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a paciente buscou aux&#237;lio dermatol&#243;gico com inten&#231;&#227;o de melhorar esteticamente as les&#245;es&#46; Ao exame cl&#237;nico&#44; apresentava tr&#234;s placas subcut&#226;neas mais palp&#225;veis que vis&#237;veis com cerca de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm cada&#44; sobrepostas por pele atr&#243;fica&#44; com elimina&#231;&#227;o de secre&#231;&#227;o caseosa &#224; express&#227;o &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; N&#227;o havia sintomas sist&#234;micos&#44; tosse ou demais les&#245;es cut&#226;neas&#46; A paciente trouxe a bula do produto injetado&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> e com a hip&#243;tese de rea&#231;&#227;o de superdosagem de PPD foi realizada biopsia cut&#226;nea&#44; cuja an&#225;lise histopatol&#243;gica evidenciou na colora&#231;&#227;o de Hematoxilina &#38; eosina &#40;HE&#41; presen&#231;a de dermatose granulomatosa tipo tuberculoide com necrose caseosa&#44; quadro compat&#237;vel com &#8220;PPD&#8208;ite&#8221; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; O material caseoso foi enviado para pesquisa de PCR pelo m&#233;todo de Xpert MTB&#47;RIF&#174; conforme relatado na literatura&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> com resultado negativo para <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46; Outros exames&#44; como hemograma completo&#44; IGRA e raio&#8208;X de t&#243;rax&#44; estavam sem altera&#231;&#245;es&#44; indicando doen&#231;a reacional localizada&#44; restrita aos pontos de inocula&#231;&#227;o&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Optou&#8208;se por tratamento com ex&#233;rese cir&#250;rgica das les&#245;es&#59; o material foi enviado para cultura para microbact&#233;rias&#44; que resultou negativa&#46; Nova an&#225;lise histopatol&#243;gica&#44; com rea&#231;&#227;o imuno&#8208;histoqu&#237;mica para <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> e colora&#231;&#245;es de Ziehl&#8208;Neelsen e Fite&#8208;Faraco que resultaram negativas e corroboraram o diagn&#243;stico de &#8220;PPD&#8208;ite&#8221;&#46; A paciente evoluiu com cicatriza&#231;&#227;o total das feridas operat&#243;rias&#44; mantendo seguimento na dermatologia e infectologia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A tuberculose cut&#226;nea &#40;TBC&#41; &#233; forma rara de micobacteriose&#44; representando 1&#37;&#8208;2&#37; de todas as formas de tuberculose extrapulmonar&#46; O agente etiol&#243;gico principal &#233; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> e&#44; ocasionalmente&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span> e bacilo Calmette&#8208;Gu&#233;rin &#40;vacina BCG&#41;&#44; cepa atenuada de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Diversos estudos defendem o uso da vacina BCG como imunoterapia no tratamento de neoplasias &#40;bexiga e melanoma&#41;&#44; asma&#44; doen&#231;a de Parkinson&#44; papilomatose respirat&#243;ria recorrente e at&#233; de verrugas cut&#226;neas recorrentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">4&#8208;6</span></a> As descri&#231;&#245;es do uso do PPD com o mesmo intuito s&#227;o mais raras&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com a pandemia de COVID&#8208;19&#44; notou&#8208;se associa&#231;&#227;o de cursos menos graves da doen&#231;a em pacientes previamente vacinados com a vacina BCG&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> motivando alguns m&#233;dicos a indicar imunoterapia com PPD&#44; como o ocorrido com a paciente&#46; Importante ressaltar que o PPD faz parte da pr&#225;tica di&#225;ria m&#233;dica de pa&#237;ses de alta preval&#234;ncia de tuberculose&#44; como o Brasil&#44; e que s&#227;o raros os casos de efeitos adversos quando o exame &#233; realizado da