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e pirimidina&#8208;pirimidona &#40;6&#8208;4PP&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico e o tratamento de QAs s&#227;o importantes porque apresentam risco de progress&#227;o para carcinoma espinocelular &#40;CEC&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> Geralmente&#44; m&#250;ltiplas QAs ocorrem na mesma &#225;rea da pele com fotodano&#44; o que acumula altera&#231;&#245;es no material gen&#233;tico dos ceratin&#243;citos e define o campo de canceriza&#231;&#227;o cut&#226;neo &#40;CCC&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; a fotoliase&#44; uma enzima monom&#233;rica n&#227;o encontrada nas c&#233;lulas de mam&#237;feros placent&#225;rios&#44; surgiu como alternativa para o tratamento de QA e CCC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a> A enzima tem a capacidade de quebrar os d&#237;meros DPC e 6&#8208;4PP atrav&#233;s da luz vis&#237;vel&#44; um processo denominado fotorreativa&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Puig et al&#46; publicaram um artigo de revis&#227;o que concluiu que h&#225; evid&#234;ncias para apoiar os efeitos ben&#233;ficos do tratamento com fotoliase t&#243;pica em QA e CCC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando os danos indiretos causados pela RUV&#44; por meio da forma&#231;&#227;o de EROs&#44; foram iniciados estudos com agentes antioxidantes &#40;AOx&#41;&#46; A vitamina C &#40;&#225;cido asc&#243;rbico&#41; &#233; o AOx sol&#250;vel em &#225;gua mais prevalente na epiderme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Ele neutraliza os radicais livres e EROs nos compartimentos aquosos da pele e desempenha papel importante na regenera&#231;&#227;o da vitamina E &#40;tocoferol&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> A vitamina E &#233; um AOx sol&#250;vel em gordura presente na camada c&#243;rnea&#44; produzida nas gl&#226;ndulas seb&#225;ceas&#44; com capacidade de proteger a membrana celular do estresse oxidativo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Murray et al&#46; demonstraram que a combina&#231;&#227;o de tr&#234;s AOx &#40;&#225;cido L&#8208;asc&#243;rbico 15&#37;&#44; alfa&#8208;tocoferol 1&#37; e &#225;cido fer&#250;lico 0&#44;5&#37;&#41;&#44; quando comparada ao placebo &#40;ve&#237;culo&#41;&#44; apresentou efeito fotoprotetor ao reduzir o eritema induzido pela RUV&#44; reduzindo significantemente a forma&#231;&#227;o de &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">sunburns cells</span>&#8221;&#44; al&#233;m de reduzir a express&#227;o de p53 e a forma&#231;&#227;o de d&#237;meros de timina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maioria dos estudos com f&#243;rmulas antioxidantes se concentra em suas propriedades fotoprotetoras&#46; Por&#233;m&#44; nenhum estudo avaliou sua efic&#225;cia no tratamento das QAs&#46; Al&#233;m disso&#44; a combina&#231;&#227;o de antioxidantes e fotoliase n&#227;o foi descrita na literatura at&#233; agora&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O objetivo deste estudo foi avaliar a efic&#225;cia do uso de protetor solar com fotoliase em compara&#231;&#227;o ao protetor solar comum&#44; bem como comparar a combina&#231;&#227;o da formula&#231;&#227;o t&#243;pica de antioxidantes <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> placebo no tratamento de fotodano avan&#231;ado&#44; caracterizado pela presen&#231;a de QAs e CCC nos antebra&#231;os&#44; ap&#243;s intervalo de oito semanas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Tipo de estudo</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este foi um ensaio cl&#237;nico randomizado &#40;ECR&#41; controlado&#44; com desenho fatorial aberto para protetor solar comum e protetor solar contendo fotoliase e duplo&#8208;cego para antioxidante t&#243;pico e creme placebo&#46; O estudo foi aprovado pelo Comit&#234; de &#201;tica da institui&#231;&#227;o &#40;n&#176; 2&#46;529&#46;697&#41; e foi registrado no Registro Brasileiro de Ensaios Cl&#237;nicos &#40;n&#176; RBR&#8208;957zf2&#41;&#46; A aloca&#231;&#227;o foi feita na propor&#231;&#227;o de 1&#58;1&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Participantes</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Participantes de ambos os sexos&#44; com idade entre 60 e 90 anos&#44; com diagn&#243;stico cl&#237;nico de QA em antebra&#231;o &#40;tr&#234;s a dez les&#245;es em cada antebra&#231;o&#41; e que n&#227;o tinham sido submetidos a tratamento para QAs &#40;exceto com protetor solar&#41; nos &#250;ltimos seis meses foram inclu&#237;dos ap&#243;s assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os crit&#233;rios de exclus&#227;o foram os seguintes&#58; outras dermatoses extensas afetando os antebra&#231;os&#59; hipersensibilidade ou alergia a qualquer uma das subst&#226;ncias em estudo&#59; uso de qualquer subst&#226;ncia imunossupressora sist&#234;mica ou t&#243;pica&#44; retinoides orais ou outros tratamentos locais &#40;corticosteroides&#44; anti&#8208;inflamat&#243;rios&#44; retinoides&#41;&#59; imunocomprometimento&#59; e dist&#250;rbios de coagula&#231;&#227;o&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Interven&#231;&#245;es</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os participantes foram randomizados para receber tratamento com protetor solar com fator de prote&#231;&#227;o solar 99 &#40;FPS 99&#41; contendo fotoliase &#40;PS &#43; F&#41; em lipossomas multilamelares e usando octocrileno&#44; di&#243;xido de tit&#226;nio&#44; avobenzona e Tinosorb&#8208;S&#44; para ser utilizado duas vezes ao dia com aplica&#231;&#227;o em ambos os antebra&#231;os&#44; ou protetor solar comum com FPS 99 &#40;PS&#41; utilizando como protetores qu&#237;micos Tinosorb&#8208;M&#44; Tinosorb&#8208;S&#44; avobenzona&#44; octil&#8208;triazona e 4&#8208;metilbenzilideno c&#226;nfora&#44; com o mesmo FPS do produto contendo fotoliase&#44; tamb&#233;m para uso duas vezes ao dia em ambos os antebra&#231;os&#46; Essas interven&#231;&#245;es n&#227;o foram realizadas &#224;s cegas para os participantes e pesquisadores&#44; pois n&#227;o havia possibilidade de ocultar as apresenta&#231;&#245;es dos produtos utilizados&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os antebra&#231;os dos participantes de cada um dos grupos foram randomizados para aplicar creme hidratante &#40;placebo&#41; em um antebra&#231;o e creme composto por agentes antioxidantes formulados com 15&#37; de &#225;cido L&#8208;asc&#243;rbico&#44; 1&#37; de alfa&#8208;tocoferol e 0&#44;5&#37; de &#225;cido fer&#250;lico no outro antebra&#231;o &#40;AOx&#41;&#44; ambos aplicados uma vez ao dia&#46; Para essas interven&#231;&#245;es noturnas&#44; houve cegamento tanto para os participantes quanto para os pesquisadores&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assim&#44; houve a forma&#231;&#227;o de quatro grupos compostos por antebra&#231;os&#58; protetor solar comum e antioxidante t&#243;pico &#40;PS&#47;AOx&#41;&#44; protetor solar comum e placebo &#40;PS&#47;placebo&#41;&#44; protetor solar contendo fotoliase e antioxidante t&#243;pico &#40;PS &#43; F&#47;AOx&#41;&#44; e protetor solar contendo fotoliase e placebo &#40;PS &#43; F&#47;placebo&#41; &#8211; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; O placebo e o AOx foram manipulados em uma emuls&#227;o trif&#225;sica&#44; de cor branca e inodora&#46; Ambos os produtos foram acondicionados em embalagens a v&#225;cuo id&#234;nticas&#44; o que evitou a oxida&#231;&#227;o do &#225;cido asc&#243;rbico contido em uma das formula&#231;&#245;es&#46; As embalagens foram rotuladas apenas com os t&#243;picos de identifica&#231;&#227;o 1 e 2&#46; Ap&#243;s essa randomiza&#231;&#227;o final&#44; as embalagens foram identificadas com as letras &#8220;D&#8221; para aplica&#231;&#227;o do produto no antebra&#231;o direito e &#8220;E&#8221; para aplica&#231;&#227;o no antebra&#231;o esquerdo&#44; para que o paciente pudesse identificar em qual lado aplicar cada produto&#46; Para cada paciente&#44; os tratamentos propostos duraram oito semanas&#46; Houve padroniza&#231;&#227;o das &#225;reas para contagem e avalia&#231;&#227;o de les&#245;es de QA e CCC&#44; e isso se limitou a uma linha que cruza as articula&#231;&#245;es metacarpofalangianas como limite distal&#44; e uma linha que se estendia da fossa antecubital ao epic&#244;ndilo lateral dos antebra&#231;os como limite proximal&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Desfechos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os desfechos prim&#225;rios foram a elimina&#231;&#227;o total das QAs&#44; redu&#231;&#227;o na atividade de CCC avaliada pela melhora na escala de fotoenvelhecimento do antebra&#231;o &#40;FPS&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">forearm photoaging scale</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> e a redu&#231;&#227;o no escore de gravidade de QA &#40;AKSS&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">actinic queratosis severity score</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> ap&#243;s oito semanas de tratamento&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os desfechos secund&#225;rios foram redu&#231;&#227;o na contagem de QAs&#44; taxa de elimina&#231;&#227;o parcial &#40;redu&#231;&#227;o de 50&#37; ou mais&#41;&#44; efeitos adversos relacionados ao tratamento&#44; tolerabilidade e aparecimento de tumores cut&#226;neos n&#227;o melanomas&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">C&#225;lculo da amostra</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tamanho da amostra foi calculado para detectar redu&#231;&#227;o na diferen&#231;a de mais de 10&#37; entre os grupos e desvio padr&#227;o equivalente das diferen&#231;as&#46; Adotou&#8208;se poder de 0&#44;9&#44; alfa de 0&#44;05 e estimativa de abandono de 10&#37;&#44; resultando em 40 pacientes &#40;80 antebra&#231;os&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Randomiza&#231;&#227;o e avalia&#231;&#245;es</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os participantes e antebra&#231;os foram randomizados em blocos utilizando uma simula&#231;&#227;o de computador&#46; Ap&#243;s a randomiza&#231;&#227;o computacional&#44; as combina&#231;&#245;es de tratamentos geradas foram separadas individualmente em envelopes lacrados&#46; Os envelopes foram mantidos com o pesquisador e&#44; no momento da inclus&#227;o&#44; foi selecionado aleatoriamente um envelope para orientar o tratamento do paciente&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os participantes foram avaliados em dois momentos&#58; T0&#44; inclus&#227;o&#44; randomiza&#231;&#227;o&#44; avalia&#231;&#227;o cl&#237;nica e in&#237;cio dos tratamentos&#59; T60&#44; avalia&#231;&#227;o cl&#237;nica&#44; avalia&#231;&#227;o de efeitos adversos e tolerabilidade&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No momento da inclus&#227;o&#44; as QAs foram contadas e marcadas com uma caneta para cada antebra&#231;o&#44; respeitando os limites anat&#244;micos considerados acima&#59; a ficha de avalia&#231;&#227;o foi preenchida e a escala de fotoenvelhecimento do antebra&#231;o e o escore de gravidade da QAs do antebra&#231;o foram aplicados&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A escala FPS considera o n&#250;mero de QAs superficiais e hipertr&#243;ficas&#44; quantidade e gravidade das rugas&#44; lentiginose solar&#44; p&#250;rpura vis&#237;vel&#44; cicatrizes atr&#243;ficas em formato estrelado&#44; elastose e perda de elasticidade&#46; Todos os par&#226;metros somados formam uma escala que varia de 0 a 192&#44; e valores totais mais altos indicam maior fotodano&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O escore AKSS considera o n&#250;mero de les&#245;es e as seguintes caracter&#237;sticas&#58; grau de eritema&#44; hiperceratose&#44; infiltra&#231;&#227;o e di&#226;metro &#40;medido em mil&#237;metros&#41; das QAs&#46; Cada um dos crit&#233;rios &#233; graduado de 0 a 3&#46; As les&#245;es foram caracterizadas individualmente&#44; e os valores foram somados para obter o total na &#225;rea estudada&#46; Quanto maior o valor total&#44; maior a gravidade das QAs e CCC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> Esse escore de gravidade foi publicado e validado para QAs e CCC da cabe&#231;a&#46; Recentemente&#44; esse escore foi aplicado &#224; avalia&#231;&#227;o das QAs dos antebra&#231;os&#44; e sua valida&#231;&#227;o est&#225; em andamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As avalia&#231;&#245;es dos pacientes em ambos os momentos foram realizadas pelo mesmo pesquisador&#44; que desconhecia se o tratamento tinha utilizado antioxidantes t&#243;picos ou placebo&#46; Os pacientes tamb&#233;m n&#227;o sabiam qual f&#243;rmula era o placebo e qual era o antioxidante t&#243;pico&#46; Ao final do estudo&#44; a aloca&#231;&#227;o do grupo foi revelada&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os participantes inclu&#237;dos no estudo e randomizados faziam parte da popula&#231;&#227;o com inten&#231;&#227;o de tratar &#40;ITT&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">intention to treat</span>&#41;&#46; A an&#225;lise de dados foi realizada para a popula&#231;&#227;o ITT utilizando um modelo linear generalizado de efeitos mistos que lida com os dados ausentes em sua estrutura anal&#237;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As vari&#225;veis categ&#243;ricas foram apresentadas como n&#250;meros absolutos e porcentagens&#46; As vari&#225;veis cont&#237;nuas foram avaliadas quanto &#224; normalidade pelo teste de Shapiro&#8208;Wilk e representadas por m&#233;dias e desvios&#8208;padr&#227;o&#44; ou medianas e quartis &#40;p25&#8208;p75&#41;&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O n&#250;mero de QAs&#44; a escala de FPS e o escore de gravidade de QAs do antebra&#231;o foram comparados por tempo e grupos &#40;ao longo do tempo&#41; utilizando o modelo linear generalizado de efeitos mistos&#44; estrutura de covari&#226;ncia robusta&#44; matriz de covari&#226;ncia autorregressiva tipo 1&#44; compara&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">post&#8208;hoc</span> com a Compara&#231;&#227;o de Sidak e ajuste de probabilidade binomial ou gama negativo&#44; quando indicado&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tamanho do efeito foi calculado como a diferen&#231;a nas m&#233;dias de cada vari&#225;vel em T60 e T0 e o intervalo de confian&#231;a pela t&#233;cnica de <span class="elsevierStyleItalic">bootstrap</span> com 1&#46;000 reamostragens&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados foram analisados em IBM SPSS 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#46; A signific&#226;ncia foi fixada em p &#60; 0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre janeiro de 2019 e janeiro de 2020&#44; 40 participantes foram considerados eleg&#237;veis e randomizados para o estudo&#46; Vinte antebra&#231;os constitu&#237;ram parte do grupo PS &#43; F&#47;AOx e do grupo PS &#43; F&#47;placebo&#46; Vinte antebra&#231;os constitu&#237;ram parte dos grupos PS&#47;AOx e PS&#47;placebo&#46; Houve duas desist&#234;ncias no grupo PS &#43; F&#44; n&#227;o associadas &#224;s interven&#231;&#245;es&#44; pois os pacientes n&#227;o retornaram para reavalia&#231;&#227;o na data agendada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os principais dados cl&#237;nicos e demogr&#225;ficos dos 40 participantes no in&#237;cio do estudo &#40;T0&#41; s&#227;o apresentados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46; N&#227;o houve diferen&#231;a significativa entre os grupos para nenhuma das vari&#225;veis&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o houve diferen&#231;a significativa nos desfechos prim&#225;rios e secund&#225;rios entre os grupos de protetor solar comum e protetor solar contendo fotoliase &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46; A elimina&#231;&#227;o total de QAs foi alcan&#231;ada em tr&#234;s antebra&#231;os tratados com antioxidante t&#243;pico &#40;7&#44;9&#37;&#59; IC 95&#37; 2&#44;6&#8208;13&#44;2&#37;&#41; e um antebra&#231;o tratado com placebo &#40;2&#44;6&#37;&#59; IC 95&#37; 0&#8208;7&#44;9&#37;&#41;&#44; sem diferen&#231;a estat&#237;stica &#40;p &#61; 0&#44;997&#41;&#46; Elimina&#231;&#227;o parcial foi alcan&#231;ada em 18 antebra&#231;os tratados com antioxidante t&#243;pico &#40;47&#44;4&#37;&#59; IC 95&#37; 34&#44;2&#8208;60&#44;5&#37;&#41; e nove antebra&#231;os tratados com placebo &#40;23&#44;7&#37;&#59; IC 95&#37; 13&#44;2&#8208;34&#44;2&#37;&#59; p &#61; 0&#44;018&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Houve redu&#231;&#227;o na contagem de QAs em todos os grupos ao longo do tempo &#40;p &#60; 0&#44;05&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; houve redu&#231;&#227;o na contagem de QAs nos grupos que utilizaram antioxidante t&#243;pico &#40;PS&#47;AOx e PS &#43; F&#47;AOx&#41; em rela&#231;&#227;o aos que utilizaram placebo &#40;p &#60; 0&#44;05&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> e <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O escore na escala FPS diminuiu para todos os grupos ao longo do tempo &#40;p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; independentemente do grupo de tratamento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46; N&#227;o houve diferen&#231;a estatisticamente significativa entre as outras interven&#231;&#245;es para esse desfecho&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Da mesma maneira&#44; houve redu&#231;&#227;o do escore AKSS para todos os grupos ao longo do tempo &#40;p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; sem superioridade para nenhum tratamento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os tamanhos de efeito para os desfechos s&#227;o mostrados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a>&#46; A diferen&#231;a nas m&#233;dias de AKSS e elimina&#231;&#227;o parcial foi maior nos grupos que usaram protetor solar com fotoliase e antioxidante t&#243;pico &#40;PS &#43; F&#47;AOx&#41; em compara&#231;&#227;o com os grupos que utilizaram placebo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Seguran&#231;a e tolerabilidade</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prurido foi descrito com o uso de antioxidante t&#243;pico e placebo por um participante&#59; outro indiv&#237;duo descreveu prurido com o uso de protetor solar contendo fotoliase&#46; N&#227;o houve relatos de eritema&#44; edema&#44; ulcera&#231;&#227;o ou bolhas&#44; e os tratamentos propostos