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Relatamos um caso espor&#225;dico de DHH perianal causada por nova muta&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> de <span class="elsevierStyleItalic">ATP2C1</span> associada &#224; infec&#231;&#227;o por papilomav&#237;rus humano &#40;HPV&#41; 58&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paciente masculino chin&#234;s&#44; de 21 anos&#44; apresentou em setembro de 2021&#44; com hist&#243;ria de tr&#234;s anos de prurido perianal&#44; eritema e papuloplacas maceradas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1A</a>&#41;&#46; Relatava diarreia cr&#244;nica h&#225; 10 anos&#44; sem hist&#243;ria familiar de dermatose semelhante&#44; e sem hist&#243;ria de atividade sexual&#46; As sorologias para s&#237;filis&#44; HIV e v&#237;rus herpes simples foram negativas&#46; Os achados da colonoscopia foram normais&#46; Com base na hibridiza&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">Dot blot</span> positiva para HPV58&#44; no esfrega&#231;o da les&#227;o e teste do &#225;cido ac&#233;tico&#44; o paciente foi diagnosticado com verrugas genitais &#40;condiloma acuminado&#41; e tratado com eletrofulgura&#231;&#227;o e tr&#234;s sess&#245;es de terapia fotodin&#226;mica &#40;PDT&#41; com &#225;cido 5&#8208;aminolevul&#237;nico&#46; Houve melhora das les&#245;es&#59; no entanto&#44; elas apresentaram recidiva um m&#234;s ap&#243;s o tratamento&#44; e o reexame para HPV &#40;no esfrega&#231;o da les&#227;o&#41; foi negativo&#46; Uma biopsia de les&#227;o cut&#226;nea mostrou hiperceratose&#44; paraceratose focal e disceratose sem coilocitose&#59; acant&#243;lise suprabasal com aspecto de &#8220;parede de tijolos dilapidada&#8221; e discreto infiltrado linfo&#8208;histiocit&#225;rio perivascular na derme superior &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2A</a>&#41;&#46; Nenhuma les&#227;o compar&#225;vel foi observada em outras regi&#245;es do corpo&#46; Foi feito diagn&#243;stico final de DHH associada &#224; infec&#231;&#227;o por HPV58&#46; As les&#245;es responderam mal &#224; terapia com metilprednisolona oral&#44; ciclosporina&#44; metotrexato&#44; corticosteroides t&#243;picos&#44; antibi&#243;ticos e tacrolimus por tr&#234;s meses&#46; O sequenciamento de Sanger do sangue perif&#233;rico do paciente revelou nova muta&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> em heterozigose c&#46;1840&#8208;1G&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#40;p&#46;&#63;&#41; no &#237;ntron 19 de <span class="elsevierStyleItalic">ATP2C1</span> &#40;NM&#95;014382&#46;4&#41; e a sequ&#234;ncia do tipo selvagem em seus pais &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Avalia&#231;&#227;o imuno&#8208;histoqu&#237;mica com o anticorpo policlonal SPCA1 &#40;PA5&#8208;109430&#59; Invitrogen&#44; Carlsbad&#44; CA&#44; EUA&#41; revelou que a express&#227;o epid&#233;rmica era menor na les&#227;o de DHH do que na pele perianal s&#227; de outro paciente utilizada como controle &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2 B&#8208;C</a>&#41;&#46; O paciente foi submetido &#224; terapia com <span class="elsevierStyleItalic">laser</span> de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> ultrapulsado n&#227;o ablativo&#44; obtendo discreta redu&#231;&#227;o da les&#227;o&#44; por&#233;m com melhora acentuada do prurido &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1B</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O paciente apresentava nova muta&#231;&#227;o em heterozigose <span class="elsevierStyleItalic">ATP2C1</span> c&#46;1840&#8208;1G&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A na regi&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> do &#237;ntron 19&#46; A an&#225;lise com <span class="elsevierStyleItalic">mutation taster</span> previu que essa variante pode ser muta&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> patog&#234;nica e causar disfun&#231;&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">SPCA1</span> ao afetar os locais de liga&#231;&#227;o ao magn&#233;sio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a> Consistente com relato anterior&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> a imunorreatividade do <span class="elsevierStyleItalic">SPCA1</span> era reduzida na les&#227;o da DHH em compara&#231;&#227;o com a pele controle&#46; Muta&#231;&#245;es no <span class="elsevierStyleItalic">ATP2C1</span> levam &#224; homeostase de c&#225;lcio defeituosa e aus&#234;ncia de ades&#227;o entre queratin&#243;citos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes com DHH s&#227;o suscet&#237;veis a infec&#231;&#245;es em virtude das altera&#231;&#245;es na barreira cut&#226;nea&#44; mas existem poucos relatos de DHH concomitante com infec&#231;&#245;es por HPV6&#44; 16 e 39&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Como as p&#225;pulas t&#237;picas com aspecto em couve&#8208;flor e o envolvimento genital estavam ausentes&#44; e a PDT resultou em negatividade do HPV58 e coilocitose&#44; n&#227;o est&#225; claro se a positividade do HPV58 representou coloniza&#231;&#227;o transit&#243;ria ou infec&#231;&#227;o subcl&#237;nica neste caso&#46; Entretanto&#44; 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Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yi&#8208;Ming Fan&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito ou revis&#227;o cr&#237;tica de conte&#250;do intelectual importante&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yan&#8208;Xia Cai&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yong&#8208;Hua Chen&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fang Qiu&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Conflito de interesses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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Páginas 601-603 (1 julho 2024)
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Cartas ‐ Caso clínico
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Nova mutação ATP2C1 (c.1840‐1G>A) em caso esporádico de doença de Hailey‐Hailey perianal isolada associada a infecção por papilomavírus humano tipo 58
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Yao Zhu, Yi‐Ming Fan, Yan‐Xia Cai
Autor para correspondência
15816098248@163.com