maneira adequada&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A bula do produto injetado pela paciente destaca que a subst&#226;ncia est&#225; indicada para pesquisa imunol&#243;gica de sensibilidade tardia &#40;imunidade celular&#41; &#224; bact&#233;ria <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; e que seu uso n&#227;o &#233; indicado como imunoterapia&#46; Tamb&#233;m explicita os riscos de superdosagem&#44; que podem cursar com quadros semelhantes ao apresentado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Se n&#227;o tiv&#233;ssemos acesso &#224; bula do produto utilizado&#44; poder&#237;amos ter confundido o quadro de dermatose granulomatosa reacional por superdosagem de PPD com um de TBC por inje&#231;&#227;o de BCG&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O exame histopatol&#243;gico apresentou informa&#231;&#245;es que trouxeram aprendizados importantes&#46; As colora&#231;&#245;es de Ziehl&#8208;Neelsen e Fite Faraco n&#227;o evidenciarem agente&#44; refor&#231;ando o fato de se tratar de dermatose reacional sem presen&#231;a de micobact&#233;ria&#46; J&#225; a rea&#231;&#227;o de imuno&#8208;histoqu&#237;mica negativa indica aus&#234;ncia de rea&#231;&#227;o com ant&#237;genos do parasita&#46; Assim&#44; o resultado se relaciona &#224; presen&#231;a do produto injetado&#44; justamente uma prote&#237;na purificada derivada de micobact&#233;ria&#46; O exame de PCR negativo do <span class="elsevierStyleItalic">caseum</span> refor&#231;a esse racioc&#237;nio&#46; Por fim&#44; o HE apresentando granulomas com necrose caseosa central nos mostra que esse padr&#227;o t&#227;o relatado nas infec&#231;&#245;es por micobact&#233;rias tuberculosas est&#225; relacionado ao est&#237;mulo imunol&#243;gico provocado pelo ant&#237;geno proteico&#44; n&#227;o necessariamente &#224; presen&#231;a da bact&#233;ria&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tratamento proposto com ex&#233;rese cir&#250;rgica foi indicado ap&#243;s discuss&#227;o interdisciplinar com a equipe da infectologia&#46; Descrita como op&#231;&#227;o terap&#234;utica para les&#245;es de TBC refrat&#225;rias&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> mostrou&#8208;se boa alternativa para o quadro essencialmente cut&#226;neo localizado e trouxe a resolu&#231;&#227;o do quadro sem expor a paciente a tratamento medicamentoso prolongado que poderia trazer efeitos colaterais indesej&#225;veis&#44; principalmente considerando sua faixa et&#225;ria&#46; A paciente mant&#233;m seguimento h&#225; seis meses&#44; sem sinais de recidiva&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Suporte financeiro</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">John Veasey&#58; Concep&#231;&#227;o e o desenho do estudo&#59; levantamento dos dados&#44; ou an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; reda&#231;&#227;o do artigo ou revis&#227;o cr&#237;tica do conte&#250;do intelectual importante&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; aprova&#231;&#227;o final da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Victoria Elia&#58; Levantamento dos dados&#44; ou an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; reda&#231;&#227;o do artigo ou revis&#227;o cr&#237;tica do conte&#250;do intelectual importante&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; 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Vol. 99. Issue 4.
Pages 629-631 (1 July 2024)
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1851
Vol. 99. Issue 4.
Pages 629-631 (1 July 2024)
Cartas ‐ Tropical/Infectoparasitária
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Superdosagem de imunoterapia com PPD causando lesões tuberculose‐símile na pele
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John Verrinder Veaseya,b,
Corresponding author
johnveasey@uol.com.br

