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de todos os casos de c&#226;ncer no mundo&#44; e as infec&#231;&#245;es por HPV de alto risco t&#234;m maior dura&#231;&#227;o do que as infec&#231;&#245;es por HPV de baixo risco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> De acordo com uma metan&#225;lise&#44; o risco de CECC em indiv&#237;duos imunocompetentes aumenta 42&#37; em decorr&#234;ncia da infec&#231;&#227;o por HPV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; os principais m&#233;todos de tratamento para CECC s&#227;o cirurgia e quimioterapia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Quando a cirurgia &#233; arriscada ou imposs&#237;vel&#44; ainda &#233; um desafio encontrar tratamento seguro e eficaz&#46; Em 2017&#8208;2018&#44; tr&#234;s casos publicados no <span class="elsevierStyleItalic">JAMA Dermatology</span> mostraram diminui&#231;&#227;o gradual no tamanho e n&#250;mero de CECCs ou mesmo seu desaparecimento ap&#243;s a vacina&#231;&#227;o contra o HPV&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> sugerindo que a vacina contra o HPV desempenhe papel inibit&#243;rio no desenvolvimento do CECC&#46; Embora a utilidade preventiva da vacina contra o HPV seja bem compreendida&#44; seu mecanismo de a&#231;&#227;o no tratamento de doen&#231;as malignas cut&#226;neas n&#227;o &#233; claro&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos &#250;ltimos anos&#44; tem&#8208;se acreditado que a imunoterapia tumoral se tornar&#225; uma nova abordagem no campo da terapia tumoral&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> As c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> s&#227;o as c&#233;lulas reguladoras mais importantes na imunidade adquirida contra tumores&#44; realizando a media&#231;&#227;o da imunidade antitumoral e destruindo diretamente as c&#233;lulas cancer&#237;genas&#59; portanto&#44; a ativa&#231;&#227;o das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> pode ser a chave para a imunoterapia no CECC&#46; Estudos demonstraram que o ligante de morte programada 1 &#40;PD&#8208;1&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">programmed death ligand&#8208;1</span>&#41; &#233; altamente expresso em c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> no CECC&#44; e o bloqueio de PD&#8208;1 com anticorpo monoclonal &#233; um m&#233;todo eficaz&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> Os inibidores de PD&#8208;1 podem bloquear a liga&#231;&#227;o de PD&#8208;1 e PD&#8208;L1&#44; resultando na transdu&#231;&#227;o de sinais imunossupressores na via PD&#8208;1&#47;PD&#8208;L1 e&#44; consequentemente restaurando e promovendo a fun&#231;&#227;o imunol&#243;gica das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;13</span></a> fazendo com que desempenhem poderoso papel antitumoral&#46; Foi relatado que a vacina da prote&#237;na de fus&#227;o HPV16 L2E7E6 chamada ant&#237;geno tecidual &#8211; neoplasia intraepitelial cervical e o bloqueador de PD&#8208;1 t&#234;m efeitos sin&#233;rgicos para melhor controle dos tumores TC&#8208;1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;14&#44;15</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A epigen&#233;tica tornou&#8208;se tema importante na pesquisa cient&#237;fica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A N6&#8208;metiladenosina &#40;m6A&#41; &#233; uma modifica&#231;&#227;o revers&#237;vel de metila&#231;&#227;o no sexto &#225;tomo N da adenina&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a> que demonstrou desempenhar papel importante em muitos processos biol&#243;gicos&#44; como adipog&#234;nese&#44; linha germinativa de espermatozoides&#44; tumores e outras doen&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a> No entanto&#44; at&#233; o momento&#44; houve poucos estudos sobre como as modifica&#231;&#245;es de m6A afetam a progress&#227;o do CECC&#46; Embora m6A tenha sido o foco de muitos estudos nos &#250;ltimos anos&#44; uma compreens&#227;o abrangente de m6A ainda n&#227;o foi alcan&#231;ada&#44; e os mecanismos subjacentes &#224; modifica&#231;&#227;o de m6A no c&#226;ncer devem ser melhor investigados&#46; Estudos recentes mostraram que a modifica&#231;&#227;o de m6A est&#225; intimamente relacionada &#224; remodela&#231;&#227;o do microambiente imunol&#243;gico do tumor&#44; o que pode influenciar seu desenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste estudo&#44; foi levantada a hip&#243;tese de que a vacina contra o HPV e a inje&#231;&#227;o anti&#8208;PD&#8208;1 poderiam aumentar significantemente o n&#250;mero de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que infiltram o tecido tumoral em camundongos com CECC&#44; provocando resposta imune significante em sinergia com o bloqueio de PD&#8208;1&#46; Assim obter&#237;amos informa&#231;&#245;es sobre o impacto potencial da vacina&#231;&#227;o contra o HPV em neoplasias malignas associadas ao HPV atualmente pouco estudadas&#46; A ideia de que a vacina contra o HPV aumente o efeito anti&#8208;PD&#8208;1 via METTL3 para o tratamento do CECC tamb&#233;m foi proposta por meio de amostras antropol&#243;gicas&#44; experimentos citol&#243;gicos e experimentos com animais&#46; Os presentes achados revelam mecanismo de metila&#231;&#227;o de mRNA anteriormente n&#227;o reconhecido em CECC sensibilizado ao bloqueio de PD&#8208;1&#44; proporcionando assim potencial caminho terap&#234;utico para essa neoplasia maligna&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Materiais e m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Amostras de tecidos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para a coleta de amostras de CECC de pacientes foi obtida a aprova&#231;&#227;o do Comit&#234; de &#201;tica do First Hospital of Shanxi Medical University&#46; O tecido de CECC foi coletado de dez pacientes ap&#243;s a cirurgia&#44; e os detalhes cir&#250;rgicos desses pacientes s&#227;o mostrados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46; O patologista confirmou o diagn&#243;stico na amostra&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Imunofluoresc&#234;ncia</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cortes histol&#243;gicos de tecido tumoral emblocado em parafina foram secos a 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 4 horas&#44; desparafinizados em xileno e depois reidratados em solu&#231;&#245;es graduadas de etanol&#46; Os cortes histol&#243;gicos resfriados foram imersos em solu&#231;&#227;o de per&#243;xido de hidrog&#234;nio a 0&#44;3&#37; durante 15 minutos para bloquear a atividade da peroxidase end&#243;gena&#44; enxaguados com PBS durante 5 minutos e bloqueadas com solu&#231;&#227;o de BSA a 3&#37; &#224; temperatura ambiente durante 30 minutos&#46; Ap&#243;s lavagem com PBS&#44; os cortes foram incubados com anticorpos &#40;Abcam&#44; Cambridge&#44; MA&#44; EUA&#41; por 1 hora em tamp&#227;o de bloqueio BSA a 1&#37;&#44; seguido de incuba&#231;&#227;o por 1&#44;5 hora com anticorpo secund&#225;rio conjugado com Alexa Fluro 549 &#40;Thermal Fischer&#41; e DAPI&#46; A rea&#231;&#227;o de imunofluoresc&#234;ncia foi avaliada atrav&#233;s de microsc&#243;pio confocal Zeiss LSM510 equipado com objetiva de imers&#227;o de 63&#215;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Cultura de c&#233;lulas</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#233;lulas A431 &#40;c&#233;lulas de CECC humano&#41; e SCC7 &#40;c&#233;lulas de CECC de camundongo&#41; foram obtidas do Cell Bank of Shanghai Institute of Cell Biology &#40;Xangai&#44; China&#41;&#46; Essas c&#233;lulas foram mantidas em meio de cultura DMEM &#40;Thermo Fisher Scientific&#44; Waltham&#44; MA&#44; EUA&#41;&#44; que &#233; suplementado com 10&#37; de FBS e 1&#37; de penicilina&#8208;estreptomicina&#46; As c&#233;lulas foram cultivadas em incubadora umidificada a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C com 5&#37; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;Sanyo Osaka&#44; Jap&#227;o&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Prepara&#231;&#227;o de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span></span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#233;lulas mononucleares do sangue perif&#233;rico &#40;CMSP&#41; de doadores de sangue foram isoladas utilizando o m&#233;todo de gradiente de Ficoll&#44; e as c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> foram isoladas de 1&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">7</span> CMSP utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> Easy Sep Human CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> T Cell Isolation&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">PCR em tempo real</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A extra&#231;&#227;o do RNA total foi realizada utilizando o reagente TRIzol &#40;Invitrogen&#44; Carlsbad&#44; CA&#44; EUA&#41; e a transcri&#231;&#227;o reversa utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> cDNA Synthesis &#40;Takara&#44; Jap&#227;o&#41;&#46; A quantidade e a densidade do RNA foram verificadas