que se leu este artigo
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Reconstrução com enxerto. (A) Tumor localizado na pálpebra inferior em paciente jovem do sexo feminino. (B) A dermatoscopia mostrou telangiectasias arboriformes focais e ulceração central, características de CBC. (C) A cirurgia micrográfica de Mohs foi realizada obtendo margens livres de tumor em dois estágios. Observar a ferida cirúrgica no tarso na margem profunda central. (D) A reconstrução com enxerto de pele de espessura total obtido da pálpebra superior foi realizada com excelente resultado cosmético.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Dominga Peirano, Sebastián Vargas, Leonel Hidalgo, Francisca Donoso, Eugenia Albuseme, Felipe Sanhueza, Consuelo Cárdenas, Katherine Droppelmann, Juan Camilo Castro, Pablo Uribe, Pablo Zoroquiain, Cristian Navarrete‐Dechent" "autores" => array:12 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Dominga" "apellidos" => "Peirano" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Sebastián" "apellidos" => "Vargas" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Leonel" "apellidos" => "Hidalgo" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Francisca" "apellidos" => "Donoso" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Eugenia" "apellidos" => "Albuseme" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Felipe" "apellidos" => "Sanhueza" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Consuelo" "apellidos" => "Cárdenas" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Katherine" "apellidos" => "Droppelmann" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Juan Camilo" "apellidos" => "Castro" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Pablo" "apellidos" => "Uribe" ] 10 => array:2 [ "nombre" => "Pablo" "apellidos" => "Zoroquiain" ] 11 => array:2 [ "nombre" => "Cristian" "apellidos" => "Navarrete‐Dechent" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "pt" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S0365059623002374" "doi" => "10.1016/j.abd.2023.05.004" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0365059623002374?idApp=UINPBA00008Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2666275223002862?idApp=UINPBA00008Z" "url" => "/26662752/0000009900000002/v2_202407310539/S2666275223002862/v2_202407310539/pt/main.assets" ] "pt" => array:20 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artigo original</span>" "titulo" => "Vacina contra HPV mediada por METTL3 aumenta o efeito da imunoterapia com anti‐PD‐1 para atenuar o desenvolvimento de carcinoma espinocelular cutâneo" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "210" "paginaFinal" => "222" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Yingjie Zhang, Yiru Wang, Shuping Guo, Hongzhou Cui" "autores" => array:4 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Yingjie" "apellidos" => "Zhang" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Yiru" "apellidos" => "Wang" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Shuping" "apellidos" => "Guo" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] ] ] 3 => array:4 [ "nombre" => "Hongzhou" "apellidos" => "Cui" "email" => array:1 [ 0 => "menjuncui@163.com" ] "referencia" => array:3 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Dermatologia, First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan, China" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "The First Clinical Medical College, Shanxi Medical University, Taiyuan, China" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Dermatologia, Taiyuan Maternity and Child Health Care Hospital, Taiyuan, China" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondência." ] ] ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 4175 "Ancho" => 3092 "Tamanyo" => 1290066 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Efeito da vacina contra HPV combinada com anticorpo monoclonal PD‐1 na imunofluorescência em camundongos. (A) Observação por imunofluorescência de diferenças no microambiente imunológico (CD8, CD4, NK, DC, macrófago). (B) Análise estatística utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Image J da porcentagem de células imunológicas positivas. ***p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Introdução</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O carcinoma espinocelular cutâneo (CECC) é um tumor maligno epitelial originado em queratinócitos, ficando sua incidência atrás apenas do carcinoma basocelular entre os cânceres de pele não melanoma.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a> A patogênese do CECC ainda é discutível, mas há evidências crescentes de que o papilomavírus humano (HPV), especialmente HPV16 ou HPV18, esteja envolvido na patogênese de alguns carcinomas espinocelulares.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a> As infecções por HPV de baixo risco estão implicadas cerca de 5% de todos os casos de câncer no mundo, e as infecções por HPV de alto risco têm maior duração do que as infecções por HPV de baixo risco.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> De acordo com uma metanálise, o risco de CECC em indivíduos imunocompetentes aumenta 42% em decorrência da infecção por HPV.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente, os principais métodos de tratamento para CECC são cirurgia e quimioterapia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Quando a cirurgia é arriscada ou impossível, ainda é um desafio encontrar tratamento seguro e eficaz. Em 2017‐2018, três casos publicados no <span class="elsevierStyleItalic">JAMA Dermatology</span> mostraram diminuição gradual no tamanho e número de CECCs ou mesmo seu desaparecimento após a vacinação contra o HPV,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a> sugerindo que a vacina contra o HPV desempenhe papel inibitório no desenvolvimento do CECC. Embora a utilidade preventiva da vacina contra o HPV seja bem compreendida, seu mecanismo de ação no tratamento de doenças malignas cutâneas não é claro.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos últimos anos, tem‐se acreditado que a imunoterapia tumoral se tornará uma nova abordagem no campo da terapia tumoral.