foram bem tolerados&#46; Houve caso de carcinoma basocelular &#40;CBC&#41; no antebra&#231;o esquerdo de um dos participantes&#44; onde ele estava aplicando protetor solar contendo fotoliase e antioxidante t&#243;pico&#46; Outro participante desenvolveu carcinoma espinocelular &#40;CEC&#41; no antebra&#231;o esquerdo&#44; onde estava aplicando protetor solar comum e antioxidante t&#243;pico&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discuss&#227;o</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o foram encontradas diferen&#231;as no tratamento de fotodano avan&#231;ado e CCC na compara&#231;&#227;o entre o uso de protetor solar com fotoliase e protetor solar comum sem fotoliase&#46; No entanto&#44; o uso de f&#243;rmula antioxidante proporcionou redu&#231;&#227;o na contagem de QAs&#44; o que reflete redu&#231;&#227;o na atividade do CCC&#46; Embora o antioxidante t&#243;pico seja frequentemente utilizado como um produto antienvelhecimento&#44; o presente estudo mostrou melhora na contagem de QAs&#44; sem mudan&#231;a significativa em outros aspectos da escala de fotoenvelhecimento do antebra&#231;o&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quando as interven&#231;&#245;es foram analisadas ao longo do tempo&#44; todos os par&#226;metros mostraram melhoras estatisticamente significantes&#46; A redu&#231;&#227;o ou resolu&#231;&#227;o das QAs pode ocorrer em at&#233; 21&#37; dos pacientes em um ano&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> No presente ensaio cl&#237;nico&#44; todos os participantes utilizaram pelo menos protetor solar comum&#44; com redu&#231;&#227;o ou resolu&#231;&#227;o de 38&#44;7&#37; nas QAs nos antebra&#231;os&#46; Al&#233;m disso&#44; em duas publica&#231;&#245;es foram relatadas que o uso regular de protetor solar reduziu a contagem de QAs em at&#233; 25&#37; em pacientes imunocompetentes e 50&#37; em pacientes transplantados com &#243;rg&#227;os s&#243;lidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puig et al&#46; analisaram as evid&#234;ncias dispon&#237;veis nos &#250;ltimos dez anos sobre o uso de protetor solar contendo fotoliase&#46; Os autores analisaram 11 estudos&#44; totalizando 228 participantes&#44; dos quais apenas tr&#234;s eram ECRs&#44; e conclu&#237;ram que havia evid&#234;ncias para apoiar o uso de fotoliase para o tratamento de QAs e CCC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um dos ensaios cl&#237;nicos foi o de Moscarela et al&#46;&#44; que comparou o uso de protetor solar com fotoliase e protetor solar comum com FPS 50 em pacientes com quatro ou mais QAs na face e no couro cabeludo&#46; O estudo incluiu 50 participantes&#44; mas teve 14 desist&#234;ncias&#44; resultando em 17 participantes que utilizaram protetor solar com fotoliase e 19 que usaram protetor solar comum com FPS 50&#46; Ap&#243;s seis meses de seguimento&#44; houve redu&#231;&#227;o na contagem de QAs em ambos os grupos&#44; o que n&#227;o obteve signific&#226;ncia estat&#237;stica&#46; Ao avaliar o subgrupo de participantes com at&#233; 10 QAs &#40;n &#61; 20&#41;&#44; o grupo de protetor solar com fotoliase mostrou&#8208;se superior na redu&#231;&#227;o da contagem de QAs&#46; Nesse subgrupo&#44; 14&#37; dos participantes que utilizaram protetor solar com fotoliase apresentaram novas les&#245;es em compara&#231;&#227;o com 54&#37; daqueles que usaram protetor solar comum com FPS 50&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> No presente estudo&#44; apenas um paciente no grupo de protetor solar com fotoliase apresentou novas QAs&#44; contra nenhum no grupo de protetor solar comum&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eibenschutz et al&#46; conduziram um ensaio cl&#237;nico com 30 participantes para avaliar a efic&#225;cia do protetor solar com fotoliase <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> protetor solar comum no tratamento de QAs e CCC da face e do couro cabeludo ap&#243;s sess&#227;o de terapia fotodin&#226;mica com metil&#8208;aminolevulinato &#40;MAL&#8208;PDT&#41;&#46; Aumento no n&#250;mero de QAs foi observado ap&#243;s nove meses de tratamento nos participantes que utilizaram protetor solar comum&#44; enquanto houve redu&#231;&#227;o nas QAs nos participantes que utilizaram protetor solar com fotoliase &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puig et al&#46; desenvolveram um estudo prospectivo&#44; controlado e n&#227;o randomizado com 13 participantes com QAs em &#225;reas expostas para avaliar a efic&#225;cia do protetor solar com fotoliase <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> protetor solar comum por quatro semanas no tratamento de QAs e CCC&#46; Os grupos eram formados por nove participantes utilizando protetor solar com fotoliase e tr&#234;s utilizando protetor solar comum&#46; O estudo analisou os seguintes desfechos&#58; melhora cl&#237;nica&#44; dermatoscopia&#44; imuno&#8208;histoqu&#237;mica e aspecto &#224; microscopia confocal&#46; Houve melhora estatisticamente significante em todos os desfechos estudados no grupo que usou protetor solar com fotoliase&#44; mas n&#227;o houve melhora no grupo que usou protetor solar comum&#46; Entretanto&#44; esse foi um estudo n&#227;o randomizado&#44; com baixo n&#250;mero de participantes&#44; e a contagem de QAs n&#227;o foi analisada como desfecho&#44; al&#233;m de apresentar distribui&#231;&#227;o desproporcional entre os grupos&#44; o que compromete a validade dos dados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente ECR n&#227;o mostrou efic&#225;cia superior do protetor solar contendo fotoliase no tratamento de QAs no antebra&#231;o em pacientes imunocompetentes&#44; o que contradiz os resultados de estudos anteriores&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso de subst&#226;ncias antioxidantes associadas ao protetor solar tem se tornado frequente&#44; uma vez que v&#225;rios estudos t&#234;m demonstrado efeito fotoprotetor ao reduzir o eritema induzido pela RUV&#44; diminuindo a express&#227;o de p53&#44; diminuindo a forma&#231;&#227;o de &#8220;sunburns cells&#8221; e diminuindo a express&#227;o de citocinas imunossupressoras&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A vitamina C neutraliza os radicais livres nos compartimentos aquosos da pele&#44; al&#233;m de desempenhar um papel importante na regenera&#231;&#227;o da vitamina E&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a> A principal fun&#231;&#227;o da vitamina E &#233; proteger as membranas celulares do estresse oxidativo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A associa&#231;&#227;o de &#225;cido L&#8208;asc&#243;rbico 15&#37; com alfa&#8208;tocoferol 1&#37; demonstrou que eles t&#234;m efeito sin&#233;rgico na pele&#46; Quando o alfa&#8208;tocoferol neutraliza o estresse oxidativo nos l&#237;pides&#44; seus produtos oxidados podem ser regenerados pelo &#225;cido L&#8208;asc&#243;rbico&#46; Essa intera&#231;&#227;o ajuda a renovar a prote&#231;&#227;o antioxidante nos tecidos&#46; A formula&#231;&#227;o contendo os dois produtos dobrou a prote&#231;&#227;o UV para a pele quando comparada ao &#225;cido L&#8208;asc&#243;rbico isoladamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a> Lin et al&#46; demonstraram que a adi&#231;&#227;o de &#225;cido fer&#250;lico a 0&#44;5&#37; aumentou tanto a estabilidade da f&#243;rmula quanto dobrou a prote&#231;&#227;o UV para a pele&#46; &#201; postulado que o &#225;cido fer&#250;lico protege o &#225;cido L&#8208;asc&#243;rbico e o alfa&#8208;tocoferol&#44; sofrendo oxida&#231;&#227;o antes dos outros na f&#243;rmula&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o h&#225; estudos avaliando o uso de antioxidantes t&#243;picos para o tratamento de QAs e CCC&#46; O presente estudo demonstrou efeito ben&#233;fico e seguro da combina&#231;&#227;o de &#225;cido L&#8208;asc&#243;rbico 15&#37;&#44; alfa&#8208;tocoferol 1&#37; e &#225;cido fer&#250;lico 0&#44;5&#37; na redu&#231;&#227;o do n&#250;mero de QAs&#44; consequentemente controlando a atividade do CCC&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma das limita&#231;&#245;es do presente estudo foi a aus&#234;ncia da compara&#231;&#227;o direta entre os grupos utilizando protetor solar comum e protetor solar com fotoliase&#44; tornando essa compara&#231;&#227;o inferior &#224; compara&#231;&#227;o entre antioxidante t&#243;pico <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> placebo&#46; Al&#233;m disso&#44; o estudo incluiu apenas pacientes com contagens de QAs entre tr&#234;s e dez&#44; e os resultados podem n&#227;o se aplicar aos pacientes com maior n&#250;mero de les&#245;es&#44; bem como em pacientes imunossuprimidos&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reconhecemos que o intervalo de seguimento de 60 dias pode estar relacionado fracos resultados apresentados no grupo que utilizou a fotoliase&#46; Talvez para obter melhores resultados&#44; seu uso deva ser prolongado&#46; No entanto&#44; mais estudos devem ser realizados para confirmar essa hip&#243;tese&#46; Al&#233;m disso&#44; como demonstrado por Eibenschutz et al&#46;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> &#233; poss&#237;vel que a fotoliase tenha a melhor indica&#231;&#227;o para evitar a recorr&#234;ncia de QAs tratadas por outros