por espectrofot&#244;metro&#46; O QRT&#8208;PCR foi realizado utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> SYBR Green Master MIX &#40;Takara&#44; Jap&#227;o&#41;&#44; de acordo com as instru&#231;&#245;es do fabricante&#46; Os ensaios foram realizados em triplicata e a express&#227;o g&#234;nica relativa foi determinada pelo m&#233;todo 2<span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#916;&#916;Ct</span>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL3 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; CATCCGTCTTGCCATCTCTAC&#8208;3&#8217;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL3 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GACCTCGCTTTACCTCAATCA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL14 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GCATCACTGCGAATGAGAAATG&#8208;3&#8217;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL14 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; CAGAACCGCACCAGAGAAATA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RMB15 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GCCCAACTCAAGATCACTCA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RBM15 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; AGCCAGGAGAATGGCATAAC&#8208;3&#8217;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">WTAP <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; AATGGTAGACCCAGCAATCAA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">WTAP <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; CGTAAACTTCCAGGCACTCA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">VIRMA <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GAGGCGGATCCTTTGAGTTT&#8208;3&#8217;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">VIRMA <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; AACGACCTGAGAGAGGGATAG&#8208;3&#8217;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">FTO <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; AGAGCGGGAAGCTAAGAAAC&#8208;3&#8217;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">FTO <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GCCACTGCTGATAGAACTCAT&#8208;3&#8217;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ALKBH5 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GTGGGTATGCTGCTGATGAA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ALKBH5 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; TCGCGGTGCATCTAATCTTG&#8208;3&#8217;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Western blot</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para extrair prote&#237;nas totais&#44; os lisados celulares foram obtidos utilizando tamp&#227;o RIPA &#40;Beyotime&#44; Xangai&#44; China&#41; suplementado com fosfatase e inibidores de protease &#40;Yeasen&#44; Xangai&#44; China&#41;&#46; Um total de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de prote&#237;na foi injetado em um gel Bis&#8208;Tris SDS&#47;PAGE e transferido para membranas de PVDF&#46; Ap&#243;s bloqueio com BSA a 5&#37;&#44; as membranas foram incubadas com anticorpo prim&#225;rio durante a noite a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; As membranas foram ent&#227;o expostas ao anticorpo secund&#225;rio durante 60 minutos&#46; As tiras foram incubadas com <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> ECL e analisadas por sistema de imagem&#46; A an&#225;lise densitom&#233;trica foi realizada com o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Adobe Photoshop CS6&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Ensaio citol&#237;tico</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> purificadas foram obtidas por sele&#231;&#227;o negativa&#46; As c&#233;lulas de CECC foram adicionadas a c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> purificadas na propor&#231;&#227;o de 1&#58;10&#8208;50 e cultivadas em placas de 48 po&#231;os &#40;Costar 3548&#44; Cambridge&#44; MA&#41; em meio RPMI 1640&#46; IL&#8208;2 &#40;50 unidades&#47;mL&#44; Chiron&#44; Emeryville&#44; CA&#41; foi adicionado a cada po&#231;o come&#231;ando no 1&#176; dia e a cada 2 a 3 dias depois disso&#46; As c&#233;lulas de CECC foram colhidas no dia 7 e analisadas em rela&#231;&#227;o &#224; atividade l&#237;tica em triplicata utilizando o ensaio CCK&#8208;8&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Ensaio imunoabsorvente ligado a enzima</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ensaio imunoenzim&#225;tico &#40;ELISA&#41; para detec&#231;&#227;o de citocinas foi realizado com <span class="elsevierStyleItalic">kits</span> &#40;Boster Bio&#44; Wuhan&#44; China&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Ensaio CCK&#8208;8</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um total de 10<span class="elsevierStyleSup">3</span> c&#233;lulas foi inoculado em cada po&#231;o das placas de 96 po&#231;os&#46; Em cada intervalo &#40;24&#44; 48&#44; 72 e 96 horas&#41;&#44; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de solu&#231;&#227;o CCK&#8208;8 &#40;Yeasen&#44; Shanghai&#44; China&#41; foram adicionados aos po&#231;os em sextuplicata&#46; Os po&#231;os foram incubados durante 3 horas&#44; e a absorb&#226;ncia de cada po&#231;o foi determinada a 450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Ensaios in vivo</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os experimentos com animais foram aprovados pelo Comit&#234; de &#201;tica em Experimenta&#231;&#227;o Animal do First Hospital&#44; Shanxi Medical University&#46; Camundongos C57BL&#47;6 com 8 semanas de idade foram mantidos de acordo com as diretrizes dos 3Rs &#40;reduzir&#44; reutilizar e reciclar&#41;&#46; Um total de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">7</span> c&#233;lulas SCC7 ressuspensas em 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de PBS foi inoculado por via subcut&#226;nea no flanco esquerdo dos camundongos&#46; Quando o volume do tumor atingiu 50&#8208;100 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; foi injetado anticorpo anti&#8208;PD&#8208;1 &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;camundongo&#41; isolado ou combinado com vacina contra HPV &#40;0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L&#47;camundongo&#41;&#46; Ap&#243;s a detec&#231;&#227;o do tumor&#44; seu tamanho foi medido com paqu&#237;metro a cada cinco dias&#44; e o volume do tumor foi calculado como volume &#40;cm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5&#44; com C e L representando os di&#226;metros maior e menor&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Quantifica&#231;&#227;o da metila&#231;&#227;o de RNA m6A</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> de ensaio de metila&#231;&#227;o de RNA m6A &#40;Abcam&#44; ab185912&#41; foi utilizado para avaliar o conte&#250;do de m6A no RNA total&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Dot blot</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os poli &#40;A&#41; &#43; RNAs &#40;400 ng&#41; foram dilu&#237;dos duas vezes e colocados em membrana de n&#225;ilon &#40;GE Healthcare&#44; EUA&#41;&#46; Resumidamente&#44; as membranas foram ent&#227;o submetidas a rea&#231;&#227;o cruzada com UV&#44; bloqueadas&#44; incubadas com anticorpo m6A e conjugado anti&#8208;IgG de coelho com peroxidase de r&#225;bano&#44; e finalmente detectadas com um <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> de substrato de 3&#44;3&#8217;&#8208;diaminobenzidina peroxidase&#46; Os mesmos 400 ng de poli&#40;A&#41;&#43; RNAs foram colocados na membrana&#44; corados com azul de metileno 0&#44;02&#37; em acetato de s&#243;dio 0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M por 2 horas e lavados com &#225;gua livre de ribonuclease por 5 horas&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As an&#225;lises estat&#237;sticas foram realizadas utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> SPSS vers&#227;o 19&#46;0 &#40;SPSS&#44; Inc&#46;&#44; Chicago&#44; IL&#44; EUA&#41; ou GraphPad Prism 7&#46;0 &#40;GraphPad Software&#44; EUA&#41;&#44; como descrito anteriormente&#46; Os valores s&#227;o apresentados como m&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desvio padr&#227;o &#40;DP&#41;&#46; Para compara&#231;&#245;es&#44; foram realizados o teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student e o teste ANOVA unidirecional pelo teste de diferen&#231;a m&#237;nima significante&#44; como apropriado&#46; Valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 foi considerado estatisticamente significante&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Resultados</span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Vacina contra o HPV aumenta a infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas imunes em tecidos de CECC em humanos</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram selecionados cinco amostras de tecido tumoral de pacientes com CECC vacinados contra HPV e outras cinco n&#227;o vacinados contra HPV&#44; a fim de determinar o efeito da vacina contra HPV nas c&#233;lulas imunes em tecidos humanos de CECC&#44; e foi analisada a