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> As células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> são as células reguladoras mais importantes na imunidade adquirida contra tumores, realizando a mediação da imunidade antitumoral e destruindo diretamente as células cancerígenas; portanto, a ativação das células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> pode ser a chave para a imunoterapia no CECC. Estudos demonstraram que o ligante de morte programada 1 (PD‐1, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">programmed death ligand‐1</span>) é altamente expresso em células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> no CECC, e o bloqueio de PD‐1 com anticorpo monoclonal é um método eficaz.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a> Os inibidores de PD‐1 podem bloquear a ligação de PD‐1 e PD‐L1, resultando na transdução de sinais imunossupressores na via PD‐1/PD‐L1 e, consequentemente restaurando e promovendo a função imunológica das células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10,13</span></a> fazendo com que desempenhem poderoso papel antitumoral. Foi relatado que a vacina da proteína de fusão HPV16 L2E7E6 chamada antígeno tecidual – neoplasia intraepitelial cervical e o bloqueador de PD‐1 têm efeitos sinérgicos para melhor controle dos tumores TC‐1.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">5,14,15</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A epigenética tornou‐se tema importante na pesquisa científica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A N6‐metiladenosina (m6A) é uma modificação reversível de metilação no sexto átomo N da adenina,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a> que demonstrou desempenhar papel importante em muitos processos biológicos, como adipogênese, linha germinativa de espermatozoides, tumores e outras doenças.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a> No entanto, até o momento, houve poucos estudos sobre como as modificações de m6A afetam a progressão do CECC. Embora m6A tenha sido o foco de muitos estudos nos últimos anos, uma compreensão abrangente de m6A ainda não foi alcançada, e os mecanismos subjacentes à modificação de m6A no câncer devem ser melhor investigados. Estudos recentes mostraram que a modificação de m6A está intimamente relacionada à remodelação do microambiente imunológico do tumor, o que pode influenciar seu desenvolvimento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste estudo, foi levantada a hipótese de que a vacina contra o HPV e a injeção anti‐PD‐1 poderiam aumentar significantemente o número de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> que infiltram o tecido tumoral em camundongos com CECC, provocando resposta imune significante em sinergia com o bloqueio de PD‐1. Assim obteríamos informações sobre o impacto potencial da vacinação contra o HPV em neoplasias malignas associadas ao HPV atualmente pouco estudadas. A ideia de que a vacina contra o HPV aumente o efeito anti‐PD‐1 via METTL3 para o tratamento do CECC também foi proposta por meio de amostras antropológicas, experimentos citológicos e experimentos com animais. Os presentes achados revelam mecanismo de metilação de mRNA anteriormente não reconhecido em CECC sensibilizado ao bloqueio de PD‐1, proporcionando assim potencial caminho terapêutico para essa neoplasia maligna.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Materiais e métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Amostras de tecidos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para a coleta de amostras de CECC de pacientes foi obtida a aprovação do Comitê de Ética do First Hospital of Shanxi Medical University. O tecido de CECC foi coletado de dez pacientes após a cirurgia, e os detalhes cirúrgicos desses pacientes são mostrados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>. O patologista confirmou o diagnóstico na amostra.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Imunofluorescência</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cortes histológicos de tecido tumoral emblocado em parafina foram secos a 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C durante 4 horas, desparafinizados em xileno e depois reidratados em soluções graduadas de etanol. Os cortes histológicos resfriados foram imersos em solução de peróxido de hidrogênio a 0,3% durante 15 minutos para bloquear a atividade da peroxidase endógena, enxaguados com PBS durante 5 minutos e bloqueadas com solução de BSA a 3% à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após lavagem com PBS, os cortes foram incubados com anticorpos (Abcam, Cambridge, MA, EUA) por 1 hora em tampão de bloqueio BSA a 1%, seguido de incubação por 1,5 hora com anticorpo secundário conjugado com Alexa Fluro 549 (Thermal Fischer) e DAPI. A reação de imunofluorescência foi avaliada através de microscópio confocal Zeiss LSM510 equipado com objetiva de imersão de 63×.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Cultura de células</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Células A431 (células de CECC humano) e SCC7 (células de CECC de camundongo) foram obtidas do Cell Bank of Shanghai Institute of Cell Biology (Xangai, China). Essas células foram mantidas em meio de cultura DMEM (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA), que é suplementado com 10% de FBS e 1% de penicilina‐estreptomicina. As células foram cultivadas em incubadora umidificada a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C com 5% de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> (Sanyo Osaka, Japão).</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Preparação de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span></span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Células mononucleares do sangue periférico (CMSP) de doadores de sangue foram isoladas utilizando o método de gradiente de Ficoll, e as células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> foram isoladas de 1,25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">7</span> CMSP utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> Easy Sep Human CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> T Cell Isolation.