rica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a></p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Fotof&#233;rese extracorp&#243;rea</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fotof&#233;rese extracorp&#243;rea &#40;FEC&#41; &#233; uma terapia imunomoduladora na qual a leucaf&#233;rese remove os leuc&#243;citos do paciente&#44; que s&#227;o ent&#227;o tratados com 8&#8208;metoxipsoraleno e UVA e reinfundidos no paciente&#46; &#201; o tratamento de primeira linha para SS e MF eritrod&#233;rmica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;48</span></a> Cada ciclo da FEC &#233; geralmente administrado em dois dias consecutivos a cada duas a quatro semanas por pelo menos seis meses&#46; Com o desenvolvimento do 8&#8208;MOP em solu&#231;&#227;o&#44; a FEC pode ser administrada diretamente na bolsa de af&#233;rese sangu&#237;nea&#44; e o paciente n&#227;o &#233; exposto &#224; absor&#231;&#227;o sist&#234;mica da subst&#226;ncia&#44; minimizando os efeitos adversos gastrintestinais e a fotossensibilidade sist&#234;mica&#46; Os efeitos colaterais espor&#225;dicos incluem dor de cabe&#231;a&#44; pirexia&#44; mialgia&#44; anemia leve&#44; trombocitopenia e fotofobia&#46; Hipotens&#227;o&#44; s&#237;ncope vasovagal&#44; infec&#231;&#227;o no local da inje&#231;&#227;o&#44; agravamento das les&#245;es cut&#226;neas e sepse&#44; em geral decorrentes do acesso venoso central&#44; s&#227;o raras&#46; N&#227;o h&#225; relatos de infec&#231;&#245;es oportunistas ou malignidades&#44; pois a FEC n&#227;o &#233; um tratamento imunossupressor&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">48&#8211;51</span></a></p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Terapias combinadas</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A combina&#231;&#227;o de tratamentos &#233; uma estrat&#233;gia bem estabelecida para aumentar a efic&#225;cia terap&#234;utica nos tratamentos para MF&#46; Inclui a combina&#231;&#227;o de terapias direcionadas &#224; pele com terapias sist&#234;micas ou de duas ou mais terapias sist&#234;micas&#46; As combina&#231;&#245;es mais utilizadas s&#227;o retinoides e PUVA &#40;RE&#8208;PUVA&#41;&#44; interferona e PUVA ou FEC com interferona e&#47;ou bexaroteno&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;52</span></a></p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Transplante de c&#233;lulas&#8208;tronco hematopoi&#233;ticas &#40;TCTH&#41;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O transplante alog&#234;nico de c&#233;lulas&#8208;tronco &#40;TCTH&#8208;alo&#41; pode induzir remiss&#245;es dur&#225;veis e &#233; o &#250;nico tratamento com inten&#231;&#227;o curativa&#46; Por causa das altas taxas de morbimortalidade associadas ao TCTH&#8208;alo&#44; uma boa sele&#231;&#227;o de pacientes &#233; essencial para o sucesso do tratamento&#46; H&#225; a necessidade de aconselhamento cuidadoso e a indica&#231;&#227;o deve se concentrar&#44; principalmente&#44; em pacientes mais jovens e com boa performance&#44; com est&#225;gios avan&#231;ados da doen&#231;a e baixa carga tumoral no momento do transplante e que estejam cientes do alto risco de progress&#227;o e mau progn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a></p></span></span></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Taxas de respostas e recomenda&#231;&#245;es de tratamento</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As taxas e dura&#231;&#227;o das respostas com os diversos tratamentos dirigidos &#224; pele&#44; tratamentos sist&#234;micos e combina&#231;&#227;o de tratamentos reportados na literatura encontram&#8208;se nas <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0020">tabelas 4 e 5</a>&#46; Importante ressaltar que os estudos s&#227;o metodologicamente heterog&#234;neos e muitos n&#227;o s&#227;o controlados&#46; O resumo das recomenda&#231;&#245;es de tratamento do Grupo de Linfoma Cut&#226;neos das Divis&#245;es de Dermatologia e Hematologia do HC&#8208;FMUSP pode ser visto na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0040">tabela 8</a>&#46; As recomenda&#231;&#245;es levam em considera&#231;&#227;o a experi&#234;ncia cl&#237;nica e a melhor evid&#234;ncia cient&#237;fica para os tratamentos em diversos est&#225;gios da doen&#231;a&#46; Na doen&#231;a precoce refrat&#225;ria e na doen&#231;a avan&#231;ada&#44; a despeito da utiliza&#231;&#227;o de terapias sist&#234;micas &#40;modificadores da resposta biol&#243;gica e&#47;ou quimioterapia&#41;&#44; &#233; frequente a associa&#231;&#227;o das terapias direcionadas &#224; pele&#46; A disponibilidade e&#47;ou aprova&#231;&#227;o no Brasil&#44; para os tratamentos descritos&#44; n&#227;o garantem acesso aos medicamentos pelos pacientes tanto nos setores p&#250;blicos quanto nos privados&#46; V&#225;rios fatores podem influenciar no acesso aos tratamentos&#44; como protocolos cl&#237;nicos institucionais&#44; diretrizes estaduais&#44; protocolos de tratamento da sa&#250;de suplementar&#44; particularidades de planos de sa&#250;de&#47;seguros&#8208;sa&#250;de&#44; pareceres de comiss&#245;es de padroniza&#231;&#227;o de medicamentos ou mesmo as solicita&#231;&#245;es individuais de medicamentos por pacientes&#46; Existem drogas tanto para tratamentos dirigidos &#224; pele quanto para tratamentos sist&#234;micos que s&#227;o de fundamental import&#226;ncia no tratamento da MF e SS&#44; mas que ainda n&#227;o est&#227;o dispon&#237;veis no Brasil&#46; Desse modo&#44; orienta&#8208;se que as recomenda&#231;&#245;es sejam avaliadas e adaptadas &#224; realidade de cada servi&#231;o&#46; Acreditamos que o desenvolvimento de um Protocolo Cl&#237;nico Nacional para a Abordagem dos Linfomas Cut&#226;neos seja fundamental para garantir acesso universal de todos os pacientes aos diversos tratamentos dispon&#237;veis no pa&#237;s&#46; Inquestionavelmente&#44; os melhores cuidados administrados aos pacientes oncol&#243;gicos traduzem&#8208;se em diminui&#231;&#227;o dos impactos f&#237;sicos e emocionais relacionados &#224; pr&#243;pria doen&#231;a e ao indiv&#237;duo&#44; assim como em uma significativa redu&#231;&#227;o dos custos econ&#244;micos associados&#44; diretos e indiretos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0040"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Conclus&#227;o</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como a maioria dos tratamentos dispon&#237;veis para MF e SS raramente induzem longos per&#237;odos de remiss&#227;o ou cura completa&#44; os principais objetivos do tratamento s&#227;o controlar os sintomas da doen&#231;a&#44; melhorar a qualidade de vida do paciente&#44; prolongar a sobrevida livre de progress&#227;o e a sobrevida global&#46; Al&#233;m disso&#44; como uma doen&#231;a indolente&#44; com uma sobrevida em&#160;cinco&#160;anos relacionada &#224; doen&#231;a de cerca de&#160;90&#37; na maioria dos casos&#44; e com a import&#226;ncia do microambiente tumoral no controle da progress&#227;o da doen&#231;a&#44; deve&#8208;se inicialmente escolher terapias que possam ser utilizadas a longo prazo&#44; adiando o uso de terapias sist&#234;micas agressivas&#44; como a&#160;quimioterapia com m&#250;ltiplas drogas&#44; reservadas apenas para raras ocasi&#245;es&#46; Nos est&#225;gios iniciais da doen&#231;a&#44; as terapias direcionadas &#224; pele constituem o padr&#227;o de cuidado&#46; Na doen&#231;a avan&#231;ada ou refrat&#225;ria s&#227;o utilizadas as terapias sist&#234;micas isoladas ou combinadas com as terapias dirigidas &#224; pele&#44; a despeito das raras taxas observadas de remiss&#227;o completa e dos poucos estudos controlados que as referendam&#46; O papel do TCTH&#8208;alo ainda n&#227;o est&#225; bem definido&#44; mas pode ser &#250;til em alguns pacientes adequadamente selecionados&#46; A disponibilidade de tratamento tamb&#233;m &#233; bastante heterog&#234;nea dentro de um pa&#237;s&#44; assim como entre os diferentes pa&#237;ses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> Espera&#8208;se que o esfor&#231;o realizado por centros especializados em todo o mundo&#44; com o objetivo de condu&#231;&#227;o de estudos multic&#234;ntricos e multidisciplinares internacionais&#44; proporcione uma melhor compreens&#227;o da doen&#231;a&#44; o desenvolvimento de novos tratamentos e um padr&#227;o de atendimento mais eficiente e uniforme aos portadores de MF e SS&#46;</p></span><span id="sec0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Suporte financeiro</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jos&#233; Antonio Sanches&#58; Concep&#231;&#227;o e elabora&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jade Cury&#8208;Martins&#58; Concep&#231;&#227;o e elabora&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rodrigo Martins Abreu&#58; Concep&#231;&#227;o e elabora&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Denis Miyashiro&#58; Interpreta&#231;&#227;o dos dados e na revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juliana Pereira&#58; Interpreta&#231;&#227;o dos dados e na revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os autores aprovaram a vers&#227;o final do manuscrito e concordam em ser respons&#225;veis por todos os aspectos do trabalho&#44; garantindo que as quest&#245;es relacionadas &#224; precis&#227;o ou integridade de qualquer parte do trabalho sejam investigadas e resolvidas adequadamente&#46;</p></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">Conflito de interesses</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cury&#8208;Martins J e Pereira J foram sub&#8208;investigadoras em um estudo financiado pela Takeda e recebem&#160;honor&#225;rios da Takeda para palestras ocasionais&#46; Miyashiro D n&#227;o tem nada a declarar&#46; Abreu RM &#233; gerente m&#233;dico cient&#237;fico em onco&#8208;hematologia da Takeda&#46; Sanches JA foi o principal investigador de um estudo financiado pela Takeda&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frequ&#234;ncia &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sobrevida doen&#231;a&#8208;espec&#237;fica em 5 anos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desordens linfoproliferativas cut&#226;neas prim&#225;rias CD30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linfoma anapl&#225;sico de grande c&#233;lula T cut&#226;neo prim&#225;rio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Indolente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Papulose linfomat&#243;ide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Indolente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfoma &#8208; leucemia de c&#233;lula T do adulto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Indolente&#47; Agressivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfoma subcut&#226;neo de c&#233;lula T&#44; tipo paniculite&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Indolente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfoma extranodal de c&#233;lula NK&#47;T&#44; tipo nasal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agressivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infec&#231;&#227;o cr&#244;nica ativa por EBV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Indolente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfoma cut&#226;neo prim&#225;rio de c&#233;lula T &#947;&#47;&#948;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agressivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfoma cut&#226;neo prim&#225;rio de c&#233;lula TCD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>epidermotr&#243;pico agressivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agressivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfoma cut&#226;neo prim&#225;rio acral de c&#233;lula TCD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Indolente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desordem linfoproliferativa cut&#226;nea prim&#225;ria de pequena&#47;m&#233;dia c&#233;lula TCD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Indolente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Linfoma cut&#226;neo prim&#225;rio de c&#233;lula T perif&#233;rica&#44; n&#227;o especificado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agressivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Manchas &#40;p<span class="elsevierStyleItalic">atches</span>&#41;&#47;placas limitadas &#40;envolvendo &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; da superf&#237;cie total da pele&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Apenas <span class="elsevierStyleItalic">patches</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Placas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">patches</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Manchas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">patches</span>&#41;&#47;placas generalizadas &#40;envolvendo&#160;&#8805; 10&#37; da superf&#237;cie total da pele&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Apenas <span class="elsevierStyleItalic">patches</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Placas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">patches</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor&#160;&#40;es&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eritrodermia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Linfonodo &#40;N&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sem&#160;linfonodos perif&#233;ricos anormais do ponto de vista cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfonodos perif&#233;ricos clinicamente anormais&#59; linfadenite dermatop&#225;tica ou envolvimento histol&#243;gico por linf&#243;citos at&#237;picos isolados sem altera&#231;&#227;o da arquitetura linfonodal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clone negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N1b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clone positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfonodos perif&#233;ricos clinicamente anormais&#59; envolvimento histol&#243;gico por agregados de linf&#243;citos at&#237;picos sem altera&#231;&#227;o da arquitetura linfonodal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N2a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clone negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N2b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clone positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfonodos perif&#233;ricos clinicamente anormais&#59; comprometimento histol&#243;gico franco com altera&#231;&#227;o parcial ou total da arquitetura linfonodal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfonodos perif&#233;ricos clinicamente anormais&#59; sem confirma&#231;&#227;o histol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">V&#237;sceras &#40;M&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sem envolvimento visceral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Com envolvimento visceral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sangue &#40;B&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o h&#225; c&#233;lulas at&#237;picas &#40;S&#233;zary&#41; circulantes &#40;ou &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37; de linf&#243;citos at&#237;picos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B0a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clone negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B0b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clone positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Baixa carga tumoral no sangue &#40;&#8805; 5&#37; dos linf&#243;citos s&#227;o c&#233;lulas S&#233;zary&#44; mas n&#227;o B2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B1a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clone negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B1b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clone positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Elevada carga tumoral no sangue e rearranjo clonal do TCR &#40;&#8805; 1&#46;000 c&#233;lulas de S&#233;zary&#47;microL&#46; e&#47;ou CD4&#58;CD8&#160;&#8805; 10&#44; e&#47;ou CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD7&#160;&#8208;&#160;&#8805; 40&#37;&#44; e&#47;ou CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD26&#160;&#8208;&#160;&#8805;30&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Est&#225;gio cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Classifica&#231;&#227;o TNMB</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B0 ou B1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B0 ou B1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1 ou T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N1 ou N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B0 ou B1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N0 a N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B0 ou B1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N0 a N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N0 a N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IVa1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1 a T4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N0 a N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IVa2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1 a T4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B0 a B2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IVb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1 a T4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N0 a N3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B0 a B2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Est&#225;gio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efic&#225;ciarespostaglobal &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efic&#225;ciaresposta completa &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dura&#231;&#227;o daresposta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Refer&#234;ncias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">T1&#8211;T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">82&#8211;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RD&#58; 9 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mustarda nitrogenada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T1&#8211;T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">58&#44;5&#8211;93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">13&#44;8&#8211;80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#44; 11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carmustina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T1&#8211;T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">84&#8211;98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">47&#8211;86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">54&#8211;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#8211;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RD&#58; 25 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Imiquimode&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T1&#8211;T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resiquimode&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1&#8211;T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">UVB&#8211;NB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1&#8211;T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&#8211;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RD&#58; 22 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PUVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1&#8211;T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65&#8211;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RD&#58; 23 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RT localizada</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MF un&#46;&#44; 30Gy&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLD&#44; 5 anos&#58; 86&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ia&#8211;III&#44; 9&#8211;45Gy&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLD&#44; 5 anos&#58; 85&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Irradia&#231;&#227;o total da pele com el&#233;trons</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1&#8211;T2&#44; 36Gy&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&#8211;88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLD&#44; 5 anos&#58; 50&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ia&#8211;III&#44; 12Gy&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RD&#58; 70&#44;7 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Est&#225;gio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efic&#225;ciarespostaglobal &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efic&#225;ciarespostacompleta &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dura&#231;&#227;o daresposta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Refer&#234;ncias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">43&#8211;80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#8211;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">DR&#58; 3&#8211;15 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">22&#44; 23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Acitretina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ia&#8211;IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">22&#8211;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bexaroteno</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">I&#8211;IIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">54&#8211;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#8211;27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">DR&#58; 9&#44;8&#8211;17&#44;2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">23&#44; 25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8805;IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">45&#8211;54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#8211;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&#44; 25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alfainterferona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ia&#8211;IVa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">29&#8211;80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4&#8211;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">DR&#58; 5&#8211;8 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">26&#44; 29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alfainterferona peguilada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ib&#8211;III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#8211;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&#8211;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doxorrubicina lipossomal peguilada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ib&#8211;IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&#8211;88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 6&#8211;13&#44;3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#44; 33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gencitabina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T3&#8211;T4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47&#8211;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;5&#8211;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 10&#8211;15 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&#44; 38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clorambucila</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 16&#44;5 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&#8211;IVb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metotrexato&#44; baixa dose</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 15 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 31 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pralatrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIa&#8211;IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Romidepsina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&#8211;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#8211;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 15 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vorinostate&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ib&#8211;IVa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 5 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alentuzumabe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MF av&#46;&#8211;SS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&#8211;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#8211;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&#44; 45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Brentuximabe vedotina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ia&#8211;IVb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TPT&#58; 13&#44;4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mogamulizumabe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ia&#8211;IVb&#47;SS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 &#40;MF&#58; 21&#59; SS&#58; 37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLP&#58; 7&#44;7 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CHOP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TPT&#58; 5&#44;7 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EPOCH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIb&#8211;IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLP&#58; 8 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fludarabina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CFM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIb&#8211;III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 10 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fludarabina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IFN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIa&#8211;IVb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&#8211;58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLP&#58; 5&#44;9 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IFN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PUVA</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ia&#8211;IVa</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">80&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 32 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLP&#44; 5 anos&#58; 75&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ia&#8211;IIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLP&#44; 5 anos&#58; 27&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IFN peg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PUVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ia&#8211;IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SLP&#58; 30&#44;9 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IFN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>retinoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ia&#8211;IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bexaroteno<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PUVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ib&#8211;IIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DR&#58; 5&#44;8 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEC isolada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&#8211;IVa1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">TPT&#58; 14 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49&#8208;51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">FEC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IFN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&#8211;IVa1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49&#44; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">FEC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IFN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bexaroteno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">III&#8211;IVa1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">32&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">DR&#58; 4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">49&#44; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Classe de medicamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estados Unidos &#40;FDA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Europa &#40;EMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Brasil &#40;ANVISA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mecloretamina</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agente alquilante</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para o tratamento t&#243;pico de MF Ia e Ib&#160;em pacientes que receberam alguma terapia dirigida &#224; pele previamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para tratamento t&#243;pico de&#160;LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carmustina</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agente alquilante</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel para terapia intravenosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel para terapia intravenosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel para terapia intravenosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bexaroteno</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retinoide</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para les&#245;es cut&#226;neas em pacientes com LCCT Ia&#160;e&#160;Ib com doen&#231;a refrat&#225;ria ou persistente ap&#243;s outras terapias ou que n&#227;o toleraram outras terapias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Imiquimode</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Modificador da resposta imune</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resiquimode</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Modificador da resposta imune</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Designa&#231;&#227;o &#243;rf&#227; para o tratamento de LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Classe de medicamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estados Unidos &#40;FDA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Europa &#40;EMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Brasil &#40;ANVISA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Acitretina</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bexaroteno</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Retinoide</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para manifesta&#231;&#245;es cut&#226;neas de LCCT em pacientes refrat&#225;rios a pelo menos uma terapia sist&#234;mica anterior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para manifesta&#231;&#245;es cut&#226;neas de LCCT em pacientes refrat&#225;rios a pelo menos uma terapia sist&#234;mica anterior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alfainterferona</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Imunomodulador</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doxorrubicina lipossomal peguilada</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quimioter&#225;pico antrac&#237;clico</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gencitabina</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quimioter&#225;pico antagonista da pirimidina</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clorambucila</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quimioter&#225;pico alquilante</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para linfomas n&#227;o&#8208;Hodgkin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metotrexato</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antimetab&#243;lito</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para MF avan&#231;ada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para linfomas n&#227;o&#8208;Hodgkin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pralatrexato</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antimetab&#243;lito</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para linfomas de c&#233;lulas T perif&#233;ricas&#44; recorrentes ou refrat&#225;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Romidepsina</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidor de HDAC</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para pacientes com LCCT que receberam pelo menos uma terapia sist&#234;mica pr&#233;via&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vorinostate</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inibidor de&#160;HDAC</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para pacientes com LCCT com doen&#231;a progressiva&#44; persistente ou recorrente ap&#243;s duas terapias sist&#234;micas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Brentuximabe vedotina</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Conjugado anticorpo&#8208;droga</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para pacientes com MF ou LAGCpc que expressam CD30 que receberam tratamento sist&#234;mico pr&#233;vio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para pacientes com LCCT CD30&#8208;positivos que receberam pelo menos um tratamento anterior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprovado para LAGCpc ou pacientes que expressam CD30 que receberam tratamento sist&#234;mico pr&#233;vio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprovado&#44; mas n&#227;o possui indica&#231;&#227;o de bula para LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o dispon&#237;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprovado para pacientes com MF ou SS recidivados ou refrat&#225;rios ap&#243;s pelo menos uma terapia sist&#234;mica pr&#233;via&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprovado para pacientes com MF ou SS ap&#243;s pelo menos uma terapia sist&#234;mica pr&#233;via&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o aprovado&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Primeira linha&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Segunda linha&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Terceira linha&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ia</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticosteroides t&#243;picos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PUVA t&#243;pico localizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Radioterapia localizada &#40;se doen&#231;a regionalizada&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fototerapia com NB&#8208;UVB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PUVA</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mecloretamina t&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carmustina t&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bexaroteno gel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Imiquimode&#47;resiquimode<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ib&#44;&#160;IIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fototerapia com NB&#8208;UVBFototerapia com PUVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retinoides sist&#234;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fototerapia com&#160;NB&#8208;UVB ou PUVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Radioterapia total da pele com feixe de el&#233;tronsMetotrexato em dose baixa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alfainterferona<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fototerapia com NB&#8208;UVB ou PUVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIb</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retinoides sist&#234;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fototerapia com NB&#8208;UVB ou PUVA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RT localizada</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Radioterapia total da pele com feixe de el&#233;trons&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monoquimioterapia &#40;gencitabina&#44; doxorrubicina lipossomal peguilada&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metotrexato em dose baixaBrentuximabe vedotina &#40;se CD30&#8208;positivo&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HDACi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alfainterferona<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fototerapia com NB&#8208;UVB ou PUVA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RT localizada</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mogamulizumabe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poliquimioterapia &#40;tipo CHOP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Transplante alog&#234;nico de c&#233;lulas&#8208;tronco hematopoi&#233;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIIa&#44;&#160;IIIb</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retinoides sist&#234;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PUVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clorambucil<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>prednisona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HDACi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alfainterferona<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PUVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metotrexato em baixa dose&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poliquimioterapia &#40;tipo CHOP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">FEC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>retinoides sist&#234;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>alfainterferona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Monoquimioterapia &#40;gencitabina&#44; doxorrubicina lipossomal peguilada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Transplante alog&#234;nico de c&#233;lulas&#8208;tronco hematopoi&#233;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">FEC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>alfainterferona<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>retinoides sist&#234;micos</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Clorambucil<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>prednisona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Monoquimioterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Metotrexato em baixa dose&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Poliquimioterapia &#40;tipo CHOP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alfainterferona<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PUVA</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Transplante alog&#234;nico de c&#233;lulas&#8208;tronco hematopoi&#233;ticas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Monoquimioterapia &#40;gencitabina&#44; doxorrubicina lipossomal peguilada&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Brentuximabe vedotina &#40;se CD30&#8208;positivo&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HDACi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Radioterapia se doen&#231;a nodal localizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Transplante alog&#234;nico de c&#233;lulas&#8208;tronco hematopoi&#233;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Poliquimioterapia &#40;tipo CHOP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 96. Núm. 4.
Páginas 458-471 (1 julho 2021)
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Micose fungoide e síndrome de Sézary: foco no cenário atual de tratamento
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José Antonio Sanchesa,
Autor para correspondência
jasanchesjr@gmail.com

