Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR): aspectos clínicos, fatores de risco e biomarcadores para erupção acneiforme e outros eventos adversos cutaneomucosos | Anais Brasileiros de Dermatologia (Portuguese)

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(A) Resposta geral do tratamento com dupilumabe em oito pacientes com prurigo nodular na semana 16 do tratamento. (B) Avaliação Global do Investigador (Investigator Global Assessment ‐ IGA) dos pacientes na semana 0 e na semana 16 do tratamento com dupilumabe. 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Em pacientes hospitalizados, dados da literatura relatam que as reações cutâneas são responsáveis por aproximadamente 3% das complicações incapacitantes em pacientes internados, representam 2% das consultas médicas e 5% das internações em serviços de dermatologia.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,2</a>Especificamente na terapia oncológica, a quantidade de novos medicamentos disponíveis cresce rapidamente. Portanto, há uma gestão em constante transformação dos possíveis efeitos adversos. Vários novos medicamentos foram estudados, e a imunoterapia e as terapias direcionadas tornaram‐se os tratamentos escolhidos em vários tipos de câncer.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">3</a> Simultaneamente ao aumento do uso desses novos tratamentos, notou‐se a descrição de reações cutâneas até então desconhecidas ou inusitadas e diferentes daquelas vivenciadas com a quimioterapia convencional.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">3</a>Dentre esses fármacos modernos, peculiarmente as terapias‐alvo, destacam‐se as medicações direcionadas ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Esse receptor é expresso em diversos tumores sólidos e também é identificado nos queratinócitos presentes na epiderme cutânea, nas glândulas apêndices e no endotélio dos capilares da derme.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">3</a> Desse modo, a terapia de inibição de EGFR interfere nas vias de sinalização da epiderme e apêndices cutâneos. Como consequência, torna‐se lógico que uma das principais toxicidades desses inibidores esteja concentrada no tegumento cutâneo.Atualmente, os inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFRis) são usados no tratamento de muitas neoplasias malignas, como cabeça e pescoço, pulmão, colorretal, próstata, mama, ovário, estômago e pâncreas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a> Os EGFRis podem ser anticorpos monoclonais para EGFR (cetuximabe e panitumumabe), inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas específicas de EGFR (erlotinibe e gefitinibe), inibidores duplos de quinase de EGFR e HER2 (lapatinibe, neratanibe e afatinibe), inibidores do receptor erbB (canertinibe) e outros inibidores de multiquinase menos específicos (vandetanibe).Uma vez que esses agentes terapêuticos são amplamente utilizados e cada vez mais prescritos, é importante adquirir conhecimento sobre os mecanismos fisiopatológicos das toxicidades de pele, cabelo, unhas e mucosas, bem como seus fatores de risco para o desenvolvimento de reações. Ao reconhecer as suscetibilidades clínicas individuais, espera‐se ser possível antecipar a otimização do manejo terapêutico.Em pacientes sob tratamento com EGFRis, a reação cutânea mais incidente é a erupção acneiforme. O presente artigo apresenta e discute os aspectos clínicos, os principais fatores de risco para essa toxicidade e aborda sinteticamente outros contextos cutâneos relacionados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a>EGFRi e erupção acneiformeO EGFR é expresso em uma variedade de tecidos normais da pele, incluindo células basais da epiderme, glândulas sebáceas, células da bainha radicular externa, glândulas écrinas e células do músculo liso vascular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">6</a> A maioria dos agentes direcionados ao EGFR produz um espectro semelhante de toxicidades dermatológicas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,7</a>A estimulação de EGFR regula o crescimento epidérmico e inibe a apoptose de queratinócitos. Os EGFRs também afetam a formação de glândulas sudoríparas e sebáceas, bem como inibem o crescimento do cabelo e participam da angiogênese.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a> A inibição da atividade do EGFR tem comprometimento notável na homeostase epidérmica, resultando em afinamento pronunciado da epiderme, incluindo o estrato córneo. Ademais, leva à redução da função protetora da pele em decorrência do aumento da permeabilidade, aumentando o risco de infecções bacterianas. A liberação de citocinas e a ativação de células envolvidas no processo inflamatório são responsáveis pela suscetibilidade à toxicidade cutânea quando se utiliza um bloqueador de EGFR.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,8</a> O mecanismo exato que leva à toxicidade cutânea durante o tratamento com EGFRi não é bem conhecido, mas sem dúvida é resultado de modificações genéticas dos sinais associados à sua ativação. Sabe‐se que há interferência na via RAS/RAF/MEK/ERK, que afeta a regulação do ciclo celular, incluindo proliferação e diferenciação de células epidérmicas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a>A erupção papulopustulosa é a toxicidade cutânea mais frequentemente relatada após o uso de um EGFRi. A incidência geral varia de 60% a 80%,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">9</a> chegando a 90% dos pacientes tratados com cetuximabe e panitumumabe.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">10</a>A erupção pode ser monomórfica ou multiforme e afeta principalmente áreas seborreicas, como a face, o couro cabeludo e a parte superior do tórax. Na literatura, geralmente é descrita como erupção acneiforme, mas, diferentemente da acne vulgar, não são encontrados comedões ou cistos purulentos. Assim, o tratamento específico para acne vulgar não é adequado.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,8,11,12</a>Em mais de 75% dos pacientes, as lesões cutâneas anteriores surgem nas primeiras duas semanas de tratamento. Eritema e edema geralmente aparecem primeiro, acompanhados de distúrbios sensoriais. Logo após, entre a segunda e a quarta semana, ocorrem foliculite e/ou lesões pustulosas com prurido. O desaparecimento completo é observado aproximadamente de um a dois meses após a suspensão do fármaco,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,8,11,12</a> e pode causar hiperpigmentação pós‐inflamatória.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,8,11</a> Dor e prurido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">13</a> são sintomas comuns, e as crises podem ser induzidas pela medicação em cada administração.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">14,15</a>Classificação com graduações das erupções acneiformesAs reações adversas cutâneas podem ser classificadas de acordo com algumas escalas. Entre elas, o sistema NCI CTCAE v5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5.0. [<a href="http://www.cancer.gov]/">http://www.cancer.gov]</a>.) classifica a gravidade da erupção de acordo com algumas variantes: manifestação física, impacto psicossocial, efeito nas atividades de vida diária (AVD) e necessidade de antibioticoterapia intravenosa. O cálculo da área de superfície corporal (ASC) atingida, que utiliza a “regra dos 9”, pode levar à confusão, pois reações graves que afetam uma pequena área do corpo podem ser classificadas em grau mais baixo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,5,16,17</a>Grau 1 – Pápulas e/ou pústulas cobrindo<10% da ASC, que podem ou não estar associadas a sintomas de prurido ou sensibilidade (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Grau 2 – Pápulas e/ou pústulas cobrindo 10%‐30% de ASC, que podem ou não estar associadas a sintomas de prurido ou sensibilidade; associados ao impacto psicossocial; limitação das AVD; pápulas e/ou pústulas cobrindo> 30% ASC com ou sem sintomas leves.Grau 3 – Pápulas e/ou pústulas cobrindo> 30% da ASC com sintomas moderados ou graves; limitar o autocuidado AVD; associada à superinfecção local com antibióticos orais indicados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Grau 4 – Consequências com risco de vida; pápulas e/ou pústulas cobrindo qualquer % de ASC, que podem ou não estar associadas a sintomas de prurido ou sensibilidade e estão associadas a superinfecção extensa com antibióticos intravenosos indicados.Grau 5 – Morte.Uma segunda graduação é o MESTT (the Multinational Association of Supportive Care in Cancer – MASCC; EGFR Inhibitor Skin Toxicity Tool), um sistema complexo que leva em consideração os dados relatados pelo paciente, como alteração na qualidade de vida, alterações no tempo e na dose do tratamento em função do efeito adverso.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">16</a>Há também o sistema de três partes proposto por Wollenberg et al. O Induced Rash Severity Score (IRSS, ou WoMoScore) é um sistema de pontuação específico introduzido, em 2008,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">18</a> que combina a gravidade de cinco características de erupção cutânea EGFRi (cor do eritema, distribuição do eritema, papulação, pustulação e descamação/crostas), associando a pontuação com base na extensão da área facial afetada e na área corporal total envolvida. A pontuação final varia de 0 (nenhuma doença de pele), 1 a 20 (leve), entre 20 e 40 (moderado), até pontuar acima de 40 pontos em casos graves.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">16</a>A gravidade se baseia no envolvimento da ASC e no grau de limitação nas AVD.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">7</a> Erupção cutânea grave ocorre em 10% dos pacientes. Quando graves, as toxicidades dermatológicas podem levar à modificação ou descontinuação da dose em 36% e 72% pelos profissionais de saúde, respectivamente. Embora o perfil de efeitos colaterais possa ser principalmente dermatológico, as toxicidades resultam em desconforto físico e emocional significante; portanto, é fundamental maximizar as medidas de suporte.