Artigo Original
Metotrexato para dermatite atópica adulta refratária induz alterações na expressão cutânea de IL‐31 e IL‐31RA
Luciana Paula Samoranoa,
, Kelly Cristina Gomes Manfrereb, Naiura Vieira Pereirab, Roberto Takaokaa, Neusa Yuriko Sakai Valentea, Mirian Nacagami Sottoc, Luiz Fernando Ferraz Silvac, Maria Notomi Satob, Valeria Aokia,b
Autor para correspondência
a Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
b Departamento de Dermatologia, Laboratório de Dermatologia e Imunodeficiências (LIM‐56), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
c Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
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As linhas representam as medianas da citocina nas amostras (*p <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Introdução</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A dermatite atópica (DA) é doença cutânea crônica e pruriginosa com fisiopatologia complexa. Vários fatores estão envolvidos, incluindo defeitos fundamentais da barreira cutânea e disfunção imunológica que resulta em inflamação, bem como lesões eczematosas típicas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aumento nas citocinas e quimiocinas Th2 (IL‐4, IL‐10, IL‐13) e Th22 (IL‐22)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a> é observado na fase aguda da DA. Além disso, ocorre aumento da expressão das citocinas Th1 (IL‐12, IFN‐γ) e Th17 (IL‐17) na fase crônica. Essas observações são vistas principalmente em estudos com foco em crianças<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> e na população asiática.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outras citocinas foram identificadas na inflamação em DA. Essas incluem TSLP (linfopoietina estromal tímica) e IL‐31. Os queratinócitos epidérmicos expressam TSLP, promovendo assim a ativação de células dendríticas mieloides, bem como células Th2 e Th22. Como resultado, há indução de prurido.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a> A expressão de IL‐31 promove inflamação mediada por células Th2. Também pode haver aqui uma associação com prurido.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> A sinalização ocorre por meio de um complexo receptor heterodimérico de subunidades do receptor M de oncostatina (OSMR) e do receptor alfa de IL‐31 (IL‐31RA).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tratamento da DA deve se concentrar no controle da inflamação e na reparação das alterações da barreira cutânea. Como resultado, o metotrexato (MTX) pode servir como tratamento para pacientes com DA que são refratários à terapia tradicional.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2,12,13</span></a> Os autores já demonstraram esse achado anteriormente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O efeito do MTX foi avaliado na expressão cutânea de citocinas e quimiocinas envolvidas na resposta inflamatória em indivíduos adultos com DA que receberam tratamento com MTX por um total de 24 semanas.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Desenho do estudo e amostra</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um estudo prospectivo em instituição única foi realizado no Departamento de Dermatologia. A população do estudo incluiu 12 adultos (seis do sexo feminino; seis do masculino) com DA moderada a grave (de acordo com os critérios de Hanifin & Rajka). Foi avaliado o uso de MTX em um total de 24 semanas.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os critérios de elegibilidade incluíram indivíduos com pelo menos 18 anos de idade, com DA moderada/grave com base nos escores de gravidade: EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥ 7,1 e SCORAD (SCOring Atopic Dermatitis) ≥ 25. Foi necessário que as mulheres em idade reprodutiva utilizassem métodos anticoncepcionais eficazes e fossem confirmadas como não grávidas através de teste de gravidez no sangue negativo antes do início do tratamento. Os critérios de exclusão incluíram indivíduo com qualquer doença ou condição que contraindicasse o uso de MTX (p. ex., pancitopenia), infecção por HIV ou outra condição imunossupressora, fototerapia, uso de corticosteroide sistêmico, uso de ciclosporina e azatioprina ou terapia imunobiológica nas 12 semanas anteriores ao início do tratamento com MTX, como detalhado em outra publicação.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O escore EASI inicial médio dos pacientes com DA foi de 28,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9,9 e o SCORAD inicial médio foi de 57,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7,8.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> A dose de MTX inicial (dose de teste oral) foi de 7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg na semana 1, aumentada para 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanalmente. O ácido fólico oral foi administrado uma vez por semana (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) 48 a 72 horas após a administração do MTX. Durante o tratamento, os indivíduos continuaram com as medicações tópicas padrão de tratamento da DA, incluindo corticosteroides tópicos, valerato de betametasona 0,1% creme, acetato de hidrocortisona 1,0% creme, inibidores de calcineurina e emolientes.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os indivíduos foram biopsiados em dois locais diferentes (pele lesada e pele sem lesão clínica). Para a biopsia da pele lesada, foi selecionada uma região corporal não fotoexposta, principalmente na região lombar. A investigação foi realizada no pré‐tratamento e após 24 semanas de uso de MTX. Amostras de pele de 10 controles não atópicos, pareados por sexo e idade, realizadas em local anatômico semelhante de pacientes com DA, foram utilizadas para padronizar as análises.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os indivíduos leram o termo de consentimento livre e informado e concordaram em participar do estudo. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local (CAPPESq 13368); Identificador ClinicalTrial.gov <a href="ctgov:NCT03327116">NCT03327116</a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Espessura epidérmica média e imunohistoquímica</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Amostras de pele de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm foram obtidas e incluídas em parafina para avaliação por imuno‐histoquímica. DAB (3,3’ diamibenzidina, D5637, Sigma, St. Louis, MO, EUA) foi utilizado como solução cromógena, como descrito anteriormente.