infiltra&#231;&#227;o de CD8&#44; CD4&#44; NK&#44; DC e macr&#243;fagos em tumores de CECC por imunofluoresc&#234;ncia&#46; Houve diferen&#231;a estat&#237;stica significante entre os dois grupos nos cinco tipos de c&#233;lulas imune&#46; A express&#227;o de CD8&#44; CD4&#44; CD69&#44; CD11c e CD163 nos tumores humanos no grupo vacinado estava significantemente aumentada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Vacina contra o HPV aumenta a capacidade de destrui&#231;&#227;o das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span></span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para investigar o efeito da vacina contra o HPV na atividade das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; foi realizada cocultura de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> com c&#233;lulas A431 nas propor&#231;&#245;es 10&#58;1&#44; 25&#58;1 e 50&#58;1 e adicionados 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g ou 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g da vacina bivalente contra o HPV Cervarix &#40;GSK&#44; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41;&#46; As c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> mostraram maior atividade citot&#243;xica ap&#243;s a adi&#231;&#227;o da vacina contra o HPV&#59; entretanto&#44; as diferen&#231;as na atividade indutora de morte celular da vacina contra o HPV em diferentes concentra&#231;&#245;es nas c&#233;lulas A431 n&#227;o foram estatisticamente significantes em determinada raz&#227;o pot&#234;ncia&#8208;alvo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2A</a>&#41;&#46; Para explorar o efeito da vacina contra HPV na produ&#231;&#227;o de citocinas no sistema de cocultura&#44; foram examinados IFN&#8208;&#947;&#44; TNF&#8208;&#945;&#44; TGF&#8208;&#946;&#44; IL&#8208;17&#44; IL&#8208;12 e IL&#8208;33 no sobrenadante&#46; A secre&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947;&#44; TNF&#8208;&#945;&#44; TGF&#8208;&#946; e IL&#8208;17 aumentou significantemente ap&#243;s a adi&#231;&#227;o de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de vacina contra o HPV&#44; enquanto a produ&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947;&#44; TNF&#8208;&#945;&#44; TGF&#8208;&#946; e IL&#8208;33 aumentou ap&#243;s a adi&#231;&#227;o de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de vacina contra HPV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2B</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Vacina contra o HPV combinada com tratamento com anticorpos monoclonais anti&#8208;PD&#8208;1 inibe o desenvolvimento de tumores em camundongos in vivo</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para analisar melhor o efeito da vacina contra o HPV no CECC em modelo animal&#44; foi levantada a hip&#243;tese de que a adi&#231;&#227;o da vacina contra o HPV aumentaria a imunogenicidade e os efeitos antitumorais do tratamento com PD&#8208;1 em camundongos&#46; Para testar essa hip&#243;tese&#44; dez camundongos com CECC foram divididos em dois grupos de cinco camundongos cada e foi injetado PD&#8208;1 Abs &#40;10377&#8208;M94&#44; SinoBiological&#41; ou PD&#8208;1Abs &#43; vacina contra o HPV&#46; N&#227;o foi criado um grupo sem tratamento que refletisse o efeito terap&#234;utico do PD&#8208;1 no CECC&#44; porque em outros estudos concluiu&#8208;se que o anticorpo monoclonal PD&#8208;1 tem efeito inibit&#243;rio significante no CECC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">22&#8208;25</span></a> Para monitorar a resposta antitumoral&#44; o volume do tumor foi medido a cada cinco dias e os camundongos foram submetidos a eutan&#225;sia no 30&#176; dia&#59; o tecido tumoral foi ent&#227;o isolado e pesado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3A</a>&#41;&#46; Em compara&#231;&#227;o com o grupo PD&#8208;1Abs&#44; os tumores no grupo PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina HPV diminu&#237;ram de peso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3B</a>&#41; e volume &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3C</a>&#41; no 30&#176; dia&#44; o que demonstrou que regress&#227;o est&#225;vel foi observada nos tumores em todos os grupos&#46; A an&#225;lise dos tecidos tumorais de camundongos com imunofluoresc&#234;ncia mostrou aumento significante na infiltra&#231;&#227;o intratumoral de CD8&#44; CD4&#44; NK&#44; DC e macr&#243;fagos em camundongos que receberam anticorpo monoclonal PD&#8208;1 combinado com vacina contra o HPV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fim de observar o efeito da vacina contra HPV em m6A em tecidos tumorais&#44; foi analisado o conte&#250;do de m6A em tecidos tumorais de camundongos usando m&#233;todo colorim&#233;trico e <span class="elsevierStyleItalic">Dot blot</span>&#44; e observou&#8208;se que o conte&#250;do de m6A no grupo de PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV foi significantemente menor do que no grupo PD&#8208;1Abs &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Avaliou&#8208;se tamb&#233;m a express&#227;o de m6A metil&#8208;esterase e desmetilase por qPCR&#44; e os resultados foram mostrados em 3H&#46; METTL3 foi regulado negativamente de maneira significante na presen&#231;a da vacina contra o HPV&#44; enquanto as diferen&#231;as de METTL14&#44; RBM15&#44; WTAP&#44; VIRMA&#44; FTO e ALKBH5 n&#227;o foram estatisticamente significantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6A</a>&#41;&#46; A regula&#231;&#227;o negativa da express&#227;o de METTL3 ao n&#237;vel de prote&#237;na no grupo PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV foi tamb&#233;m verificada por <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6B</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Vacina contra o HPV mediada por METTL3 aumenta a suscetibilidade do CECC &#224; imunoterapia</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para estudos adicionais sobre o efeito da vacina contra HPV na express&#227;o de METTL3 no CECC&#44; foi realizada a superexpress&#227;o de METTL3&#44; e qPCR e <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> foram realizados para detectar a efici&#234;ncia de superexpress&#227;o nos n&#237;veis de mRNA e prote&#237;na &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; O ensaio CCK&#8208;8 revelou que n&#227;o houve diferen&#231;a significante na atividade celular entre os seis grupos ap&#243;s 24 horas de incuba&#231;&#227;o&#46; Ap&#243;s 96 horas de cultura&#44; a atividade celular foi significantemente reduzida quando cocultivada com c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> e c&#233;lulas A431 em compara&#231;&#227;o com o grupo controle&#44; com maior redu&#231;&#227;o na atividade das c&#233;lulas A431 ap&#243;s a adi&#231;&#227;o da vacina contra HPV&#44; com diferen&#231;as estat&#237;sticas em todos os grupos&#46; Ap&#243;s a superexpress&#227;o de METTL3&#44; demonstrou&#8208;se o efeito inibit&#243;rio das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> e da vacina contra o HPV na atividade das c&#233;lulas A431&#44; e a atividade das c&#233;lulas A431 foi significantemente maior no grupo de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra HPV&#8208;OE&#8208;METTL3 do que no grupo c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV&#8208;OE&#8208;NC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8A</a>&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; m6A foi avaliado em cada grupo e observou&#8208;se que a vacina contra o HPV reduziu significantemente o conte&#250;do total de m6A no sistema de cocultura&#44; enquanto a superexpress&#227;o de METTL3 aboliu significantemente esse efeito&#46; Curiosamente&#44; o conte&#250;do de m6A no grupo de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra HPV&#8208;OE&#8208;NC n&#227;o foi estatisticamente diferente de modo significante do grupo Controle&#8208;OE&#8208;NC&#44; enquanto o conte&#250;do de m6A no grupo de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#8208;OE&#8208;NC foi elevado em compara&#231;&#227;o com o grupo Controle&#8208;OE&#8208;NC&#44; embora sem diferen&#231;a estat&#237;stica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8B</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Superexpress&#227;o de METTL3 elimina a inibi&#231;&#227;o da vacina contra o HPV no CECC in vivo</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para avalia&#231;&#227;o adicional do efeito de METTL3 na vacina contra o HPV no CECC&#44; foram realizadas experi&#234;ncias de xenoenxerto de tumor&#46; Os modelos de camundongos com CECC foram divididos em quatro grupos de cinco camundongos cada e foi administrado tratamento com PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE&#8208;NC&#44; PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE&#8208;NC&#44; PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE&#8208;METTL3 e PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE&#8208;METTL3&#44; respectivamente&#46; Na combina&#231;&#227;o do anticorpo anti&#8208;PD&#8208;1 com a vacina contra o HPV&#44; o volume e o