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">PCR em tempo real</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A extração do RNA total foi realizada utilizando o reagente TRIzol (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) e a transcrição reversa utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> cDNA Synthesis (Takara, Japão). A quantidade e a densidade do RNA foram verificadas por espectrofotômetro. O QRT‐PCR foi realizado utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> SYBR Green Master MIX (Takara, Japão), de acordo com as instruções do fabricante. Os ensaios foram realizados em triplicata e a expressão gênica relativa foi determinada pelo método 2<span class="elsevierStyleSup">−ΔΔCt</span>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL3 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>: 5’‐ CATCCGTCTTGCCATCTCTAC‐3’</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL3 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>: 5’‐ GACCTCGCTTTACCTCAATCA‐3’</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL14 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>: 5’‐ GCATCACTGCGAATGAGAAATG‐3’</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL14 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>: 5’‐ CAGAACCGCACCAGAGAAATA‐3’</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RMB15 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>: 5’‐ GCCCAACTCAAGATCACTCA‐3’</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RBM15 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>: 5’‐ AGCCAGGAGAATGGCATAAC‐3’</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">WTAP <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>: 5’‐ AATGGTAGACCCAGCAATCAA‐3’</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">WTAP <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>: 5’‐ CGTAAACTTCCAGGCACTCA‐3’</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">VIRMA <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>: 5’‐ GAGGCGGATCCTTTGAGTTT‐3’</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">VIRMA <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>: 5’‐ AACGACCTGAGAGAGGGATAG‐3’</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">FTO <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>: 5’‐ AGAGCGGGAAGCTAAGAAAC‐3’</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">FTO <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>: 5’‐ GCCACTGCTGATAGAACTCAT‐3’</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ALKBH5 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>: 5’‐ GTGGGTATGCTGCTGATGAA‐3’</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ALKBH5 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>: 5’‐ TCGCGGTGCATCTAATCTTG‐3’</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Western blot</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para extrair proteínas totais, os lisados celulares foram obtidos utilizando tampão RIPA (Beyotime, Xangai, China) suplementado com fosfatase e inibidores de protease (Yeasen, Xangai, China). Um total de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de proteína foi injetado em um gel Bis‐Tris SDS/PAGE e transferido para membranas de PVDF. Após bloqueio com BSA a 5%, as membranas foram incubadas com anticorpo primário durante a noite a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C. As membranas foram então expostas ao anticorpo secundário durante 60 minutos. As tiras foram incubadas com <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> ECL e analisadas por sistema de imagem. A análise densitométrica foi realizada com o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Adobe Photoshop CS6.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Ensaio citolítico</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> purificadas foram obtidas por seleção negativa. As células de CECC foram adicionadas a células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> purificadas na proporção de 1:10‐50 e cultivadas em placas de 48 poços (Costar 3548, Cambridge, MA) em meio RPMI 1640. IL‐2 (50 unidades/mL, Chiron, Emeryville, CA) foi adicionado a cada poço começando no 1° dia e a cada 2 a 3 dias depois disso. As células de CECC foram colhidas no dia 7 e analisadas em relação à atividade lítica em triplicata utilizando o ensaio CCK‐8.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Ensaio imunoabsorvente ligado a enzima</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ensaio imunoenzimático (ELISA) para detecção de citocinas foi realizado com <span class="elsevierStyleItalic">kits</span> (Boster Bio, Wuhan, China).</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Ensaio CCK‐8</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um total de 10<span class="elsevierStyleSup">3</span> células foi inoculado em cada poço das placas de 96 poços. Em cada intervalo (24, 48, 72 e 96 horas), 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de solução CCK‐8 (Yeasen, Shanghai, China) foram adicionados aos poços em sextuplicata. Os poços foram incubados durante 3 horas, e a absorbância de cada poço foi determinada a 450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Ensaios in vivo</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os experimentos com animais foram aprovados pelo Comitê de Ética em Experimentação Animal do First Hospital, Shanxi Medical University. Camundongos C57BL/6 com 8 semanas de idade foram mantidos de acordo com as diretrizes dos 3Rs (reduzir, reutilizar e reciclar). Um total de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">7</span> células SCC7 ressuspensas em 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de PBS foi inoculado por via subcutânea no flanco esquerdo dos camundongos. Quando o volume do tumor atingiu 50‐100 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>, foi injetado anticorpo anti‐PD‐1 (200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/camundongo) isolado ou combinado com vacina contra HPV (0,25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL/camundongo). Após a detecção do tumor, seu tamanho foi medido com paquímetro a cada cinco dias, e o volume do tumor foi calculado como volume (cm<span class="elsevierStyleSup">3</span>)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,5, com C e L representando os diâmetros maior e menor, respectivamente.