Autor para correspondência.
, Yong‐Hua Chen, Fang Qiu
Departamento de Dermatologia, Affiliated Hospital of Guangdong Medical University, Zhanjiang, Guangdong, China
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Prezado Editor,

A doença de Hailey‐Hailey (DHH), ou pênfigo benigno crônico familiar (OMIM:169600), é doença bolhosa autossômica dominante rara, caracterizada por bolhas recorrentes, erosões e placas maceradas afetando principalmente as regiões intertriginosas. É causada pela mutação ATP2C1, que codifica a via secretora Ca2+/Mn2+‐ATPase 1 (SPCA1).1,2 Na atualização em 16 de maio de 2022, 264 variantes públicas haviam sido documentadas no banco de dados ATP2C1 LOVD (https://databases.lovd.nl/shared/genes/ATP2C1). Relatamos um caso esporádico de DHH perianal causada por nova mutação de splicing de ATP2C1 associada à infecção por papilomavírus humano (HPV) 58.

Paciente masculino chinês, de 21 anos, apresentou em setembro de 2021, com história de três anos de prurido perianal, eritema e papuloplacas maceradas (fig. 1A). Relatava diarreia crônica há 10 anos, sem história familiar de dermatose semelhante, e sem história de atividade sexual. As sorologias para sífilis, HIV e vírus herpes simples foram negativas. Os achados da colonoscopia foram normais. Com base na hibridização Dot blot positiva para HPV58, no esfregaço da lesão e teste do ácido acético, o paciente foi diagnosticado com verrugas genitais (condiloma acuminado) e tratado com eletrofulguração e três sessões de terapia fotodinâmica (PDT) com ácido 5‐aminolevulínico. Houve melhora das lesões; no entanto, elas apresentaram recidiva um mês após o tratamento, e o reexame para HPV (no esfregaço da lesão) foi negativo. Uma biopsia de lesão cutânea mostrou hiperceratose, paraceratose focal e disceratose sem coilocitose; acantólise suprabasal com aspecto de “parede de tijolos dilapidada” e discreto infiltrado linfo‐histiocitário perivascular na derme superior (fig. 2A). Nenhuma lesão comparável foi observada em outras regiões do corpo. Foi feito diagnóstico final de DHH associada à infecção por HPV58. As lesões responderam mal à terapia com metilprednisolona oral, ciclosporina, metotrexato, corticosteroides tópicos, antibióticos e tacrolimus por três meses. O sequenciamento de Sanger do sangue periférico do paciente revelou nova mutação de splicing em heterozigose c.1840‐1G>A (p.?) no íntron 19 de ATP2C1 (NM_014382.4) e a sequência do tipo selvagem em seus pais (fig. 3). Avaliação imuno‐histoquímica com o anticorpo policlonal SPCA1 (PA5‐109430; Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) revelou que a expressão epidérmica era menor na lesão de DHH do que na pele perianal sã de outro paciente utilizada como controle (fig. 2 B‐C). O paciente foi submetido à terapia com laser de CO2 ultrapulsado não ablativo, obtendo discreta redução da lesão, porém com melhora acentuada do prurido (fig. 1B).