peso do tumor foram significantemente reduzidos&#44; e o cotratamento com a vacina contra o HPV e o anticorpo anti&#8208;PD&#8208;1 de camundongo resultou na inibi&#231;&#227;o completa do crescimento do tumor&#44; enquanto o efeito inibit&#243;rio do anticorpo anti&#8208;PD&#8208;1 no volume e peso do tumor foi atenuado ap&#243;s superexpress&#227;o de METTL3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#46; Histologicamente&#44; verificou&#8208;se que o grupo PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra HPV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE&#8208;NC apresentou infiltrados intratumorais significantemente maiores de CD8&#44; CD4&#44; NK&#44; DC e macr&#243;fagos do que os outros grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 10</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Discuss&#227;o</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A imunossupress&#227;o se manifesta principalmente pela capacidade proliferativa diminu&#237;da ou ausente dos linf&#243;citos T e pela produ&#231;&#227;o disfuncional de citocinas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a> As c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> s&#227;o c&#233;lulas imunol&#243;gicas que podem reconhecer e matar c&#233;lulas cancer&#237;genas&#44; sendo consideradas c&#233;lulas com potencial de erradica&#231;&#227;o tumoral&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> O presente estudo descobriu que a vacina contra o HPV aumentou os efeitos t&#243;xicos das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> no CECC&#46; As c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> s&#227;o produtoras de m&#250;ltiplas citocinas&#44; e a vacina contra o HPV resultou no aumento da produ&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947;&#44; TNF&#8208;&#945;&#44; TGF&#8208;&#946;&#44; IL&#8208;17 e IL&#8208;33 pelas c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Yunyan Sun concluiu que ambas as vacinas cervicovaginais com TA&#8208;HPV poderiam induzir forte resposta imune local de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> ant&#237;geno&#8208;espec&#237;ficas para o HPV&#8208;16E7&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Os presentes resultados sugerem que ap&#243;s a vacina&#231;&#227;o contra o HPV em humanos&#44; o corpo produz certa resposta imune espec&#237;fica de c&#233;lulas T juntamente com a resposta ant&#237;geno&#8208;anticorpo&#44; e as citocinas resultantes atuam na supress&#227;o de c&#233;lulas do carcinoma espinocelular cut&#226;neo&#44; sugerindo que a vacina contra o HPV possa ser &#250;til na estimula&#231;&#227;o da resposta imune antitumoral&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As enzimas modificadoras de RNA s&#227;o cruciais para a sobreviv&#234;ncia do tumor &#224; imunoterapia&#44; e as modifica&#231;&#245;es do m6A desempenham pap&#233;is oncog&#234;nicos em muitos tipos de c&#226;ncer&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Os resultados do presente estudo mostraram que a superexpress&#227;o de METTL3 em c&#233;lulas de CECC aumentou o n&#237;vel de modifica&#231;&#227;o de m6A em c&#233;lulas de CECC&#44; o que confirma o estudo de Renpeng Zhou&#44; adicionalmente&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> indicando que METTL3 manteve a modifica&#231;&#227;o de m6A em c&#233;lulas tumorais e promoveu a atividade proliferativa das c&#233;lulas neopl&#225;sicas no CECC&#46; Portanto&#44; conclui&#8208;se que a vacina contra o HPV inibe o desenvolvimento do CEC ao regular negativamente METTL3&#44; provavelmente porque a regula&#231;&#227;o negativa da express&#227;o de METTL3 aumenta a sensibilidade das c&#233;lulas tumorais &#224;s citocinas&#46; Lingling Wang sugeriu que o alto <span class="elsevierStyleItalic">status</span> de express&#227;o de METTL3 estava negativamente correlacionado com a infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas imunes tumorais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> De maneira similar&#44; os resultados mostraram que as c&#233;lulas infiltrantes imunes em tecidos de CECC estavam significantemente reduzidas ap&#243;s a superexpress&#227;o de METTL3 no modelo animal deste estudo&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL3 pode ser alvo potencial para tratamento cl&#237;nico de CECC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> Eliza Yankova demonstrou que um inibidor de METTL3 &#40;STM2457&#41; inibe os efeitos carcinog&#234;nicos causados pela superexpress&#227;o da enzima METTL3 em experimentos celulares <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> em animais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> Lingling Wang demonstrou que a deple&#231;&#227;o das metiltransferases METTL3 e METTL14 melhorou a resposta ao tratamento com anti&#8208;PD&#8208;1 no c&#226;ncer colorretal e no melanoma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> A superexpress&#227;o de METTL3 seguida de tratamento com anticorpos monoclonais PD&#8208;1 n&#227;o mostrou tend&#234;ncia significante de regress&#227;o tumoral no presente estudo&#44; enquanto a vacina contra o HPV tem potencial para atuar como inibidor de METTL3&#44; e a combina&#231;&#227;o com anticorpos monoclonais PD&#8208;1 para CECC desempenhou papel sin&#233;rgico para desacelerar ainda mais o crescimento do tumor&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; urgente necessidade de descobrir alvos precisos e eficazes para as abordagens terap&#234;uticas atuais no CECC&#46; A principal descoberta deste estudo foi que o tratamento do CEC com vacina contra o HPV est&#225; correlacionado com a express&#227;o de METTL3 e tamb&#233;m inibiu a forma&#231;&#227;o de microambiente tumoral imunossupressor&#46; Existem certas defici&#234;ncias neste estudo&#58; o n&#250;mero de amostras cl&#237;nicas &#233; pequeno&#44; e pode ser necess&#225;rio coletar amostras suficientes para estudos futuros&#44; enquanto o uso adicional do sequenciamento de m6A e sequenciamento do transcriptoma podem ser necess&#225;rios para explorar profundamente os mecanismos regulat&#243;rios moleculares do tratamento com vacina contra o HPV mediado por METTL3 para CECC&#46; Em conclus&#227;o&#44; os resultados do presente estudo sugerem que METTL3&#44; que pode ser regulado negativamente pelas vacinas contra o HPV&#44; &#233; alvo promissor para o tratamento de CECC&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Conclus&#245;es</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A vacina contra o HPV aumenta a sensibilidade ao tratamento com anti&#8208;PD&#8208;1 ao regular negativamente METTL3 no CECC&#46; A combina&#231;&#227;o da vacina contra o HPV e do tratamento com anticorpos monoclonais PD&#8208;1 produz aumento da infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas imunol&#243;gicas&#44; resultando em melhor controle do tumor e promovendo sua elimina&#231;&#227;o&#46; No geral&#44; este estudo fornece informa&#231;&#245;e de refer&#234;ncia para a explora&#231;&#227;o e pesquisa aprofundadas da vacina contra o HPV&#46; Em estudos futuros&#44; a investiga&#231;&#227;o sobre os mecanismos de a&#231;&#227;o do METTL3 dever&#225; ser aprofundada&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Suporte financeiro</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yingjie Zhang&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; obten&#231;&#227;o de dados&#44; ou an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yiru Wang&#58; Obten&#231;&#227;o dos dados&#44; ou an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Shuping Guo&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hongzhou Cui&#58; Revis&#227;o cr&#237;tica de conte&#250;do intelectual importante&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Conflito de interesses</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Idade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vacina contra HPV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Local&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Di&#226;metro &#40;cm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Procedimento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#193;reas anogenitais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mohs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cabe&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cabe&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cabe&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pesco&#231;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cabe&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vermelh&#227;o dos l&#225;bios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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Artigo original
Vacina contra HPV mediada por METTL3 aumenta o efeito da imunoterapia com anti‐PD‐1 para atenuar o desenvolvimento de carcinoma espinocelular cutâneo
Yingjie Zhanga,b, Yiru Wangc, Shuping Guoa, Hongzhou Cuia,b,
Autor para correspondência
menjuncui@163.com

Autor para correspondência.