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Quantificação da metilação de RNA m6A</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> de ensaio de metilação de RNA m6A (Abcam, ab185912) foi utilizado para avaliar o conteúdo de m6A no RNA total.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Dot blot</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os poli (A) + RNAs (400 ng) foram diluídos duas vezes e colocados em membrana de náilon (GE Healthcare, EUA). Resumidamente, as membranas foram então submetidas a reação cruzada com UV, bloqueadas, incubadas com anticorpo m6A e conjugado anti‐IgG de coelho com peroxidase de rábano, e finalmente detectadas com um <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> de substrato de 3,3’‐diaminobenzidina peroxidase. Os mesmos 400 ng de poli(A)+ RNAs foram colocados na membrana, corados com azul de metileno 0,02% em acetato de sódio 0,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M por 2 horas e lavados com água livre de ribonuclease por 5 horas.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Análise estatística</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As análises estatísticas foram realizadas utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> SPSS versão 19.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA) ou GraphPad Prism 7.0 (GraphPad Software, EUA), como descrito anteriormente. Os valores são apresentados como média<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desvio padrão (DP). Para comparações, foram realizados o teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student e o teste ANOVA unidirecional pelo teste de diferença mínima significante, como apropriado. Valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05 foi considerado estatisticamente significante.</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Resultados</span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Vacina contra o HPV aumenta a infiltração de células imunes em tecidos de CECC em humanos</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram selecionados cinco amostras de tecido tumoral de pacientes com CECC vacinados contra HPV e outras cinco não vacinados contra HPV, a fim de determinar o efeito da vacina contra HPV nas células imunes em tecidos humanos de CECC, e foi analisada a infiltração de CD8, CD4, NK, DC e macrófagos em tumores de CECC por imunofluorescência. Houve diferença estatística significante entre os dois grupos nos cinco tipos de células imune. A expressão de CD8, CD4, CD69, CD11c e CD163 nos tumores humanos no grupo vacinado estava significantemente aumentada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Vacina contra o HPV aumenta a capacidade de destruição das células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span></span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para investigar o efeito da vacina contra o HPV na atividade das células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>, foi realizada cocultura de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> com células A431 nas proporções 10:1, 25:1 e 50:1 e adicionados 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg ou 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg da vacina bivalente contra o HPV Cervarix (GSK, 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/mL). As células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> mostraram maior atividade citotóxica após a adição da vacina contra o HPV; entretanto, as diferenças na atividade indutora de morte celular da vacina contra o HPV em diferentes concentrações nas células A431 não foram estatisticamente significantes em determinada razão potência‐alvo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2A</a>). Para explorar o efeito da vacina contra HPV na produção de citocinas no sistema de cocultura, foram examinados IFN‐γ, TNF‐α, TGF‐β, IL‐17, IL‐12 e IL‐33 no sobrenadante. A secreção de IFN‐γ, TNF‐α, TGF‐β e IL‐17 aumentou significantemente após a adição de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg de vacina contra o HPV, enquanto a produção de IFN‐γ, TNF‐α, TGF‐β e IL‐33 aumentou após a adição de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg de vacina contra HPV (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2B</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Vacina contra o HPV combinada com tratamento com anticorpos monoclonais anti‐PD‐1 inibe o desenvolvimento de tumores em camundongos in vivo</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para analisar melhor o efeito da vacina contra o HPV no CECC em modelo animal, foi levantada a hipótese de que a adição da vacina contra o HPV aumentaria a imunogenicidade e os efeitos antitumorais do tratamento com PD‐1 em camundongos. Para testar essa hipótese, dez camundongos com CECC foram divididos em dois grupos de cinco camundongos cada e foi injetado PD‐1 Abs (10377‐M94, SinoBiological) ou PD‐1Abs + vacina contra o HPV. Não foi criado um grupo sem tratamento que refletisse o efeito terapêutico do PD‐1 no CECC, porque em outros estudos concluiu‐se que o anticorpo monoclonal PD‐1 tem efeito inibitório significante no CECC.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">22‐25</span></a> Para monitorar a resposta antitumoral, o volume do tumor foi medido a cada cinco dias e os camundongos foram submetidos a eutanásia no 30° dia; o tecido tumoral foi então isolado e pesado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3A</a>). Em comparação com o grupo PD‐1Abs, os tumores no grupo PD‐1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina HPV diminuíram de peso (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3B</a>) e volume (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3C</a>) no 30° dia, o que demonstrou que regressão estável foi observada nos tumores em todos os grupos. A análise dos tecidos tumorais de camundongos com imunofluorescência mostrou aumento significante na infiltração intratumoral de CD8, CD4, NK, DC e macrófagos em camundongos que receberam anticorpo monoclonal PD‐1 combinado com vacina contra o HPV (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fim