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">19</a>Histopatologicamente, as análises realizadas em pacientes com erupção acneiforme demonstraram infiltrado de células inflamatórias superficiais ao redor do infundíbulo folicular hiperceratótico ou ectásico ou uma foliculite neutrofílica supurativa com ruptura do revestimento epitelial.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">15,19</a> Os queratinócitos basais e os folículos pilosos exibem níveis superiores de p53.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">15</a> As pústulas são estéreis, apresentam culturas negativas para bactérias, fungos, leveduras e ausência de Demodex folliculorum.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">14</a>Fatores de risco para erupção acneiformeOs relevantes fatores de risco para erupções acneiformes estão mencionados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> e serão discutidos separadamente, a seguir.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Tipo de medicação, dose e duração do tratamentoA existência de uma erupção cutânea depende principalmente do tipo e da dose do medicamento utilizado. A literatura sugere que a frequência<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">19</a> e a gravidade da erupção dependem do tipo de medicamento utilizado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">10</a> Anticorpos monoclonais causam reações com mais frequência<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,19</a> do que inibidores de tirosina quinase, por exemplo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a>Owczarek et al. relataram a ocorrência de erupção cutânea em 88%‐90% dos pacientes usando cetuximabe, 100% dos pacientes usando panitumumabe, 43%‐54% dos usuários de gefitinibe, 75% dos usuários de erlotinibe e 13%‐47% dos usuários de lapatinibe.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a>Algumas evidências apontam que a incidência e gravidade/intensidade da reação é dose‐dependente, bem como a duração do quadro cutâneo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">9,20</a> Segundo Macdonald, o aumento da dose e o reinício da medicação podem acentuar as crises.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">7</a>Radiação ionizanteFoi documentada a sensibilidade das células tratadas com EGFRi à radiação ionizante. O tratamento com EGFRi antes da radioterapia aumenta a sensibilidade das células tumorais à radiação. Curiosamente, áreas de pele previamente irradiadas podem não desenvolver erupção cutânea durante o uso de EGFRi. Alterações crônicas induzidas pela radiação, como ausência de folículos e glândulas sebáceas, decorrentes da indução de apoptose e fibrose pela radioterapia, explicam esse achado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">21</a>Bossi et al. avaliaram seis pacientes com erupção cutânea acneiforme induzida por cetuximabe e observaram que as áreas previamente irradiadas estavam livres de lesões cutâneas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">22</a>Outros pesquisadores também argumentam que os locais tratados com radiação prévia são normalmente poupados durante uma erupção acneiforme.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">7,14</a> Yalçin relatou o caso de um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) em uso de erlotinibe que desenvolveu erupção acneiforme típica poupando a área da radioterapia anterior. Foi realizada biópsia da área afetada e da área poupada (anteriormente irradiada). No primeiro, o exame histológico revelou foliculite supurativa destruindo o epitélio folicular e estruturas anexiais. No segundo, não havia estrutura folicular. A dose estimada para o envolvimento do folículo piloso na radioterapia é de cerca de 40Gy (o paciente recebeu 45Gy no total na neoplasia, enquanto a pele normal recebeu 18,5Gy).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">23</a> Conclui‐se que o paciente não apresentou erupção acneiforme em área de irradiação anterior decorrente da perda de folículo, o que é bastante semelhante à patogênese da erupção acneiforme em pacientes em uso de EGFRi.Em contraste, Tejwani realizou uma metanálise para avaliar a erupção acneiforme em 1.238 pacientes tratados com EGFRi com ou sem radioterapia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">24</a> Os resultados revelam maior incidência de reações cutâneas em pacientes que receberam terapia combinada (EGFRi e radiação). Com relação aos medicamentos, a maior incidência foi observada em pacientes que receberam terapia com erlotinibe mais cisplatina, e a menor incidência em pacientes que estavam recebendo cetuximabe com docetaxel/cisplatina.Wu propôs que uma “toxicidade de campo” significante pode ocorrer quando os EGFris são usados concomitantemente com a radioterapia, pois a radiação causa regulação positiva do EGFR na pele normal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">17</a> Um estudo randomizado de fase 3, que comparou radioterapia com ou sem cetuximabe em pacientes com câncer escamoso de cabeça e pescoço avançado locorregionalmente, mostrou uma extensão da duração da radiodermatite na parte ou grupo do estudo que utilizou cetuximabe.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">15</a>Tipo de câncerSu publicou uma revisão sistemática e metanálise que quantificou a incidência geral e o risco de erupção cutânea grave em pacientes com diferentes tipos de tumores sólidos tratados com cetuximabe. Foram analisados 2.037 pacientes; a incidência global de erupção acneiforme foi de 81,6%, dos quais 6,5% de alto grau. Embora não estatisticamente significante, uma incidência elevada de erupção acneiforme foi observada em pacientes com câncer colorretal (CCR) em comparação com não CCR (6,8% vs. 5,6%; RR=1,2; p=0,402). Em outras palavras, o estudo indicou que o risco de desenvolver erupção cutânea de alto grau varia de acordo com o tipo de tumor. Isso é possível pela diversidade da neoplasia e suas diferenças biológicas (como a secreção de fatores de crescimento), que podem afetar a suscetibilidade à toxicidade da pele.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">25</a> Portanto, o grau de erupção pode refletir interações não apenas entre o tecido da pele e o medicamento, mas também entre o tecido da pele e o tumor.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">26</a>FototipoVários autores relataram que pacientes com fototipo baixo (pele clara) são mais propensos ao desenvolvimento de erupção por EGFRi, além de apresentarem reações mais intensas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">10,14,27</a> Esse dado é descrito por Lacouture (2011) apenas com o uso de erlotinibe em fototipo baixo,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">19</a> contrastando com outras evidências que não encontraram relação entre o fototipo do paciente e a gravidade da reação.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">20,26</a>Idade e sexoOs dados sugerem que pacientes mais jovens e do sexo masculino correm maior risco de erupção cutânea.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">27,28</a> Sabe‐se também que, com a idade avançada, os fibroblastos cultivados expressam menos receptores do fator de crescimento epidérmico e, assim, os EGFRis podem ter menos alvos cutâneos em pacientes mais velhos e, portanto, menor toxicidade cutânea.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">28</a>Jatoi investigou preditores clínicos de erupção cutânea grave em 933 pacientes tratados com cetuximabe como quimioterapia adjuvante para câncer de cólon. Cinquenta pacientes (5%) desenvolveram erupção cutânea grave; mais homens do que mulheres desenvolveram essa erupção: 34 (7%) vs. 16 (3%). Maior número de pacientes jovens (< 70 anos de idade) também desenvolveu erupção cutânea: 48 (6%) vs. 2 (1%) – 70 anos e do sexo masculino.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">19,28</a> Conforme sustentado por Le‐Rademacher et al., o sexo masculino é duas vezes mais propenso a desenvolver erupção cutânea de grau 3 ou superior induzida por EGFRi do que as mulheres.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">29</a>Além disso, os hormônios são outro fator que pode estar envolvido no desenvolvimento da erupção relacionada ao gênero. Andrógenos e estrógenos parecem interagir com o EGFR.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">28,29</a> Um artigo descreveu a importância dos andrógenos e mostrou que os genes dos receptores androgênicos relacionados são superexpressos na pele de pacientes com reação EGFRi.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">29</a>A diversidade racial não teve relação com o risco de erupção cutânea.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">9,28</a> Outros manuscritos não encontraram resultados suficientes para correlacionar idade, sexo ou outra característica individual com suscetibilidade à reação cutânea.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">9</a>Deve‐se mencionar que a pele seca, comum em pacientes mais velhos, pode levar ao desenvolvimento da erupção cutânea. Dentro dessa hipótese, pacientes mais velhos com histórico de dermatite atópica e pessoas que fizeram terapia prévia com agentes citotóxicos teriam maior risco de desenvolver essa erupção.