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a> Após a imunomarcação, as lâminas foram escaneadas usando Pannoramic Scan – 3Dhitech slide scanner (3DHistech Ltd., Budapeste, Hungria).</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As fotos foram avaliadas para marcações imuno‐histoquímicas e espessura média da epiderme usando o programa Image‐Pro Plus, versão 4.5.0.29 (Media Cybernetics Inc., Bethesda, Maryland, EUA).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A espessura média da epiderme foi calculada traçando‐se duas linhas: uma na parte superior da epiderme e outra na parte inferior da epiderme, seguindo a membrana basal. A distância média entre essas duas linhas foi obtida com a função da distância média do programa Image‐Pro‐Plus. Essa função mede a distância ponto‐a‐ponto entre as duas linhas; a cada variação de ângulo, gera um valor médio e calcula a espessura média da epiderme.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os anticorpos primários IL‐31, IL‐31RA, OSMR, TSLP e Ki‐67 estão listados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">PCR em tempo real</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A expressão do mRNA por PCR em tempo real foi realizada utilizando amostras de pele que foram armazenadas em solução RNAlater (Sigma, Steinheim, Alemanha) e congeladas a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C. O RNA total foi extraído utilizando um kit RNAeasy Plus Mini (Qiagen, Valencia, CA, EUA). O cDNA foi sintetizado utilizando o ISCRIPT cDNA KIT (Bio‐rad, Hercules, CA, EUA).</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A síntese dos primers <span class="elsevierStyleItalic">sense</span> e <span class="elsevierStyleItalic">antisense</span> para IL‐4, IL‐6, IL‐10, IL‐31, IL‐31RA, TNF‐α, IFN‐γ, TARC, CCL‐22 e controles internos GAPDH (gliceraldeído‐3‐fosfato desidrogenase) foi realizada por Invitrogen (Carlsbad, CA, EUA).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A amplificação por PCR foi conduzida em um sistema Applied Biosystems 7500 usando os <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> e reagentes de detecção por fluorescência SYBR Green (Applied Biosystems, Carlsbad, CA, EUA). O protocolo de ciclagem consistiu em 10 minutos a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C, seguidos de 40 ciclos de 15 segundos a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C e 60 segundos a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Sequence Detection System (SDS; Applied Biosystems) foi usado para analisar os resultados que foram normalizados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Análise estatística</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A comparação entre amostras relacionadas (mesmo indivíduo, pré‐tratamento <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. pós‐tratamento) foi realizada utilizando o teste não paramétrico de Wilcoxon. Para amostras não relacionadas, foi utilizado o teste de Mann‐Whitney. Um valor alfa de 0,05 foi utilizado em todas as amostras.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Espessura média da epiderme</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A espessura média da epiderme na pele lesada de indivíduos com DA antes do tratamento foi de 127,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>194,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm. A espessura média da epiderme na pele lesada em indivíduos com DA após o tratamento com MTX foi de 100,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm. A espessura média da epiderme foi significantemente menor na pele lesada pós‐tratamento (diferença média<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm, IC 95%: 15,0–92,7; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,021).</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Imuno‐histoquímica</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Houve aumento da expressão de IL‐31RA na epiderme (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,016) de indivíduos com DA pós‐tratamento com MTX e não foi observada nenhuma diferença significante na derme superficial (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,151) – <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figuras 1 e 2</a>. A expressão cutânea dos outros marcadores não revelou alterações significantes (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0015">figs. 3 e 4</a>: IL‐31; OSMR, TSLP e Ki‐67).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">PCR em tempo real</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Houve diminuição na expressão gênica de IL‐31 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,019) na pele lesada de indivíduos com DA 24 semanas após a terapia com MTX. A expressão cutânea dos demais marcadores avaliados (IL‐4, IL‐6, IL‐10, IL‐31RA, TNF‐α, IFN‐γ, TARC e CCL‐22) não apresentou resultados significantes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discussão</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A DA é doença cutânea crônica pruriginosa comumente observada em crianças; entretanto, pode persistir ou ocorrer na idade adulta. A qualidade de vida é significantemente afetada.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a> O tratamento de primeira linha inclui corticosteroides tópicos e uso de emolientes. Em casos moderados a graves refratários ao tratamento convencional, medicamentos de segunda linha, como o MTX, podem ser utilizados.