Prática clínica com omalizumabe em 134 pacientes com urticária crônica espontânea refratária: experiência de centro único

Prezado Editor,

A urticária crônica espontânea (UCE) é uma doença de alto impacto em termos de custos para o sistema de saúde, bem como redução do desempenho no trabalho e na vida social e grave deterioração da qualidade de vida. Os anti‐histamínicos de segunda geração (AHsg) são utilizados nas primeiras etapas do tratamento da UCE por serem acessíveis e seguros, mas cerca de metade dos pacientes é resistente aos anti‐histamínicos.¹ O omalizumabe, anticorpo monoclonal anti‐IgE, é tratamento caro mas promissor em pacientes com UCE resistente, em razão de sua eficácia e segurança no uso em longo prazo.² A dose aprovada de omalizumabe em UCE resistente é de 300 mg a cada quatro semanas. Recente diretriz internacional recomenda ajustar a dose e o intervalo de acordo com o nível de controle da urticária.³

Foram avaliados os resultados do tratamento em longo prazo em uma grande coorte de pacientes com UCE resistente que iniciaram o tratamento com omalizumabe 300 mg/quatro semanas. Os dados foram obtidos dos prontuários médicos. Os pacientes que receberam pelo menos três doses de omalizumabe entre outubro de 2014 e janeiro de 2021 foram incluídos. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Local da Faculdade de Medicina, de acordo com a Declaração de Helsinque.

Neste estudo, o controle da UCE foi ajustado de acordo com o grau de redução dos sintomas relatados pelo paciente e registrados pela avaliação médica: redução ≥ 90%, bem controlado; redução de 30% a 89%, moderadamente controlado; < 30% de redução, mal controlado; livre de prurido e pápulas, remissão completa.

Foram incluídos 134 pacientes; 86 mulheres (64,2%) e 48 homens (35,8%) com idade entre 19 e 71 anos (média, 42,4 ± 13,1 anos). A duração mediana dos sintomas de urticária antes do omalizumabe foi de 17,5 meses (1 a 425 meses; tabela 1).

Tabela 1.

Características basais de pacientes com urticária crônica espontânea refratária incluídos no estudo

Pacientes	Total (n = 134)
Diagnóstico, n (%)
UEC	107 (80)
UEC + UCI	27 (20)
Idade, média ± DP	42,4 ± 13,1
Sexo, n (%)
Feminino	86 (64,2)
Masculino	48 (35,8)
Angioedema, n (%)	71 (53)
Média da idade ao início ± DP	37,3 ± 13,4
Duração dos sintomas de urticária antes do OMA, meses, mediana (intervalo)	17,5 (1‐425)
Medicamentos anteriores para UEC, exceto anti‐histamínico, n (%)
Corticosteroides sistêmicos	70 (52,2)
Ciclosporina	11 (8,2)
Doxepina	11 (8,2)

UCE, urticária crônica espontânea; UCI, urticária crônica induzida; DP, desvio padrão; OMA, omalizumabe.

No total, 113 (84,3%) pacientes obtiveram remissão completa ou sintomas de urticária bem controlados, 17 (12,7%) tiveram controle moderado e quatro (3%) apresentaram sintomas mal controlados.

O número de tratamentos continuados com omalizumabe na dose de 300 mg/quatro semanas foi ≤ 6, 7‐15 e ≥ 16 doses para 56/134 (42%), 55/134 (41%) e 23/134 (17%) pacientes, respectivamente (tabela 2). No total, a redução da dose ou o prolongamento do intervalo foi tolerado por 53/134 pacientes (39,5%), enquanto a dose aumentou em 7/134 pacientes (0,05%). Vale ressaltar que foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre o índice de massa corporal (IMC) dos pacientes que toleraram a redução da dose para 150 mg (24/134), os que continuaram com 300 mg (98/134) e os que aumentaram a dose para 450‐600 mg (7/134; mediana, kg/m², 23, 27,4 e 29, respectivamente; teste de Kruskal‐Wallis; p = 0,047). Além disso, os pacientes que toleraram redução para 150 mg tinham peso corporal menor estatisticamente significante do que aqueles que continuaram com 300 mg e os que aumentaram para 450‐600 mg (mediana, kg, 63, 75 e 75, respectivamente; teste de Kruskal‐Wallis; p = 0,040).

Tabela 2.

Características clínicas do omalizumabe em 134 pacientes com urticária crônica espontânea refratária

Número de doses continuadas com OMA 300 mg/quatro semanas	Primeiro grupo	Segundo grupo	Terceiro grupo	p‐valor
	≤ 6 doses	7–15 doses	≥ 16 doses
Pacientes, n (%)	56 (42)	55 (41)	23 (17)
Duração da urticária antes do OMA, meses, mediana (intervalo)	10,5 (3,2‐43,7)	18 (6‐62)	48 (8‐120)
Número total de doses do OMA, n, mediana (intervalo)	6 (3‐28)	13 (7‐36)	27 (16‐78)	< 0,001^a
Duração total do tratamento com OMA, meses, mediana (intervalo)	6,5 (3‐44)	13 (7‐50)	32,5 (16‐72)	< 0,001^a
Mudanças de doses e intervalos, n (%)
Sem alteração (300 mg/quatro semanas)	25 (18,7)	35 (26,1)	14 (10,4)
Intervalos estendidos (300 mg/cinco semanas < )	19 (14,2)	8 (6)	2 (1,5)
Dose reduzida (150 mg/quatro semanas)	11 (8,2)	8 (6)	5 (3,7)
Dose aumentada (450‐600 mg/quatro semanas)	1 (0,7)	4 (3)	2 (1,5)
Pacientes que continuaram com o OMA, n (%)	22 (16,4)	30 (22,3)	11 (8,2)
Pacientes que descontinuaram o OMA, n (%)	34 (22,3)	25 (18,6)	12 (8,9)
Doença recorrente, n (%)	9 (6,7)	14 (10,4)	5 (3,7)
Tempo para recorrência, meses, mediana (intervalo)	5 (3,5‐25)	5 (3‐11)	5 (4‐7)

UCE, urticária crônica espontânea; UCI, urticária crônica induzida; DP, desvio padrão; OMA, omalizumabe.

a

p‐valor significativo ao nível de p < 0,05.