Figura 1.

Exame clínico. (A) Eritema perianal e papuloplacas maceradas. (B) Diminuição discreta da lesão seis meses após utilização de laser de CO2.

(0.37MB).
Figura 2.

Avaliação histopatológica e imuno‐histoquímica. (A) Hiperceratose, paraceratose focal e disceratose sem coilocitose, acantólise suprabasal com aspecto de “parede de tijolos dilapidada” e discreto infiltrado linfo‐histiocitário perivascular na derme superior (Hematoxilina & eosina, 100×). (B) Avaliação imuno‐histoquímica revelando redução da expressão epidérmica de hSPCA1 na lesão da doença de Hailey‐Hailey. (C) Comparação com pele controle normal (100×).

(1.72MB).
Figura 3.

Detecção genética. Sequenciamento de Sanger de sangue periférico revelando nova mutação de splicing em heterozigose c.1840‐1G>A no íntron 19 de ATP2C1 no paciente e sequência de tipo selvagem em seus pais.

(0.43MB).

O paciente apresentava nova mutação em heterozigose ATP2C1 c.1840‐1G>A na região de splicing do íntron 19. A análise com mutation taster previu que essa variante pode ser mutação de splicing patogênica e causar disfunção do SPCA1 ao afetar os locais de ligação ao magnésio.1,3 Consistente com relato anterior,2 a imunorreatividade do SPCA1 era reduzida na lesão da DHH em comparação com a pele controle. Mutações no ATP2C1 levam à homeostase de cálcio defeituosa e ausência de adesão entre queratinócitos.4

Pacientes com DHH são suscetíveis a infecções em virtude das alterações na barreira cutânea, mas existem poucos relatos de DHH concomitante com infecções por HPV6, 16 e 39.4 Como as pápulas típicas com aspecto em couve‐flor e o envolvimento genital estavam ausentes, e a PDT resultou em negatividade do HPV58 e coilocitose, não está claro se a positividade do HPV58 representou colonização transitória ou infecção subclínica neste caso. Entretanto, a infecção por HPV pode complicar o curso e o prognóstico da DHH.4

Embora não existam diretrizes de tratamento para DHH, a cirurgia ablativa, incluindo dermoabrasão, terapia com laser de CO2 e Er:YAG e coagulação plasmática com argônio, pode ser eficaz.5 No entanto, a eficácia clínica da terapia com laser de CO2 não ablativo e da PDT foi insatisfatória neste caso.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Yao Zhu: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito.

Yi‐Ming Fan: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; concepção e planejamento do estudo.

Yan‐Xia Cai: Aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados.

Yong‐Hua Chen: Aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa.

Fang Qiu: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica da literatura.

Conflito de interesses

Nenhum.

Referências
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Condylomata acuminata in a case of Hailey‐Hailey disease with a novel mutation.
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Darier and Hailey‐Hailey disease: update 2021.
J Dtsch Dermatol Ges., 19 (2021), pp. 1478-1501

Como citar este artigo: Zhu Y, Fan Y‐M, Cai Y‐X, Chen Y‐H, Qiu F. A novel ATP2C1 mutation (c.1840‐1G>A) in a sporadic case of isolated perianal Hailey‐Hailey disease with human papillomavirus type 58 infection. An Bras Dermatol. 2024;99:605–7.

Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia, Affiliated Hospital of Guangdong Medical University, Zhanjiang, Guangdong, China.

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