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Há poucos estudos avaliando o efeito do MTX nos mediadores inflamatórios cutâneos envolvidos em pacientes com DA. Schram et al. randomizaram adultos com DA para receber MTX ou azatioprina por 12 semanas e encontraram redução nos níveis séricos de TARC (quimiocina do timo regulada por ativação) em ambos os grupos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> Roekevisch et al. estudaram os efeitos de MTX e azatioprina em pacientes adultos com DA e observaram redução significante em TARC, CTACK (quimiocina cutânea para atração de células T ou quimiocina [C‐C motif] ligante 27 – CCL27), IL‐13 e fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anteriormente, os autores demonstraram a eficácia do MTX na DA moderada/grave, encontrando redução nos escores de prurido e gravidade dos sintomas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Aqui, os autores mostram que alterações cutâneas podem ser detectadas em indivíduos com DA que estão recebendo MTX. Também identificaram redução da espessura média da epiderme da pele com lesões de DA, aumento da expressão de IL‐31RA por imuno‐histoquímica e diminuição da expressão gênica de IL‐31 por RT‐PCR.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A redução na espessura média da epiderme da pele lesada na DA não foi demonstrada anteriormente e pode estar associada à melhora dos sinais e sintomas (prurido) observada em pacientes com DA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Resultados semelhantes foram relatados com outras modalidades de tratamento, incluindo fototerapia tópica (PUVA), <span class="elsevierStyleItalic">laser</span> excímero, crisaborol tópico e dupilumabe.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">23–26</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A redução do prurido observada após o tratamento com MTX pode ser influenciada, em parte, pela redução da expressão gênica da IL‐31. A IL‐31 está envolvida na polarização imunológica para o perfil Th2 na fase aguda da DA, bem como no prurido de pacientes com DA.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">10,27,28</span></a> A sinalização ocorre por meio de um receptor heterodimérico. A subunidade IL‐31RA parece desempenhar papel mais importante na patogênese da DA do que a subunidade OSMR.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">11,29,30</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A identificação do aumento da expressão de IL‐31RA na epiderme, evidenciada pela imuno‐histoquímica, sugere mecanismo compensatório da IL‐31RA, dada a redução da expressão gênica de IL‐31. A regulação positiva de IL‐31RA pode ocorrer após alguns estímulos: Mike et al. demonstraram regulação positiva de IL‐31RA após estimulação de IL‐4 em células dendríticas derivadas da medula óssea de murinos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> Além disso, Edukulla et al. observaram que em camundongos IL‐4 e IL‐13 poderiam aumentar a expressão de IL‐31RA em macrófagos da medula óssea e peritoneal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As limitações potenciais do presente estudo incluem o pequeno tamanho da amostra e duração limitada do seguimento. É possível que um estudo em larga escala com seguimento mais longo permitisse rastrear alterações na expressão cutânea de marcadores inflamatórios na DA em pacientes em uso de MTX. Novas terapias direcionadas em andamento e medicina de precisão podem melhorar o tratamento da DA,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> aliviando o curso crônico e o estigma dessa doença recalcitrante e pruriginosa. Uma vez que o acesso a essas terapias direcionadas ainda é limitado, justifica‐se a identificação do impacto imunológico das terapias disponíveis, como o MTX, para a DA.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusão</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O MTX administrado a indivíduos com DA moderada/grave reduziu a hiperplasia epidérmica e alterou a expressão de citocinas e receptores inflamatórios relacionados ao prurido, incluindo IL‐31 e IL‐31RA.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Suporte financeiro</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo foi financiado pelo Fundo de Apoio à Dermatologia de São Paulo (23–2015).</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Contribuições dos autores</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luciana Paula Samorano: Revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação de dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; elaboração e redação do manuscrito; análise estatística; concepção e planejamento do estudo.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kelly Cristina Gomes Manfrere: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Naiura Vieira Pereira: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Roberto Takaoka: Obtenção, análise e interpretação de dados; participação efetiva na orientação da pesquisa.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neusa Yuriko Sakai Valente: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mirian Nacagami Sotto: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luiz Fernando Ferraz Silva: Participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica dos casos estudados; concepção e planeamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Maria Notomi Sato: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Valeria Aoki: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica da literatura; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica dos casos estudados; revisão crítica do manuscrito; concepção e planejamento do estudo.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflito de interesses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2068613" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Registro do estudo" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1765053" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Desenho do estudo e amostra" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Espessura epidérmica média e imunohistoquímica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "PCR em tempo real" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Análise estatística" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Espessura média da epiderme" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Imuno‐histoquímica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "PCR em tempo real" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Discussão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conclusão" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Contribuições dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-10-29" "fechaAceptado" => "2023-01-09" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1765053" "palabras" => array:6 [ 0 => "Dermatite atópica" 1 => "Inflamação" 2 => "Interleucinas" 3 => "Metotrexato" 4 => "Prurido" 5 => "Receptores de interleucina" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamentos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O metotrexato (MTX) é um tratamento alternativo para pacientes com dermatite atópica (DA) moderada/grave.