m&#233;todos&#44; sendo uma alternativa para estabilizar&#44; mas n&#227;o tratar o CCC&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tamb&#233;m acredita&#8208;se que o uso prolongado de antioxidantes t&#243;picos possa melhorar outros sinais de fotoenvelhecimento&#44; uma vez que estudos mostraram que a redu&#231;&#227;o na transcri&#231;&#227;o da metaloproteinase&#8208;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da matriz inibe a forma&#231;&#227;o de d&#237;meros de timina&#44; reduzindo o processo de degrada&#231;&#227;o do col&#225;geno e a carcinog&#234;nese&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ponto forte deste estudo foi a possibilidade de avaliar os efeitos de tr&#234;s interven&#231;&#245;es em um desenho de estudo fatorial&#44; em um grupo de pacientes imunocompetentes que frequentemente apresentam QAs em antebra&#231;o&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclus&#245;es</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O protetor solar &#40;FPS 99&#41; contendo fotoliase n&#227;o foi superior ao protetor solar comum &#40;FPS 99&#41; nos desfechos estudados&#44; ap&#243;s oito semanas&#46; O uso da f&#243;rmula antioxidante t&#243;pica &#233; seguro&#44; toler&#225;vel e tamb&#233;m demonstrou maior efic&#225;cia na redu&#231;&#227;o da contagem de QAs em antebra&#231;os quando associada ao protetor solar comum ou protetor solar com fotoliase&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Suporte financeiro</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo recebeu suporte financeiro do Fundo de Amparo &#224; Dermatologia do Estado de S&#227;o Paulo &#8208; Sebasti&#227;o Sampaio &#40;FUNADERSP&#41;&#44; n&#176; 73&#8208;2018&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Contribui&#231;&#245;es dos autores</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bruno Augusto Alvares&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; obten&#231;&#227;o dos dados&#44; ou an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; reda&#231;&#227;o do manuscrito ou revis&#227;o cr&#237;tica de conte&#250;do intelectual importante&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica dos casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anna Carolina Miolla&#58; Reda&#231;&#227;o do manuscrito ou revis&#227;o cr&#237;tica de conte&#250;do intelectual importante&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e &#47;ou terap&#234;utica dos casos estudados&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juliano Vilaverde Schimitt&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; reda&#231;&#227;o do manuscrito ou revis&#227;o cr&#237;tica de conte&#250;do intelectual importante&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e &#47; ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Helio Amante Miot&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; obten&#231;&#227;o dos dados&#44; ou an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; reda&#231;&#227;o do manuscrito ou revis&#227;o cr&#237;tica de conte&#250;do intelectual importante&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e &#47; 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          "leyenda" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">PS&#44; grupo protetor solar&#59; PS&#43;F&#44; grupo protetor solar &#43; fotoliase&#59; QAs&#44; queratoses act&#237;nicas&#59; FPS&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Forearms Photoageing Scale</span>&#59; AKSS&#44; <span class="elsevierStyleItalic">AK Severity Score</span> nos antebra&#231;os&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vari&#225;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PS&#43;F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&#8208;valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo &#8211; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;519&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;45&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Feminino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;65&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 &#40;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fototipo &#8211; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208; &#40;&#8208;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;45&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;65&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22 &#40;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17 &#40;43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Idade &#40;anos&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73 &#40;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;938&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Escolaridade &#8211; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;742&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nenhuma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ensino Fundamental&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31 &#40;78&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ensino M&#233;dio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FPS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">105 &#40;93&#8211;114&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">110 &#40;78&#8211;118&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">107 &#40;91&#8211;116&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;391&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Contagem de QAs &#40;T0&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;6&#8211;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;6&#8211;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;6&#8211;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;321&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AKSS &#40;T0&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76 &#40;46&#8211;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70 &#40;52&#8211;91&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PS</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AOx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AOx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7 &#40;6&#8208;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7 &#40;7&#8208;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">105 &#40;94&#8208;114&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">113 &#40;73&#8208;117&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">108 &#40;78&#8208;117&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AKSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">70 &#40;53&#8208;92&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">70 &#40;52&#8208;89&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">T60</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Elimina&#231;&#227;o total <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211; &#40;&#8211;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">79 &#40;66&#8208;93&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">78 &#40;68&#8208;93&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">81 &#40;68&#8208;94&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">85 &#40;74&#8208;95&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AKSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">32 &#40;22&#8208;43&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Contagem de QAs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;3&#8208;6&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a&#44;b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5 &#40;4&#8208;7&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;2&#8208;5&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a&#44;b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5 &#40;3&#8208;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Elimina&#231;&#227;o parcial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">8 &#40;40&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5 &#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;50&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Elimina&#231;&#227;o total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">FPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">20 &#40;17&#8211;24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">AKSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">32 &#40;21&#8211;42&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">53 &#40;42&#8211;65&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0045"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">34 &#40;27&#8211;41&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">41 &#40;35&#8211;47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Contagem de QAs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Elimina&#231;&#227;o parcial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Vol. 97. Issue 2.
Pages 157-165 (1 March 2022)
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Artigo original
Open Access
Eficácia do protetor solar com fotoliase ou protetor solar comum associado a antioxidantes tópicos no tratamento de fotodano avançado e campo de cancerização cutâneo: ensaio clínico randomizado
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Bruno Augusto Alvares
Corresponding author
brunoalvares_91@hotmail.com

