Artigo original
Infecção por Talaromyces marneffei com mutação no gene IFNGR1 em paciente com autoanticorpos anti‐interferon‐γ negativos
Shiyang Li, Xianwei Cao, Zhuxiu Guo, Jian Wang, Jianbo Tong
, Zhibin Zhang
Autor para correspondência
Autor para correspondência
Departamento de Dermatologia, The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang, Jiangxi, China
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class="elsevierStyleSup">1</span></a> Nos pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), a taxa de infecção chega a 16,2% e é a principal causa de morte.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Entretanto, a infecção por TM também pode ocorrer em indivíduos HIV negativos sem imunossupressão significante. A suscetibilidade do hospedeiro a essa infecção pode ser decorrente de deficiência imunológica ou de fatores genéticos. O IFNGR1 é um gene localizado no cromossomo 6, e o produto de expressão do gene é um receptor de interferon‐γ (IFN‐γ) que se combina com IFN‐γ e participa da ativação de macrófagos e de processos anti‐infecciosos. Os autoanticorpos anti‐IFN‐γ bloqueiam o IFN‐γ, resultando em imunidade comprometida ou deficiência imunológica. Isso, por sua vez, torna o paciente suscetível a patógenos.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo, os autores relatam um caso raro de infecção endêmica, não HIV, não imunossupressora, com autoanticorpos anti‐IFN‐γ negativos, e mutação no gene IFNGR1. As características dos casos de infecção por TM com mutações genéticas ou autoanticorpos anti‐IFN‐γ na literatura foram revisadas e resumidas.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Relato do caso</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paciente do sexo masculino, de 44 anos, da província de Jiangxi, China, foi internado no hospital em virtude de pápulas e nódulos generalizados que persistiam por dois meses. Havia dois meses, várias pápulas e nódulos vermelhos do tamanho de um grão de soja apareceram no tronco sem gatilhos conhecidos, sem dor ou prurido significantes. Após o ato de coçar, as lesões progrediram para erosão e apresentaram cicatrização deficiente. As lesões cutâneas aumentaram em número e tamanho, gradativamente, com ulceração no centro das lesões. O paciente alegou que costumava caminhar por florestas infestadas de ratos do bambu chinês (<span class="elsevierStyleItalic">Rhizomys sinensis</span>) antes de adoecer. Apresentava histórico de sífilis havia 17 anos, herpes genital havia cinco anos e solicitação de serviços sexuais. O paciente negou qualquer histórico de uso de drogas, atividade homossexual ou transfusões de sangue. Os sinais vitais na hospitalização eram estáveis. O exame físico revelou aspecto emaciado, hepatoesplenomegalia, linfadenopatias bilaterais nas regiões cervical, axilar e inguinal com exame neurológico normal. O exame dermatológico revelou pápulas, nódulos e abscessos eritematosos e acastanhados espalhados pelo corpo com tamanhos variados. Algumas lesões apresentavam ulcerações necróticas centrais umbilicadas; os abscessos eram flutuantes e apresentavam secreção purulenta branco‐amarelada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados dos exames laboratoriais foram os seguintes: contagem de leucócitos (leucócitos): 24,34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/L; nível de hemoglobina (Hb): 62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dL; contagem de plaquetas: 366<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/L; contagem absoluta de neutrófilos (ANC): 20,93<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/L; nível de albumina: 18,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/L; nível de proteína C‐reativa: 187,41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/L; velocidade de hemossedimentação (VHS): ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm/h; nível de ferroproteína: 763 ug/L. A detecção de marcadores imunológicos séricos do vírus da hepatite B (cinco itens) indicou que o antígeno de superfície da hepatite B, o anticorpo de superfície e os anticorpos centrais eram positivos. A sorologia para HIV foi negativa, com autoanticorpos anti‐IFN‐γ negativos. Não foram encontradas doenças do tecido conjuntivo ou outras doenças de imunodeficiência. Tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) de abdome total e cervicotorácica sugeriu múltiplos linfonodos aumentados na região cervical, mediastino, região axilar bilateral, região hilar, retroperitônio e região inguinal bilateral com liquefação parcial e necrose.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evidenciou‐se sombra de densidade anormal subpleural no lobo inferior de ambos os pulmões, com efeito hipostático inicial. Culturas de secreções purulentas da erupção cutânea revelaram infecção por TM (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). O teste de galactomanana, cultura de punção de medula óssea, hemocultura, cultura de fezes e urina e cultura de lavado broncoalveolar não mostraram anormalidades óbvias. Além disso, a histopatologia de um linfonodo mostrou hiperplasia reativa sem evidência de elemento fúngico. Com o consentimento do paciente, amostras de ácido desoxirribonucleico (DNA) foram extraídas de seu sangue periférico. A mutação do gene IFNGR1 (NM_001363526.1) foi detectada utilizando sequenciamento do exoma completo (WES, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">whole exome sequencing</span>). O resultado foi validado usando sequenciamento de Sanger para a mutação detectada, e a mutação heterozigótica c.4C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T (p.L2F) foi identificada no gene IFNGR1 (NM_001363526.1; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O paciente recebeu terapia antifúngica intravenosa com voriconazol de acordo com a cultura de TM e os resultados dos testes de sensibilidade aos medicamentos. No terceiro dia de administração, a temperatura corporal e a frequência cardíaca do paciente voltaram ao normal, as lesões cicatrizaram gradualmente e a linfadenopatia e a hepatoesplenomegalia melhoraram. Após sete dias de tratamento com voriconazol, o sequenciamento completo do exoma (WES), a proteína C‐reativa e a contagem de plaquetas do paciente estavam dentro dos limites normais. Após um mês de tratamento, a lesão cutânea foi significantemente reduzida e o paciente continua em acompanhamento.