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">30</a>Secreção sebáceaOs achados da literatura são conflitantes sobre esse tema. Para alguns autores, o aumento da produção de sebo não está associado a risco aumentado de toxicidade cutânea. No entanto, atenção é necessária, pois a predisposição prévia para foliculite e acne pode estar associada a eventos adversos cutâneos durante o uso de EGFRis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">7</a>Nakahara realizou um estudo para determinar a relação entre os níveis de sebo da pele e a erupção acneiforme medindo os níveis de sebo antes e após o tratamento com EGFRi. Oito pacientes com CPCNP que usaram gefitinibe ou erlotinibe foram avaliados quanto aos níveis de sebo na face, tórax e costas antes e após a terapia. Os pacientes que já apresentavam níveis elevados de sebo ou que tiveram alteração maior em relação à linha de base pré‐tratamento desenvolveram erupção cutânea acneiforme. Esse resultado pode revelar que a atividade da glândula sebácea pode estar envolvida no mecanismo subjacente às origens da erupção acneiforme em pacientes tratados com esses medicamentos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">6</a>Kikuchi et al. procuraram elucidar parâmetros úteis e altamente sensíveis para detecção precoce de alterações cutâneas por EGFRi. Perda de água transepidérmica, hidratação da superfície da pele, níveis lipídicos da superfície da pele e índice de eritema/melanina foram medidos em série por duas semanas em 19 pacientes tratados com afatinibe/erlotinibe (EGFR‐TKI) e por oito semanas em 20 pacientes tratados com cetuximabe. Os níveis de perda hídrica transepidérmica na região bucinadora em pacientes que desenvolveram erupção acneiforme grau 2 ou mais foram elevados dentro de sete dias após o início da terapia com afatinibe/erlotinibe (AfE) em comparação com aqueles antes da terapia, bem como em pacientes com grau 1 ou menos. Em pacientes tratados com cetuximabe, a hidratação da superfície da pele na região bucinadora em pacientes de toxicidade grau 2 ou mais foi significantemente diminuída em comparação a pacientes com reações de grau 1 em duas e seis semanas. Os níveis basais de lipídios da superfície da pele e o índice de eritema da região bucinadora de pacientes com AfE ≥ Gr2 foram significantemente maiores do que aqueles com AfE ≤ Gr1. Em conclusão, a avaliação instrumental verificou rápidas alterações inflamatórias da pele pelo EGFRi e apontou pele oleosa como risco para AfE grave.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">31</a>Outros estudos foram feitos e, em um no qual 10 pacientes com carcinoma de células renais foram tratados com cetuximabe, nenhuma conexão aparente foi encontrada entre a gravidade da reação e o tipo de pele ou história de acne.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">32</a>Segundo Sipples, ao utilizar TKI, a reação é mais intensa em pacientes com pele oleosa e com tendência a acne.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">12</a> Outros autores não correlacionaram tipo de pele, história de acne ou rosácea com o aparecimento e gravidade da reação ao uso de EGFRi.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">20</a>Demodex folliculorumSobre o Demodex, as evidências encontradas são contraditórias. Gerber analisou a densidade de Demodex folliculorum, por biópsia, em lesões de 19 pacientes apresentando erupções cutâneas induzidas por EGFRi. Os dados coletados mostraram que os pacientes com terapia com EGFRi tiveram maior suscetibilidade à colonização ou infecção pelo ácaro.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">33</a> No entanto, outros estudos não detectaram o ácaro na biópsia de pele de 10 pacientes com erupção acneiforme por cetuximabe, e concluíram que a erupção não está relacionada com a presença de Demodex.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">34</a>Sistema imune do pacienteUm artigo observou que pacientes com melhor desempenho e melhor sistema imunológico têm reações mais intensas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">10</a>Infecção bacterianaAlguns autores argumentaram que o EGFRi não apenas induz inflamação, mas também suprime a síntese de peptídios antimicrobianos e proteínas de barreira da pele em queratinócitos – predispondo a infecções bacterianas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">35</a> Artigos interessantes encontraram infecções bacterianas em locais de toxicidade cutânea em aproximadamente um terço dos pacientes com câncer tratados com inibidores de EGFR, e a maioria desses pacientes também teve hemocultura positiva para Staphylococcus aureus.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">8</a>Tohyama et al. avaliaram a incidência de infecção bacteriana e os resultados do tratamento de pacientes com erupção papulopustular em estágio avançado. A cultura bacteriana foi realizada em 51 casos, 50 dos quais produziram resultados positivos. Após antibioticoterapia tópica e/ou oral sem uso de corticoide tópico, a erupção papulopustulosa apresentou melhora rápida. No entanto, o uso de combinação de antibióticos tópicos e corticosteroides prolongou o período de recuperação. Em conclusão, a foliculite que se desenvolve mais de quatro semanas após o início do tratamento com um inibidor de EGFR é tipicamente causada por infecção estafilocócica. A cultura bacteriana é necessária pela resistência a antibióticos em níveis elevados. É importante diferenciar as pústulas estéreis (mais comuns na fase inicial da erupção) das pústulas infecciosas (mais comuns na fase tardia), pois o tratamento dessas condições é divergente, e o uso incorreto de corticosteroides tópicos pode prolongar ou transformar erupções pustulosas recorrentes infecciosas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">35</a>Já se sabe que a erupção acneiforme ocorre pela inibição do EGFR nos queratinócitos, mas a sobreposição de uma infecção bacteriana pode desempenhar papel importante.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">36</a> Lacouture relatou infecção bacteriana em lesões cutâneas em um de três pacientes tratados com EGFRi.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">8,21</a>Staphylococcus aureus apareceu na maioria, algo encontrado nos dados de prevalência desses microrganismos nas erupções de EGFRi. Alguns autores indicam a profilaxia antibiótica como fator protetor contra a geração de erupções acneiformes em pacientes tratados com EGFRi.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">17,37</a>Radiação ultravioletaA inibição de EGFR fortalece a apoptose de queratinócitos induzida por radiação ultravioleta (UV). Em condições fisiológicas, a radiação UV danifica o DNA dos queratinócitos, afetando a formação de radicais livres. Consequentemente, ocorre aumento da expressão de EGFR e dos sinais proliferativos. Os distúrbios desse processo podem causar lesões ou exacerbações pela exposição à radiação UV. Nos folículos capilares, esse processo resulta em maior expressão de genes que estimulam processos inflamatórios, apoptose e bloqueio de ductos, levando à ruptura.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,21</a> Assim, a radiação UV, combinada com a inibição do EGFR, pode causar estresse oxidativo aditivo e resposta inflamatória nos queratinócitos, contribuindo para a erupção da patogênese.Foi realizado um estudo de prevenção no qual 54 pacientes foram submetidos a EGFR‐TKIs ou anticorpos monoclonais anti‐EGFR foram testados para uso de protetor solar. A incidência de erupção cutânea em oito semanas foi de 78% e 80% com protetor solar e placebo, respectivamente (p=1,00). Assim, o protetor solar pode ser eficaz se combinado com outros métodos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">3</a>Embora a radiação UV possa exacerbar as reações cutâneas, estudos não mostraram que a fotoproteção impeça seu desenvolvimento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a> O uso de protetor solar em um estudo controlado por placebo não preveniu ou atenuou a erupção cutânea induzida pelo EGFRi.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">7</a> Outros quatro autores também apontaram a exposição solar como desencadeante e/ou agravante da erupção.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">7,10,14</a>SensibilizantesA pele desses pacientes é anormalmente sensível a irritantes e alérgenos. A inibição do EGFR pode resultar em proliferação, migração e diferenciação errôneas de células‐alvo e leva à ruptura da integridade cutânea com o recrutamento de células inflamatórias.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">38</a>Vários cuidados com a pele são recomendados, como limpeza com óleo de banho em água fria ou morna, uso de emoliente sem álcool para reter a umidade e fotoproteção. Em caso de exposição ao sol, recomenda‐se o uso de produtos com alto fator de proteção solar. O tratamento com corticosteroides não é recomendado, pois essas medicações podem induzir a rosácea. Embora eficaz para erupções acneiformes, o peróxido de benzoíla é frequentemente muito irritante. Os retinoides tópicos também não são recomendados, pois o mecanismo do anti‐EGFR e da erupção da acne vulgar são diferentes e também podem agravar a irritação da pele.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">11</a>Waris et al. relataram o caso de um homem afro‐americano de 61 anos com câncer de orofaringe localmente avançado que foi tratado com cetuximabe e radiação. Ele desenvolveu erupção cutânea repentina após o quinto ciclo de cetuximabe, depois de usar medicamentos para cuidados com a pele de venda livre. Agentes tópicos devem ser usados com extrema cautela em pacientes em tratamento com anti‐EGFR. Medicamentos tópicos de venda livre para acne e pele seca podem mudar repentinamente a forma de acne leve para erupção cutânea em toxicidade cutânea grave associada a descamação e esfoliação graves.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">38</a>Níveis de creatina quinaseO nível sérico elevado de creatina quinase foi associado à gravidade da erupção cutânea e pode ter o potencial de prever quais pacientes desenvolverão lesões cutâneas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">38</a> A creatina (Cr) e a creatina quinase (CK) desempenham papel importante no tecido mole humano. No nível celular, a CK catalisa a fosforilação reversível entre ATP e Cr para produzir fosfocreatina (PCr) e ADP, atuando como tampão de energia citosólica. Durante a cicatrização de feridas, os queratinócitos super expressam CK‐BB para lidar com o aumento do metabolismo causado pela biossíntese de nucleotídios. A hipótese de que a toxicidade cutânea causada por novos agentes anticancerígenos está associada ao estresse de queratinócitos, levando ao aumento dos níveis de CK na pele e possivelmente nos níveis de CK no plasma circulante, foi levantada. Garcia et al. investigaram a associação entre erupção cutânea e níveis plasmáticos de CK e concluíram que a elevação da CK plasmática está associada ao desenvolvimento de erupção cutânea causada por EGFRi.