Autor para correspondência.
, Anna Carolina Miola, Juliano Vilaverde Schimitt, Helio Amante Miot, Luciana Patricia Fernandes Abbade
Departamento de Doenças Infecciosas, Dermatologia, Diagnóstico por Imagem e Radioterapia, Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil
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Tabela 1. Principais características demográficas dos participantes na inclusão (T0) de acordo com o grupo randomizado
Tabela 2. Principais desfechos clínicos decorrentes dos tratamentos
Tabela 3. Diferença de percentil (T60‐T0) nos desfechos estudados (médias e intervalos de confiança de 95%)
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Resumo
Fundamentos

Vários tratamentos estão disponíveis para a pele com fotodano avançado, que se caracteriza pela presença de queratoses actínicas (QAs).

Objetivos

Avaliar a eficácia do uso de protetor solar com fotoliase em comparação ao protetor solar comum, bem como comparar a combinação de formulação tópica de antioxidantes versus placebo no tratamento do fotodano avançado.

Métodos

Este foi um ensaio clínico fatorial randomizado, duplo‐cego. Os participantes com QAs nos antebraços foram randomizados para aplicar protetor solar (PS) comum ou protetor solar com fotoliase (PS + F) em ambos os antebraços durante o dia. Um dos antebraços em cada grupo foi randomizado novamente para receber antioxidantes tópicos (AOx), e o outro antebraço recebeu creme placebo (ambos para aplicação noturna). Os quatro grupos foram PS/AOx, PS/placebo, PS + F/AOx e PS + F/placebo. A duração do tratamento foi de oito semanas. Os desfechos primários foram eliminação total de QAs e redução da escala de fotoenvelhecimento do antebraço (FPS) e do escore de gravidade de QA. Os desfechos secundários foram redução na contagem de QAs, a taxa de eliminação parcial e a segurança.

Resultados

Quarenta participantes (80 antebraços) foram incluídos. Todos os grupos mostraram melhoras significativas nos resultados na oitava semana. Não houve diferenças significantes entre PS e PS + F para nenhum dos resultados. O uso de AOx levou à redução significante na contagem de QAs (22%; p < 0,05). Eliminação parcial foi obtida em 18 (47,4%) antebraços tratados com AOx e em nove (23,7%) tratados com placebo (p < 0,05). Todos os grupos reduziram o escore FPS, sem diferenças significantes entre eles.

Limitações do estudo

O curto período de seguimento e a ausência de reavaliação livre de tratamento foram limitações do presente estudo.

Conclusões

Não há diferença no tratamento do fotodano avançado da pele ao comparar o uso de protetor solar com fotoliase e protetor solar comum; os antioxidantes tópicos tiveram mais eficácia na redução da contagem de QAs do que o placebo.

Palavras‐chave:
Agentes de proteção solar
Antioxidantes
Ceratose actínica
Desoxirribodipirimidina fotoliase
Envelhecimento cutâneo
Neoplasias cutâneas
Full Text
Introdução

A exposição da pele à radiação ultravioleta (RUV) promove o fotoenvelhecimento e é o principal fator de risco para o desenvolvimento de queratoses actínicas (QAs).1,2 O espectro UVA promove a formação de espécies reativas de oxigênio (EROs), causando estresse oxidativo e danos ao DNA dos ceratinócitos.2–4 O espectro UVB é responsável pela formação de dímeros de pirimidina no DNA dos ceratinócitos – os principais são os fotoprodutos dímero de pirimidina ciclobutano (DPC) e pirimidina‐pirimidona (6‐4PP).3

O diagnóstico e o tratamento de QAs são importantes porque apresentam risco de progressão para carcinoma espinocelular (CEC).5,6 Geralmente, múltiplas QAs ocorrem na mesma área da pele com fotodano, o que acumula alterações no material genético dos ceratinócitos e define o campo de cancerização cutâneo (CCC).7

Recentemente, a fotoliase, uma enzima monomérica não encontrada nas células de mamíferos placentários, surgiu como alternativa para o tratamento de QA e CCC.8–10 A enzima tem a capacidade de quebrar os dímeros DPC e 6‐4PP através da luz visível, um processo denominado fotorreativação.11 Puig et al. publicaram um artigo de revisão que concluiu que há evidências para apoiar os efeitos benéficos do tratamento com fotoliase tópica em QA e CCC.2

Considerando os danos indiretos causados pela RUV, por meio da formação de EROs, foram iniciados estudos com agentes antioxidantes (AOx). A vitamina C (ácido ascórbico) é o AOx solúvel em água mais prevalente na epiderme.12 Ele neutraliza os radicais livres e EROs nos compartimentos aquosos da pele e desempenha papel importante na regeneração da vitamina E (tocoferol).13 A vitamina E é um AOx solúvel em gordura presente na camada córnea, produzida nas glândulas sebáceas, com capacidade de proteger a membrana celular do estresse oxidativo.12 Murray et al. demonstraram que a combinação de três AOx (ácido L‐ascórbico 15%, alfa‐tocoferol 1% e ácido ferúlico 0,5%), quando comparada ao placebo (veículo), apresentou efeito fotoprotetor ao reduzir o eritema induzido pela RUV, reduzindo significantemente a formação de “sunburns cells”, além de reduzir a expressão de p53 e a formação de dímeros de timina.14

A maioria dos estudos com fórmulas antioxidantes se concentra em suas propriedades fotoprotetoras. Porém, nenhum estudo avaliou sua eficácia no tratamento das QAs. Além disso, a combinação de antioxidantes e fotoliase não foi descrita na literatura até agora.

O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia do uso de protetor solar com fotoliase em comparação ao protetor solar comum, bem como comparar a combinação da formulação tópica de antioxidantes versus placebo no tratamento de fotodano avançado, caracterizado pela presença de QAs e CCC nos antebraços, após intervalo de oito semanas.

