Associação de penfigoide bolhoso e doença de Grover induzidos por terapia de checkpoint imunológico

Prezado Editor,

Os inibidores de checkpoint imunológico (ICI) foram recentemente estabelecidos como ferramenta terapêutica essencial para vários tipos avançados de câncer, incluindo melanoma e outras neoplasias malignas cutâneas. Os eventos adversos imunorrelacionados (irAES, do inglês immune‐related adverse events) são complicações frequentes desses tratamentos, em que a pele é um dos órgãos mais afetados.¹ Em geral, de 25% a 50% dos pacientes que recebem ICI (incluindo inibidores de CTLA‐4, PD‐1 e PD‐L1) desenvolvem irAES cutâneos.^2,3

Apresentamos o caso de um homem de 90 anos tratado com pembrolizumabe (inibidor de PD‐1) em virtude de um carcinoma espinocelular avançado do lóbulo da orelha (pT2pN2bM0). Dois meses após iniciar o tratamento com pembrolizumabe, o paciente queixou‐se de bolhas e erosões crostosas pruriginosas localizadas nas regiões cervical e abdominal. Um mês depois, notou o aparecimento de outras lesões cutâneas pruriginosas no dorso, com persistência de bolhas e erosões que agora acometiam também os membros inferiores. O exame cutâneo mostrou pápulas eritematosas de 3 a 5 mm, distribuídas por toda a região dorsal. Na região cervical lateral direita havia grande placa eritematosa com bolha serosa e diversas erosões crostosas. Outras pequenas lesões erosivas crostosas foram observadas nas regiões hipogástrica e lombar e em ambas as pernas (fig. 1).

Figura 1.

(A) Placa eritematosa com bolha serosa e erosões crostosas na região cervical lateral direita. Erosões crostosas localizadas na região abdominal inferior (B) e pré‐tibial (C). (D) Pápulas eritematosas distribuídas no dorso do paciente.

Duas biopsias de pele de 4 mm foram obtidas da região dorsolombar. A histopatologia mostrou hiperceratose paraceratótica, acantólise suprabasal e células disceratóticas. A derme superficial apresentava infiltrado inflamatório linfocitário com alguns eosinófilos (fig. 2A). A imunofluorescência direta (IFD) mostrou forte positividade linear para C3 e IgG ao longo da membrana basal (figs. 2B, 2C). Achados histopatológicos e clínicos sugeriram a simultaneidade de doença de Grover (DG) e penfigoide bolhoso (PB). Apesar do tratamento tópico com propionato de clobetasol, as lesões cutâneas e o prurido pioraram. Por isso, o pembrolizumabe foi descontinuado e iniciada prednisona oral (dose reduzida de 20 mg/dia), resultando na eliminação das lesões cutâneas.

Figura 2.

(A) Histopatologia de uma das pápulas eritematosas na região dorsolombar esquerda do paciente. (A) Observam‐se hiperceratose paraceratótica, acantólise suprabasal e células disceratóticas. Discreto infiltrado inflamatório linfocitário com alguns eosinófilos é observado na derme superficial (Hematoxilina & eosina, 20×). Imunofluorescência direta da pele normal da região dorso‐lombar esquerda, adjacente à erosão crostosa: depósitos lineares de IgG (B) e C3 (C) são observados ao longo da zona da membrana basal.

Entre os pacientes que recebem ICI, a incidência relatada de PB é de 0,3%‐1%^1,3 e de 0,2% para DG. Incidências significantemente mais altas foram encontradas em relação à coorte de controles que não utilizou essas terapias.³ O desenvolvimento concomitante de ambas as doenças em pacientes submetidos à imunoterapia foi relatado até o momento em três casos. Todos receberam nivolumabe, outro inibidor da PD‐1, e eram masculinos. O tempo de início foi três, nove e 18 meses após o início do ICI. Em contraste com o presente paciente, eles primeiro desenvolveram características de DG e depois de DG e PB.^4,5

A ocorrência concomitante de DG e PB em pacientes que não estão recebendo ICI também foi descrita. Em todos eles, a DG precedeu o PB ou surgiu ao mesmo tempo.^6,7 Portanto, uma das hipóteses propostas é que o ato de coçar frequentemente em virtude do prurido da DG favorece a destruição celular e, assim, aumenta a exposição a antígenos como o BP320, alterando a resposta imunológica e favorecendo o desenvolvimento do PB.⁷ Entretanto, isso não explicaria a sequência temporal do presente paciente. Outra hipótese é que ambas as doenças sejam desencadeadas pelo mesmo fator.⁷ Apesar de não ser possível provar com certeza a causalidade, consideramos que, no presente caso, o desenvolvimento de ambas as entidades foi desencadeado pelo pembrolizumabe, pois foi observado dois a três meses após seu início, foi resolvido após a retirada do ICI e ambas as doenças foram anteriormente associadas com inibidores de PD‐1 (Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale 4, possível). A concordância de dados clínicos e histopatológicos de ambas as doenças no presente caso e naqueles relatados anteriormente sugere que os mecanismos pelos quais esse medicamento desencadeou ambas as doenças podem estar relacionados entre si.

Ao encontrar lesões cutâneas clínica e histopatologicamente atípicas, deve‐se considerar a possível simultaneidade de duas dermatoses diferentes. Em pacientes com ICI, essa possibilidade é maior, pois foi demonstrada incidência de diversas doenças cutâneas.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Elena Lucía Pinto‐Pulido: Obtenção dos dados; revisão da literatura; participação efetiva na orientação da pesquisa; elaboração e redação do manuscrito.

Isabel Polo‐Rodríguez: Obtenção dos dados; revisão da literatura; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão do manuscrito; leitura e aprovação da versão final do manuscrito.

Marta González‐Cañete: Revisão de literatura; participação efetiva na orientação da pesquisa; elaboração e redação do manuscrito; leitura e aprovação da versão final do manuscrito.

Ileana Medina‐Expósito: Obtenção dos dados; revisão da literatura; participação efetiva na orientação da pesquisa; leitura e aprovação da versão final do manuscrito.

María Dolores Vélez‐Velázquez: Obtenção dos dados; revisão da literatura; participação efetiva na orientação da pesquisa; leitura e aprovação da versão final do manuscrito.

Susana Medina‐Montalvo: Obtenção dos dados; revisão da literatura; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão do manuscrito; leitura e aprovação da versão final do manuscrito.

Conflito de interesses

Nenhum.