Autor para correspondência.
, Victória Cerqueira Eliaa, Ana Estela Ribeiroa, Rute Facchini Lellisa
a Clínica de Dermatologia, Hospital da Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
b Faculdade de Ciências Médicas, Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
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Prezado Editor,

Apresentamos o caso de uma paciente de 60 anos que, preocupada com a pandemia de COVID‐19, realizou imunoterapia com proteína purificada derivada (PPD) de Mycobacterium bovis, substância usada para teste tuberculínico de Mantoux. A terapia realizada, com indicação médica, consistiu em autoaplicações subcutâneas, uma por dia, em três dias consecutivos, na região do abdome. Em uma semana a paciente evoluiu com intensa inflamação nos locais das injeções, caracterizada por nódulos dolorosos e eritematosos, com saída de secreção purulenta (fig. 1), seguido de melhora espontânea e lesões cicatriciais em um mês.

Figura 1.

(A e B) Abscessos nos locais de inoculação de proteína purificada derivada, uma semana após o procedimento.

(0.07MB).

Após um ano, a paciente buscou auxílio dermatológico com intenção de melhorar esteticamente as lesões. Ao exame clínico, apresentava três placas subcutâneas mais palpáveis que visíveis com cerca de 3cm cada, sobrepostas por pele atrófica, com eliminação de secreção caseosa à expressão (fig. 2). Não havia sintomas sistêmicos, tosse ou demais lesões cutâneas. A paciente trouxe a bula do produto injetado,1 e com a hipótese de reação de superdosagem de PPD foi realizada biopsia cutânea, cuja análise histopatológica evidenciou na coloração de Hematoxilina & eosina (HE) presença de dermatose granulomatosa tipo tuberculoide com necrose caseosa, quadro compatível com “PPD‐ite” (fig. 3). O material caseoso foi enviado para pesquisa de PCR pelo método de Xpert MTB/RIF® conforme relatado na literatura,2 com resultado negativo para M. tuberculosis. Outros exames, como hemograma completo, IGRA e raio‐X de tórax, estavam sem alterações, indicando doença reacional localizada, restrita aos pontos de inoculação.

Figura 2.

(A e B) Aspecto clínico um ano após as injeções, com lesões nodulares que apresentam saída de material caseoso à expressão.

(0.14MB).
Figura 3.

Exames histopatológicos da paciente com “PPD‐ite”. (A) Dermatose granulomatosa com intensa necrose caseosa (Hematoxilina & eosina, 40×). (B) Detalhe do granuloma tuberculoide com necrose caseosa (Hematoxilina & eosina, 100×). (C‐D) Reação de imuno‐histoquímica para Mycobacterium tuberculosis negativa.

(0.44MB).

Optou‐se por tratamento com exérese cirúrgica das lesões; o material foi enviado para cultura para microbactérias, que resultou negativa. Nova análise histopatológica, com reação imuno‐histoquímica para M. tuberculosis e colorações de Ziehl‐Neelsen e Fite‐Faraco que resultaram negativas e corroboraram o diagnóstico de “PPD‐ite”. A paciente evoluiu com cicatrização total das feridas operatórias, mantendo seguimento na dermatologia e infectologia (fig. 4).

Figura 4.

(A e B) Aspecto clínico após exérese cirúrgica das lesões (dois meses pós‐operatório).

(0.07MB).

A tuberculose cutânea (TBC) é forma rara de micobacteriose, representando 1%‐2% de todas as formas de tuberculose extrapulmonar. O agente etiológico principal é M. tuberculosis e, ocasionalmente, M. bovis e bacilo Calmette‐Guérin (vacina BCG), cepa atenuada de M. bovis.3 Diversos estudos defendem o uso da vacina BCG como imunoterapia no tratamento de neoplasias (bexiga e melanoma), asma, doença de Parkinson, papilomatose respiratória recorrente e até de verrugas cutâneas recorrentes.4‐6 As descrições do uso do PPD com o mesmo intuito são mais raras.7

Com a pandemia de COVID‐19, notou‐se associação de cursos menos graves da doença em pacientes previamente vacinados com a vacina BCG,8 motivando alguns médicos a indicar imunoterapia com PPD, como o ocorrido com a paciente. Importante ressaltar que o PPD faz parte da prática diária médica de países de alta prevalência de tuberculose, como o Brasil, e que são raros os casos de efeitos adversos quando o exame é realizado da maneira adequada.

A bula do produto injetado pela paciente destaca que a substância está indicada para pesquisa imunológica de sensibilidade tardia (imunidade celular) à bactéria M. tuberculosis, e que seu uso não é indicado como imunoterapia. Também explicita os riscos de superdosagem, que podem cursar com quadros semelhantes ao apresentado.1 Se não tivéssemos acesso à bula do produto utilizado, poderíamos ter confundido o quadro de dermatose granulomatosa reacional por superdosagem de PPD com um de TBC por injeção de BCG.