MétodosTipo de estudo

Este foi um ensaio clínico randomizado (ECR) controlado, com desenho fatorial aberto para protetor solar comum e protetor solar contendo fotoliase e duplo‐cego para antioxidante tópico e creme placebo. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da instituição (n° 2.529.697) e foi registrado no Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos (n° RBR‐957zf2). A alocação foi feita na proporção de 1:1.

Participantes

Participantes de ambos os sexos, com idade entre 60 e 90 anos, com diagnóstico clínico de QA em antebraço (três a dez lesões em cada antebraço) e que não tinham sido submetidos a tratamento para QAs (exceto com protetor solar) nos últimos seis meses foram incluídos após assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

Os critérios de exclusão foram os seguintes: outras dermatoses extensas afetando os antebraços; hipersensibilidade ou alergia a qualquer uma das substâncias em estudo; uso de qualquer substância imunossupressora sistêmica ou tópica, retinoides orais ou outros tratamentos locais (corticosteroides, anti‐inflamatórios, retinoides); imunocomprometimento; e distúrbios de coagulação.

Intervenções

Os participantes foram randomizados para receber tratamento com protetor solar com fator de proteção solar 99 (FPS 99) contendo fotoliase (PS + F) em lipossomas multilamelares e usando octocrileno, dióxido de titânio, avobenzona e Tinosorb‐S, para ser utilizado duas vezes ao dia com aplicação em ambos os antebraços, ou protetor solar comum com FPS 99 (PS) utilizando como protetores químicos Tinosorb‐M, Tinosorb‐S, avobenzona, octil‐triazona e 4‐metilbenzilideno cânfora, com o mesmo FPS do produto contendo fotoliase, também para uso duas vezes ao dia em ambos os antebraços. Essas intervenções não foram realizadas às cegas para os participantes e pesquisadores, pois não havia possibilidade de ocultar as apresentações dos produtos utilizados.

Os antebraços dos participantes de cada um dos grupos foram randomizados para aplicar creme hidratante (placebo) em um antebraço e creme composto por agentes antioxidantes formulados com 15% de ácido L‐ascórbico, 1% de alfa‐tocoferol e 0,5% de ácido ferúlico no outro antebraço (AOx), ambos aplicados uma vez ao dia. Para essas intervenções noturnas, houve cegamento tanto para os participantes quanto para os pesquisadores.

Assim, houve a formação de quatro grupos compostos por antebraços: protetor solar comum e antioxidante tópico (PS/AOx), protetor solar comum e placebo (PS/placebo), protetor solar contendo fotoliase e antioxidante tópico (PS + F/AOx), e protetor solar contendo fotoliase e placebo (PS + F/placebo) – figura 1. O placebo e o AOx foram manipulados em uma emulsão trifásica, de cor branca e inodora. Ambos os produtos foram acondicionados em embalagens a vácuo idênticas, o que evitou a oxidação do ácido ascórbico contido em uma das formulações. As embalagens foram rotuladas apenas com os tópicos de identificação 1 e 2. Após essa randomização final, as embalagens foram identificadas com as letras “D” para aplicação do produto no antebraço direito e “E” para aplicação no antebraço esquerdo, para que o paciente pudesse identificar em qual lado aplicar cada produto. Para cada paciente, os tratamentos propostos duraram oito semanas. Houve padronização das áreas para contagem e avaliação de lesões de QA e CCC, e isso se limitou a uma linha que cruza as articulações metacarpofalangianas como limite distal, e uma linha que se estendia da fossa antecubital ao epicôndilo lateral dos antebraços como limite proximal.

Figura 1.

Diagrama de fluxo CONSORT (avaliação ITT – intenção de tratar). PS, protetor solar; F, fotoliase; AOx, antioxidantes.

(0.52MB).
Desfechos

Os desfechos primários foram a eliminação total das QAs, redução na atividade de CCC avaliada pela melhora na escala de fotoenvelhecimento do antebraço (FPS, do inglês forearm photoaging scale)1 e a redução no escore de gravidade de QA (AKSS, do inglês actinic queratosis severity score)15 após oito semanas de tratamento.

Os desfechos secundários foram redução na contagem de QAs, taxa de eliminação parcial (redução de 50% ou mais), efeitos adversos relacionados ao tratamento, tolerabilidade e aparecimento de tumores cutâneos não melanomas.

Cálculo da amostra

O tamanho da amostra foi calculado para detectar redução na diferença de mais de 10% entre os grupos e desvio padrão equivalente das diferenças. Adotou‐se poder de 0,9, alfa de 0,05 e estimativa de abandono de 10%, resultando em 40 pacientes (80 antebraços).

Randomização e avaliações

Os participantes e antebraços foram randomizados em blocos utilizando uma simulação de computador. Após a randomização computacional, as combinações de tratamentos geradas foram separadas individualmente em envelopes lacrados. Os envelopes foram mantidos com o pesquisador e, no momento da inclusão, foi selecionado aleatoriamente um envelope para orientar o tratamento do paciente.

Os participantes foram avaliados em dois momentos: T0, inclusão, randomização, avaliação clínica e início dos tratamentos; T60, avaliação clínica, avaliação de efeitos adversos e tolerabilidade.

No momento da inclusão, as QAs foram contadas e marcadas com uma caneta para cada antebraço, respeitando os limites anatômicos considerados acima; a ficha de avaliação foi preenchida e a escala de fotoenvelhecimento do antebraço e o escore de gravidade da QAs do antebraço foram aplicados.

A escala FPS considera o número de QAs superficiais e hipertróficas, quantidade e gravidade das rugas, lentiginose solar, púrpura visível, cicatrizes atróficas em formato estrelado, elastose e perda de elasticidade. Todos os parâmetros somados formam uma escala que varia de 0 a 192, e valores totais mais altos indicam maior fotodano.1

O escore AKSS considera o número de lesões e as seguintes características: grau de eritema, hiperceratose, infiltração e diâmetro (medido em milímetros) das QAs. Cada um dos critérios é graduado de 0 a 3. As lesões foram caracterizadas individualmente, e os valores foram somados para obter o total na área estudada. Quanto maior o valor total, maior a gravidade das QAs e CCC.15 Esse escore de gravidade foi publicado e validado para QAs e CCC da cabeça. Recentemente, esse escore foi aplicado à avaliação das QAs dos antebraços, e sua validação está em andamento.16

As avaliações dos pacientes em ambos os momentos foram realizadas pelo mesmo pesquisador, que desconhecia se o tratamento tinha utilizado antioxidantes tópicos ou placebo. Os pacientes também não sabiam qual fórmula era o placebo e qual era o antioxidante tópico. Ao final do estudo, a alocação do grupo foi revelada.

Análise estatística

Todos os participantes incluídos no estudo e randomizados faziam parte da população com intenção de tratar (ITT, do inglês intention to treat). A análise de dados foi realizada para a população ITT utilizando um modelo linear generalizado de efeitos mistos que lida com os dados ausentes em sua estrutura analítica.17

As variáveis categóricas foram apresentadas como números absolutos e porcentagens. As variáveis contínuas foram avaliadas quanto à normalidade pelo teste de Shapiro‐Wilk e representadas por médias e desvios‐padrão, ou medianas e quartis (p25‐p75).

O número de QAs, a escala de FPS e o escore de gravidade de QAs do antebraço foram comparados por tempo e grupos (ao longo do tempo) utilizando o modelo linear generalizado de efeitos mistos, estrutura de covariância robusta, matriz de covariância autorregressiva tipo 1, comparação post‐hoc com a Comparação de Sidak e ajuste de probabilidade binomial ou gama negativo, quando indicado.

O tamanho do efeito foi calculado como a diferença nas médias de cada variável em T60 e T0 e o intervalo de confiança pela técnica de bootstrap com 1.000 reamostragens.

Os dados foram analisados em IBM SPSS 25v. A significância foi fixada em p < 0,05.