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">39</a>Biomarcadores e polimorfismos genéticosAlguns biomarcadores e polimorfismos genéticos estudados como possíveis marcadores de risco para o desenvolvimento de erupção acneiforme ao usar EGFRi estão citados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> e discutidos a seguir.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Kubo revisou estudos anteriores e encontrou várias associações, descritas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>, juntamente com outras descobertas sobre biomarcadores preditivos da gravidade da toxicidade do anti‐EGFR no câncer colorretal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">37</a>Hichert et al. também são citados. Seu artigo mostrou que pacientes com níveis séricos elevados de fator de crescimento de hepatócitos (HGF) desenvolveram erupção acneiforme menos grave.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">40</a>No estudo de Froelich et al., o polimorfismo de nucleotídio único (SNP) rs849142 foi significantemente associado à erupção acneiforme em pacientes tratados com EGFR.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">41</a>Tan relatou que pacientes com baixa atividade de RAC‐α serina/treonina‐proteína quinase (pAkt) fosforilada são mais propensos a desenvolver toxicidade acneiforme da pele ao usar EGFRi. A adição de um inibidor de MAPK à terapia desses pacientes pode ajudar a controlar as erupções cutâneas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">42</a>Paul et al. mostraram que o baixo nível sérico do ligante 8 do motivo C‐X‐C (CXCL8) – um potente fator angiogênico – foi associado a maior gravidade da erupção acneiforme.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">43</a>Além disso, Jaka et al. sugeriram que o polimorfismo SNP‐216 do gene EGFR pode ser útil para antecipar a resposta ao tratamento e o início de erupção acneiforme grave.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">44</a> Duas variantes genéticas no gene do receptor de ácido alfa retinoico (RARA) foram significantemente associadas à toxicidade crítica da pele (incluindo pacientes com descamação e erupção cutânea acneiforme). Esse achado pode representar um potencial alvo terapêutico para tratamento profilático ou reativo em pacientes submetidos a essa terapia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">45</a>Parmar et al. descreveram mais de um polimorfismo genético correlacionado com toxicidades cutâneas, mas não especificaram a relação com erupção acneiforme, apenas sobre toxicidade geral.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">46</a>Tratamento e profilaxiaUm grupo multinacional e interdisciplinar de especialistas em cuidados oncológicos de suporte revisou estudos pertinentes usando critérios estabelecidos para desenvolver recomendações para toxicidades dermatológicas associadas a inibidores de EGFR. Com base na maior frequência de erupções cutâneas em pacientes tratados com inibidores de EGFR e apresentação consistente nas primeiras duas a quatro semanas de terapia, o manejo profilático é recomendado, a menos que haja contraindicações baseadas em fatores do paciente e/ou do profissional de saúde. Hidrocortisona 1% combinada com hidratante, protetor solar e doxiciclina 100 mg, duas vezes/dia é recomendada nas primeiras seis semanas, com base em dados randomizados. Outro estudo descobriu que a minociclina profilática 100 mg/dia é agente eficaz na redução do número de lesões durante as primeiras oito semanas. A doxiciclina parece ter perfil de segurança mais favorável, especialmente em pacientes com disfunção renal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Enquanto isso, a minociclina é menos fotossensibilizante e, portanto, preferível em locais geográficos ou sazonais com alto índice de UV.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">19</a><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>O uso de corticosteroides tópicos de média a alta potência é recomendado com base em estudos que mostram a liberação in vitro de quimiocinas inflamatórias após terapia com EGFRis. A vitamina K3 (menadiona) está sendo investigada, mas os relatos publicados sobre a vitamina K1 são baseados em estudos sem grupos controle. Da mesma maneira, estudos que investigaram a isotretinoína para o tratamento de erupções cutâneas induzidas por EGFRis não incluíram grupos controles, mas relatos consistentes de isotretinoína em doses inferiores às usadas para acne suportam a recomendação de seu uso quando outras medidas falharam.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">19</a>Outras reaçõesAlém da erupção acneiforme, outras toxicidades cutâneas podem ocorrer com o uso de EGFRi; a seguir elas são discutidas, sinteticamente.Xerose e pruridoA fisiopatogenia da xerose associada às terapias‐alvo, em especial os EGFRis, parece estar relacionada ao processo de diferenciação da epiderme e da homeostase. Esses medicamentos levam a aumento da inflamação, apoptose de queratinócitos, sensibilidade à radiação UV e diferenciação alterada, o que facilitaria o ressecamento cutâneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">47</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>), que parece ter comportamento progressivo em direção às extremidades, piorando com o tempo do tratamento, com pico em torno de um a três meses depois do início da medicação. Pelo aumento da fragilidade cutânea, pode ocorrer prurido, formação de fissuras e dor no local, o que pode facilitar as infecções secundárias.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">7</a> Estudos concluíram que a incidência da xerose foi maior em algumas classes de fármacos, dentre as quais os EGFRis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">47</a> Outros autores relatam que xerose cutânea está presente em até 35% dos pacientes que recebem terapia com EGFRi.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">7</a> Já Valentine et al. concordam que os EGFRis tiveram as maiores taxas de xerose, mas citam em especial o panitumumabe, com incidência total de 47% de xerose de todos os graus.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">47</a><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>ParoníquiaO mecanismo fisiopatológico que leva ao desenvolvimento dessas lesões periungueais ainda é desconhecido. Acredita‐se que as lesões resultem da inibição do EGFR e vias reguladoras da proliferação dos queratinócitos suprabasais, o que levaria a alterações na diferenciação e migração de células epidérmicas associada à inibição da proliferação de queratinócitos e diminuição da sobrevivência celular por meio da indução de apoptose. Em função disso, a epiderme periungueal se tornaria mais afinada, podendo estar mais suscetível ao trauma e assim a ocasionar reação semelhante de inflamação secundária à presença de corpo estranho. Estuda‐se também a possibilidade da participação do metabolismo do retinoide intracelular, já que o uso de isotretinoína e acitretina oral levam ao desenvolvimento de lesões semelhantes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">48</a> Ocorre em aproximadamente quatro a oito semanas após o início do tratamento, mas pode aparecer até seis meses após (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>). Há na literatura a descrição do início dos sintomas entre a 4ª e a 8ª semanas após o início do tratamento com as terapias‐alvo. Portanto, podemos considerar o início dos efeitos tóxicos tardio quando comparados aos outros já citados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a> Em geral, envolve vários dedos e pode ocorrer formação de granulomas e abscessos periungueais. Os primeiros sinais são inflamação eritematosa dolorosa com edema e sensibilidade aumentada nas dobras ungueais laterais. Sangramento e saída de secreção do local também podem ocorrer. Com a evolução, pode haver formação de tecido de granulação friável nas dobras laterais da unha, como granulomas periungueais. Pode afetar qualquer dígito, mas os polegares e, especialmente, os hálux são os mais afetados, provavelmente por estarem mais suscetíveis a microtraumas repetidos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a> O granuloma piogênico é tumor vascular benigno e é considerado consequência da paroníquia. Sua elevada frequência nos pacientes em uso dessas medicações pode ser explicada por traumas repetidos e/ou inflamação dos tecidos periungueais e alta vascularização da unidade ungueal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). Estudos sugerem a existência de grande quantidade de receptores do VEGF nessa localização, o que possibilitaria mais dessas reações nesses locais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">49</a> Paroníquia e granulomas periungueais são relatados principalmente em resposta a EGFRis, com incidência próxima dos 17%, incluindo todos os graus de toxicidade.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">5,48,49</a><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia>Alterações capilaresEm camundongos, a desregulação da via EGFR‐Ras‐Raf pode resultar em morfogênese anormal do folículo piloso. No entanto, não se sabe por que, paradoxalmente, os EGFRis resultam em alopecia do couro cabeludo, mas resultam em hirsutismo e tricomegalia de sobrancelhas e cílios.