Autor para correspondência.
, Jade Cury‐Martinsa, Rodrigo Martins Abreub, Denis Miyashiroa, Juliana Pereirac
a Divisão de Clínica Dermatológica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
b Departamento Médico, Instituição Privada, São Paulo, SP, Brasil
c Divisão de Clínica de Hematologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
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Tabela 1. Classificação dos linfomas de células T com manifestações cutâneas primárias de acordo com seu comportamento clínico, frequência e sobrevivência doença‐específica em 5 anos. Baseada nas diretrizes OMS‐EORTC1
Tabela 2. Classificação revisada do TNMB para micose fungoide e síndrome de Sézary2,5
Tabela 3. Sistema de estadiamento clínico para micose fungoide e síndrome de Sézary2
Tabela 4. Taxas de resposta e duração das respostas para os tratamentos dirigidos à pele para a MF/SS
Tabela 5. Taxas de resposta e duração das respostas para os tratamentos sistêmicos para a MF/SS
Tabela 6. Aprovação de tratamentos tópicos para linfomas cutâneos de células T nos Estados Unidos, Europa e Brasil, de acordo com registro de bula nos órgãos reguladores locais (FDA, EMA e ANVISA), respectivamente
Tabela 7. Aprovação de tratamentos sistêmicos para linfomas cutâneos de células T nos Estados Unidos, Europa e Brasil, de acordo com o registro de bula nas agências reguladoras locais FDA, EMA e ANVISA, respectivamente
Tabela 8. Recomendações do Grupo de Linfomas Cutâneos das Divisões de Dermatologia e Hematologia do HC‐FMUSP para o tratamento da Micose fungoide e síndrome de Sézary
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Resumo