de observar o efeito da vacina contra HPV em m6A em tecidos tumorais, foi analisado o conteúdo de m6A em tecidos tumorais de camundongos usando método colorimétrico e <span class="elsevierStyleItalic">Dot blot</span>, e observou‐se que o conteúdo de m6A no grupo de PD‐1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV foi significantemente menor do que no grupo PD‐1Abs (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>). Avaliou‐se também a expressão de m6A metil‐esterase e desmetilase por qPCR, e os resultados foram mostrados em 3H. METTL3 foi regulado negativamente de maneira significante na presença da vacina contra o HPV, enquanto as diferenças de METTL14, RBM15, WTAP, VIRMA, FTO e ALKBH5 não foram estatisticamente significantes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6A</a>). A regulação negativa da expressão de METTL3 ao nível de proteína no grupo PD‐1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV foi também verificada por <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6B</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Vacina contra o HPV mediada por METTL3 aumenta a suscetibilidade do CECC à imunoterapia</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para estudos adicionais sobre o efeito da vacina contra HPV na expressão de METTL3 no CECC, foi realizada a superexpressão de METTL3, e qPCR e <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> foram realizados para detectar a eficiência de superexpressão nos níveis de mRNA e proteína (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 7</a>). O ensaio CCK‐8 revelou que não houve diferença significante na atividade celular entre os seis grupos após 24 horas de incubação. Após 96 horas de cultura, a atividade celular foi significantemente reduzida quando cocultivada com células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> e células A431 em comparação com o grupo controle, com maior redução na atividade das células A431 após a adição da vacina contra HPV, com diferenças estatísticas em todos os grupos. Após a superexpressão de METTL3, demonstrou‐se o efeito inibitório das células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> e da vacina contra o HPV na atividade das células A431, e a atividade das células A431 foi significantemente maior no grupo de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra HPV‐OE‐METTL3 do que no grupo células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV‐OE‐NC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig. 8A</a>). Além disso, m6A foi avaliado em cada grupo e observou‐se que a vacina contra o HPV reduziu significantemente o conteúdo total de m6A no sistema de cocultura, enquanto a superexpressão de METTL3 aboliu significantemente esse efeito. Curiosamente, o conteúdo de m6A no grupo de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra HPV‐OE‐NC não foi estatisticamente diferente de modo significante do grupo Controle‐OE‐NC, enquanto o conteúdo de m6A no grupo de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>‐OE‐NC foi elevado em comparação com o grupo Controle‐OE‐NC, embora sem diferença estatística (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig. 8B</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Superexpressão de METTL3 elimina a inibição da vacina contra o HPV no CECC in vivo</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para avaliação adicional do efeito de METTL3 na vacina contra o HPV no CECC, foram realizadas experiências de xenoenxerto de tumor. Os modelos de camundongos com CECC foram divididos em quatro grupos de cinco camundongos cada e foi administrado tratamento com PD‐1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE‐NC, PD‐1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE‐NC, PD‐1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE‐METTL3 e PD‐1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE‐METTL3, respectivamente. Na combinação do anticorpo anti‐PD‐1 com a vacina contra o HPV, o volume e o peso do tumor foram significantemente reduzidos, e o cotratamento com a vacina contra o HPV e o anticorpo anti‐PD‐1 de camundongo resultou na inibição completa do crescimento do tumor, enquanto o efeito inibitório do anticorpo anti‐PD‐1 no volume e peso do tumor foi atenuado após superexpressão de METTL3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig. 9</a>). Histologicamente, verificou‐se que o grupo PD‐1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra HPV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE‐NC apresentou infiltrados intratumorais significantemente maiores de CD8, CD4, NK, DC e macrófagos do que os outros grupos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig. 10</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Discussão</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A imunossupressão se manifesta principalmente pela capacidade proliferativa diminuída ou ausente dos linfócitos T e pela produção disfuncional de citocinas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a> As células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> são células imunológicas que podem reconhecer e matar células cancerígenas, sendo consideradas células com potencial de erradicação tumoral.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> O presente estudo descobriu que a vacina contra o HPV aumentou os efeitos tóxicos das células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> no CECC. As células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> são produtoras de múltiplas citocinas, e a vacina contra o HPV resultou no aumento da produção de IFN‐γ, TNF‐α, TGF‐β, IL‐17 e IL‐33 pelas células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>. Yunyan Sun concluiu que ambas as vacinas cervicovaginais com TA‐HPV poderiam induzir forte resposta imune local de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> antígeno‐específicas para o HPV‐16E7.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Os presentes resultados sugerem que após a vacinação contra o HPV em humanos, o corpo produz certa resposta imune específica de células T juntamente com a resposta antígeno‐anticorpo, e as citocinas resultantes atuam na supressão de células do carcinoma espinocelular cutâneo, sugerindo que a vacina contra o HPV possa ser útil na estimulação da resposta imune antitumoral.