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Discussão</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 1956, pela primeira vez, no Instituto Pasteur, TM foi isolado do fígado de um rato do bambu chinês que morreu de histoplasmose.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> TM é um fungo bifásico dependente de temperatura, distribuído no Sudeste Asiático, norte da Índia e sul da China.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> A forma de levedura é sua principal forma patogênica. O principal modo de infecção do TM é por inalação dos esporos. No trato respiratório, o agente é convertido em leveduras, espalhando‐se pelo corpo através do sistema sanguíneo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Em geral, a infecção pelo HIV é a condição subjacente mais importante que leva à infecção. Entretanto, nos últimos anos, o número de pacientes imunocompetentes e HIV negativos com infecções por TM também aumentou. Neste estudo, o paciente era HIV negativo, vivia no sul da China durante todo o ano e perambulava pela floresta infestada de ratos do bambu, o que apresentava alto risco de infecção.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A patogênese da infecção por TM não é totalmente compreendida e envolve principalmente o sistema fagocitário mononuclear. Uma vez estabelecida a infecção, os fungos se espalham colonizando os tecidos do hospedeiro, propagando‐se, escapando dos sistemas de defesa do hospedeiro ou destruindo‐os e danificando os tecidos do mesmo. As manifestações clínicas comuns da infecção por TM incluem febre, perda ponderal, tosse, anemia, pápulas umbilicadas generalizadas, linfadenopatia e pneumonia cavitaria.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Pacientes com diagnóstico tardio e tratamento antifúngico apresentam alta taxa de mortalidade, de cerca de 75%, independentemente da infecção pelo HIV.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Chen Donghe et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> relataram casos de morte causados por atraso no diagnóstico e tratamento.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi documentado que autoanticorpos anti‐IFN‐γ são o fator causal mais importante na infecção grave por TM em pacientes HIV negativos com imunodeficiência adquirida do tipo adulto.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Entretanto, neste relato, o resultado do teste para autoanticorpos anti‐IFN‐γ do paciente foi negativo. Assim, especulou‐se que as principais causas da infecção fossem dois fatores: o fator ambiental mencionado acima, e um outro, que poderia estar relacionado à mutação do gene IFNGR. IFNGR1 é um importante gene que codifica o receptor 1 do IFN‐γ (IFN‐γR1), o qual está envolvido na composição de uma cadeia de ligação ao ligante do receptor de IFN‐γ. A mutação IFNGR1 pode alterar a estrutura do receptor de IFN‐γ, afetando assim a ligação e a transdução de sinal do receptor de IFN‐γ e do IFN‐γ, deixando de exercer eficazmente seus efeitos biológicos. O IFN‐γ é uma importante citocina imunomoduladora produzida por células‐T ativadas e células <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> (NK; células T Th1 e CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>). É um mediador‐chave da resposta imune do hospedeiro. Após a ligação ao receptor do IFN‐γ, o sinal transduzido através da via <span class="elsevierStyleItalic">Janus Kinase‐Signal Transducer and Activator of Transcription</span> (JAK‐STAT) pode ativar ou, de outro modo, regular a atividade funcional de macrófagos mononucleares de outras maneiras e induzir a capacidade de matar vários patógenos microbianos intracelulares e extracelulares e células tumorais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Isso pode promover a proliferação de linfócitos T e melhorar a função imunológica celular. Supõe‐se que a mutação do gene IFNGR1 afete a ligação e produção de IFN‐γ, causando deficiência imunológica ou imunidade prejudicada, aumentando assim o risco de infecção por TM. Além disso, a gravidade da doença depende do estado imunológico do hospedeiro, incluindo autoanticorpos neutralizantes anti‐IFN‐γ.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">8,10</span></a> Seis pacientes da revisão de literatura realizada pelos autores e o relatado aqui apresentavam mutação genética ou autoanticorpos anti‐IFN‐γ positivos. Após terapia antifúngica padronizada, o prognóstico foi bom, com baixa taxa de mortalidade. Apenas um paciente com mutação e autoanticorpos anti‐IFN‐γ positivos evoluiu a óbito.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">11‐16</span></a> Portanto, especula‐se que a mutação genética seja fator de risco potencial para infecção por TM e que a presença de autoanticorpos anti‐IFN‐γ podem agravar os sintomas da doença. A coexistência de ambos pode levar a mau prognóstico e até aumentar o risco de morte.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A anfotericina B continua sendo o medicamento de preferência no tratamento da infecção por TM. Um estudo recente revelou que o voriconazol tem eficácia comparável à anfotericina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> De acordo com os resultados do teste de sensibilidade aos medicamentos na cultura de TM e considerando que os efeitos adversos da anfotericina B, como reação à infusão, comprometimento da função hepática e renal, distúrbio eletrolítico, anemia e tolerância do paciente;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> podem agravar a condição do paciente, voriconazol foi selecionado para o paciente do presente estudo. O voriconazol, administrado nesse paciente, é o agente antifúngico triazol sintético de segunda geração, com amplo espectro antifúngico e forte atividade antifúngica. É um medicamento eficaz e bem tolerado no tratamento da peniciliose,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a> com relativamente poucos eventos adversos.