Os linfomas cutâneos de células T constituem um grupo heterogêneo de doenças linfoproliferativas, caracterizadas por infiltração da pele por células T maduras malignas. A micose fungoide é a forma mais comum de linfoma cutâneo de células T, representando mais de 60% dos casos. A micose fungoide no estágio inicial é geralmente indolente, progredindo lentamente de algumas manchas ou placas para envolvimento cutâneo mais generalizado. Entretanto, 20% a 25% dos pacientes progridem para estágios avançados, com desenvolvimento de tumores cutâneos, disseminação extracutânea e mau prognóstico. As modalidades de tratamento podem ser divididas em dois grupos: terapias direcionadas à pele e terapias sistêmicas. As terapias direcionadas à pele incluem agentes tópicos, fototerapia e radioterapia. As terapias sistêmicas incluem modificadores da resposta biológica, imunoterapias e agentes quimioterápicos. Para a micose fungoide em estágio inicial, as terapias direcionadas à pele são preferidas, para controlar a doença, melhorar os sintomas e a qualidade de vida. Na micose fungoide refratária em estágio inicial e na doença em estágio avançado, é necessário tratamento sistêmico. Neste artigo, apresentamos uma compilação das opções atuais de tratamento para a micose fungoide e síndrome de Sézary.

Palavras‐chave:
Linfoma cutâneo de células T
Micose fungoide
Síndrome de Sézary
Terapêutica
Texto Completo
Introdução

Os linfomas cutâneos primários são um grupo heterogêneo de linfomas não‐Hodgkin que se apresentam na pele sem evidência de doença extracutânea no momento do diagnóstico. Representam 19% dos pacientes com linfomas extranodais, com incidência anual nos países ocidentais de 1 caso por 100.000 mil habitantes‐ano. Os linfomas cutâneos primários são classificados pela Organização Mundial da Saúde – Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (OMS‐EORTC) em linfomas cutâneos de células T (LCCT) e linfomas cutâneos de células B (LCCB). No ocidente, os LCCT representam aproximadamente 75% a 80% de todos os linfomas cutâneos primários.1,2

Os LCCT aparecem primariamente na pele e podem progredir para os linfonodos, sangue e vísceras. Constituem um grupo heterogêneo, com considerável variação na apresentação clínica, bem como nas características histológicas, imunofenotípicas e prognósticas. A classificação atualizada está mostrada na tabela 1.1

Tabela 1.

Classificação dos linfomas de células T com manifestações cutâneas primárias de acordo com seu comportamento clínico, frequência e sobrevivência doença‐específica em 5 anos. Baseada nas diretrizes OMS‐EORTC1

  Comportamento clínico  Frequência (%)  Sobrevida doença‐específica em 5 anos (%) 
Micose fungoide  Indolente  39  88 
Variantes da micose fungoide
Micose fungoide foliculotrópica  Indolente  75 
Reticulose pagetoide  Indolente  <100 
Cutis laxa granulomatosa  Indolente  <100 
Síndrome de Sézary  Agressivo  36 
Desordens linfoproliferativas cutâneas primárias CD30+
Linfoma anaplásico de grande célula T cutâneo primário  Indolente  95 
Papulose linfomatóide  Indolente  12  99 
Linfoma ‐ leucemia de célula T do adulto  Indolente/ Agressivo  <NR 
Linfoma subcutâneo de célula T, tipo paniculite  Indolente  87 
Linfoma extranodal de célula NK/T, tipo nasal  Agressivo  <16 
Infecção crônica ativa por EBV  Indolente  <NR 
Linfoma cutâneo primário de célula T γ/δ  Agressivo  <11 
Linfoma cutâneo primário de célula TCD8+epidermotrópico agressivo  Agressivo  <31 
Linfoma cutâneo primário acral de célula TCD8+  Indolente  <100 
Desordem linfoproliferativa cutânea primária de pequena/média célula TCD4+  Indolente  100 
Linfoma cutâneo primário de célula T periférica, não especificado  Agressivo  15 

NR, não relatado.