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">50</a> As alterações capilares geralmente se manifestam após dois meses de tratamento. A alopecia no couro cabeludo é tipicamente inflamatória, podendo ser cicatricial ou não cicatricial. No entanto, a melhora espontânea do crescimento do cabelo é observada após vários meses de terapia contínua com EGFRi. Alopecia difusa leve é relativamente frequente com EGFRis (p. ex., erlotinibe, afatinibe, cetuximabe, panitumumabe). Já alopecia cicatricial foi relatada em 5% dos pacientes tratados com cetuximabe, o que é citado na literatura como possível consequência de infecção bacteriana secundária do couro cabeludo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">50</a> Paradoxalmente à alopecia no couro cabeludo e extremidades, pode ocorrer hirsutismo facial;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">17</a> a tricomegalia é um achado recente e está associada a até 30% dos pacientes em uso dessas medicações.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a> Costumam acontecer nos cílios e ter início após 10 semanas do início do tratamento.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500">50,51</a> Em recente artigo, Sartori DS et al. demonstraram por microscopia eletrônica de varredura alterações capilares (pili canaliculi) induzidas pelo panitumumabe.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">52</a>Alterações em mucosasAs complicações orais relatadas em pacientes tratados com EGFRi são infrequentes. A complicação oral mais comumente relatada é a mucosite.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">19</a> Além disso, conjuntivite foi relatada em 6%‐20% dos pacientes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a> A genitália está ocasionalmente envolvida com vulvovaginite seca (especialmente em mulheres pós‐menopausa) ou balanite.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">14</a> De maneira mais ampla, segundo Lacouture, cerca de 15% daqueles em uso de inibidores de TKI EGFR desenvolvem estomatite.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a>ConclusãoOs EGFRis são uma importante modalidade terapêutica no tratamento de pacientes oncológicos. No entanto, apresentam toxicidade cutânea como uma de suas limitações – a erupção acneiforme é a mais prevalente delas. A revisão da literatura sobre os mecanismos que podem estar relacionados ao desenvolvimento da erupção acneiforme em pacientes em uso de EGFRi, mesmo com necessidade de mais estudos em relação ao tema, sugere algumas ligações. É importante que o dermatologista esteja atento a alguns fatores de risco para o desenvolvimento da lesão e, assim, proporcione tratamento precoce para o paciente e evite o abandono do tratamento oncológico com consequente piora do prognóstico.Suporte financeiroNenhum.Contribuição dos autoresJulia Kanaan Recuero: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.Joana Roberta Fitz: Elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica do manuscrito.Andrea Abe Pereira: Elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica do manuscrito.Renan Rangel Bonamigo: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.Conflito de interessesNenhum." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Relacionados ao tratamento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tipo de medicação, dose e duração \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Radiação ionizante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Relacionados ao tumor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Relacionados ao paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fototipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Idade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Raça \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secreção sebácea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Presença de Demodex \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sistema imune \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infecção bacteriana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fatores ambientais \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Radiação UV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sensibilizantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Níveis de CPK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biomarcadores e polimorfismos genéticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3211256.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Fatores de risco para erupção acneiforme relacionada ao uso de EGFRi" ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referência \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biomarcador / polimorfismo genético \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fator de risco para toxicidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vallböhmer et al. (2005) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ciclo‐oxigenase‐2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baixa expressão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tan et al. (2008) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">pAkt \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baixa expressão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Graziano et al. (2008) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Repetição EGFR intron 1 (CA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baixa expressão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Parmar et al. (2013) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIK3CA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Jaka et al. (2014) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SNP‐216 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Paul et al. (2014) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CXCL8 (IL‐8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baixos níveis séricos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Takahashi et al. (2014, 2015) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epiregulin (EREG) Amphiregulin (AREG) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baixos níveis séricos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HGF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hichert et al. (2017) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HGF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Altos níveis séricos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Froelich et al. (2018) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SNP‐ rs849142 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Labadie et al. (2021) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RARA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3211255.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Biomarcadores e mutações preditivas de gravidade de toxicidade relacionada aos anti‐EGFR" ] ] 8 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.doc" "ficheroTamanyo" => 22929 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:52 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Epidemiology and risk factors for drug allergy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "B.Y. 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Educação médica continuada

Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR): aspectos clínicos, fatores de risco e biomarcadores para erupção acneiforme e outros eventos adversos cutaneomucosos

Júlia Kanaan Recueroa,b,

Autor para correspondência

jkrecuero@gmail.com

Autor para correspondência.

, Joana Roberta Fitzb, Andrea Abe Pereiraa, Renan Rangel Bonamigoa,c

a Programa de Pós‐Graduação em Patologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil

b Serviço de Dermatologia, Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil

c Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Introdu&#231;&#227;o</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pele &#233; um alvo relativamente comum de rea&#231;&#245;es adversas a medicamentos&#44; mas &#233; dif&#237;cil estimar a incid&#234;ncia exata de farmacodermias&#46; Em pacientes hospitalizados&#44; dados da literatura relatam que as rea&#231;&#245;es cut&#226;neas s&#227;o respons&#225;veis por aproximadamente&#160;3&#37; das complica&#231;&#245;es incapacitantes em pacientes internados&#44; representam&#160;2&#37; das consultas m&#233;dicas e&#160;5&#37; das interna&#231;&#245;es em servi&#231;os de dermatologia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Especificamente na terapia oncol&#243;gica&#44; a quantidade de novos medicamentos dispon&#237;veis cresce rapidamente&#46; Portanto&#44; h&#225; uma gest&#227;o em constante transforma&#231;&#227;o dos poss&#237;veis efeitos adversos&#46; V&#225;rios novos medicamentos foram estudados&#44; e a imunoterapia e as terapias direcionadas tornaram&#8208;se os tratamentos escolhidos em v&#225;rios tipos de c&#226;ncer&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Simultaneamente ao aumento do uso desses novos tratamentos&#44; notou&#8208;se a descri&#231;&#227;o de rea&#231;&#245;es cut&#226;neas at&#233; ent&#227;o desconhecidas ou inusitadas e diferentes daquelas vivenciadas com a quimioterapia convencional&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentre esses f&#225;rmacos modernos&#44; peculiarmente as terapias&#8208;alvo&#44; destacam&#8208;se as medica&#231;&#245;es direcionadas ao receptor do fator de crescimento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41;&#46; Esse receptor &#233; expresso em diversos tumores s&#243;lidos e tamb&#233;m &#233; identificado nos queratin&#243;citos presentes na epiderme cut&#226;nea&#44; nas gl&#226;ndulas ap&#234;ndices e no endot&#233;lio dos capilares da derme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Desse modo&#44; a terapia de inibi&#231;&#227;o de EGFR interfere nas vias de sinaliza&#231;&#227;o da epiderme e ap&#234;ndices cut&#226;neos&#46; Como consequ&#234;ncia&#44; torna&#8208;se l&#243;gico que uma das principais toxicidades desses inibidores esteja concentrada no tegumento cut&#226;neo&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; os inibidores do receptor do fator de crescimento epid&#233;rmico &#40;EGFRis&#41; s&#227;o usados no tratamento de muitas neoplasias malignas&#44; como cabe&#231;a e pesco&#231;o&#44; pulm&#227;o&#44; colorretal&#44; pr&#243;stata&#44; mama&#44; ov&#225;rio&#44; est&#244;mago e p&#226;ncreas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Os EGFRis podem ser anticorpos monoclonais para EGFR &#40;cetuximabe e panitumumabe&#41;&#44; inibidores de tirosina quinase de mol&#233;culas pequenas espec&#237;ficas de EGFR &#40;erlotinibe e gefitinibe&#41;&#44; inibidores duplos de quinase de EGFR e HER2 &#40;lapatinibe&#44; neratanibe e afatinibe&#41;&#44; inibidores do receptor erbB &#40;canertinibe&#41; e outros inibidores de multiquinase menos espec&#237;ficos &#40;vandetanibe&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma vez que esses agentes terap&#234;uticos s&#227;o amplamente utilizados e cada vez mais prescritos&#44; &#233; importante adquirir conhecimento sobre os mecanismos fisiopatol&#243;gicos das toxicidades de pele&#44; cabelo&#44; unhas e mucosas&#44; bem como seus fatores de risco para o desenvolvimento de rea&#231;&#245;es&#46; Ao reconhecer as suscetibilidades cl&#237;nicas individuais&#44; espera&#8208;se ser poss&#237;vel antecipar a otimiza&#231;&#227;o do manejo terap&#234;utico&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em pacientes sob tratamento com EGFRis&#44; a rea&#231;&#227;o cut&#226;nea mais incidente &#233; a erup&#231;&#227;o acneiforme&#46; O presente artigo apresenta e discute os aspectos cl&#237;nicos&#44; os principais fatores de risco para essa toxicidade e aborda sinteticamente outros contextos cut&#226;neos relacionados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">EGFRi e erup&#231;&#227;o acneiforme</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O EGFR &#233; expresso em uma variedade de tecidos normais da pele&#44; incluindo c&#233;lulas basais da epiderme&#44; gl&#226;ndulas seb&#225;ceas&#44; c&#233;lulas da bainha radicular externa&#44; gl&#226;ndulas &#233;crinas e c&#233;lulas do m&#250;sculo liso vascular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> A maioria dos agentes direcionados ao EGFR produz um espectro semelhante de toxicidades dermatol&#243;gicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;7</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A estimula&#231;&#227;o de EGFR regula o crescimento epid&#233;rmico e inibe a apoptose de queratin&#243;citos&#46; Os EGFRs tamb&#233;m afetam a forma&#231;&#227;o de gl&#226;ndulas sudor&#237;paras e seb&#225;ceas&#44; bem como inibem o crescimento do cabelo e participam da angiog&#234;nese&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> A inibi&#231;&#227;o da atividade do EGFR tem comprometimento not&#225;vel na homeostase epid&#233;rmica&#44; resultando em afinamento pronunciado da epiderme&#44; incluindo o estrato c&#243;rneo&#46; Ademais&#44; leva &#224; redu&#231;&#227;o da fun&#231;&#227;o protetora da pele em decorr&#234;ncia do aumento da permeabilidade&#44; aumentando o risco de infec&#231;&#245;es bacterianas&#46; A libera&#231;&#227;o de citocinas e a ativa&#231;&#227;o de c&#233;lulas envolvidas no processo inflamat&#243;rio s&#227;o respons&#225;veis pela suscetibilidade &#224; toxicidade cut&#226;nea quando se utiliza um bloqueador de EGFR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;8</span></a> O mecanismo exato que leva &#224; toxicidade cut&#226;nea durante o tratamento com EGFRi n&#227;o &#233; bem conhecido&#44; mas sem d&#250;vida &#233; resultado de modifica&#231;&#245;es gen&#233;ticas dos sinais associados &#224; sua ativa&#231;&#227;o&#46; Sabe&#8208;se que h&#225; interfer&#234;ncia na via RAS&#47;RAF&#47;MEK&#47;ERK&#44; que afeta a regula&#231;&#227;o do ciclo celular&#44; incluindo prolifera&#231;&#227;o e diferencia&#231;&#227;o de c&#233;lulas epid&#233;rmicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A erup&#231;&#227;o papulopustulosa &#233; a toxicidade cut&#226;nea mais frequentemente relatada ap&#243;s o uso de um EGFRi&#46; A incid&#234;ncia geral varia de&#160;60&#37; a&#160;80&#37;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> chegando a&#160;90&#37; dos pacientes tratados com cetuximabe e panitumumabe&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A erup&#231;&#227;o pode ser monom&#243;rfica ou multiforme e afeta principalmente &#225;reas seborreicas&#44; como a face&#44; o couro cabeludo e a parte superior do t&#243;rax&#46; Na literatura&#44; geralmente &#233; descrita como erup&#231;&#227;o acneiforme&#44; mas&#44; diferentemente da acne vulgar&#44; n&#227;o s&#227;o encontrados comed&#245;es ou cistos purulentos&#46; Assim&#44; o tratamento espec&#237;fico para acne vulgar n&#227;o &#233; adequado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;8&#44;11&#44;12</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em mais de 75&#37; dos pacientes&#44; as les&#245;es cut&#226;neas anteriores surgem nas primeiras duas semanas de tratamento&#46; Eritema e edema geralmente aparecem primeiro&#44; acompanhados de dist&#250;rbios sensoriais&#46; Logo ap&#243;s&#44; entre a segunda e a quarta semana&#44; ocorrem foliculite e&#47;ou les&#245;es pustulosas com prurido&#46; O desaparecimento completo &#233; observado aproximadamente de um a dois meses ap&#243;s a suspens&#227;o do f&#225;rmaco&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;8&#44;11&#44;12</span></a> e pode causar hiperpigmenta&#231;&#227;o p&#243;s&#8208;inflamat&#243;ria&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;8&#44;11</span></a> Dor e prurido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> s&#227;o sintomas comuns&#44; e as crises podem ser induzidas pela medica&#231;&#227;o em cada administra&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a></p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Classifica&#231;&#227;o com gradua&#231;&#245;es das erup&#231;&#245;es acneiformes</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As rea&#231;&#245;es adversas cut&#226;neas podem ser classificadas de acordo com algumas escalas&#46; Entre elas&#44; o sistema NCI CTCAE v5&#46;0 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Common Terminology Criteria for Adverse Events</span> vers&#227;o&#160;5&#46;0&#46; &#91;<a href="http://www.cancer.gov]/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;cancer&#46;gov&#93;</a>&#46;&#41; classifica a gravidade da erup&#231;&#227;o de acordo com algumas variantes&#58; manifesta&#231;&#227;o f&#237;sica&#44; impacto psicossocial&#44; efeito nas atividades de vida di&#225;ria &#40;AVD&#41; e necessidade de antibioticoterapia intravenosa&#46; O c&#225;lculo da &#225;rea de superf&#237;cie corporal &#40;ASC&#41; atingida&#44; que utiliza a &#8220;regra dos&#160;9&#8221;&#44; pode levar &#224; confus&#227;o&#44; pois rea&#231;&#245;es graves que afetam uma pequena &#225;rea do corpo podem ser classificadas em grau mais baixo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;16&#44;17</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau&#160;1 &#8211; P&#225;pulas e&#47;ou p&#250;stulas cobrindo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; da ASC&#44; que podem ou n&#227;o estar associadas a sintomas de prurido ou sensibilidade &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau&#160;2 &#8211; P&#225;pulas e&#47;ou p&#250;stulas cobrindo&#160;10&#37;&#8208;30&#37; de ASC&#44; que podem ou n&#227;o estar associadas a sintomas de prurido ou sensibilidade&#59; associados ao impacto psicossocial&#59; limita&#231;&#227;o das AVD&#59; p&#225;pulas e&#47;ou p&#250;stulas cobrindo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 30&#37;&#160;ASC com ou sem sintomas leves&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau&#160;3 &#8211; P&#225;pulas e&#47;ou p&#250;stulas cobrindo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 30&#37; da ASC com sintomas moderados ou graves&#59; limitar o autocuidado AVD&#59; associada &#224; superinfec&#231;&#227;o local com antibi&#243;ticos orais indicados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau&#160;4 &#8211; Consequ&#234;ncias com risco de vida&#59; p&#225;pulas e&#47;ou p&#250;stulas cobrindo qualquer &#37; de ASC&#44; que podem ou n&#227;o estar associadas a sintomas de prurido ou sensibilidade e est&#227;o associadas a superinfec&#231;&#227;o extensa com antibi&#243;ticos intravenosos indicados&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau&#160;5 &#8211; Morte&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma segunda gradua&#231;&#227;o &#233; o MESTT &#40;<span class="elsevierStyleItalic">the Multinational Association of Supportive Care in Cancer</span> &#8211; MASCC&#59; EGFR <span class="elsevierStyleItalic">Inhibitor Skin Toxicity Tool</span>&#41;&#44; um sistema complexo que leva em considera&#231;&#227;o os dados relatados pelo paciente&#44; como altera&#231;&#227;o na qualidade de vida&#44; altera&#231;&#245;es no tempo e na dose do tratamento em fun&#231;&#227;o do efeito adverso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; tamb&#233;m o sistema de&#160;tr&#234;s&#160;partes proposto por Wollenberg et al&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">Induced Rash Severity Score</span> &#40;IRSS&#44; ou WoMoScore&#41; &#233; um sistema de pontua&#231;&#227;o espec&#237;fico introduzido&#44; em 2008&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> que combina a gravidade de cinco caracter&#237;sticas de erup&#231;&#227;o cut&#226;nea EGFRi &#40;cor do eritema&#44; distribui&#231;&#227;o do eritema&#44; papula&#231;&#227;o&#44; pustula&#231;&#227;o e descama&#231;&#227;o&#47;crostas&#41;&#44; associando a pontua&#231;&#227;o com base na extens&#227;o da &#225;rea facial afetada e na &#225;rea corporal total envolvida&#46; A pontua&#231;&#227;o final varia de&#160;0 &#40;nenhuma doen&#231;a de pele&#41;&#44; 1&#160;a&#160;20 &#40;leve&#41;&#44; entre&#160;20&#160;e&#160;40 &#40;moderado&#41;&#44; at&#233; pontuar acima