O exame histopatológico apresentou informações que trouxeram aprendizados importantes. As colorações de Ziehl‐Neelsen e Fite Faraco não evidenciarem agente, reforçando o fato de se tratar de dermatose reacional sem presença de micobactéria. Já a reação de imuno‐histoquímica negativa indica ausência de reação com antígenos do parasita. Assim, o resultado se relaciona à presença do produto injetado, justamente uma proteína purificada derivada de micobactéria. O exame de PCR negativo do caseum reforça esse raciocínio. Por fim, o HE apresentando granulomas com necrose caseosa central nos mostra que esse padrão tão relatado nas infecções por micobactérias tuberculosas está relacionado ao estímulo imunológico provocado pelo antígeno proteico, não necessariamente à presença da bactéria.

O tratamento proposto com exérese cirúrgica foi indicado após discussão interdisciplinar com a equipe da infectologia. Descrita como opção terapêutica para lesões de TBC refratárias,3 mostrou‐se boa alternativa para o quadro essencialmente cutâneo localizado e trouxe a resolução do quadro sem expor a paciente a tratamento medicamentoso prolongado que poderia trazer efeitos colaterais indesejáveis, principalmente considerando sua faixa etária. A paciente mantém seguimento há seis meses, sem sinais de recidiva.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

John Veasey: Concepção e o desenho do estudo; levantamento dos dados, ou análise e interpretação dos dados; redação do artigo ou revisão crítica do conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; aprovação final da versão final do manuscrito.

Victoria Elia: Levantamento dos dados, ou análise e interpretação dos dados; redação do artigo ou revisão crítica do conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; aprovação final da versão final do manuscrito.

Ana Ribeiro: Participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados.

Rute Lellis: Levantamento dos dados, ou análise e interpretação dos dados; redação do artigo ou revisão crítica do conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados.

Conflito de interesses

Nenhum.

Referências
[1]
Bula PPD anthygenus. [Acesso em 22 jun. 2023]. Disponível em: <https://www.anthygenus.com.br/files/folders/bula‐ppd‐bovis.pdf>.
[2]
L.L. Costa, J.V. Veasey.
Diagnosis of cutaneous tuberculosis (lymph node scrofuloderma) using the Xpert MTB/RIF® method.
An Bras Dermatol., 96 (2021), pp. 82-84
[3]
A.C. Brito, C.M.M. Oliveira, D.A. Unger, M.J.S. Bittencourt.
Cutaneous tuberculosis: epidemiological, clinical, diagnostic and therapeutic update.
An Bras Dermatol., 97 (2022), pp. 129-144
[4]
M.A. Yamazaki-Nakashimada, A. Unzueta, l. Berenise gamez Gonzalez, N. González-Saldaña, R.U. Sorensen.
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[5]
D. Daulatabad, D. Pandhi, A. Singal.
BCG vaccine for immunotherapy in warts: is it really safe in a tuberculosis endemic area?.
Dermatol Ther., 29 (2016), pp. 168-172
[6]
N.A. Heidar, T.A. Bhat, U. Shabir, A.A. Hussein.
The urinary microbiome and bladder cancer.
Life (Basel)., 13 (2023), pp. 812
[7]
S. Salman, M.S. Ahmed, A.M. Ibrahim, O.M. Mattar, H. El-Shirbiny, S. Sarsik, et al.
Intralesional immunotherapy for the treatment of warts: a network meta‐analysis.
J Am Acad Dermatol., 80 (2019), pp. 922-930.e4
[8]
S.M. Pereira, F.R. Barreto, R.A. Souza, C.A. de Souza Teles Santos, M. Pereira, E.S. Paixão, et al.
Previous BCG vaccination is associated with less severe clinical progression of COVID‐19.

Como citar este artigo: Veasey JV, Elia VC, Ribeiro AE, Lellis RF. Overdosage of PPD immunotherapy causing tuberculosis‐like skin lesions. An Bras Dermatol. 2024;99:636–8.

Trabalho realizado na Clínica de Dermatologia, Hospital da Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

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