Os LCCT também podem ser classificados de acordo com a sua agressividade, conforme descrito na tabela 1. Os linfomas indolentes, habitualmente, apresentam um curso crônico com recidivas frequentes. A doença é geralmente considerada incurável apesar do tratamento, com sobrevida média de 5 a 10 anos. No entanto, alguns pacientes podem sobreviver mais de 20 anos. Os linfomas agressivos apresentam progressões mais rápidas quando comparados às formas indolentes e podem levar à morte em questão de meses.1

Este artigo aborda as possibilidades terapêuticas para a micose fungoide (MF) e a síndrome de Sézary (SS). A MF é o tipo mais comum e responde por 60% dos LCCT e quase 50% de todos os linfomas cutâneos primários. A maioria dos pacientes é de adultos ou idosos, com proporção de homens para mulheres de 2:1 e incidência mundial de cerca de 5‐6 casos por milhão de habitantes‐ano. A SS é uma variante leucêmica rara de LCCT.1,2

Micose fungoide e síndrome de Sézary

A MF é um linfoma não‐Hodgkin de células T maduras com apresentação primária na pele, mas com potencial envolvimento secundário dos linfonodos, sangue e vísceras. As lesões cutâneas incluem manchas (patches) ou placas que podem estar localizadas ou disseminadas, tumores e eritrodermia. O curso da MF é variável. Alguns pacientes mantêm a doença limitada na pele por muitos anos; outros podem evoluir mais rapidamente para o envolvimento extracutâneo com pior prognóstico. A SS é uma forma eritrodérmica e pruriginosa de LCCT, caracterizada por linfadenopatia periférica e pela presença de células T neoplásicas com núcleos cerebriformes (células de Sézary), clonalmente relacionadas, na pele, linfonodos e sangue periférico.2

Na histologia, é tipicamente um linfoma epidermotrópico de linfócitos de tamanho pequeno a médio com núcleos cerebriformes. As células neoplásicas têm um fenótipo de células T maduras, CD3+, CD4+, CD45RO+, CD8, com perda variável da expressão de CD7.1 A molécula CD30 pode eventualmente ser expressa nas células neoplásicas, mas essa expressão parece ser mais frequente e mais intensa nos casos que mostram transformação para linfoma de células grandes. A MF transformada é definida pela presença de células grandes (≥ 4 vezes o tamanho de um pequeno linfócito) em quantidade superior a 25% do infiltrado dérmico ou pela formação de nódulos microscópicos, e geralmente está associada a um pior prognóstico.3

O estadiamento clínico da MF e SS é baseado na classificação do acometimento cutâneo (T), linfonodal (N), visceral (M) e hematológico (B) (tabelas 2 e 3). A classificação do TNMB deve incluir o exame cuidadoso da pele (com atenção ao couro cabeludo, palmas, plantas e períneo), biópsia(s) de lesão(ões) de pele, hemograma completo com pesquisa de células de Sézary, citometria de fluxo do sangue periférico, exames bioquímicos e estudos de imagem.2 Como o Brasil é endêmico para o HTLV‐1, a triagem para esse retrovírus é obrigatória para todos os pacientes com suspeita ou comprovação de LCCT, para diferenciar MF/SS de linfoma‐leucemia de células‐T do adulto.4

Tabela 2.

Classificação revisada do TNMB para micose fungoide e síndrome de Sézary2,5

Pele (T)
T1  Manchas (patches)/placas limitadas (envolvendo <10% da superfície total da pele) 
T1a  Apenas patches 
T1b  Placas±patches 
T2  Manchas (patches)/placas generalizadas (envolvendo ≥ 10% da superfície total da pele) 
T2a  Apenas patches 
T2b  Placas±patches 
T3  Tumor (es) 
T4  Eritrodermia 
Linfonodo (N)
N0  Sem linfonodos periféricos anormais do ponto de vista clínico 
N1  Linfonodos periféricos clinicamente anormais; linfadenite dermatopática ou envolvimento histológico por linfócitos atípicos isolados sem alteração da arquitetura linfonodal 
N1a  Clone negativo 
N1b  Clone positivo 
N2  Linfonodos periféricos clinicamente anormais; envolvimento histológico por agregados de linfócitos atípicos sem alteração da arquitetura linfonodal 
N2a  Clone negativo 
N2b  Clone positivo 
N3  Linfonodos periféricos clinicamente anormais; comprometimento histológico franco com alteração parcial ou total da arquitetura linfonodal 
NX  Linfonodos periféricos clinicamente anormais; sem confirmação histológica 
Vísceras (M)
M0  Sem envolvimento visceral 
M1  Com envolvimento visceral 
Sangue (B)
B0  Não há células atípicas (Sézary) circulantes (ou <5% de linfócitos atípicos) 
B0a  Clone negativo 
B0b  Clone positivo 
B1  Baixa carga tumoral no sangue (≥ 5% dos linfócitos são células Sézary, mas não B2) 
B1a  Clone negativo 
B1b  Clone positivo 
B2  Elevada carga tumoral no sangue e rearranjo clonal do TCR (≥ 1.000 células de Sézary/microL. e/ou CD4:CD8 ≥ 10, e/ou CD4+CD7 ‐ ≥ 40%, e/ou CD4+CD26 ‐ ≥30%) 
Tabela 3.

Sistema de estadiamento clínico para micose fungoide e síndrome de Sézary2

Estágio clínico  Classificação TNMB
Ia  T1  N0  M0  B0 ou B1 
Ib  T2  N0  M0  B0 ou B1 
IIa  T1 ou T2  N1 ou N2  M0  B0 ou B1 
IIb  T3  N0 a N2  M0  B0 ou B1 
IIIa  T4  N0 a N2  M0  B0 
IIIb  T4  N0 a N2  M0  B1 
IVa1  T1 a T4  N0 a N2  M0  B2 
IVa2  T1 a T4  N3  M0  B0 a B2 
IVb  T1 a T4  N0 a N3  M1  B0 a B2 

T, pele; N, linfonodo; M, víscera; B, sangue periférico.

Opções de tratamento

A maioria dos tratamentos disponíveis para MF/SS raramente induz remissões a longo prazo. Os resultados dos tratamentos que devem ser considerados incluem taxa de resposta global (taxa de remissão completa+taxa de remissão parcial), remissão completa, remissão parcial (remissão de pelo menos 50% da carga de doença), duração da resposta, tempo até o próximo tratamento, sobrevida livre de progressão, sobrevida global, sobrevida doença‐específica e melhora dos sintomas e da qualidade de vida (tabelas 4 e 5). Tanto o tratamento quanto o prognóstico variam de acordo com os estágios da doença.6

Tabela 4.

Taxas de resposta e duração das respostas para os tratamentos dirigidos à pele para a MF/SS

Tratamento  Estágio  Eficáciarespostaglobal (%)  Eficáciaresposta completa (%)  Duração daresposta  Referências 
Corticosteroide  T1–T2  82–94  25–63  RD: 9 meses 
Mustarda nitrogenada  T1–T2  58,5–93  13,8–80  –  10, 11 
Carmustina  T1–T2  84–98  47–86  –  12 
Bexaroteno  T1–T2  54–63  10–21  RD: 25 meses  13 
Imiquimode  T1–T2  80  45  –  14 
Resiquimode  T1–T2  75  33  –  15 
UVB–NB  T1–T2  –  54–91  RD: 22 meses  16 
PUVA  T1–T2  –  65–85  RD: 23 meses  16 
RT localizadaMF un., 30Gy  100  –  SLD, 5 anos: 86%  19 
Ia–III, 9–45Gy  94  88  SLD, 5 anos: 85%  17 
Irradiação total da pele com elétronsT1–T2, 36Gy  95  85–88  SLD, 5 anos: 50%  20 
Ia–III, 12Gy  88  27  RD: 70,7 semanas  21 

SLP, sobrevida livre de progressão; SLD, sobrevida livre de doença; UVB–NB UVB, UVB de faixa estreita; RT, radioterapia; Gy, Gray; MF un., micose fungoide unilesional.

Tabela 5.

Taxas de resposta e duração das respostas para os tratamentos sistêmicos para a MF/SS

Tratamento  Estágio  Eficáciarespostaglobal (%)  Eficáciarespostacompleta (%)  Duração daresposta  Referências 
Isotretinoína  MF/SS  43–80  8–33  DR: 3–15 meses  22, 23 
Acitretina  Ia–IV  59–64  4–34,6  DR: 28 meses  22–24 
BexarotenoI–IIa  54–67  7–27  DR: 9,8–17,2 meses  23, 25 
≥IIb  45–54  2–13    23, 25 
Alfainterferona  Ia–IVa  29–80  4–67  DR: 5–8 meses  26, 29 
Alfainterferona peguilada  Ib–III  50–83  33–67  –  28 
Doxorrubicina lipossomal peguilada  Ib–IV  41–88  DR: 6–13,3 meses  32, 33 
Gencitabina  T3–T4  47–70  11,5–22  DR: 10–15 meses  34, 38 
ClorambucilaSS  85  35  DR: 16,5 meses  36 
III–IVb  100  53,8    35 
Metotrexato, baixa doseT2  33  33  DR: 15 meses  39 
III  56  41  DR: 31 meses  39 
Pralatrexato  IIa–IV  40,8  6,1  DR: 6 meses  40 
Romidepsina  IIb  34–38  6–7  DR: 15 meses  41 
Vorinostate  Ib–IVa  30  –  DR: 5 meses  42 
Alentuzumabe  MF av.–SS  38–84  0–47  DR: 4 meses  44, 45 
Brentuximabe vedotina  Ia–IVb  50  10  TPT: 13,4 meses  46 
Mogamulizumabe  Ia–IVb/SS  28 (MF: 21; SS: 37)  –  SLP: 7,7 meses  47 
CHOP  IIb  66  –  TPT: 5,7 meses  38 
EPOCH  IIb–IV  80  –  SLP: 8 meses  38 
Fludarabina+CFM  IIb–III  55  –  DR: 10 meses  38 
Fludarabina+IFN  IIa–IVb  40–58  –  SLP: 5,9 meses  38 
IFN+PUVAIa–IVa80,6  75  DR: 32 meses  30 
–  –  SLP, 5 anos: 75%  30 
Ia–IIa  98  84  SLP, 5 anos: 27%  31 
IFN peg+PUVA  Ia–IV  88  44  SLP: 30,9 meses  27 
IFN+retinoide  Ia–IIb  38  –  29 
Bexaroteno+PUVA  Ib–IIa  77  31  DR: 5,8 meses  52 
FEC isolada  III–IVa1  24  TPT: 14 meses  49‐51 
FEC+IFN  III–IVa1  45,4  18,2  –  49, 50 
FEC+IFN+bexaroteno  III–IVa1  88,2  32,4  DR: 4 meses  49, 50 

SLP, sobrevida livre de progressão; DR, duração da resposta; TPT, tempo para o próximo tratamento; MF av., micose fungoide avançada; SS, síndrome de Sézary; CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona; EPOCH, etoposídeo, vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida e prednisolona; FEC, fotoférese extracorpórea; CFM, ciclofosfamida; IFN, interferona; IFN peg, interferona peguilada.