a Departamento de Dermatologia, First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan, China
b The First Clinical Medical College, Shanxi Medical University, Taiyuan, China
c Departamento de Dermatologia, Taiyuan Maternity and Child Health Care Hospital, Taiyuan, China
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de todos os casos de c&#226;ncer no mundo&#44; e as infec&#231;&#245;es por HPV de alto risco t&#234;m maior dura&#231;&#227;o do que as infec&#231;&#245;es por HPV de baixo risco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> De acordo com uma metan&#225;lise&#44; o risco de CECC em indiv&#237;duos imunocompetentes aumenta 42&#37; em decorr&#234;ncia da infec&#231;&#227;o por HPV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; os principais m&#233;todos de tratamento para CECC s&#227;o cirurgia e quimioterapia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Quando a cirurgia &#233; arriscada ou imposs&#237;vel&#44; ainda &#233; um desafio encontrar tratamento seguro e eficaz&#46; Em 2017&#8208;2018&#44; tr&#234;s casos publicados no <span class="elsevierStyleItalic">JAMA Dermatology</span> mostraram diminui&#231;&#227;o gradual no tamanho e n&#250;mero de CECCs ou mesmo seu desaparecimento ap&#243;s a vacina&#231;&#227;o contra o HPV&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> sugerindo que a vacina contra o HPV desempenhe papel inibit&#243;rio no desenvolvimento do CECC&#46; Embora a utilidade preventiva da vacina contra o HPV seja bem compreendida&#44; seu mecanismo de a&#231;&#227;o no tratamento de doen&#231;as malignas cut&#226;neas n&#227;o &#233; claro&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos &#250;ltimos anos&#44; tem&#8208;se acreditado que a imunoterapia tumoral se tornar&#225; uma nova abordagem no campo da terapia tumoral&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> As c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> s&#227;o as c&#233;lulas reguladoras mais importantes na imunidade adquirida contra tumores&#44; realizando a media&#231;&#227;o da imunidade antitumoral e destruindo diretamente as c&#233;lulas cancer&#237;genas&#59; portanto&#44; a ativa&#231;&#227;o das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> pode ser a chave para a imunoterapia no CECC&#46; Estudos demonstraram que o ligante de morte programada 1 &#40;PD&#8208;1&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">programmed death ligand&#8208;1</span>&#41; &#233; altamente expresso em c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> no CECC&#44; e o bloqueio de PD&#8208;1 com anticorpo monoclonal &#233; um m&#233;todo eficaz&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> Os inibidores de PD&#8208;1 podem bloquear a liga&#231;&#227;o de PD&#8208;1 e PD&#8208;L1&#44; resultando na transdu&#231;&#227;o de sinais imunossupressores na via PD&#8208;1&#47;PD&#8208;L1 e&#44; consequentemente restaurando e promovendo a fun&#231;&#227;o imunol&#243;gica das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;13</span></a> fazendo com que desempenhem poderoso papel antitumoral&#46; Foi relatado que a vacina da prote&#237;na de fus&#227;o HPV16 L2E7E6 chamada ant&#237;geno tecidual &#8211; neoplasia intraepitelial cervical e o bloqueador de PD&#8208;1 t&#234;m efeitos sin&#233;rgicos para melhor controle dos tumores TC&#8208;1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;14&#44;15</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A epigen&#233;tica tornou&#8208;se tema importante na pesquisa cient&#237;fica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A N6&#8208;metiladenosina &#40;m6A&#41; &#233; uma modifica&#231;&#227;o revers&#237;vel de metila&#231;&#227;o no sexto &#225;tomo N da adenina&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a> que demonstrou desempenhar papel importante em muitos processos biol&#243;gicos&#44; como adipog&#234;nese&#44; linha germinativa de espermatozoides&#44; tumores e outras doen&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a> No entanto&#44; at&#233; o momento&#44; houve poucos estudos sobre como as modifica&#231;&#245;es de m6A afetam a progress&#227;o do CECC&#46; Embora m6A tenha sido o foco de muitos estudos nos &#250;ltimos anos&#44; uma compreens&#227;o abrangente de m6A ainda n&#227;o foi alcan&#231;ada&#44; e os mecanismos subjacentes &#224; modifica&#231;&#227;o de m6A no c&#226;ncer devem ser melhor investigados&#46; Estudos recentes mostraram que a modifica&#231;&#227;o de m6A est&#225; intimamente relacionada &#224; remodela&#231;&#227;o do microambiente imunol&#243;gico do tumor&#44; o que pode influenciar seu desenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste estudo&#44; foi levantada a hip&#243;tese de que a vacina contra o HPV e a inje&#231;&#227;o anti&#8208;PD&#8208;1 poderiam aumentar significantemente o n&#250;mero de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que infiltram o tecido tumoral em camundongos com CECC&#44; provocando resposta imune significante em sinergia com o bloqueio de PD&#8208;1&#46; Assim obter&#237;amos informa&#231;&#245;es sobre o impacto potencial da vacina&#231;&#227;o contra o HPV em neoplasias malignas associadas ao HPV atualmente pouco estudadas&#46; A ideia de que a vacina contra o HPV aumente o efeito anti&#8208;PD&#8208;1 via METTL3 para o tratamento do CECC tamb&#233;m foi proposta por meio de amostras antropol&#243;gicas&#44; experimentos citol&#243;gicos e experimentos com animais&#46; Os presentes achados revelam mecanismo de metila&#231;&#227;o de mRNA anteriormente n&#227;o reconhecido em CECC sensibilizado ao bloqueio de PD&#8208;1&#44; proporcionando assim potencial caminho terap&#234;utico para essa neoplasia maligna&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Materiais e m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Amostras de tecidos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para a coleta de amostras de CECC de pacientes foi obtida a aprova&#231;&#227;o do Comit&#234; de &#201;tica do First Hospital of Shanxi Medical University&#46; O tecido de CECC foi coletado de dez pacientes ap&#243;s a cirurgia&#44; e os detalhes cir&#250;rgicos desses pacientes s&#227;o mostrados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46; O patologista confirmou o diagn&#243;stico na amostra&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Imunofluoresc&#234;ncia</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cortes histol&#243;gicos de tecido tumoral emblocado em parafina foram secos a 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 4 horas&#44; desparafinizados em xileno e depois reidratados em solu&#231;&#245;es graduadas de etanol&#46; Os cortes histol&#243;gicos resfriados foram imersos em solu&#231;&#227;o de per&#243;xido de hidrog&#234;nio a 0&#44;3&#37; durante 15 minutos para bloquear a atividade da peroxidase end&#243;gena&#44; enxaguados com PBS durante 5 minutos e bloqueadas com solu&#231;&#227;o de BSA a 3&#37; &#224; temperatura ambiente durante 30 minutos&#46; Ap&#243;s lavagem com PBS&#44; os cortes foram incubados com anticorpos &#40;Abcam&#44; Cambridge&#44; MA&#44; EUA&#41; por 1 hora em tamp&#227;o de bloqueio BSA a 1&#37;&#44; seguido de incuba&#231;&#227;o por 1&#44;5 hora com anticorpo secund&#225;rio conjugado com Alexa Fluro 549 &#40;Thermal Fischer&#41; e DAPI&#46; A rea&#231;&#227;o de imunofluoresc&#234;ncia foi avaliada atrav&#233;s de microsc&#243;pio confocal Zeiss LSM510 equipado com objetiva de imers&#227;o de 63&#215;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Cultura de c&#233;lulas</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#233;lulas A431 &#40;c&#233;lulas de CECC humano&#41; e SCC7 &#40;c&#233;lulas de CECC de camundongo&#41; foram obtidas do Cell Bank of Shanghai Institute of Cell Biology &#40;Xangai&#44; China&#41;&#46; Essas c&#233;lulas foram mantidas em meio de cultura DMEM &#40;Thermo Fisher Scientific&#44; Waltham&#44; MA&#44; EUA&#41;&#44; que &#233; suplementado com 10&#37; de FBS e 1&#37; de penicilina&#8208;estreptomicina&#46; As c&#233;lulas foram cultivadas em incubadora umidificada a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C com 5&#37; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;Sanyo Osaka&#44; Jap&#227;o&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Prepara&#231;&#227;o de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span></span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#233;lulas mononucleares do sangue perif&#233;rico &#40;CMSP&#41; de doadores de sangue foram isoladas utilizando o m&#233;todo de gradiente de Ficoll&#44; e as c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> foram isoladas de 1&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">7</span> CMSP utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> Easy Sep Human CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> T Cell Isolation&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">PCR em tempo real</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A extra&#231;&#227;o do RNA total foi realizada utilizando o reagente TRIzol &#40;Invitrogen&#44; Carlsbad&#44; CA&#44; EUA&#41; e a transcri&#231;&#227;o reversa utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> cDNA