de&#160;40&#160;pontos em casos graves&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A gravidade se baseia no envolvimento da ASC e no grau de limita&#231;&#227;o nas AVD&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Erup&#231;&#227;o cut&#226;nea grave ocorre em&#160;10&#37;&#160;dos pacientes&#46; Quando graves&#44; as toxicidades dermatol&#243;gicas podem levar &#224; modifica&#231;&#227;o ou descontinua&#231;&#227;o da dose em&#160;36&#37;&#160;e&#160;72&#37; pelos profissionais de sa&#250;de&#44; respectivamente&#46; Embora o perfil de efeitos colaterais possa ser principalmente dermatol&#243;gico&#44; as toxicidades resultam em desconforto f&#237;sico e emocional significante&#59; portanto&#44; &#233; fundamental maximizar as medidas de suporte&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Histopatologicamente&#44; as an&#225;lises realizadas em pacientes com erup&#231;&#227;o acneiforme demonstraram infiltrado de c&#233;lulas inflamat&#243;rias superficiais ao redor do infund&#237;bulo folicular hipercerat&#243;tico ou ect&#225;sico ou uma foliculite neutrof&#237;lica supurativa com ruptura do revestimento epitelial&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;19</span></a> Os queratin&#243;citos basais e os fol&#237;culos pilosos exibem n&#237;veis superiores de p53&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> As p&#250;stulas s&#227;o est&#233;reis&#44; apresentam culturas negativas para bact&#233;rias&#44; fungos&#44; leveduras e aus&#234;ncia de <span class="elsevierStyleItalic">Demodex folliculorum</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fatores de risco para erup&#231;&#227;o acneiforme</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os relevantes fatores de risco para erup&#231;&#245;es acneiformes est&#227;o mencionados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> e ser&#227;o discutidos separadamente&#44; a seguir&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tipo de medica&#231;&#227;o&#44; dose e dura&#231;&#227;o do tratamento</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A exist&#234;ncia de uma erup&#231;&#227;o cut&#226;nea depende principalmente do tipo e da dose do medicamento utilizado&#46; A literatura sugere que a frequ&#234;ncia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> e a gravidade da erup&#231;&#227;o dependem do tipo de medicamento utilizado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Anticorpos monoclonais causam rea&#231;&#245;es com mais frequ&#234;ncia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;19</span></a> do que inibidores de tirosina quinase&#44; por exemplo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Owczarek et al&#46; relataram a ocorr&#234;ncia de erup&#231;&#227;o cut&#226;nea em 88&#37;&#8208;90&#37; dos pacientes usando cetuximabe&#44; 100&#37; dos pacientes usando panitumumabe&#44; 43&#37;&#8208;54&#37; dos usu&#225;rios de gefitinibe&#44; 75&#37; dos usu&#225;rios de erlotinibe e 13&#37;&#8208;47&#37; dos usu&#225;rios de lapatinibe&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algumas evid&#234;ncias apontam que a incid&#234;ncia e gravidade&#47;intensidade da rea&#231;&#227;o &#233; dose&#8208;dependente&#44; bem como a dura&#231;&#227;o do quadro cut&#226;neo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;20</span></a> Segundo Macdonald&#44; o aumento da dose e o rein&#237;cio da medica&#231;&#227;o podem acentuar as crises&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Radia&#231;&#227;o ionizante</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi documentada a sensibilidade das c&#233;lulas tratadas com EGFRi &#224; radia&#231;&#227;o ionizante&#46; O tratamento com EGFRi antes da radioterapia aumenta a sensibilidade das c&#233;lulas tumorais &#224; radia&#231;&#227;o&#46; Curiosamente&#44; &#225;reas de pele previamente irradiadas podem n&#227;o desenvolver erup&#231;&#227;o cut&#226;nea durante o uso de EGFRi&#46; Altera&#231;&#245;es cr&#244;nicas induzidas pela radia&#231;&#227;o&#44; como aus&#234;ncia de fol&#237;culos e gl&#226;ndulas seb&#225;ceas&#44; decorrentes da indu&#231;&#227;o de apoptose e fibrose pela radioterapia&#44; explicam esse achado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bossi et al&#46; avaliaram seis pacientes com erup&#231;&#227;o cut&#226;nea acneiforme induzida por cetuximabe e observaram que as &#225;reas previamente irradiadas estavam livres de les&#245;es cut&#226;neas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outros pesquisadores tamb&#233;m argumentam que os locais tratados com radia&#231;&#227;o pr&#233;via s&#227;o normalmente poupados durante uma erup&#231;&#227;o acneiforme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;14</span></a> Yal&#231;in relatou o caso de um paciente com c&#226;ncer de pulm&#227;o de c&#233;lulas n&#227;o pequenas &#40;CPCNP&#41; em uso de erlotinibe que desenvolveu erup&#231;&#227;o acneiforme t&#237;pica poupando a &#225;rea da radioterapia anterior&#46; Foi realizada bi&#243;psia da &#225;rea afetada e da &#225;rea poupada &#40;anteriormente irradiada&#41;&#46; No primeiro&#44; o exame histol&#243;gico revelou foliculite supurativa destruindo o epit&#233;lio folicular e estruturas anexiais&#46; No segundo&#44; n&#227;o havia estrutura folicular&#46; A dose estimada para o envolvimento do fol&#237;culo piloso na radioterapia &#233; de cerca de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy &#40;o paciente recebeu 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy no total na neoplasia&#44; enquanto a pele normal recebeu 18&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> Conclui&#8208;se que o paciente n&#227;o apresentou erup&#231;&#227;o acneiforme em &#225;rea de irradia&#231;&#227;o anterior decorrente da perda de fol&#237;culo&#44; o que &#233; bastante semelhante &#224; patog&#234;nese da erup&#231;&#227;o acneiforme em pacientes em uso de EGFRi&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em contraste&#44; Tejwani realizou uma metan&#225;lise para avaliar a erup&#231;&#227;o acneiforme em&#160;1&#46;238 pacientes tratados com EGFRi com ou sem radioterapia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Os resultados revelam maior incid&#234;ncia de rea&#231;&#245;es cut&#226;neas em pacientes que receberam terapia combinada &#40;EGFRi e radia&#231;&#227;o&#41;&#46; Com rela&#231;&#227;o aos medicamentos&#44; a maior incid&#234;ncia foi observada em pacientes que receberam terapia com erlotinibe mais cisplatina&#44; e a menor incid&#234;ncia em pacientes que estavam recebendo cetuximabe com docetaxel&#47;cisplatina&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wu prop&#244;s que uma &#8220;toxicidade de campo&#8221; significante pode ocorrer quando os EGFris s&#227;o usados concomitantemente com a radioterapia&#44; pois a radia&#231;&#227;o causa regula&#231;&#227;o positiva do EGFR na pele normal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> Um estudo randomizado de fase&#160;3&#44; que comparou radioterapia com ou sem cetuximabe em pacientes com c&#226;ncer escamoso de cabe&#231;a e pesco&#231;o avan&#231;ado locorregionalmente&#44; mostrou uma extens&#227;o da dura&#231;&#227;o da radiodermatite na parte ou grupo do estudo que utilizou cetuximabe&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tipo de c&#226;ncer</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su publicou uma revis&#227;o sistem&#225;tica e metan&#225;lise que quantificou a incid&#234;ncia geral e o risco de erup&#231;&#227;o cut&#226;nea grave em pacientes com diferentes tipos de tumores s&#243;lidos tratados com cetuximabe&#46; Foram analisados&#160;2&#46;037&#160;pacientes&#59; a incid&#234;ncia global de erup&#231;&#227;o acneiforme foi de 81&#44;6&#37;&#44; dos quais 6&#44;5&#37; de alto grau&#46; Embora n&#227;o estatisticamente significante&#44; uma incid&#234;ncia elevada de erup&#231;&#227;o acneiforme foi observada em pacientes com c&#226;ncer colorretal &#40;CCR&#41; em compara&#231;&#227;o com n&#227;o CCR &#40;6&#44;8&#37;&#160;<span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46;&#160;5&#44;6&#37;&#59; RR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;402&#41;&#46; Em outras palavras&#44; o estudo indicou que o risco de desenvolver erup&#231;&#227;o cut&#226;nea de alto grau varia de acordo com o tipo de tumor&#46; Isso &#233; poss&#237;vel pela diversidade da neoplasia e suas diferen&#231;as biol&#243;gicas &#40;como a secre&#231;&#227;o de fatores de crescimento&#41;&#44; que podem afetar a suscetibilidade &#224; toxicidade da pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> Portanto&#44; o grau de erup&#231;&#227;o pode refletir intera&#231;&#245;es n&#227;o apenas entre o tecido da pele e o medicamento&#44; mas tamb&#233;m entre o tecido da pele e o tumor&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Fototipo</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rios autores relataram que pacientes com fototipo baixo &#40;pele clara&#41; s&#227;o mais propensos ao desenvolvimento de erup&#231;&#227;o por EGFRi&#44; al&#233;m de apresentarem rea&#231;&#245;es mais intensas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;14&#44;27</span></a> Esse dado &#233; descrito por Lacouture&#160;&#40;2011&#41; apenas com o uso de erlotinibe em fototipo baixo&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> contrastando com outras evid&#234;ncias que n&#227;o encontraram rela&#231;&#227;o entre o fototipo do paciente e a gravidade da rea&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;26</span></a></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Idade e sexo</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados sugerem que pacientes mais jovens e do sexo masculino correm maior risco de erup&#231;&#227;o cut&#226;nea&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a> Sabe&#8208;se tamb&#233;m que&#44; com a idade avan&#231;ada&#44; os fibroblastos cultivados expressam menos