As modalidades de tratamento podem ser divididas em dois grupos: terapias direcionadas à pele e terapias sistêmicas. Os tratamentos podem ser utilizados como monoterapia ou terapia combinada. As terapias direcionadas à pele incluem agentes tópicos, fototerapia e radioterapia.7 As terapias sistêmicas incluem modificadores da resposta biológica, imunoterapias e agentes quimioterápicos.8 Para a MF em estágio inicial (estágio Ia–IIa), as terapias direcionadas à pele são o tratamento preferido, com o objetivo de controlar a doença, melhorar os sintomas e a qualidade de vida. Na MF em estágio inicial refratária, na MF em estágio tardio (estágio ≥ IIb) e na SS, é necessário o tratamento sistêmico, combinado ou não a uma terapia dirigida à pele. As modalidades de tratamento são revisadas neste artigo.

A aprovação e disponibilidade das drogas nos Estados Unidos, Europa e Brasil estão descritos na tabelas 6 e 7. A fotoférese extracorpórea, a fototerapia com UVB de faixa estreita, a fotoquimioterapia tipo PUVA e a radioterapia estão mais amplamente disponíveis.

Tabela 6.

Aprovação de tratamentos tópicos para linfomas cutâneos de células T nos Estados Unidos, Europa e Brasil, de acordo com registro de bula nos órgãos reguladores locais (FDA, EMA e ANVISA), respectivamente

Tratamento  Classe de medicamento  Estados Unidos (FDA)  Europa (EMA)  Brasil (ANVISA) 
CorticosteroideCorticosteroideDisponível  Disponível  Disponível 
Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT 
MecloretaminaAgente alquilanteDisponível  Disponível  Não disponível 
Aprovado para o tratamento tópico de MF Ia e Ib em pacientes que receberam alguma terapia dirigida à pele previamente  Aprovado para tratamento tópico de LCCT  Não aprovado 
CarmustinaAgente alquilanteDisponível para terapia intravenosa  Disponível para terapia intravenosa  Disponível para terapia intravenosa 
Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT 
BexarotenoRetinoideDisponível  Não disponível  Não disponível 
Aprovado para lesões cutâneas em pacientes com LCCT Ia e Ib com doença refratária ou persistente após outras terapias ou que não toleraram outras terapias  Não aprovado  Não aprovado 
ImiquimodeModificador da resposta imuneDisponível  Disponível  Disponível 
Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT 
ResiquimodeModificador da resposta imuneNão disponível  Disponível  Não disponível 
Não aprovado  Designação órfã para o tratamento de LCCT  Não aprovado 

FDA, Food and Drug Administration (https://www.fda.gov/drugs); EMA, European Medical Agency (https://www.ema.europa.eu/en); ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (http://portal.anvisa.gov.br/); LCCT, linfomas cutâneos de células T; MF, micose fungoide.

Tabela 7.

Aprovação de tratamentos sistêmicos para linfomas cutâneos de células T nos Estados Unidos, Europa e Brasil, de acordo com o registro de bula nas agências reguladoras locais FDA, EMA e ANVISA, respectivamente

Tratamento  Classe de medicamento  Estados Unidos (FDA)  Europa (EMA)  Brasil (ANVISA) 
IsotretinoínaRetinoideDisponível  Disponível  Disponível 
Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT 
AcitretinaRetinoideDisponível  Disponível  Disponível 
Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT 
BexarotenoRetinoideDisponível  Disponível  Não disponível 
Aprovado para manifestações cutâneas de LCCT em pacientes refratários a pelo menos uma terapia sistêmica anterior  Aprovado para manifestações cutâneas de LCCT em pacientes refratários a pelo menos uma terapia sistêmica anterior  Não aprovado 
AlfainterferonaImunomoduladorDisponível  Disponível  Disponível 
Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT 
Doxorrubicina lipossomal peguiladaQuimioterápico antracíclicoDisponível  Disponível  Disponível 
Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT 
GencitabinaQuimioterápico antagonista da pirimidinaDisponível  Disponível  Disponível 
Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT 
ClorambucilaQuimioterápico alquilanteDisponível  Não disponível  Disponível 
Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Não aprovado  Aprovado para linfomas não‐Hodgkin 
MetotrexatoAntimetabólitoDisponível  Disponível  Disponível 
Aprovado para MF avançada  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado para linfomas não‐Hodgkin 
PralatrexatoAntimetabólitoDisponível  Não disponível  Não disponível 
Aprovado para linfomas de células T periféricas, recorrentes ou refratários  Não aprovado  Não aprovado 
RomidepsinaInibidor de HDACDisponível  Não disponível  Não disponível 
Aprovado para pacientes com LCCT que receberam pelo menos uma terapia sistêmica prévia  Não aprovado  Não aprovado 
VorinostateInibidor de HDACDisponível  Não disponível  Não disponível 
Aprovado para pacientes com LCCT com doença progressiva, persistente ou recorrente após duas terapias sistêmicas  Não aprovado  Não aprovado 
Brentuximabe vedotinaConjugado anticorpo‐drogaDisponível  Disponível  Disponível 
Aprovado para pacientes com MF ou LAGCpc que expressam CD30 que receberam tratamento sistêmico prévio  Aprovado para pacientes com LCCT CD30‐positivos que receberam pelo menos um tratamento anterior  Aprovado para LAGCpc ou pacientes que expressam CD30 que receberam tratamento sistêmico prévio 
AlentuzumabeAnticorpo monoclonalDisponível  Disponível  Disponível 
Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT  Aprovado, mas não possui indicação de bula para LCCT 
MogamulizumabeAnticorpo monoclonalDisponível  Disponível  Não disponível 
Aprovado para pacientes com MF ou SS recidivados ou refratários após pelo menos uma terapia sistêmica prévia  Aprovado para pacientes com MF ou SS após pelo menos uma terapia sistêmica prévia  Não aprovado. 

FDA, Food and Drug Administration (https://www.fda.gov/drugs); EMA, European Medical Agency (https://www.ema.europa.eu/en); ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (http://portal.anvisa.gov.br/); LCCT, linfomas cutâneos de células T; MF, micose fungoide; HDAC, histona desacetilase; LAGCpc, linfoma anaplásico de grandes células primário cutâneo; SS, síndrome de Sézary.

Terapias direcionadas à peleTerapias tópicas com medicamentosCorticosteroides

Os corticosteroides tópicos são os agentes anti‐inflamatórios mais utilizados na dermatologia. Inibem a ligação de linfócitos ao endotélio, inibem a adesão intercelular e induzem a apoptose de células linfoides neoplásicas. São frequentemente formulados como creme, pomada, loção ou gel. De acordo com o corticosteroide tópico e a formulação, a potência do medicamento pode ser estratificada em sete classes: classe I (super potente – p.ex., creme de propionato de clobetasol 0,05%), classe II (potente – p. ex., pomada de dipropionato de betametasona 0,05%), classe III (potência média superior – p. ex., creme de dipropionato de betametasona 0,05%), classe IV (potência média – p. ex., creme de acetonido de triamcinolona 0,1%), classe V (potência média inferior – p. ex., creme de valerato de betametasona 0,1%), classe VI (potência leve – p. ex., creme de desonida a 0,05%) e classe VII (menos potente – p. ex., creme de acetato de hidrocortisona a 1%). Os esteroides tópicos são aplicados uma ou duas vezes ao dia, por semanas a meses, até regressão completa ou melhora considerável das lesões. O uso prolongado de corticosteroides tópicos pode resultar em atrofia, estrias e irritação discreta da pele. Absorção sistêmica com o uso de corticosteroides de alta potência aplicados em grandes superfícies da pele, causando insuficiência adrenal clinicamente evidente e síndrome de Cushing, raramente são observadas.7,9

Mecloretamina

A mecloretamina, clormetina ou mustarda nitrogenada é um agente quimioterápico alquilante que afeta células em rápida divisão, atuando como um agente citotóxico no DNA. A mustarda nitrogenada esteve originalmente disponível em pó liofilizado. O pó podia ser composto como creme ou solução aquosa. O creme era preparado na concentração inicial de 10 a 20mg de mustarda nitrogenada por 100g de petrolato ou similar. Em relação à preparação aquosa, os pacientes preparavam a solução na concentração de 10 a 20 mg/100 mL de água. As preparações eram aplicadas uma vez ao dia em lesões específicas ou na superfície total da pele (dependendo da classificação‐T), exceto na área genital, por semanas a meses. Atualmente, está disponível nos Estados Unidos e Europa como uma formulação em gel a 0,02% para aplicações mais localizadas. Eventos adversos de curto prazo incluem prurido, sensação de queimação e dermatite de contato irritante ou alérgica. No longo prazo, pode se observar hiper ou hipopigmentação da pele e um aumento discreto do risco de câncer da pele não‐melanoma, especialmente quando o uso da mostarda for combinado com outras terapias, como a fototerapia. O uso tópico da substância não causa mielossupressão.7,10,11

Carmustina

A carmustina, também conhecida como biscloretilnitrosoureia (BCNU), é um agente alquilante, que forma ligações cruzadas no DNA, impedindo a replicação e transcrição do DNA. Para preparar a solução alcoólica, 100 mg de carmustina em pó são dissolvidos em 5 mL de etanol a 95%. Essa solução de 5mL é então colocada em um recipiente de vidro e diluída em mais 50 mL de etanol a 95%. Isso produz uma concentração de 2mg/mL (0,2%), denominada solução estoque ou solução‐mãe. Para aplicações corporais totais, 5mL (10mg de BCNU) da solução‐mãe são diluídos em 60mL de água. A aplicação é feita uma vez por dia. Para lesões localizadas, o volume da solução é ajustado à área de envolvimento da pele. Para doenças extremamente limitadas (< 3% da pele envolvida), podem ser feitas aplicações com a solução‐mãe não diluída. A carmustina tópica também pode ser incorporada em uma pomada à base de petrolato a uma concentração de 10 mg/100g de petrolato. Geralmente, a dosagem diária máxima é de 10mg/dia, com cursos de tratamento de 6 a 12 semanas. Esse tratamento não costuma ser recomendado para pacientes com envolvimento cutâneo superior a 3%, pois a absorção sistêmica pode levar a toxicidades hematológicas. As toxicidades hematológicas incluem leucopenia, trombocitopenia e anemia. Reações locais são comumente observadas, e a maioria dos pacientes desenvolve eritema e sensação de queimação, principalmente nas dobras cutâneas.7,12