Synthesis &#40;Takara&#44; Jap&#227;o&#41;&#46; A quantidade e a densidade do RNA foram verificadas por espectrofot&#244;metro&#46; O QRT&#8208;PCR foi realizado utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> SYBR Green Master MIX &#40;Takara&#44; Jap&#227;o&#41;&#44; de acordo com as instru&#231;&#245;es do fabricante&#46; Os ensaios foram realizados em triplicata e a express&#227;o g&#234;nica relativa foi determinada pelo m&#233;todo 2<span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#916;&#916;Ct</span>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL3 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; CATCCGTCTTGCCATCTCTAC&#8208;3&#8217;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL3 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GACCTCGCTTTACCTCAATCA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL14 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GCATCACTGCGAATGAGAAATG&#8208;3&#8217;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL14 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; CAGAACCGCACCAGAGAAATA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RMB15 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GCCCAACTCAAGATCACTCA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RBM15 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; AGCCAGGAGAATGGCATAAC&#8208;3&#8217;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">WTAP <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; AATGGTAGACCCAGCAATCAA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">WTAP <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; CGTAAACTTCCAGGCACTCA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">VIRMA <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GAGGCGGATCCTTTGAGTTT&#8208;3&#8217;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">VIRMA <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; AACGACCTGAGAGAGGGATAG&#8208;3&#8217;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">FTO <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; AGAGCGGGAAGCTAAGAAAC&#8208;3&#8217;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">FTO <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GCCACTGCTGATAGAACTCAT&#8208;3&#8217;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ALKBH5 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#58; 5&#8217;&#8208; GTGGGTATGCTGCTGATGAA&#8208;3&#8217;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ALKBH5 <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#58; 5&#8217;&#8208; TCGCGGTGCATCTAATCTTG&#8208;3&#8217;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Western blot</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para extrair prote&#237;nas totais&#44; os lisados celulares foram obtidos utilizando tamp&#227;o RIPA &#40;Beyotime&#44; Xangai&#44; China&#41; suplementado com fosfatase e inibidores de protease &#40;Yeasen&#44; Xangai&#44; China&#41;&#46; Um total de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de prote&#237;na foi injetado em um gel Bis&#8208;Tris SDS&#47;PAGE e transferido para membranas de PVDF&#46; Ap&#243;s bloqueio com BSA a 5&#37;&#44; as membranas foram incubadas com anticorpo prim&#225;rio durante a noite a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; As membranas foram ent&#227;o expostas ao anticorpo secund&#225;rio durante 60 minutos&#46; As tiras foram incubadas com <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> ECL e analisadas por sistema de imagem&#46; A an&#225;lise densitom&#233;trica foi realizada com o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Adobe Photoshop CS6&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Ensaio citol&#237;tico</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> purificadas foram obtidas por sele&#231;&#227;o negativa&#46; As c&#233;lulas de CECC foram adicionadas a c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> purificadas na propor&#231;&#227;o de 1&#58;10&#8208;50 e cultivadas em placas de 48 po&#231;os &#40;Costar 3548&#44; Cambridge&#44; MA&#41; em meio RPMI 1640&#46; IL&#8208;2 &#40;50 unidades&#47;mL&#44; Chiron&#44; Emeryville&#44; CA&#41; foi adicionado a cada po&#231;o come&#231;ando no 1&#176; dia e a cada 2 a 3 dias depois disso&#46; As c&#233;lulas de CECC foram colhidas no dia 7 e analisadas em rela&#231;&#227;o &#224; atividade l&#237;tica em triplicata utilizando o ensaio CCK&#8208;8&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Ensaio imunoabsorvente ligado a enzima</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ensaio imunoenzim&#225;tico &#40;ELISA&#41; para detec&#231;&#227;o de citocinas foi realizado com <span class="elsevierStyleItalic">kits</span> &#40;Boster Bio&#44; Wuhan&#44; China&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Ensaio CCK&#8208;8</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um total de 10<span class="elsevierStyleSup">3</span> c&#233;lulas foi inoculado em cada po&#231;o das placas de 96 po&#231;os&#46; Em cada intervalo &#40;24&#44; 48&#44; 72 e 96 horas&#41;&#44; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de solu&#231;&#227;o CCK&#8208;8 &#40;Yeasen&#44; Shanghai&#44; China&#41; foram adicionados aos po&#231;os em sextuplicata&#46; Os po&#231;os foram incubados durante 3 horas&#44; e a absorb&#226;ncia de cada po&#231;o foi determinada a 450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Ensaios in vivo</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os experimentos com animais foram aprovados pelo Comit&#234; de &#201;tica em Experimenta&#231;&#227;o Animal do First Hospital&#44; Shanxi Medical University&#46; Camundongos C57BL&#47;6 com 8 semanas de idade foram mantidos de acordo com as diretrizes dos 3Rs &#40;reduzir&#44; reutilizar e reciclar&#41;&#46; Um total de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">7</span> c&#233;lulas SCC7 ressuspensas em 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de PBS foi inoculado por via subcut&#226;nea no flanco esquerdo dos camundongos&#46; Quando o volume do tumor atingiu 50&#8208;100 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; foi injetado anticorpo anti&#8208;PD&#8208;1 &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;camundongo&#41; isolado ou combinado com vacina contra HPV &#40;0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L&#47;camundongo&#41;&#46; Ap&#243;s a detec&#231;&#227;o do tumor&#44; seu tamanho foi medido com paqu&#237;metro a cada cinco dias&#44; e o volume do tumor foi calculado como volume &#40;cm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5&#44; com C e L representando os di&#226;metros maior e menor&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Quantifica&#231;&#227;o da metila&#231;&#227;o de RNA m6A</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> de ensaio de metila&#231;&#227;o de RNA m6A &#40;Abcam&#44; ab185912&#41; foi utilizado para avaliar o conte&#250;do de m6A no RNA total&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Dot blot</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os poli &#40;A&#41; &#43; RNAs &#40;400 ng&#41; foram dilu&#237;dos duas vezes e colocados em membrana de n&#225;ilon &#40;GE Healthcare&#44; EUA&#41;&#46; Resumidamente&#44; as membranas foram ent&#227;o submetidas a rea&#231;&#227;o cruzada com UV&#44; bloqueadas&#44; incubadas com anticorpo m6A e conjugado anti&#8208;IgG de coelho com peroxidase de r&#225;bano&#44; e finalmente detectadas com um <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> de substrato de 3&#44;3&#8217;&#8208;diaminobenzidina peroxidase&#46; Os mesmos 400 ng de poli&#40;A&#41;&#43; RNAs foram colocados na membrana&#44; corados com azul de metileno 0&#44;02&#37; em acetato de s&#243;dio 0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M por 2 horas e lavados com &#225;gua livre de ribonuclease por 5 horas&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As an&#225;lises estat&#237;sticas foram realizadas utilizando o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> SPSS vers&#227;o 19&#46;0 &#40;SPSS&#44; Inc&#46;&#44; Chicago&#44; IL&#44; EUA&#41; ou GraphPad Prism 7&#46;0 &#40;GraphPad Software&#44; EUA&#41;&#44; como descrito anteriormente&#46; Os valores s&#227;o apresentados como m&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desvio padr&#227;o &#40;DP&#41;&#46; Para compara&#231;&#245;es&#44; foram realizados o teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student e o teste ANOVA unidirecional pelo teste de diferen&#231;a m&#237;nima significante&#44; como apropriado&#46; Valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 foi considerado estatisticamente significante&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Resultados</span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Vacina contra o HPV aumenta a infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas imunes em tecidos de CECC em humanos</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram selecionados cinco amostras de tecido tumoral de pacientes com CECC vacinados contra HPV e outras cinco n&#227;o vacinados contra HPV&#44; a fim de determinar o efeito da vacina contra HPV nas c&#233;lulas imunes em tecidos humanos de CECC&#44; e foi analisada a infiltra&#231;&#227;o de