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Não há nenhum caso relatado de infecção por TM com mutação do gene IFNGR1 não relacionada à AIDS, não imunossupressora, com anticorpos anti‐IFN‐γ negativos, até agora. Acredita‐se que as mutações genéticas sejam fator de risco potencial para infecção por TM, e a presença de autoanticorpos anti‐IFN‐γ pode agravar os sintomas da doença.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Suporte financeiro</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabalho recebeu suporte financeiro do Science and Technology Research Project of Education Department of Jiangxi Province <span class="elsevierStyleItalic">(</span>n° GJJ200230) e Health Commission Jiangxi Provincial of China (n° 202130178).</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Contribuição dos autores</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Shiyang Li: Obtenção dos dados; elaboração e redação do manuscrito.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Xianwei Cao: Obtenção de dados; elaboração e redação do manuscrito.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Zhuxiu Guo: Análise dos dados; revisão do manuscrito.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jian Wang: Análise dos dados; revisão do manuscrito.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jianbo Tong: Concepção do estudo, elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica de conteúdo intelectual relevante; aprovação da versão final do manuscrito.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Zhibin Zhang: Concepção do estudo, elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica de conteúdo intelectual relevante; aprovação da versão final do manuscrito.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflito de interesses</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2213683" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1856015" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Relato do caso" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discussão" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2023-01-28" "fechaAceptado" => "2023-03-24" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1856015" "palabras" => array:4 [ 0 => "HIV" 1 => "Interferon gama" 2 => "Mutação" 3 => "<span class="elsevierStyleItalic">Talaromyces marneffei</span>" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamentos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Talaromyces marneffei</span> (TM) é um patógeno oportunista raro que infecta principalmente pacientes com baixa imunidade em comparação com aqueles que têm imunidade normal. Pode estar relacionado à deficiência imunológica ou a fatores genéticos.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Avaliar a mutação genética de um paciente infectado por TM em área endêmica com autoanticorpos anti‐interferon‐γ negativos e vírus da imunodeficiência humana (HIV) negativo.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Métodos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Extrair amostras de ácido desoxirribonucleico (DNA) do sangue periférico do paciente, detectar a mutação do gene por sequenciamento do exoma completo (WES) e realizar a verificação do sequenciamento de Sanger para o gene da mutação detectado.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Foi detectada mutação no gene IFNGR1 (NM_001363526.1), validada utilizando o sequenciamento de Sanger. Os resultados mostraram mutação heterozigótica, c.4C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T (p.L2F), localizada no gene IFNGR1 (NM_001363526.1).</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limitações do estudo</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O mecanismo do gene IFNGR1 não foi investigado no presente estudo.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusões</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A mutação do gene IFNGR1 pode ser fator de risco potencial para infecção por TM, e a presença de autoanticorpos anti‐interferon‐γ pode agravar os sintomas da doença.</p></span>" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Li S, Cao X, Guo Z, Wang J, Tong J, Zhang Z. <span class="elsevierStyleItalic">Talaromyces marneffei</span> infection with IFNGR1 gene mutation in a patient with negative Anti‐Interferon‐γ autoantibodies. An Bras Dermatol. 2024;99:233–7.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia, The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang, Jiangxi, China.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2357 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 329958 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">(A e B) O exame dermatológico revelou pápulas, nódulos e abscessos eritematosos e acastanhados espalhados pelo corpo com tamanhos variados. Algumas lesões exibiam ulcerações necróticas centrais umbilicadas, e os abscessos eram flutuantes e apresentavam secreção purulenta branco‐amarelada. 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| Ano/Mês | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 67 | 11 | 78 |
| 2024 Outubro | 317 | 73 | 390 |
| 2024 Setembro | 332 | 81 | 413 |
| 2024 Agosto | 340 | 118 | 458 |
| 2024 Julho | 426 | 105 | 531 |
| 2024 Junho | 651 | 56 | 707 |
| 2024 Maio | 417 | 71 | 488 |
| 2024 Abril | 592 | 95 | 687 |
| 2024 Março | 197 | 78 | 275 |
| 2024 Fevereiro | 128 | 80 | 208 |
| 2024 Janeiro | 109 | 63 | 172 |
| 2023 Dezembro | 57 | 62 | 119 |
