Características das reações adversas cutâneas a medicamentos, especialmente em relação ao período de incubação, com base em pacientes hospitalizados

Prezado Editor,

Mais opções de medicamentos, cursos de tratamento prolongados e maior sobrevida do paciente contribuem para maior exposição aos medicamentos e, posteriormente, dão origem à incidência de reações adversas cutâneas a medicamentos (RACM).^1–3 Embora a maioria dos pacientes com RACM obtenha cura após a descontinuação do medicamento, tipos graves de RACM requerem intervenções hospitalares e são até potencialmente fatais.^4,5 O presente relato analisou retrospectivamente as características de pacientes hospitalizados com RACM. Especificamente, o relato enfoca o período de incubação (PI) e fatores associados.

Foram incluídos neste estudo 308 pacientes confirmados com RACM hospitalizados no First Affiliated Hospital da Chongqing Medical University no período de 2013 a 2018. As características demográficas e clínicas desses pacientes foram coletadas do sistema de prontuários médicos eletrônicos. A relação entre o PI e outros fatores foi avaliada por análise de correlação, e as diferenças dos níveis de PI entre os diferentes subgrupos foram comparadas pelo teste de Kruskal‐Wallis. Este estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética do First Affiliated Hospital da Chongqing Medical University.

A tabela 1 mostra as características basais dos pacientes avaliados. A média de idade dos pacientes foi de 47 anos; 49,7% eram do sexo feminino. Os resultados mostraram que o eritema multiforme e o exantema maculopapular foram as reações mais comuns, correspondendo a 30,5% e 26,6%, respectivamente. As RACM graves como síndrome de Stevens‐Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SJS/NET) e reação cutânea associada à eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) foram responsáveis por 21% dos casos. A mediana do PI foi de quatro dias, com mediana do tempo de permanência de sete dias. Além disso, em cerca de 40% dos pacientes as lesões cutâneas afetaram a mucosa e mais de 70% dos pacientes desenvolveram RACM com memdicação por via de administração oral. Em relação aos medicamentos implicados, os antibióticos foram os mais comuns, afetando 36,7% de todos os pacientes, seguidos por medicamentos fitoterápicos chineses (24,7%), anti‐inflamatórios não esteroidais (10,1%) e anticonvulsivantes (8,8%). Além disso, foram comparados os tipos de medicamentos implicados em pacientes com RACM graves e com RACM leves a moderadas. O resultado mostrou diferença significativa entre os dois subgrupos (p < 0,001). Os anticonvulsivantes e o alopurinol pareciam estar associados a tipos graves de RACM (fig. 1).

Tabela 1.

Características clínicas de pacientes com erupções cutâneas adversas a medicamentos

	Todo os pacientes (n = 308)
Idade, anos	47,0 (31,0–62,0)
Gênero, feminino	153 (49,7%)
Diagnóstico
SJS/NET	47 (15,3%)
DRESS	17 (5,5%)
Eritema multiforme	94 (30,5%)
EMP	82 (26,6%)
Erupção medicamentosa fixa	54 (17,5%)
Outros	14 (4,5%)
Período de incubação, dias	4,0 (1,0–10,0)
PI do DRESS	20,0 (4,0–28,5)
Envolvimento da mucosa	128 (41,6%)
Tempo de permanência, dias	7,0 (5,0–11,0)
Comorbidades
Hipertensão	50 (16,2%)
Diabetes	46 (14,9%)
Doença renal crônica	14 (4,5%)
Cancer	10 (3,2%)
DPOC	7 (2,3%)
Doença autoimune	20 (6,5%)
Epilepsia	16 (5,2%)
Medicamento implicado
Antibióticos^a	113 (36,7%)
Medicamentos fitoterápicos chineses^b	76 (24,7%)
AINEs^c	31 (10,1%)
Anticonvulsivantes^d	27 (8,8%)
Alopurinol	8 (2,6%)
Medicamentos anti‐câncer	5 (1,6%)
Medicamentos antivirais	3 (1,0%)
Outros	24 (2,9%)
Medicamentos desconhecidos	21 (6,8%)
Via de administração
Oral	223 (72,4%)
Injeção intramuscular	2 (0,6%)
Injeção intravenosa	62 (20,1%)
Desconhecida	21 (6,8%)
Tratamento
Somente anti‐histamínicos	11 (3,6%)
Somente ciclosporina	2 (0,6%)
Somente GC	266 (86,4%)
GC + Azatioprina	2 (0,6%)
GC + Ciclosporina	9 (2,9%)
GC + IgIV	3 (1,0%)
Somente glicirrizina	9 (2,9%)
Metotrexato	1 (0,3%)
Somente cuidados de suporte	5 (1,6%)

DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica; DRESS, reação cutânea associada à eosinofilia e sintomas sistêmicos; GC, glicocorticoides; IgIV, imunoglobulina intravenosa; EMP, exantema maculopapular; AINEs, anti‐inflamatórios não esteroidais; SJS, síndrome de Stevens‐Johnson; NET, necrólise epidérmica tóxica.

a

Antibióticos incluem penicilinas, macrolídeos, quinolonas, cefalosporinas, sulfonamidas, aminoglicosídeos e antibióticos diversos.

b

Medicamentos fitoterápicos chineses. Eles incluem medicamentos chineses patenteados, amostras de ervas chinesas e ervas de fabricação própria.

c

AINEs incluem AINEs não seletivos, como aspirina e ibuprofeno, e AINEs seletivos, como celecoxibe e meloxicam.

d

Anticonvulsivantes incluem carbamazepina, fenitoína, lamotrigina e gabapentina.