Resultados

Entre janeiro de 2019 e janeiro de 2020, 40 participantes foram considerados elegíveis e randomizados para o estudo. Vinte antebraços constituíram parte do grupo PS + F/AOx e do grupo PS + F/placebo. Vinte antebraços constituíram parte dos grupos PS/AOx e PS/placebo. Houve duas desistências no grupo PS + F, não associadas às intervenções, pois os pacientes não retornaram para reavaliação na data agendada (fig. 1).

Os principais dados clínicos e demográficos dos 40 participantes no início do estudo (T0) são apresentados na tabela 1. Não houve diferença significativa entre os grupos para nenhuma das variáveis.

Tabela 1.

Principais características demográficas dos participantes na inclusão (T0) de acordo com o grupo randomizado

Variável  PS  PS+F  Total  p‐valor 
Sexo – n (%)        0,519 
Masculino  9 (45)  7 (35)  16 (40)   
Feminino  11 (55)  13 (65)  24 (60)   
Fototipo – n (%)        0,08 
‐ (‐)  1 (5)  1 (3)   
II  9 (45)  13 (65)  22 (55)   
III  11 (55)  6 (30)  17 (43)   
Idade (anos)a  73 (7)  73 (9)  73 (8)  0,938 
Escolaridade – n (%)        0,742 
Nenhuma  2 (10)  2 (10)  4 (10)   
Ensino Fundamental  15 (75)  16 (80)  31 (78)   
Ensino Médio  3 (15)  2 (10)  5 (13)   
FPSb  105 (93–114)  110 (78–118)  107 (91–116)  0,391 
Contagem de QAs (T0)b  7 (6–9)  7 (6–8)  7 (6–9)  0,321 
AKSS (T0)b  76 (46–100)  70 (52–91)  72 (51–95)  0,459 

PS, grupo protetor solar; PS+F, grupo protetor solar + fotoliase; QAs, queratoses actínicas; FPS, Forearms Photoageing Scale; AKSS, AK Severity Score nos antebraços.

a

Média (desvio‐padrão).

b

Mediana (p25‐p75).

Não houve diferença significativa nos desfechos primários e secundários entre os grupos de protetor solar comum e protetor solar contendo fotoliase (tabela 2). A eliminação total de QAs foi alcançada em três antebraços tratados com antioxidante tópico (7,9%; IC 95% 2,6‐13,2%) e um antebraço tratado com placebo (2,6%; IC 95% 0‐7,9%), sem diferença estatística (p = 0,997). Eliminação parcial foi alcançada em 18 antebraços tratados com antioxidante tópico (47,4%; IC 95% 34,2‐60,5%) e nove antebraços tratados com placebo (23,7%; IC 95% 13,2‐34,2%; p = 0,018).

Tabela 2.

Principais desfechos clínicos decorrentes dos tratamentos

  PSPS+F
  AOx  Placebo  AOx  Placebo 
T0
Contagem de QAsc  7 (6‐10)  7 (7‐9)  7 (6‐9)  6 (6‐8) 
FPSc  105 (94‐114)  105 (94‐114)  113 (73‐117)  108 (78‐117) 
AKSSc  81 (46‐95)  69 (46‐111)  70 (53‐92)  70 (52‐89) 
T60
Eliminação total d  2 (10)  1 (5)  1 (5)  – (–) 
FPSc  79 (66‐93)a  78 (68‐93)a  81 (68‐94)a  85 (74‐95)a 
AKSSc  34 (13‐51)a  38 (18‐62)a  20 (11‐30)a  32 (22‐43)a 
Contagem de QAsc  4 (3‐6)a,b  5 (4‐7)a  4 (2‐5)a,b  5 (3‐7) 
Eliminação parciald  8 (40)b  5 (25)  10 (50)b  4 (20) 

PS, grupo protetor solar normal; PS+F, grupo protetor solar + fotoliase; AOx, grupo com antioxidante tópico; FPS, Forearms Photoageing Scale; AKSS, AK Severity Score nos antebraços.

a

p < 0,05 (T0 vs. T60).

b

p < 0,05 (AOx vs. placebo).

c

Mediana (p25‐p75).

d

n (%).

Houve redução na contagem de QAs em todos os grupos ao longo do tempo (p < 0,05). Além disso, houve redução na contagem de QAs nos grupos que utilizaram antioxidante tópico (PS/AOx e PS + F/AOx) em relação aos que utilizaram placebo (p < 0,05; tabela 2 e fig. 2).

Figura 2.

Contagem de QAs em T0 e T60.

QAs, queratoses actínicas; PS, protetor solar comum FPS 99; PS+F, protetor solar contendo fotoliase FPS 99; AOX, creme composto por agentes antioxidantes. *p <0,05.

(0.2MB).

O escore na escala FPS diminuiu para todos os grupos ao longo do tempo (p < 0,05), independentemente do grupo de tratamento (tabela 2). Não houve diferença estatisticamente significativa entre as outras intervenções para esse desfecho.

Da mesma maneira, houve redução do escore AKSS para todos os grupos ao longo do tempo (p < 0,05), sem superioridade para nenhum tratamento (tabela 2).

Os tamanhos de efeito para os desfechos são mostrados na tabela 3. A diferença nas médias de AKSS e eliminação parcial foi maior nos grupos que usaram protetor solar com fotoliase e antioxidante tópico (PS + F/AOx) em comparação com os grupos que utilizaram placebo.

Tabela 3.

Diferença de percentil (T60‐T0) nos desfechos estudados (médias e intervalos de confiança de 95%)

  PSPS+FTotal 
  AOx  Placebo  AOx  Placebo   
Eliminação totala  10 (0–25)  5 (0–15)  6 (0–17)  – (–)  5 (1–11) 
FPSb  22 (15–29)  20 (14–26)  22 (12–31)  17 (8–26)  20 (17–24) 
AKSSb  45 (32–59)  32 (21–42)  53 (42–65)c  34 (27–41)  41 (35–47) 
Contagem de QAsb  2.9 (1.8–4.0)  2.0 (1.2–2.8)  3.6 (2.6–4.6)  1.1 (0.4–1.8)  2.4 (1.9–2.9) 
Eliminação parciala  40 (25–60)  25 (10–40)  56 (39–72)c  22 (11–33)  36 (26–45) 

PS, grupo protetor solar normal; PS+F, grupo protetor solar + fotoliase; AOx, grupo com antioxidante tópico; FPS, Forearms Photoageing Scale; AKSS, AK Severity Score nos antebraços.

a

Porcentagem de eliminação.

b

Média das diferenças.

c

Valor de p < 0,05, grupo PS+F/AOx comparado com placebo.

Segurança e tolerabilidade

Prurido foi descrito com o uso de antioxidante tópico e placebo por um participante; outro indivíduo descreveu prurido com o uso de protetor solar contendo fotoliase. Não houve relatos de eritema, edema, ulceração ou bolhas, e os tratamentos propostos foram bem tolerados. Houve caso de carcinoma basocelular (CBC) no antebraço esquerdo de um dos participantes, onde ele estava aplicando protetor solar contendo fotoliase e antioxidante tópico. Outro participante desenvolveu carcinoma espinocelular (CEC) no antebraço esquerdo, onde estava aplicando protetor solar comum e antioxidante tópico.

Discussão

Não foram encontradas diferenças no tratamento de fotodano avançado e CCC na comparação entre o uso de protetor solar com fotoliase e protetor solar comum sem fotoliase. No entanto, o uso de fórmula antioxidante proporcionou redução na contagem de QAs, o que reflete redução na atividade do CCC. Embora o antioxidante tópico seja frequentemente utilizado como um produto antienvelhecimento, o presente estudo mostrou melhora na contagem de QAs, sem mudança significativa em outros aspectos da escala de fotoenvelhecimento do antebraço.