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Avaliar o efeito do MTX na expressão cutânea de citocinas e quimiocinas envolvidas na resposta inflamatória em indivíduos adultos com DA tratados com metotrexato por 24 semanas.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Métodos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Foi realizado um estudo de coorte prospectivo em instituição única com 12 adultos com DA moderada/grave que receberam MTX oral (15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/semana por 24 semanas) e 10 controles pareados não atópicos. A comparação foi feita em biopsias de pele lesada e não lesada, pré e pós‐tratamento com MTX. Foram analisadas a espessura epidérmica média e a expressão de IL‐31, IL‐31RA, OSMR, TSLP, Ki67, IL‐4 mRNA, IL‐6, IL‐10, TNF‐α, IFN‐γ, TARC e CCL‐22.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Houve redução da espessura média da epiderme (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,021), aumento da expressão de IL‐31RA (imuno‐histoquímica) na epiderme (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,016) e diminuição da expressão gênica de IL‐31 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,019) na pele com lesada da DA pós‐tratamento com MTX. Não foram identificadas alterações significantes na expressão cutânea dos demais marcadores avaliados.</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limitações do estudo</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pequeno tamanho da amostra e duração limitada do seguimento.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusões</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O tratamento com MTX em adultos com DA moderada/grave reduziu a hiperplasia epidérmica e alterou a expressão cutânea de citocinas e receptores inflamatórios relacionados principalmente ao prurido, incluindo IL‐31 e IL‐31RA.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Registro do estudo</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ClinicalTrials.gov Identificador: <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0010" href="ctgov:NCT03327116">NCT03327116</span>.</p></span>" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Registro do estudo" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Samorano LP, Manfrere KCG, Pereira NV, Takaoka R, Valente NYS, Sotto MN, et al. Methotrexate for refractory adult atopic dermatitis leads to alterations in cutaneous IL‐31 and IL‐31RA expression. An Bras Dermatol. 2024;99:72–9.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado na Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.</p>" ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2286 "Ancho" => 3341 "Tamanyo" => 1446025 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imuno‐histoquímica de IL‐31RA na pele lesada de um indivíduo com dermatite atópica (DA) na epiderme (A) e derme superficial (B). (A e B) Tratamento pré‐metotrexato (MTX); pele lesada de indivíduo com DA, epiderme (C) e derme superficial (D). 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A expressão normalizada foi calculada conforme descrito anteriormente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> As linhas representam as medianas das citocinas nas amostras de pele (*p <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05).</p>" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">DA, dermatite atópica.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anticorpo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diluição \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Código \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controle positivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL‐31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MAB28241 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">R&D Systems \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL‐31RA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AF‐2769 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">R&D Systems \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">OSMR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10982‐1‐AP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteintech \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TSLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:200 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">sc‐33791 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Santa Cruz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Próstata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ki‐67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:200 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">275R‐15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cell Marque \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amígdala \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3426295.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Anticorpos utilizados para a análise imuno‐histoquímica</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:32 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Consensus‐based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. 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| 2024 Outubro | 662 | 95 | 757 |
| 2024 Setembro | 644 | 96 | 740 |
| 2024 Agosto | 667 | 139 | 806 |
| 2024 Julho | 572 | 113 | 685 |
| 2024 Junho | 501 | 69 | 570 |
| 2024 Maio | 404 | 93 | 497 |
| 2024 Abril | 482 | 117 | 599 |
| 2024 Março | 406 | 101 | 507 |
| 2024 Fevereiro | 417 | 121 | 538 |
| 2024 Janeiro | 339 | 115 | 454 |
| 2023 Dezembro | 232 | 69 | 301 |
| 2023 Novembro | 288 | 97 | 385 |
| 2023 Outubro | 97 | 53 | 150 |
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