CD8&#44; CD4&#44; NK&#44; DC e macr&#243;fagos em tumores de CECC por imunofluoresc&#234;ncia&#46; Houve diferen&#231;a estat&#237;stica significante entre os dois grupos nos cinco tipos de c&#233;lulas imune&#46; A express&#227;o de CD8&#44; CD4&#44; CD69&#44; CD11c e CD163 nos tumores humanos no grupo vacinado estava significantemente aumentada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Vacina contra o HPV aumenta a capacidade de destrui&#231;&#227;o das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span></span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para investigar o efeito da vacina contra o HPV na atividade das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; foi realizada cocultura de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> com c&#233;lulas A431 nas propor&#231;&#245;es 10&#58;1&#44; 25&#58;1 e 50&#58;1 e adicionados 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g ou 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g da vacina bivalente contra o HPV Cervarix &#40;GSK&#44; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41;&#46; As c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> mostraram maior atividade citot&#243;xica ap&#243;s a adi&#231;&#227;o da vacina contra o HPV&#59; entretanto&#44; as diferen&#231;as na atividade indutora de morte celular da vacina contra o HPV em diferentes concentra&#231;&#245;es nas c&#233;lulas A431 n&#227;o foram estatisticamente significantes em determinada raz&#227;o pot&#234;ncia&#8208;alvo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2A</a>&#41;&#46; Para explorar o efeito da vacina contra HPV na produ&#231;&#227;o de citocinas no sistema de cocultura&#44; foram examinados IFN&#8208;&#947;&#44; TNF&#8208;&#945;&#44; TGF&#8208;&#946;&#44; IL&#8208;17&#44; IL&#8208;12 e IL&#8208;33 no sobrenadante&#46; A secre&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947;&#44; TNF&#8208;&#945;&#44; TGF&#8208;&#946; e IL&#8208;17 aumentou significantemente ap&#243;s a adi&#231;&#227;o de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de vacina contra o HPV&#44; enquanto a produ&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947;&#44; TNF&#8208;&#945;&#44; TGF&#8208;&#946; e IL&#8208;33 aumentou ap&#243;s a adi&#231;&#227;o de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de vacina contra HPV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2B</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Vacina contra o HPV combinada com tratamento com anticorpos monoclonais anti&#8208;PD&#8208;1 inibe o desenvolvimento de tumores em camundongos in vivo</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para analisar melhor o efeito da vacina contra o HPV no CECC em modelo animal&#44; foi levantada a hip&#243;tese de que a adi&#231;&#227;o da vacina contra o HPV aumentaria a imunogenicidade e os efeitos antitumorais do tratamento com PD&#8208;1 em camundongos&#46; Para testar essa hip&#243;tese&#44; dez camundongos com CECC foram divididos em dois grupos de cinco camundongos cada e foi injetado PD&#8208;1 Abs &#40;10377&#8208;M94&#44; SinoBiological&#41; ou PD&#8208;1Abs &#43; vacina contra o HPV&#46; N&#227;o foi criado um grupo sem tratamento que refletisse o efeito terap&#234;utico do PD&#8208;1 no CECC&#44; porque em outros estudos concluiu&#8208;se que o anticorpo monoclonal PD&#8208;1 tem efeito inibit&#243;rio significante no CECC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">22&#8208;25</span></a> Para monitorar a resposta antitumoral&#44; o volume do tumor foi medido a cada cinco dias e os camundongos foram submetidos a eutan&#225;sia no 30&#176; dia&#59; o tecido tumoral foi ent&#227;o isolado e pesado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3A</a>&#41;&#46; Em compara&#231;&#227;o com o grupo PD&#8208;1Abs&#44; os tumores no grupo PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina HPV diminu&#237;ram de peso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3B</a>&#41; e volume &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3C</a>&#41; no 30&#176; dia&#44; o que demonstrou que regress&#227;o est&#225;vel foi observada nos tumores em todos os grupos&#46; A an&#225;lise dos tecidos tumorais de camundongos com imunofluoresc&#234;ncia mostrou aumento significante na infiltra&#231;&#227;o intratumoral de CD8&#44; CD4&#44; NK&#44; DC e macr&#243;fagos em camundongos que receberam anticorpo monoclonal PD&#8208;1 combinado com vacina contra o HPV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fim de observar o efeito da vacina contra HPV em m6A em tecidos tumorais&#44; foi analisado o conte&#250;do de m6A em tecidos tumorais de camundongos usando m&#233;todo colorim&#233;trico e <span class="elsevierStyleItalic">Dot blot</span>&#44; e observou&#8208;se que o conte&#250;do de m6A no grupo de PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV foi significantemente menor do que no grupo PD&#8208;1Abs &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Avaliou&#8208;se tamb&#233;m a express&#227;o de m6A metil&#8208;esterase e desmetilase por qPCR&#44; e os resultados foram mostrados em 3H&#46; METTL3 foi regulado negativamente de maneira significante na presen&#231;a da vacina contra o HPV&#44; enquanto as diferen&#231;as de METTL14&#44; RBM15&#44; WTAP&#44; VIRMA&#44; FTO e ALKBH5 n&#227;o foram estatisticamente significantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6A</a>&#41;&#46; A regula&#231;&#227;o negativa da express&#227;o de METTL3 ao n&#237;vel de prote&#237;na no grupo PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV foi tamb&#233;m verificada por <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6B</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Vacina contra o HPV mediada por METTL3 aumenta a suscetibilidade do CECC &#224; imunoterapia</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para estudos adicionais sobre o efeito da vacina contra HPV na express&#227;o de METTL3 no CECC&#44; foi realizada a superexpress&#227;o de METTL3&#44; e qPCR e <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> foram realizados para detectar a efici&#234;ncia de superexpress&#227;o nos n&#237;veis de mRNA e prote&#237;na &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; O ensaio CCK&#8208;8 revelou que n&#227;o houve diferen&#231;a significante na atividade celular entre os seis grupos ap&#243;s 24 horas de incuba&#231;&#227;o&#46; Ap&#243;s 96 horas de cultura&#44; a atividade celular foi significantemente reduzida quando cocultivada com c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> e c&#233;lulas A431 em compara&#231;&#227;o com o grupo controle&#44; com maior redu&#231;&#227;o na atividade das c&#233;lulas A431 ap&#243;s a adi&#231;&#227;o da vacina contra HPV&#44; com diferen&#231;as estat&#237;sticas em todos os grupos&#46; Ap&#243;s a superexpress&#227;o de METTL3&#44; demonstrou&#8208;se o efeito inibit&#243;rio das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> e da vacina contra o HPV na atividade das c&#233;lulas A431&#44; e a atividade das c&#233;lulas A431 foi significantemente maior no grupo de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra HPV&#8208;OE&#8208;METTL3 do que no grupo c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV&#8208;OE&#8208;NC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8A</a>&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; m6A foi avaliado em cada grupo e observou&#8208;se que a vacina contra o HPV reduziu significantemente o conte&#250;do total de m6A no sistema de cocultura&#44; enquanto a superexpress&#227;o de METTL3 aboliu significantemente esse efeito&#46; Curiosamente&#44; o conte&#250;do de m6A no grupo de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra HPV&#8208;OE&#8208;NC n&#227;o foi estatisticamente diferente de modo significante do grupo Controle&#8208;OE&#8208;NC&#44; enquanto o conte&#250;do de m6A no grupo de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#8208;OE&#8208;NC foi elevado em compara&#231;&#227;o com o grupo Controle&#8208;OE&#8208;NC&#44; embora sem diferen&#231;a estat&#237;stica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8B</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Superexpress&#227;o de METTL3 elimina a inibi&#231;&#227;o da vacina contra o HPV no CECC in vivo</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para avalia&#231;&#227;o adicional do efeito de METTL3 na vacina contra o HPV no CECC&#44; foram realizadas experi&#234;ncias de xenoenxerto de tumor&#46; Os modelos de camundongos com CECC foram divididos em quatro grupos de cinco camundongos cada e foi administrado tratamento com PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE&#8208;NC&#44; PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE&#8208;NC&#44; PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE&#8208;METTL3 e PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra o HPV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE&#8208;METTL3&#44; respectivamente&#46; Na combina&#231;&#227;o do anticorpo anti&#8208;PD&#8208;1 com a vacina contra o HPV&#44; o volume e o peso do tumor foram significantemente reduzidos&#44; e o cotratamento com a vacina contra o HPV e o anticorpo anti&#8208;PD&#8208;1 de camundongo