Figura 1.

Distribuições de tipos de medicamentos implicados no total de pacientes e nos pacientes com reações adversas cutâneas dos tipos grave e leves a moderadas. A diferença foi comparada pelo teste do qui‐quadrado e calculado o V de Cramer. AINEs, anti‐inflamatórios não esteroidais.

O PI foi a prioridade deste relato e foram analisados ainda os fatores associados ao PI, como mostrado na tabela 2. O resultado mostrou que os tipos de doença (Épsilon ao quadrado = 0,153; p < 0,001), via de administração (Épsilon ao quadrado = 0,060; p < 0,001) e medicamentos implicados (Épsilon ao quadrado = 0,151; p < 0,001) foram os fatores correlacionados de maneira significativa. Entretanto, nenhuma associação significativa foi detectada entre o PI e gênero (r_{rank‐biserial} = 0,002; p = 0,973), idade (rho = 0,104; p = 0,068) e envolvimento da mucosa (r_{rank‐biserial} = 0,132; p = 0,054). Com base nesses resultados, comparamos os níveis de PI entre os diferentes subgrupos (fig. 2). Os pacientes que receberam alopurinol e anticonvulsivantes tiveram PI mais longos do que com outros medicamentos; a administração oral apresentou PI mais longo do que a injetável e RACM graves mais longas do que RACM leves a moderadas (p < 0,05 para todos, fig. 2 A–C). A mesma associação também pode ser observada se a proporção de cada subgrupo por PI fosse apresentada a cada três dias (fig. 2 D–F). A figura mostrou que embora quase todos os subgrupos pudessem ser detectados em cada grupo categorizado por PI, a distribuição de cada subgrupo foi distorcida e acumulada em determinada categoria de PI, indicando a associação entre o PI e esses fatores.

Tabela 2.

Fatores associados ao período de incubação

	Tamanho do efeito	p	Medidas
Gênero	0,002	0,973	Rank‐biserial
Idade	0,104	0,068	rho de Spearman
Tipos de doenças	0,153	< 0,001	χ^2
Via de administração	0,060	< 0,001	χ^2
Envolvimento de mucosa	0,132	0,054	Rank‐biserial
Medicamento implicado	0,151	< 0,001	Épsilon ao quadrado

Figura 2.

Níveis e distribuições do período de incubação entre subgrupos de pacientes com reações adversas cutâneas. Os níveis do período de incubação foram comparados pelo teste de Kruskal‐Wallis e a análise post‐hoc foi ajustada pelo teste de Bonferroni. DRESS, reação cutânea associada à eosinofilia e sintomas sistêmicos; EMP, exantema maculopapular; AINEs, anti‐inflamatórios não esteroidais; SJS, síndrome de Stevens‐Johnson; NET, necrólise epidérmica tóxica.

O presente estudo analisou minuciosamente os PI de RACMs baseados na hospitalização e fatores associados. Entretanto, a principal limitação deste estudo é como determinar com precisão os medicamentos implicados e PI. Embora o PI e o medicamento responsável pela RACM de cada paciente tenham sido registrados no sistema de prontuários médicos eletrônicos, o desenho retrospectivo significou que os critérios não foram unificados. Consequentemente, os resultados podem apresentar viés.

Esta análise descritiva sugeriu que tipos graves e leves a moderados de RACM podem ser doenças diferentes, especialmente em relação aos medicamentos implicados e PI. PI mais longos foram significativamente associados a tipos graves, administração oral e uso de alopurinol/anticonvulsivantes. Esse resultado pode ser útil para entender os PI das RACM e avaliar a gravidade das mesmas.

Suporte financeiro

Esse estudo foi financiado pela Postdoctoral Research Foundation of Chongqing Medical University (n° 2‐01‐02‐04‐P0474) e Special Foundation for Postdoctoral Research Projects of Chongqing, Número da concessão: 2021XM3080.

Contribuição dos autores

Xiaoli Chen: Metodologia; curadoria de dados; visualização.

Li Hu: Concepção; administração do projeto.

Zupeng Xiao: Recursos; redação ‐ revisão e edição.

Hanyi Wu: Validação; curadoria de dados.

Aijun Chen: Investigação; supervisão.

Rentao Yu: Análise formal; aquisição de financiamento; software; redação ‐ rascunho original.

Conflito de interesses

Nenhum.

Agradecimento

Os pacientes descritos neste manuscrito deram consentimento informado por escrito para a publicação dos detalhes de seu caso.