Quando as intervenções foram analisadas ao longo do tempo, todos os parâmetros mostraram melhoras estatisticamente significantes. A redução ou resolução das QAs pode ocorrer em até 21% dos pacientes em um ano.18 No presente ensaio clínico, todos os participantes utilizaram pelo menos protetor solar comum, com redução ou resolução de 38,7% nas QAs nos antebraços. Além disso, em duas publicações foram relatadas que o uso regular de protetor solar reduziu a contagem de QAs em até 25% em pacientes imunocompetentes e 50% em pacientes transplantados com órgãos sólidos.19,20

Puig et al. analisaram as evidências disponíveis nos últimos dez anos sobre o uso de protetor solar contendo fotoliase. Os autores analisaram 11 estudos, totalizando 228 participantes, dos quais apenas três eram ECRs, e concluíram que havia evidências para apoiar o uso de fotoliase para o tratamento de QAs e CCC.2

Um dos ensaios clínicos foi o de Moscarela et al., que comparou o uso de protetor solar com fotoliase e protetor solar comum com FPS 50 em pacientes com quatro ou mais QAs na face e no couro cabeludo. O estudo incluiu 50 participantes, mas teve 14 desistências, resultando em 17 participantes que utilizaram protetor solar com fotoliase e 19 que usaram protetor solar comum com FPS 50. Após seis meses de seguimento, houve redução na contagem de QAs em ambos os grupos, o que não obteve significância estatística. Ao avaliar o subgrupo de participantes com até 10 QAs (n = 20), o grupo de protetor solar com fotoliase mostrou‐se superior na redução da contagem de QAs. Nesse subgrupo, 14% dos participantes que utilizaram protetor solar com fotoliase apresentaram novas lesões em comparação com 54% daqueles que usaram protetor solar comum com FPS 50.21 No presente estudo, apenas um paciente no grupo de protetor solar com fotoliase apresentou novas QAs, contra nenhum no grupo de protetor solar comum.

Eibenschutz et al. conduziram um ensaio clínico com 30 participantes para avaliar a eficácia do protetor solar com fotoliase versus protetor solar comum no tratamento de QAs e CCC da face e do couro cabeludo após sessão de terapia fotodinâmica com metil‐aminolevulinato (MAL‐PDT). Aumento no número de QAs foi observado após nove meses de tratamento nos participantes que utilizaram protetor solar comum, enquanto houve redução nas QAs nos participantes que utilizaram protetor solar com fotoliase (p = 0,001).22

Puig et al. desenvolveram um estudo prospectivo, controlado e não randomizado com 13 participantes com QAs em áreas expostas para avaliar a eficácia do protetor solar com fotoliase versus protetor solar comum por quatro semanas no tratamento de QAs e CCC. Os grupos eram formados por nove participantes utilizando protetor solar com fotoliase e três utilizando protetor solar comum. O estudo analisou os seguintes desfechos: melhora clínica, dermatoscopia, imuno‐histoquímica e aspecto à microscopia confocal. Houve melhora estatisticamente significante em todos os desfechos estudados no grupo que usou protetor solar com fotoliase, mas não houve melhora no grupo que usou protetor solar comum. Entretanto, esse foi um estudo não randomizado, com baixo número de participantes, e a contagem de QAs não foi analisada como desfecho, além de apresentar distribuição desproporcional entre os grupos, o que compromete a validade dos dados.11

O presente ECR não mostrou eficácia superior do protetor solar contendo fotoliase no tratamento de QAs no antebraço em pacientes imunocompetentes, o que contradiz os resultados de estudos anteriores.

O uso de substâncias antioxidantes associadas ao protetor solar tem se tornado frequente, uma vez que vários estudos têm demonstrado efeito fotoprotetor ao reduzir o eritema induzido pela RUV, diminuindo a expressão de p53, diminuindo a formação de “sunburns cells” e diminuindo a expressão de citocinas imunossupressoras.14

A vitamina C neutraliza os radicais livres nos compartimentos aquosos da pele, além de desempenhar um papel importante na regeneração da vitamina E.12,13 A principal função da vitamina E é proteger as membranas celulares do estresse oxidativo.12

A associação de ácido L‐ascórbico 15% com alfa‐tocoferol 1% demonstrou que eles têm efeito sinérgico na pele. Quando o alfa‐tocoferol neutraliza o estresse oxidativo nos lípides, seus produtos oxidados podem ser regenerados pelo ácido L‐ascórbico. Essa interação ajuda a renovar a proteção antioxidante nos tecidos. A formulação contendo os dois produtos dobrou a proteção UV para a pele quando comparada ao ácido L‐ascórbico isoladamente.23,24 Lin et al. demonstraram que a adição de ácido ferúlico a 0,5% aumentou tanto a estabilidade da fórmula quanto dobrou a proteção UV para a pele. É postulado que o ácido ferúlico protege o ácido L‐ascórbico e o alfa‐tocoferol, sofrendo oxidação antes dos outros na fórmula.25

Não há estudos avaliando o uso de antioxidantes tópicos para o tratamento de QAs e CCC. O presente estudo demonstrou efeito benéfico e seguro da combinação de ácido L‐ascórbico 15%, alfa‐tocoferol 1% e ácido ferúlico 0,5% na redução do número de QAs, consequentemente controlando a atividade do CCC.

Uma das limitações do presente estudo foi a ausência da comparação direta entre os grupos utilizando protetor solar comum e protetor solar com fotoliase, tornando essa comparação inferior à comparação entre antioxidante tópico versus placebo. Além disso, o estudo incluiu apenas pacientes com contagens de QAs entre três e dez, e os resultados podem não se aplicar aos pacientes com maior número de lesões, bem como em pacientes imunossuprimidos.

Reconhecemos que o intervalo de seguimento de 60 dias pode estar relacionado fracos resultados apresentados no grupo que utilizou a fotoliase. Talvez para obter melhores resultados, seu uso deva ser prolongado. No entanto, mais estudos devem ser realizados para confirmar essa hipótese. Além disso, como demonstrado por Eibenschutz et al.,22 é possível que a fotoliase tenha a melhor indicação para evitar a recorrência de QAs tratadas por outros métodos, sendo uma alternativa para estabilizar, mas não tratar o CCC.

Também acredita‐se que o uso prolongado de antioxidantes tópicos possa melhorar outros sinais de fotoenvelhecimento, uma vez que estudos mostraram que a redução na transcrição da metaloproteinase‐1da matriz inibe a formação de dímeros de timina, reduzindo o processo de degradação do colágeno e a carcinogênese.26

O ponto forte deste estudo foi a possibilidade de avaliar os efeitos de três intervenções em um desenho de estudo fatorial, em um grupo de pacientes imunocompetentes que frequentemente apresentam QAs em antebraço.

Conclusões

O protetor solar (FPS 99) contendo fotoliase não foi superior ao protetor solar comum (FPS 99) nos desfechos estudados, após oito semanas. O uso da fórmula antioxidante tópica é seguro, tolerável e também demonstrou maior eficácia na redução da contagem de QAs em antebraços quando associada ao protetor solar comum ou protetor solar com fotoliase.

Suporte financeiro

Este estudo recebeu suporte financeiro do Fundo de Amparo à Dermatologia do Estado de São Paulo ‐ Sebastião Sampaio (FUNADERSP), n° 73‐2018.

Contribuições dos autores

Bruno Augusto Alvares: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; análise estatística; redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica dos casos estudados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Anna Carolina Miolla: Redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e /ou terapêutica dos casos estudados.

Juliano Vilaverde Schimitt: Concepção e planejamento do estudo; análise estatística; redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e / ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.

Helio Amante Miot: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; análise estatística; redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e / ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Luciana Patricia Fernandes Abbade: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; análise estatística; redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e /ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Conflito de interesses

Nenhum.

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Como citar este artigo: Alvares BA, Miola AC, Schmitt JV, Miot HA, Abbade LP. Efficacy of sunscreen with photolyase or regular sunscreen associated with topical antioxidants in treating advanced photodamage and cutaneous field cancerization: a randomized clinical trial. An Bras Dermatol. 2022;97:157–65.

Trabalho realizado no Ambulatório do Hospital das Clínicas de Botucatu, Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil.

Este estudo foi registrado no Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos (REBEC no. RBR‐957zf2).

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