Bexaroteno

O bexaroteno é um retinoide (derivado da vitamina A) que ativa seletivamente os receptores de retinoides X, induzindo a diferenciação e apoptose das células. O bexaroteno tópico está disponível em uma formulação a 1%. O medicamento é aplicado nas lesões todas as noites durante a primeira semana de tratamento e, em seguida, duas vezes ao dia. O uso do bexaroteno geralmente é limitado a pacientes com envolvimento de menos de 15% da área de superfície corporal. Os efeitos adversos mais comuns são dermatite irritativa leve a moderada, prurido e queimação no local da aplicação.7,13

Imiquimode e resiquimode

O imiquimode é um agonista do receptor Toll‐like 7 que potencializa a produção de interferona. A interferona leva a efeitos antivirais, antiproliferativos e antiangiogênicos. Também estimula as células de Langerhans a migrarem para os linfonodos, ativando os linfócitos T. O imiquimode tópico está disponível como creme a 5% e é aplicado nas lesões, três a cinco vezes por semana, até a resolução. A toxicidade mais relatada é uma reação inflamatória local, com eritema, edema, vesículas e ulceração/erosão. Esses sinais refletem a ativação do sistema imunológico e, se nenhuma resposta inflamatória for observada, é menos provável que ocorra uma resposta adequada à terapia. Alguns pacientes podem apresentar sintomas sistêmicos (p. ex., sintomas gripais).7,14 O resiquimode é um agonista dos receptores Toll‐like 7 e 8. O receptor tipo Toll 8 é expresso por células dendríticas derivadas de células mieloides, e essas células são fortemente ativadas pela droga. Como o imiquimode, como agonista do receptor Toll‐like 7, a produção de interferona é aumentada. O medicamento, em gel de 0,06% ou 0,03%, é aplicado nas lesões da pele três vezes por semana, durante oito semanas. Observa‐se menor irritação da pele em relação ao imiquimode, com eritema e erosões superficiais. Pode ocorrer febre baixa por curto período. Não estão descritos eventos adversos graves.7,15

Terapias com radiaçãoFototerapia

É uma terapia física baseada em luz ultravioleta (UV). A luz UV atua causando parada do ciclo celular ou apoptose de queratinócitos, de células de Langerhans e de linfócitos e diminuindo seletivamente a produção de citocinas pró‐inflamatórias pelas células T. Apresenta diferentes modalidades de tratamento com base no comprimento de onda e na associação ou não a um psoraleno (agente fotossensibilizador). Os mais utilizados são a fototerapia com UVB de faixa estreita (NB‐UVB) e a PUVA (psoraleno+ultravioleta A), também conhecida como fotoquimioterapia. É uma opção de tratamento importante para pacientes com MF em estágio inicial ou como terapia adjuvante para estágios mais avançados. A dose e a duração do tratamento variam entre as instituições. Assim como o uso ou não de uma terapia de manutenção após a melhora das lesões (sendo usada com menos frequência para reduzir a dose acumulada total de UV).7,16

UVB de faixa estreita

A fototerapia com NB‐UVB compreende o comprimento de onda de 311 a 313 nm. Devido ao seu menor comprimento de onda, é absorvido principalmente na epiderme com menos capacidade de penetrar mais profundamente quando comparado ao UVA. Portanto, seus principais efeitos diretos são nos queratinócitos epidérmicos, nas células de Langerhans, no infundíbulo folicular e nas células da derme superior, incluindo linfócitos. É usado com mais frequência na doença em estágio de lesões não infiltradas (patches) (T1a e T2a). Apresenta vantagens sobre o PUVA por não requerer o uso de um agente fotossensibilizante (psoraleno), com menor risco de câncer de pele (com doses cumulativas) e pode ser utilizado na gravidez. O tratamento é administrado ambulatorialmente, três a cinco vezes por semana, com incremento gradual da dose. Os eventos adversos agudos mais comuns (em 24 horas) são eritema, prurido, queimação, formação de bolhas, bronzeamento e xerose. Em relação às neoplasias cutâneas, uma revisão de literatura publicada em 2005 que incluiu mais de 3.400 pacientes (principalmente pacientes com psoríase) tratados com UVB de banda larga (BB‐UVB) ou NB‐UVB, não mostrou aumento no risco de câncer de pele, exceto naqueles tratados com UVB e PUVA. A exposição crônica à luz UV está relacionada à formação de catarata e pterígio ocular. O uso de proteção ocular durante a fototerapia com UVB é indicado para evitar esse risco. No entanto, para aqueles que necessitam de tratamento periocular é seguro realizar as sessões com os olhos fechados, uma vez que há apenas uma transmissão desprezível de luz UV pelas pálpebras.7,16

Fotoquimioterapia PUVA

Nesta modalidade de tratamento, agentes fotossensibilizantes (psoralenos) são utilizados por via oral ou tópica antes da exposição ao UVA (comprimento de onda de 320 a 400nm). O UVA (especialmente o UVA1 – 340 a 400nm) pode penetrar em toda a derme, podendo afetar os linfócitos da derme profunda, os fibroblastos, as células dendríticas dérmicas, os mastócitos, as células endoteliais, os macrófagos e partes mais profundas do folículo piloso. É uma opção melhor para o tratamento de lesões mais infiltradas em placas e da MF foliculotrópica. O tratamento com PUVA é administrado três vezes por semana até que a regressão das lesões seja alcançada. A proteção ocular deve ser usada não apenas durante as sessões, mas por 24 horas após a ingestão do psoraleno. Deve‐se notar que doses cumulativas de UV estão associadas a um risco aumentado de malignidades cutâneas associadas, principalmente carcinoma espinocelular, mas também carcinoma basocelular. Ainda há controvérsias quanto ao aumento do risco de melanoma. O psoraleno oral pode causar náusea e, com pouca frequência, hepatotoxicidade. Os psoralenos são absorvidos pelo cristalino, mas se difundem em 24 horas sem exposição ao UVA. Na presença de UVA, o 8‐MOP se liga a ácidos nucleicos e proteínas no cristalino e permanece por longos períodos, aumentando, teoricamente, o risco de catarata. Portanto, recomenda‐se usar proteção ocular UVA, durante a exposição à luz solar, após a ingestão de psoraleno por 24 horas.7,16

Radioterapia

A radioterapia (RT) envolve o uso de radiação ionizante por meio de fótons ou elétrons para destruir as células neoplásicas. A radiação ionizante atua causando danos ao DNA do tecido neoplásico, levando à morte celular. A MF é um tumor muito radiossensível, e a radioterapia é uma modalidade de tratamento muito eficaz.7

Radioterapia local

Para lesões individuais ou localizadas, utiliza‐se a radioterapia convencional com fótons ou a radioterapia com feixe de elétrons.6,7 Regimes de baixa dose com 8Gy em duas frações são eficazes para placas ou pequenos tumores. Para o tratamento de grandes áreas, devem ser consideradas doses menores por fração (20‐30 Gy em 10 a 15 frações). O volume alvo clínico da radioterapia é definido com uma margem de pelo menos 1cm ao redor da lesão. A doença nodal periférica e a doença visceral também podem ser tratadas com RT localizada. A MF é uma doença multifocal, e o controle local com radioterapia é frequentemente usado como abordagem paliativa. Portanto, recomenda‐se o uso da dose mínima de radioterapia para obter o controle local, o que possibilita retratamentos ou tratamentos em áreas adjacentes. O evento adverso observado na radioterapia localizada é a radiodermatite; pode ocorrer fenômeno de recidiva de radiodermatite em pacientes tratados com quimioterapia.17–19

Terapia com feixe de elétrons em toda pele

A terapia com feixe de elétrons de toda a pele (total skin electron beam therapy – TSEBT) é uma técnica especial que propicia uma irradiação homogênea de toda a superfície cutânea. A dose total habitual para tratamento é de 36Gy, administrada com 1‐2Gy por sessão durante cinco a nove semanas.20 As taxas de remissão completa são altas, entretanto são frequentes as recidivas. O TSEBT em dose baixa é realizado com 12Gy, 1Gy por fração durante três semanas.21 Diretrizes de consenso sobre o uso do TSEBT no MF estão publicadas.18 A toxicidade relacionada ao tratamento depende da dose de radiação usada e da localização do tumor. Os eventos adversos incluem eritema, perda de pelos, suspensão temporária de crescimento das unhas, edema de mãos e pés, hemorragias nasais menores, bolhas nos dedos das mãos e pés, anidrose, parotidite leve, ginecomastia em homens, ceratite pelo uso dos protetores oculares internos, distrofia ungueal permanente, xerose, alopecia permanente, disestesia nas extremidades dos dedos.7 A TSEBT em dose baixa é mais bem tolerada e os eventos adversos são transitórios e mais leves em comparação com a dose padrão. Entretanto as taxas de resposta são inferiores.21

Terapias sistêmicasRetinoides: isotretinoina, acitretina e bexaroteno

Retinoides são análogos naturais e sintéticos da vitamina A que se ligam a várias classes de proteínas, incluindo proteínas de ligação a retinoides e receptores nucleares de retinoides. Levam à ativação de regiões reguladoras de DNA envolvidas na regulação do crescimento, diferenciação e apoptose das células. Os receptores nucleares de retinoides pertencem a duas famílias: os receptores de ácido retinoico (RAR) e os receptores retinoides X (RXR). A isotretinoína é um retinoide não aromático de primeira geração. Foi o primeiro retinoide usado para o tratamento off label de LCCT. É utilizado por via oral em doses diárias de 0,2 a 1,0 mg/kg. Os eventos adversos incluem secura da pele e mucosas, elevação de lipídios no sangue e teratogenicidade (a gravidez deve ser evitada por um mês após a descontinuação do tratamento).22 A acitretina é um retinoide monoaromático de segunda geração. Sua estrutura o torna mais lipofílico com maior biodisponibilidade que os retinoides de primeira geração. É utilizado por via oral em doses diárias de 0,3‐0,5 mg/kg. O perfil de segurança é semelhante ao da isotretinoína, mas a gravidez deve ser evitada por 2‐3 anos após a descontinuação do tratamento.22 O bexaroteno é um retinoide poliaromático de terceira geração que é altamente seletivo para o receptor RXR. É administrado por via oral em uma dose diária de 300mg/m2. O perfil de segurança é semelhante ao da isotretinoína e acitretina, mas com eventos adversos adicionais como hipotireoidismo central e hipertrigliceridemia na maioria dos pacientes. A gravidez deve ser evitada por um mês após a descontinuação do tratamento.8,23–25