resultou na inibi&#231;&#227;o completa do crescimento do tumor&#44; enquanto o efeito inibit&#243;rio do anticorpo anti&#8208;PD&#8208;1 no volume e peso do tumor foi atenuado ap&#243;s superexpress&#227;o de METTL3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#46; Histologicamente&#44; verificou&#8208;se que o grupo PD&#8208;1Abs<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vacina contra HPV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OE&#8208;NC apresentou infiltrados intratumorais significantemente maiores de CD8&#44; CD4&#44; NK&#44; DC e macr&#243;fagos do que os outros grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 10</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Discuss&#227;o</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A imunossupress&#227;o se manifesta principalmente pela capacidade proliferativa diminu&#237;da ou ausente dos linf&#243;citos T e pela produ&#231;&#227;o disfuncional de citocinas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a> As c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> s&#227;o c&#233;lulas imunol&#243;gicas que podem reconhecer e matar c&#233;lulas cancer&#237;genas&#44; sendo consideradas c&#233;lulas com potencial de erradica&#231;&#227;o tumoral&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> O presente estudo descobriu que a vacina contra o HPV aumentou os efeitos t&#243;xicos das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> no CECC&#46; As c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> s&#227;o produtoras de m&#250;ltiplas citocinas&#44; e a vacina contra o HPV resultou no aumento da produ&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947;&#44; TNF&#8208;&#945;&#44; TGF&#8208;&#946;&#44; IL&#8208;17 e IL&#8208;33 pelas c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Yunyan Sun concluiu que ambas as vacinas cervicovaginais com TA&#8208;HPV poderiam induzir forte resposta imune local de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> ant&#237;geno&#8208;espec&#237;ficas para o HPV&#8208;16E7&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Os presentes resultados sugerem que ap&#243;s a vacina&#231;&#227;o contra o HPV em humanos&#44; o corpo produz certa resposta imune espec&#237;fica de c&#233;lulas T juntamente com a resposta ant&#237;geno&#8208;anticorpo&#44; e as citocinas resultantes atuam na supress&#227;o de c&#233;lulas do carcinoma espinocelular cut&#226;neo&#44; sugerindo que a vacina contra o HPV possa ser &#250;til na estimula&#231;&#227;o da resposta imune antitumoral&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As enzimas modificadoras de RNA s&#227;o cruciais para a sobreviv&#234;ncia do tumor &#224; imunoterapia&#44; e as modifica&#231;&#245;es do m6A desempenham pap&#233;is oncog&#234;nicos em muitos tipos de c&#226;ncer&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Os resultados do presente estudo mostraram que a superexpress&#227;o de METTL3 em c&#233;lulas de CECC aumentou o n&#237;vel de modifica&#231;&#227;o de m6A em c&#233;lulas de CECC&#44; o que confirma o estudo de Renpeng Zhou&#44; adicionalmente&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> indicando que METTL3 manteve a modifica&#231;&#227;o de m6A em c&#233;lulas tumorais e promoveu a atividade proliferativa das c&#233;lulas neopl&#225;sicas no CECC&#46; Portanto&#44; conclui&#8208;se que a vacina contra o HPV inibe o desenvolvimento do CEC ao regular negativamente METTL3&#44; provavelmente porque a regula&#231;&#227;o negativa da express&#227;o de METTL3 aumenta a sensibilidade das c&#233;lulas tumorais &#224;s citocinas&#46; Lingling Wang sugeriu que o alto <span class="elsevierStyleItalic">status</span> de express&#227;o de METTL3 estava negativamente correlacionado com a infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas imunes tumorais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> De maneira similar&#44; os resultados mostraram que as c&#233;lulas infiltrantes imunes em tecidos de CECC estavam significantemente reduzidas ap&#243;s a superexpress&#227;o de METTL3 no modelo animal deste estudo&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">METTL3 pode ser alvo potencial para tratamento cl&#237;nico de CECC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> Eliza Yankova demonstrou que um inibidor de METTL3 &#40;STM2457&#41; inibe os efeitos carcinog&#234;nicos causados pela superexpress&#227;o da enzima METTL3 em experimentos celulares <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> em animais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> Lingling Wang demonstrou que a deple&#231;&#227;o das metiltransferases METTL3 e METTL14 melhorou a resposta ao tratamento com anti&#8208;PD&#8208;1 no c&#226;ncer colorretal e no melanoma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> A superexpress&#227;o de METTL3 seguida de tratamento com anticorpos monoclonais PD&#8208;1 n&#227;o mostrou tend&#234;ncia significante de regress&#227;o tumoral no presente estudo&#44; enquanto a vacina contra o HPV tem potencial para atuar como inibidor de METTL3&#44; e a combina&#231;&#227;o com anticorpos monoclonais PD&#8208;1 para CECC desempenhou papel sin&#233;rgico para desacelerar ainda mais o crescimento do tumor&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; urgente necessidade de descobrir alvos precisos e eficazes para as abordagens terap&#234;uticas atuais no CECC&#46; A principal descoberta deste estudo foi que o tratamento do CEC com vacina contra o HPV est&#225; correlacionado com a express&#227;o de METTL3 e tamb&#233;m inibiu a forma&#231;&#227;o de microambiente tumoral imunossupressor&#46; Existem certas defici&#234;ncias neste estudo&#58; o n&#250;mero de amostras cl&#237;nicas &#233; pequeno&#44; e pode ser necess&#225;rio coletar amostras suficientes para estudos futuros&#44; enquanto o uso adicional do sequenciamento de m6A e sequenciamento do transcriptoma podem ser necess&#225;rios para explorar profundamente os mecanismos regulat&#243;rios moleculares do tratamento com vacina contra o HPV mediado por METTL3 para CECC&#46; Em conclus&#227;o&#44; os resultados do presente estudo sugerem que METTL3&#44; que pode ser regulado negativamente pelas vacinas contra o HPV&#44; &#233; alvo promissor para o tratamento de CECC&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Conclus&#245;es</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A vacina contra o HPV aumenta a sensibilidade ao tratamento com anti&#8208;PD&#8208;1 ao regular negativamente METTL3 no CECC&#46; A combina&#231;&#227;o da vacina contra o HPV e do tratamento com anticorpos monoclonais PD&#8208;1 produz aumento da infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas imunol&#243;gicas&#44; resultando em melhor controle do tumor e promovendo sua elimina&#231;&#227;o&#46; No geral&#44; este estudo fornece informa&#231;&#245;e de refer&#234;ncia para a explora&#231;&#227;o e pesquisa aprofundadas da vacina contra o HPV&#46; Em estudos futuros&#44; a investiga&#231;&#227;o sobre os mecanismos de a&#231;&#227;o do METTL3 dever&#225; ser aprofundada&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Suporte financeiro</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yingjie Zhang&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; obten&#231;&#227;o de dados&#44; ou an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yiru Wang&#58; Obten&#231;&#227;o dos dados&#44; ou an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Shuping Guo&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hongzhou Cui&#58; Revis&#227;o cr&#237;tica de conte&#250;do intelectual importante&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; 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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Idade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vacina contra HPV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Local&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Di&#226;metro &#40;cm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Procedimento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#193;reas anogenitais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mohs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cabe&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cabe&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cabe&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pesco&#231;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cabe&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vermelh&#227;o dos l&#225;bios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Excis&#227;o padr&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cabe&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mohs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo
ISSN: 26662752
Idioma original: Português
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2024 Outubro 149 88 237
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2024 Agosto 224 170 394
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2023 Dezembro 8 22 30

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Anais Brasileiros de Dermatologia (Portuguese)
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