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As enzimas modificadoras de RNA são cruciais para a sobrevivência do tumor à imunoterapia, e as modificações do m6A desempenham papéis oncogênicos em muitos tipos de câncer.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Os resultados do presente estudo mostraram que a superexpressão de METTL3 em células de CECC aumentou o nível de modificação de m6A em células de CECC, o que confirma o estudo de Renpeng Zhou, adicionalmente,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> indicando que METTL3 manteve a modificação de m6A em células tumorais e promoveu a atividade proliferativa das células neoplásicas no CECC. Portanto, conclui‐se que a vacina contra o HPV inibe o desenvolvimento do CEC ao regular negativamente METTL3, provavelmente porque a regulação negativa da expressão de METTL3 aumenta a sensibilidade das células tumorais às citocinas. Lingling Wang sugeriu que o alto <span class="elsevierStyleItalic">status</span> de expressão de METTL3 estava negativamente correlacionado com a infiltração de células imunes tumorais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> De maneira similar, os resultados mostraram que as células infiltrantes imunes em tecidos de CECC estavam significantemente reduzidas após a superexpressão de METTL3 no modelo animal deste estudo.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL3 pode ser alvo potencial para tratamento clínico de CECC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> Eliza Yankova demonstrou que um inibidor de METTL3 (STM2457) inibe os efeitos carcinogênicos causados pela superexpressão da enzima METTL3 em experimentos celulares <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> em animais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> Lingling Wang demonstrou que a depleção das metiltransferases METTL3 e METTL14 melhorou a resposta ao tratamento com anti‐PD‐1 no câncer colorretal e no melanoma.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> A superexpressão de METTL3 seguida de tratamento com anticorpos monoclonais PD‐1 não mostrou tendência significante de regressão tumoral no presente estudo, enquanto a vacina contra o HPV tem potencial para atuar como inibidor de METTL3, e a combinação com anticorpos monoclonais PD‐1 para CECC desempenhou papel sinérgico para desacelerar ainda mais o crescimento do tumor.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Há urgente necessidade de descobrir alvos precisos e eficazes para as abordagens terapêuticas atuais no CECC. A principal descoberta deste estudo foi que o tratamento do CEC com vacina contra o HPV está correlacionado com a expressão de METTL3 e também inibiu a formação de microambiente tumoral imunossupressor. Existem certas deficiências neste estudo: o número de amostras clínicas é pequeno, e pode ser necessário coletar amostras suficientes para estudos futuros, enquanto o uso adicional do sequenciamento de m6A e sequenciamento do transcriptoma podem ser necessários para explorar profundamente os mecanismos regulatórios moleculares do tratamento com vacina contra o HPV mediado por METTL3 para CECC. Em conclusão, os resultados do presente estudo sugerem que METTL3, que pode ser regulado negativamente pelas vacinas contra o HPV, é alvo promissor para o tratamento de CECC.</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Conclusões</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A vacina contra o HPV aumenta a sensibilidade ao tratamento com anti‐PD‐1 ao regular negativamente METTL3 no CECC. A combinação da vacina contra o HPV e do tratamento com anticorpos monoclonais PD‐1 produz aumento da infiltração de células imunológicas, resultando em melhor controle do tumor e promovendo sua eliminação. No geral, este estudo fornece informaçõe de referência para a exploração e pesquisa aprofundadas da vacina contra o HPV. Em estudos futuros, a investigação sobre os mecanismos de ação do METTL3 deverá ser aprofundada.</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Suporte financeiro</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Contribuição dos autores</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yingjie Zhang: Concepção e planejamento do estudo; obtenção de dados, ou análise e interpretação dos dados; redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yiru Wang: Obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; obtenção, análise e interpretação dos dados.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Shuping Guo: Análise estatística; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hongzhou Cui: Revisão crítica de conteúdo intelectual importante; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Conflito de interesses</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2213681" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1856013" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Materiais e métodos" "secciones" => array:13 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Amostras de tecidos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Imunofluorescência" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Cultura de células" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Preparação de células T CD8" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "PCR em tempo real" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Western blot" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Ensaio citolítico" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Ensaio imunoabsorvente ligado a enzima" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Ensaio CCK‐8" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Ensaios in vivo" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Quantificação da metilação de RNA m6A" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Dot blot" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Análise estatística" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Vacina contra o HPV aumenta a infiltração de células imunes em tecidos de CECC em humanos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Vacina