Interferona

A interferona (IFN) é uma citocina Th1. Existem três tipos de interferonas recombinantes (alfa, beta, gama) atualmente disponíveis para uso terapêutico. A IFN‐α existe na forma peguilada. Todas as IFN recombinantes são ativas no tratamento da MF/SS, mas a IFN‐α é a mais estudada. Ela regula o ciclo celular, promove a supressão de oncogenes e modula a adesão celular.26 A IFN‐γ é mais comumente estudada e utilizada no Japão. O tratamento com a IFN‐α é geralmente iniciado com uma dose de 3 milhões de unidades por via subcutânea, três vezes por semana. A dosagem pode ser aumentada até 9 milhões de unidades por aplicação. A IFN‐α peguilada, formulação na qual o fármaco é encapsulado nos lipossomas, resultando em meia‐vida aumentada e melhor acúmulo nos tecidos tumorais, é administrada por via subcutânea na dose de 1,5μg/kg semanalmente.27,28 A IFN‐γ é utilizado por via subcutânea na dose de 50μg/m2 para os pacientes com área de superfície corporal maior do que 0,5 m2 e de 1,5μg/kg/dose para pacientes com área de superfície corporal igual ou inferior a 0,5 m2. É usado diariamente ou três vezes por semana.29 Os eventos adversos das interferonas são dependentes da dose e incluem sintomas semelhantes aos da gripe, disfunção tireoidiana, aumento de transaminases, leucopenia, trombocitopenia, depressão e arritmias.29–31

Doxorrubicina lipossomal peguilada

A doxorrubicina é um agente citotóxico antracíclico. Liga‐se aos ácidos nucleicos, inibindo a progressão da topoisomerase II, interrompendo o processo de replicação do DNA. A doxorrubicina lipossomal peguilada é encapsulada nos lipossomas, resultando em meia‐vida aumentada e melhor acúmulo nos tecidos tumorais. A doxorrubicina lipossomal peguilada é administrada por via intravenosa, na dose de 20mg/m2 nos dias 1 e 15, a cada 28 dias. Os principais eventos adversos são geralmente leves ou moderados e incluem anemia, astenia, náusea, vômito e eritrodisestesia palmoplantar.8,32,33

Gencitabina

A gencitabina (2’, 2’‐difluorodeoxicitidina) é um agente quimioterápico clássico da família dos análogos de nucleosídeos. Atua bloqueando a formação de novo DNA, resultando em morte celular. É utilizada em doses de 1.200mg/m2 por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de um regime de 28 dias. O tratamento é bem tolerado e o principal evento adverso é a toxicidade hematológica, geralmente leve.8,34

Clorambucila

A clorambucila é um agente alquilante e forma ligações cruzadas no DNA, causando danos ao DNA e afetando a replicação e transcrição. A clorambucila pode ser usado por via oral em regime contínuo com 2‐6 mg/dia de clorambucila associada a 20 mg/dia de prednisona, ou em pulsos de 10‐12mg/dia de clorambucila por três dias e fluocortolona 75 mg no primeiro dia, 50 mg no segundo dia e 25 mg no terceiro dia) a cada duas semanas.35,36 As doses e intervalos podem ser reduzidos e prolongados com a melhora da doença. O uso contínuo e prolongado da clorambucila aumenta o risco de mielossupressão e desenvolvimento de leucemia, especialmente leucemia mieloide aguda.

Quimioterapia combinada

As combinações mais usadas são: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (CHOP); ciclofosfamida, vincristina e prednisona (CVP); ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e etoposídeo (CHOEP); CVP mais metotrexato (MTX). Os regimes de quimioterapia combinados estão associados com altas taxas de resposta (70%‐80%), mas frequentemente de curta duração (em torno de quatro meses). A quimioterapia multidroga também é associada a mielossupressão e complicações infecciosas. Portanto, com raras exceções, a administração sequencial de uma única substância quimioterápica é a estratégia preferida.37,38

Substâncias antifolato: metotrexato e palatrexato

O MTX é um antimetabólito do tipo antifolato. Inibe competitivamente dihidrofolato redutase e consequentemente o metabolismo do ácido fólico, atuando pela inibição da síntese de DNA, RNA, timidilatos e proteínas. O MTX em doses baixas tem sido usado para tratar a MF em estágio inicial e a SS por muitos anos.39 O MTX é usado na dose de 10 a 25 mg, uma vez por semana, via oral ou subcutânea. Os efeitos adversos incluem sintomas gastrintestinais (náuseas, vômito, estomatite, diarreia), anemia, leucopenia, trombocitopenia, aumento de transaminases, fibrose hepática e pneumonite.8,40 O palatrexato também é um análogo do folato com atividade demonstrada em pacientes com MF/SS. É administrado por via intravenosa na dosagem de 15 mg/m2 por semana durante três semanas, em ciclos de quatro semanas. Os eventos adversos são semelhantes aos observados com o MTX, mas tendem a ser mais comuns e graves. Os efeitos colaterais mais frequentes incluem mucosite, fadiga, náusea, vômito, anorexia, toxicidade cutânea, epistaxe e anemia.8,40

Inibidores da histona‐desacetilase: romidepsina e vorinostate

A histona‐desacetilase (HDAC) é uma classe de enzimas responsáveis por catalisar a remoção de grupos acetil das histonas, sendo moduladores cruciais da regulação epigenética da transcrição. Duas substâncias dessa classe têm a aprovação da FDA para LCCT, principalmente em casos refratários: romidepsina e vorinostate.41,42 A romidepsina é administrada como um agente único na dose de 14mg/m2 por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. Os eventos adversos relacionados mais comuns são náuseas e fadiga.43 O vorinostate é um inibidor da HDAC por via oral. É administrado em dose diária de 400 mg por dia. Se não for tolerado, pode ser reduzida para 300mg por dia ou 300mg, cinco dias por semana. Os eventos adversos mais comuns são diarreia, fadiga, náusea e anorexia.43

Alentuzumabe

O alentuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado anti‐CD52. O CD52 é uma glicoproteína de superfície presente nos linfócitos T e B, monócitos e macrófagos. O alentuzumabe se liga ao CD52, causando destruição das células neoplásicas por citotoxicidade celular dependente de anticorpos e fixação do complemento. As taxas de resposta são mais altas na SS do que na MF porque o alentuzumabe leva ao esgotamento das células T de memória central no sangue e na pele dos pacientes com SS. Por outro lado, o medicamento não afeta as células T efetoras de memória residentes na pele na MF. Evidências recentes sugerem que o alentuzumabe não é eficaz na MF tumoral ou transformada. A dosagem padrão é de 30mg por via intravenosa, três vezes por semana, por até 12 semanas.8,44 O alentuzumabe subcutâneo também pode ser utilizado em regime de doses baixas de 10 a 15 mg em dias alternados, três vezes por semana.45 Reações infusionais (febre, náuseas, hipotensão, fadiga, erupção cutânea, urticária, broncoespasmo) são observadas em mais da metade dos pacientes. Citopenias (linfopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia) são observadas em quase todos os pacientes. Infecções graves (citomegalovírus, herpes simples generalizado, aspergilose fatal e pneumonia por micobactérias), podem ser observadas, em especial em pacientes intensamente pré‐tratados.8 O regime de dose baixa pode reduzir as complicações infecciosas em pacientes com MF.45 O tratamento com alentuzumabe requer profilaxia antibiótica e antiviral, bem como observação cuidadosa para o desenvolvimento de infecção cardíaca e toxicidade.8

Brentuximabe vedotina

A brentuximabe vedotina (BV) é um conjugado anticorpo‐droga direcionado à molécula CD30. O CD30 pertence à superfamília do receptor do fator de necrose tumoral. A droga ligada ao anticorpo é a monometil auristatina E (MMAE), um agente antitubulina. Em tecidos normais, o CD30 tem um perfil de expressão bastante restrito às células T, B e NK/T ativadas, mas é altamente expresso nas células de Reed‐Sternberg do linfoma de Hodgkin, no linfoma anaplásico de grandes células e em outros subtipos de linfomas não‐Hodgkin, como no linfoma anaplásico de grandes células primário cutâneo (LAGCpc) e em determinados casos de MF. Esse perfil de expressão torna o CD30 um alvo ideal para terapias baseadas em anticorpos monoclonais. Após a ligação do BV ao CD30 na superfície das células neoplásicas, e sua internalização, ocorre a liberação da MMAE. A MMAE vai, então, exercer seu potente efeito citostático, inibindo a montagem dos microtúbulos, induzindo a parada do ciclo celular, e resultando na morte por apoptose das células tumorais. A segurança e eficácia da BV foi avaliada no primeiro estudo de fase III contra uma terapia padrão (MTX ou bexaroteno) para LCCT, tendo demonstrado altas taxas de respostas duráveis e clinicamente significantes. A dose inicial típica é de 1,8 mg/kg administrada por via intravenosa a cada três semanas. As principais toxicidades consistem em neuropatia periférica, neutropenia, fadiga, náusea e alopecia.46

Mogamulizumabe

O mogamulizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo o receptor de quimiocina CC4 (CCR4) expresso nas células neoplásicas. O CCR4 é expresso na superfície das células tumorais da maioria dos pacientes com leucemia‐linfoma de células T do adulto (ATLL) e é seletivamente expresso em outros subtipos de linfoma de células T periféricas e linfoma de células T cutâneo. Após a ligação ao seu alvo, o mogamulizumabe atua por citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos para destruir as células tumorais. O mogamulizumabe é administrado por via intravenosa na dose de 1,0 mg/kg semanalmente por quatro semanas, seguido de uma dose a cada duas semanas até a progressão da doença. Erupções relacionadas à infusão e erupções cutâneas decorrentes do uso do fármaco são comuns; outras toxicidades são diarreia, náusea, trombocitopenia, disgeusia e elevação de creatinina sérica.47