Uma razão de 71/134 pacientes (53%) descontinuou omalizumabe ao final do período de seguimento, dos quais 65 alcançaram bom controle da urticária ou remissão completa e seis em decorrência da falta de resposta ao medicamento. Os pacientes que descontinuaram o tratamento em cada um dos três grupos, independentemente do número de tratamentos com omalizumabe com 300 mg/quatro semanas, voltaram a ser tratados com omalizumabe após a mesma duração (mediana, cinco meses) por recorrência dos sintomas (teste de Kruskal‐Wallis; p = 0,93). Os pacientes tratados novamente responderam ao omalizumabe de modo semelhante à sua resposta inicial.

É interessante notar que a duração dos sintomas de urticária antes do omalizumabe foi fraca, mas positivamente correlacionada com a do omalizumabe 300 mg/quatro semanas alcançada pelos pacientes (correlação de classificação de Spearman, r = 0,231; p = 0,01). Além disso, pacientes com histórico de terapia imunossupressora receberam omalizumabe 300 mg/quatro semanas a mais do que aqueles sem histórico (mediana de dez vs. seis doses, teste U de Mann‐Whitney; p < 0,001). Não houve relação entre angioedema concomitante ou urticária induzida e duração do tratamento com omalizumabe 300 mg/quatro semanas.

Não foram observados efeitos colaterais graves, mas sim efeitos colaterais leves, que se resolveram espontaneamente em poucos dias.

Este estudo observacional de prática clínica confirmou que o omalizumabe é agente seguro e eficaz em pacientes com UCE resistente à AHsg.^4,5 Os resultados do presente estudo revelaram que um subconjunto de pacientes com UCE resistente que iniciaram tratamento com omalizumabe 300 mg/quatro semanas obteve bons resultados – sintomas de urticária controlados em curto período de tempo e duração geral do tratamento menor nesses pacientes. Entretanto, em pacientes que receberam omalizumabe 300 mg/quatro semanas por mais de seis doses, a duração do tratamento pode exceder um a três anos. Foi demonstrado que sintomas de urticária de longa duração antes do omalizumabe e história de terapia imunossupressora sistêmica prolongam a duração do tratamento com omalizumabe 300 mg/quatro semanas. Da mesma maneira, alguns autores propuseram que sintomas de UCE de longa duração antes da administração de omalizumabe e história de terapia imunossupressora sistêmica estão associados a resultados desfavoráveis do tratamento.^6–8 Portanto, a adição imediata de omalizumabe no curso inicial da UCE resistente à AHsg pode encurtar a duração total da terapia com omalizumabe reduzindo o risco de duração prolongada da atividade da urticária.

Curiosamente, vale ressaltar que, apesar de estudos controlados randomizados terem relatado que 300 mg de omalizumabe por mês era a dose mais eficaz, independentemente do peso do paciente,² o presente estudo mostrou que pacientes com baixo peso corporal e IMC mantiveram o controle sintomático com a dose de 150 mg. Semelhante aos resultados do presente estudo, alguns autores também associaram o uso de doses mais baixas, que geralmente eram determinadas pelo peso corporal dos pacientes.^9,10 Esses achados sugerem que o IMC pode ser preditor valioso para o ajuste da dose de omalizumabe.

Além disso, a recorrência dos sintomas em uma mediana de cinco meses após a descontinuação do tratamento, independentemente do número de doses de omalizumabe 300 mg/quatro semanas, sugere que permanecer na dose inicial por muito tempo não contribui para a remissão.

A esse respeito, os autores sugerem que, uma vez que os sintomas estejam bem controlados em pacientes com UCE começando com a dose de omalizumabe 300 mg/quatro semanas, a redução da dose ou o prolongamento gradual do intervalo podem ser tentados. Essa estratégia pode proporcionar controle precoce da remissão espontânea, com a possibilidade de prolongamento do tratamento em pacientes que dele necessitem, além de boa relação custo‐efetividade. Além disso, o controle sintomático em pacientes com UCE refratária com baixo peso e/ou IMC pode ser alcançado com 150 mg, o que pode facilitar o acesso ao omalizumabe, principalmente em países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento, onde a aquisição do medicamento biológico é difícil.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Elçin Akdaş: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; elaboração e redação do manuscrito; concepção e planejamento do estudo, análise estatística.

Esra Adışen: Elaboração e redação do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; revisão crítica do manuscrito.

Murat Orhan Öztaş: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.

Ahmet Burhan Aksakal: Revisão crítica do manuscrito.

Nilsel İlter: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.

Ayla Gülekon: Revisão crítica do manuscrito.

Todos os autores aprovaram a submissão desse manuscrito. Os resultados não foram publicados anteriormente e não estão sendo considerados para publicação em nenhum outro periódico.

Conflito de interesses

Nenhum.