contra o HPV aumenta a capacidade de destruição das células T CD8" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Vacina contra o HPV combinada com tratamento com anticorpos monoclonais anti‐PD‐1 inibe o desenvolvimento de tumores em camundongos in vivo" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Vacina contra o HPV mediada por METTL3 aumenta a suscetibilidade do CECC à imunoterapia" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Superexpressão de METTL3 elimina a inibição da vacina contra o HPV no CECC in vivo" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Discussão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Conclusões" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0125" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0130" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack762998" "titulo" => "Agradecimentos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2023-03-16" "fechaAceptado" => "2023-05-02" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1856013" "palabras" => array:3 [ 0 => "Carcinoma de células escamosas" 1 => "Linfócitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>" 2 => "Vacinas contra papilomavírus" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamentos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O carcinoma espinocelular cutâneo (CECC) se desenvolve a partir dos queratinócitos por meio da desregulação da autorrenovação e diferenciação celular. Estudos recentes mostraram que o tamanho e o número de CECCs diminuem gradualmente ou até desaparecem após a vacinação contra o HPV. Entretanto, o papel da vacina contra o HPV no mecanismo do CECC é pouco compreendido.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O objetivo deste estudo é investigar o efeito e mecanismo da vacina contra o HPV no CECC.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Métodos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imunofluorescência foi utilizada para estudar as células imunológicas que infiltram o tecido tumoral de pacientes com CECC. Os efeitos da vacina contra HPV em células e tecidos de CECC foram estudados por cultura celular, PCR em tempo real, <span class="elsevierStyleItalic">western blot</span>, ensaio de citotoxicidade, ensaio imunoabsorvente ligado à enzima (ELISA), m6A <span class="elsevierStyleItalic">blotting</span>, ensaio CCK‐8, quantificação de metilação de ácido ribonucleico m6A e transplante de tumor.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A vacina contra o HPV aumentou o efeito tóxico das células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> nas células do CECC e promoveu a produção de múltiplas citocinas pelas células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>. Além disso, as vacinas contra o HPV podem aumentar a sensibilidade do tumor à terapia anti‐PD‐1, regulando negativamente METTL3 no tecido tumoral, com a combinação da vacina contra o HPV e dos anticorpos monoclonais PD‐1 produzindo maior infiltração de células imunes em comparação com o bloqueio de PD‐1 isoladamente.</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limitações do estudo</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">É importante observar as limitações deste estudo, incluindo o pequeno tamanho da amostra, a construção do modelo em camundongo e a escolha da vacina contra HPV e do anticorpo monoclonal PD‐1, o que pode limitar a generalização dos achados para uma população mais ampla.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusões</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Espera‐se que esta pesquisa contribua para uma compreensão mais profunda do papel da vacina contra o HPV no tratamento do CECC. Espera‐se que a vacina contra o HPV se torne uma abordagem importante para atenuar o desenvolvimento do CECC.</p></span>" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Zhang Y, Wang Y, Guo S, Cui H. METTL3‐mediated HPV vaccine enhances the effect of anti PD‐1 immunotherapy to alleviate the development of cutaneous squamous cell carcinoma. An Bras Dermatol. 2024;99:210–22.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado no First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan, China.</p>" ] ] "multimedia" => array:11 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 4098 "Ancho" => 3341 "Tamanyo" => 1155998 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diferenças no microambiente imunológico em tecidos de CECC de pacientes vacinados e não vacinados contra HPV. (A) Diferenças no microambiente imunológico (CD8, CD4, NK, DC, macrófago) em tecidos de CECC. (B) Análise estatística com uso do <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Image J da porcentagem de células imunológicas positivas. **p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01, ***p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1511 "Ancho" => 3341 "Tamanyo" => 308761 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Efeito da vacina contra HPV na atividade das células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> no CECC. (A) Ensaio de morte de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> em células A431. (B) Produção de fatores inflamatórios por estimulação da vacina contra HPV em células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>.*p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05, **p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01, ***p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2516 "Ancho" => 2091 "Tamanyo" => 277753 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Impacto da vacina contra HPV combinada com anticorpo monoclonal PD‐1 para CECC. (A) Imagem tumoral. (B) Alteração de volume. (C) Alteração de peso. ***p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.001.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 4175 "Ancho" => 3092 "Tamanyo" => 1290066 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Efeito da vacina contra HPV combinada com anticorpo monoclonal PD‐1 na imunofluorescência em camundongos. (A) Observação por imunofluorescência de diferenças no microambiente imunológico (CD8, CD4, NK, DC, macrófago). (B) Análise estatística utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Image J da porcentagem de células imunológicas positivas. ***p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 918 "Ancho" => 2091 "Tamanyo" => 89890 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Expressão de mRNA e proteína m6A em tecidos tumorais. (A) Análise colorimétrica do conteúdo de m6A em tumores. 