Fotoférese extracorpórea

A fotoférese extracorpórea (FEC) é uma terapia imunomoduladora na qual a leucaférese remove os leucócitos do paciente, que são então tratados com 8‐metoxipsoraleno e UVA e reinfundidos no paciente. É o tratamento de primeira linha para SS e MF eritrodérmica.6,48 Cada ciclo da FEC é geralmente administrado em dois dias consecutivos a cada duas a quatro semanas por pelo menos seis meses. Com o desenvolvimento do 8‐MOP em solução, a FEC pode ser administrada diretamente na bolsa de aférese sanguínea, e o paciente não é exposto à absorção sistêmica da substância, minimizando os efeitos adversos gastrintestinais e a fotossensibilidade sistêmica. Os efeitos colaterais esporádicos incluem dor de cabeça, pirexia, mialgia, anemia leve, trombocitopenia e fotofobia. Hipotensão, síncope vasovagal, infecção no local da injeção, agravamento das lesões cutâneas e sepse, em geral decorrentes do acesso venoso central, são raras. Não há relatos de infecções oportunistas ou malignidades, pois a FEC não é um tratamento imunossupressor.48–51

Terapias combinadas

A combinação de tratamentos é uma estratégia bem estabelecida para aumentar a eficácia terapêutica nos tratamentos para MF. Inclui a combinação de terapias direcionadas à pele com terapias sistêmicas ou de duas ou mais terapias sistêmicas. As combinações mais utilizadas são retinoides e PUVA (RE‐PUVA), interferona e PUVA ou FEC com interferona e/ou bexaroteno.49,52

Transplante de células‐tronco hematopoiéticas (TCTH)

O transplante alogênico de células‐tronco (TCTH‐alo) pode induzir remissões duráveis e é o único tratamento com intenção curativa. Por causa das altas taxas de morbimortalidade associadas ao TCTH‐alo, uma boa seleção de pacientes é essencial para o sucesso do tratamento. Há a necessidade de aconselhamento cuidadoso e a indicação deve se concentrar, principalmente, em pacientes mais jovens e com boa performance, com estágios avançados da doença e baixa carga tumoral no momento do transplante e que estejam cientes do alto risco de progressão e mau prognóstico.53

Taxas de respostas e recomendações de tratamento

As taxas e duração das respostas com os diversos tratamentos dirigidos à pele, tratamentos sistêmicos e combinação de tratamentos reportados na literatura encontram‐se nas tabelas 4 e 5. Importante ressaltar que os estudos são metodologicamente heterogêneos e muitos não são controlados. O resumo das recomendações de tratamento do Grupo de Linfoma Cutâneos das Divisões de Dermatologia e Hematologia do HC‐FMUSP pode ser visto na tabela 8. As recomendações levam em consideração a experiência clínica e a melhor evidência científica para os tratamentos em diversos estágios da doença. Na doença precoce refratária e na doença avançada, a despeito da utilização de terapias sistêmicas (modificadores da resposta biológica e/ou quimioterapia), é frequente a associação das terapias direcionadas à pele. A disponibilidade e/ou aprovação no Brasil, para os tratamentos descritos, não garantem acesso aos medicamentos pelos pacientes tanto nos setores públicos quanto nos privados. Vários fatores podem influenciar no acesso aos tratamentos, como protocolos clínicos institucionais, diretrizes estaduais, protocolos de tratamento da saúde suplementar, particularidades de planos de saúde/seguros‐saúde, pareceres de comissões de padronização de medicamentos ou mesmo as solicitações individuais de medicamentos por pacientes. Existem drogas tanto para tratamentos dirigidos à pele quanto para tratamentos sistêmicos que são de fundamental importância no tratamento da MF e SS, mas que ainda não estão disponíveis no Brasil. Desse modo, orienta‐se que as recomendações sejam avaliadas e adaptadas à realidade de cada serviço. Acreditamos que o desenvolvimento de um Protocolo Clínico Nacional para a Abordagem dos Linfomas Cutâneos seja fundamental para garantir acesso universal de todos os pacientes aos diversos tratamentos disponíveis no país. Inquestionavelmente, os melhores cuidados administrados aos pacientes oncológicos traduzem‐se em diminuição dos impactos físicos e emocionais relacionados à própria doença e ao indivíduo, assim como em uma significativa redução dos custos econômicos associados, diretos e indiretos.

Tabela 8.

Recomendações do Grupo de Linfomas Cutâneos das Divisões de Dermatologia e Hematologia do HC‐FMUSP para o tratamento da Micose fungoide e síndrome de Sézary

EC  Primeira linha  Segunda linha  Terceira linha 
IaCorticosteroides tópicos  PUVA tópico localizado  Radioterapia localizada (se doença regionalizada)
Fototerapia com NB‐UVB  PUVA
Mecloretamina tópicaa 
Carmustina tópica 
Bexaroteno gela 
Imiquimode/resiquimodea 
Ib, IIa  Fototerapia com NB‐UVBFototerapia com PUVA  Retinoides sistêmicosb±fototerapia com NB‐UVB ou PUVA  Radioterapia total da pele com feixe de elétronsMetotrexato em dose baixa 
    Alfainterferona±fototerapia com NB‐UVB ou PUVA   
IIbRetinoides sistêmicosb±fototerapia com NB‐UVB ou PUVA±RT localizadaRadioterapia total da pele com feixe de elétrons  Monoquimioterapia (gencitabina, doxorrubicina lipossomal peguilada)
Metotrexato em dose baixaBrentuximabe vedotina (se CD30‐positivo)
HDACia 
Alfainterferona±fototerapia com NB‐UVB ou PUVA±RT localizadaMogamulizumabea 
Poliquimioterapia (tipo CHOP) 
Transplante alogênico de células‐tronco hematopoiéticas 
IIIa, IIIbRetinoides sistêmicosb±PUVA  Clorambucil+prednisona  HDACia 
Alfainterferona±PUVA  Metotrexato em baixa dose  Poliquimioterapia (tipo CHOP) 
FEC±retinoides sistêmicosb±alfainterferona  Monoquimioterapia (gencitabina, doxorrubicina lipossomal peguilada)  Transplante alogênico de células‐tronco hematopoiéticas 
IVa1, SSFEC±alfainterferona±retinoides sistêmicosClorambucil+prednisona  Monoquimioterapia 
Metotrexato em baixa dose  Poliquimioterapia (tipo CHOP) 
Alfainterferona±PUVAAlentuzumabea  Transplante alogênico de células‐tronco hematopoiéticas
Mogamulizumabea 
IVa2Monoquimioterapia (gencitabina, doxorrubicina lipossomal peguilada)Brentuximabe vedotina (se CD30‐positivo)HDACia 
Poliquimioterapia (tipo CHOP) 
Radioterapia se doença nodal localizada  Transplante alogênico de células‐tronco hematopoiéticas 
IVbMonoquimioterapia (gencitabina, doxorrubicina lipossomal peguilada)Brentuximabe vedotina (se CD30‐positivo)Poliquimioterapia (tipo CHOP) 
Transplante alogênico de células‐tronco hematopoiéticas 

HC‐FMUSP, Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; EC, estágio clínico; PUVA, psoraleno+ultravioleta A; NB‐UVB, UVB de faixa estreita; RT, radioterapia; HDACi, inibidores da histona‐desacetilase; CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona; SS, síndrome de Sézary; FEC, fotoférese extracorpórea.

a

Agentes não disponíveis no Brasil.

b

O bexaroteno não está disponível no Brasil; e é substituído por acitretina e, menos comumente por isotretinoína.

Conclusão

Como a maioria dos tratamentos disponíveis para MF e SS raramente induzem longos períodos de remissão ou cura completa, os principais objetivos do tratamento são controlar os sintomas da doença, melhorar a qualidade de vida do paciente, prolongar a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global. Além disso, como uma doença indolente, com uma sobrevida em cinco anos relacionada à doença de cerca de 90% na maioria dos casos, e com a importância do microambiente tumoral no controle da progressão da doença, deve‐se inicialmente escolher terapias que possam ser utilizadas a longo prazo, adiando o uso de terapias sistêmicas agressivas, como a quimioterapia com múltiplas drogas, reservadas apenas para raras ocasiões. Nos estágios iniciais da doença, as terapias direcionadas à pele constituem o padrão de cuidado. Na doença avançada ou refratária são utilizadas as terapias sistêmicas isoladas ou combinadas com as terapias dirigidas à pele, a despeito das raras taxas observadas de remissão completa e dos poucos estudos controlados que as referendam. O papel do TCTH‐alo ainda não está bem definido, mas pode ser útil em alguns pacientes adequadamente selecionados. A disponibilidade de tratamento também é bastante heterogênea dentro de um país, assim como entre os diferentes países.54 Espera‐se que o esforço realizado por centros especializados em todo o mundo, com o objetivo de condução de estudos multicêntricos e multidisciplinares internacionais, proporcione uma melhor compreensão da doença, o desenvolvimento de novos tratamentos e um padrão de atendimento mais eficiente e uniforme aos portadores de MF e SS.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

José Antonio Sanches: Concepção e elaboração do manuscrito.

Jade Cury‐Martins: Concepção e elaboração do manuscrito.

Rodrigo Martins Abreu: Concepção e elaboração do manuscrito.

Denis Miyashiro: Interpretação dos dados e na revisão crítica do manuscrito.

Juliana Pereira: Interpretação dos dados e na revisão crítica do manuscrito.

Todos os autores aprovaram a versão final do manuscrito e concordam em ser responsáveis por todos os aspectos do trabalho, garantindo que as questões relacionadas à precisão ou integridade de qualquer parte do trabalho sejam investigadas e resolvidas adequadamente.

Conflito de interesses

Cury‐Martins J e Pereira J foram sub‐investigadoras em um estudo financiado pela Takeda e recebem honorários da Takeda para palestras ocasionais. Miyashiro D não tem nada a declarar. Abreu RM é gerente médico científico em onco‐hematologia da Takeda. Sanches JA foi o principal investigador de um estudo financiado pela Takeda.

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Como citar este artigo: Sanches JA, Cury‐Martins J, Abreu RM, Miyashiro D, Pereira J. Mycosis fungoides and Sézary syndrome: focus on the current treatment scenario. An Bras Dermatol. 2021;96:458–71.

Trabalho realizado na Divisão de Clínica Dermatológica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

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