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(A) PCR em tempo real para rastrear a expressão de metilesterase e desmetilase relacionadas a m6A em tecidos tumorais; (B) <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> para verificar a diferença da expressão de METTL3. ***p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001.</p>" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "fig0035" "etiqueta" => "Figura 7" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr7.jpeg" "Alto" => 1066 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 173397 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Identificação de superexpressão de METTL3. PCR em tempo real e <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> verificaram a eficiência da superexpressão de METTL3. ***p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001.</p>" ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "fig0040" "etiqueta" => "Figura 8" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr8.jpeg" "Alto" => 1799 "Ancho" => 3401 "Tamanyo" => 362415 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismos da suscetibilidade aumentada do CECC à imunoterapia, induzida pela vacina contra HPV. (A) Ensaio CCK8 revelou que a vacina contra o HPV promoveu significantemente o efeito supressor das células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> nas células A431, enquanto a superexpressão de METTL3 atenuou o efeito supressor do tratamento com a vacina contra o HPV nas células A431 pelas células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>. (B) O ensaio m6A revelou que a vacina contra o HPV reduziu significantemente o conteúdo total de m6A no sistema de cocultura de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células A431, enquanto o <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de METTL3 aboliu significantemente este efeito. *p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05, **p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01, ***p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001.</p>" ] ] 8 => array:7 [ "identificador" => "fig0045" "etiqueta" => "Figura 9" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr9.jpeg" "Alto" => 3003 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 422591 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Validação em modelo animal da superexpressão de METTL3 abolindo a vacina contra o HPV para aumentar a sensibilidade de camundongos com CECC tratados com anticorpo monoclonal PD‐1. (A) Imagem tumoral. (B) Alteração de volume. (C) Alteração de peso. ***p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001.</p>" ] ] 9 => array:7 [ "identificador" => "fig0050" "etiqueta" => "Figura 10" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr10.jpeg" "Alto" => 4175 "Ancho" => 3218 "Tamanyo" => 930420 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Efeito da superexpressão de METTL3 na terapia combinada avaliado na imunofluorescência. (A) Observação por imunofluorescência de diferenças no microambiente imunológico (CD8, CD4, NK, DC, macrófago). (B) Análise estatística com o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Image J da proporção de células imunes positivas.***p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001.</p>" ] ] 10 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Número \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Idade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vacina contra HPV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Local \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diâmetro (cm) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Procedimento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Áreas anogenitais \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mohs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cabeça \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Excisão padrão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cabeça \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Excisão padrão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cabeça \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Excisão padrão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pescoço \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Excisão padrão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cabeça \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Excisão padrão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vermelhão dos lábios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Excisão padrão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cabeça \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mohs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Áreas pré‐tibiais \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Excisão padrão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cabeça \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Excisão padrão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3610265.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Detalhes de estudos em humanos</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:34 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability‐adjusted life‐years for 32 cancer groups, 1990 to 2015: a systematic analysis for the Global burden of disease study" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "Global Burden of Disease Cancer Collaboration" "etal" => true "autores" => array:5 [ 0 => "C. 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---|---|---|---|
2024 Novembro | 21 | 9 | 30 |
2024 Outubro | 149 | 88 | 237 |
2024 Setembro | 198 | 89 | 287 |
2024 Agosto | 224 | 170 | 394 |
2024 Julho | 169 | 111 | 280 |
2024 Junho | 139 | 73 | 212 |
2024 Maio | 140 | 84 | 224 |
2024 Abril | 183 | 107 | 290 |
2024 Março | 194 | 88 | 282 |
2024 Fevereiro | 90 | 92 | 182 |
2024 Janeiro | 85 | 84 | 169 |
2023 Dezembro | 8 | 22 | 30 |