receptores do fator de crescimento epid&#233;rmico e&#44; assim&#44; os EGFRis podem ter menos alvos cut&#226;neos em pacientes mais velhos e&#44; portanto&#44; menor toxicidade cut&#226;nea&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jatoi investigou preditores cl&#237;nicos de erup&#231;&#227;o cut&#226;nea grave em 933 pacientes tratados com cetuximabe como quimioterapia adjuvante para c&#226;ncer de c&#243;lon&#46; Cinquenta pacientes&#160;&#40;5&#37;&#41; desenvolveram erup&#231;&#227;o cut&#226;nea grave&#59; mais homens do que mulheres desenvolveram essa erup&#231;&#227;o&#58; 34&#160;&#40;7&#37;&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 16&#160;&#40;3&#37;&#41;&#46; Maior n&#250;mero de pacientes jovens &#40;&#60; 70&#160;anos de idade&#41; tamb&#233;m desenvolveu erup&#231;&#227;o cut&#226;nea&#58; 48&#160;&#40;6&#37;&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 2&#160;&#40;1&#37;&#41; &#8211; 70&#160;anos e do sexo masculino&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;28</span></a> Conforme sustentado por Le&#8208;Rademacher et al&#46;&#44; o sexo masculino &#233; duas vezes mais propenso a desenvolver erup&#231;&#227;o cut&#226;nea de grau&#160;3 ou superior induzida por EGFRi do que as mulheres&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m disso&#44; os horm&#244;nios s&#227;o outro fator que pode estar envolvido no desenvolvimento da erup&#231;&#227;o relacionada ao g&#234;nero&#46; Andr&#243;genos e estr&#243;genos parecem interagir com o EGFR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a> Um artigo descreveu a import&#226;ncia dos andr&#243;genos e mostrou que os genes dos receptores androg&#234;nicos relacionados s&#227;o superexpressos na pele de pacientes com rea&#231;&#227;o EGFRi&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diversidade racial n&#227;o teve rela&#231;&#227;o com o risco de erup&#231;&#227;o cut&#226;nea&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;28</span></a> Outros manuscritos n&#227;o encontraram resultados suficientes para correlacionar idade&#44; sexo ou outra caracter&#237;stica individual com suscetibilidade &#224; rea&#231;&#227;o cut&#226;nea&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deve&#8208;se mencionar que a pele seca&#44; comum em pacientes mais velhos&#44; pode levar ao desenvolvimento da erup&#231;&#227;o cut&#226;nea&#46; Dentro dessa hip&#243;tese&#44; pacientes mais velhos com hist&#243;rico de dermatite at&#243;pica e pessoas que fizeram terapia pr&#233;via com agentes citot&#243;xicos teriam maior risco de desenvolver essa erup&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Secre&#231;&#227;o seb&#225;cea</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os achados da literatura s&#227;o conflitantes sobre esse tema&#46; Para alguns autores&#44; o aumento da produ&#231;&#227;o de sebo n&#227;o est&#225; associado a risco aumentado de toxicidade cut&#226;nea&#46; No entanto&#44; aten&#231;&#227;o &#233; necess&#225;ria&#44; pois a predisposi&#231;&#227;o pr&#233;via para foliculite e acne pode estar associada a eventos adversos cut&#226;neos durante o uso de EGFRis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nakahara realizou um estudo para determinar a rela&#231;&#227;o entre os n&#237;veis de sebo da pele e a erup&#231;&#227;o acneiforme medindo os n&#237;veis de sebo antes e ap&#243;s o tratamento com EGFRi&#46; Oito pacientes com CPCNP que usaram gefitinibe ou erlotinibe foram avaliados quanto aos n&#237;veis de sebo na face&#44; t&#243;rax e costas antes e ap&#243;s a terapia&#46; Os pacientes que j&#225; apresentavam n&#237;veis elevados de sebo ou que tiveram altera&#231;&#227;o maior em rela&#231;&#227;o &#224; linha de base pr&#233;&#8208;tratamento desenvolveram erup&#231;&#227;o cut&#226;nea acneiforme&#46; Esse resultado pode revelar que a atividade da gl&#226;ndula seb&#225;cea pode estar envolvida no mecanismo subjacente &#224;s origens da erup&#231;&#227;o acneiforme em pacientes tratados com esses medicamentos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kikuchi et al&#46; procuraram elucidar par&#226;metros &#250;teis e altamente sens&#237;veis para detec&#231;&#227;o precoce de altera&#231;&#245;es cut&#226;neas por EGFRi&#46; Perda de &#225;gua transepid&#233;rmica&#44; hidrata&#231;&#227;o da superf&#237;cie da pele&#44; n&#237;veis lip&#237;dicos da superf&#237;cie da pele e &#237;ndice de eritema&#47;melanina foram medidos em s&#233;rie por duas semanas em 19 pacientes tratados com afatinibe&#47;erlotinibe &#40;EGFR&#8208;TKI&#41; e por oito semanas em 20 pacientes tratados com cetuximabe&#46; Os n&#237;veis de perda h&#237;drica transepid&#233;rmica na regi&#227;o bucinadora em pacientes que desenvolveram erup&#231;&#227;o acneiforme grau 2 ou mais foram elevados dentro de sete dias ap&#243;s o in&#237;cio da terapia com afatinibe&#47;erlotinibe &#40;AfE&#41; em compara&#231;&#227;o com aqueles antes da terapia&#44; bem como em pacientes com grau 1 ou menos&#46; Em pacientes tratados com cetuximabe&#44; a hidrata&#231;&#227;o da superf&#237;cie da pele na regi&#227;o bucinadora em pacientes de toxicidade grau 2 ou mais foi significantemente diminu&#237;da em compara&#231;&#227;o a pacientes com rea&#231;&#245;es de grau 1 em&#160;duas e seis semanas&#46; Os n&#237;veis basais de lip&#237;dios da superf&#237;cie da pele e o &#237;ndice de eritema da regi&#227;o bucinadora de pacientes com AfE&#160;&#8805;&#160;Gr2 foram significantemente maiores do que aqueles com AfE&#160;&#8804;&#160;Gr1&#46; Em conclus&#227;o&#44; a avalia&#231;&#227;o instrumental verificou r&#225;pidas altera&#231;&#245;es inflamat&#243;rias da pele pelo EGFRi e apontou pele oleosa como risco para AfE grave&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outros estudos foram feitos e&#44; em um no qual&#160;10&#160;pacientes com carcinoma de c&#233;lulas renais foram tratados com cetuximabe&#44; nenhuma conex&#227;o aparente foi encontrada entre a gravidade da rea&#231;&#227;o e o tipo de pele ou hist&#243;ria de acne&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Segundo Sipples&#44; ao utilizar TKI&#44; a rea&#231;&#227;o &#233; mais intensa em pacientes com pele oleosa e com tend&#234;ncia a acne&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Outros autores n&#227;o correlacionaram tipo de pele&#44; hist&#243;ria de acne ou ros&#225;cea com o aparecimento e gravidade da rea&#231;&#227;o ao uso de EGFRi&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Demodex folliculorum</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre o <span class="elsevierStyleItalic">Demodex</span>&#44; as evid&#234;ncias encontradas s&#227;o contradit&#243;rias&#46; Gerber analisou a densidade de <span class="elsevierStyleItalic">Demodex folliculorum</span>&#44; por bi&#243;psia&#44; em les&#245;es de 19 pacientes apresentando erup&#231;&#245;es cut&#226;neas induzidas por EGFRi&#46; Os dados coletados mostraram que os pacientes com terapia com EGFRi tiveram maior suscetibilidade &#224; coloniza&#231;&#227;o ou infec&#231;&#227;o pelo &#225;caro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> No entanto&#44; outros estudos n&#227;o detectaram o &#225;caro na bi&#243;psia de pele de&#160;10&#160;pacientes com erup&#231;&#227;o acneiforme por cetuximabe&#44; e conclu&#237;ram que a erup&#231;&#227;o n&#227;o est&#225; relacionada com a presen&#231;a de <span class="elsevierStyleItalic">Demodex</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Sistema imune do paciente</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um artigo observou que pacientes com melhor desempenho e melhor sistema imunol&#243;gico t&#234;m rea&#231;&#245;es mais intensas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Infec&#231;&#227;o bacteriana</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alguns autores argumentaram que o EGFRi n&#227;o apenas induz inflama&#231;&#227;o&#44; mas tamb&#233;m suprime a s&#237;ntese de pept&#237;dios antimicrobianos e prote&#237;nas de barreira da pele em queratin&#243;citos &#8211; predispondo a infec&#231;&#245;es bacterianas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> Artigos interessantes encontraram infec&#231;&#245;es bacterianas em locais de toxicidade cut&#226;nea em aproximadamente um ter&#231;o dos pacientes com c&#226;ncer tratados com inibidores de EGFR&#44; e a maioria desses pacientes tamb&#233;m teve hemocultura positiva para <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tohyama et al&#46; avaliaram a incid&#234;ncia de infec&#231;&#227;o bacteriana e os resultados do tratamento de pacientes com erup&#231;&#227;o papulopustular em est&#225;gio avan&#231;ado&#46; A cultura bacteriana foi realizada em 51 casos&#44; 50 dos quais produziram resultados positivos&#46; Ap&#243;s antibioticoterapia t&#243;pica e&#47;ou oral sem uso de corticoide t&#243;pico&#44; a erup&#231;&#227;o papulopustulosa apresentou melhora r&#225;pida&#46; No entanto&#44; o uso de combina&#231;&#227;o de antibi&#243;ticos t&#243;picos e corticosteroides prolongou o per&#237;odo de recupera&#231;&#227;o&#46; Em conclus&#227;o&#44; a foliculite que se desenvolve mais de quatro semanas ap&#243;s o in&#237;cio do tratamento com um inibidor de EGFR &#233; tipicamente causada por infec&#231;&#227;o estafiloc&#243;cica&#46; A cultura bacteriana &#233; necess&#225;ria pela resist&#234;ncia a antibi&#243;ticos em n&#237;veis elevados&#46; &#201; importante diferenciar as p&#250;stulas est&#233;reis &#40;mais comuns na fase inicial da erup&#231;&#227;o&#41; das p&#250;stulas infecciosas &#40;mais comuns na fase tardia&#41;&#44; pois o tratamento dessas condi&#231;&#245;es &#233; divergente&#44; e o uso incorreto de corticosteroides t&#243;picos pode prolongar ou transformar erup&#231;&#245;es pustulosas recorrentes infecciosas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a></p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#225; se sabe que a erup&#231;&#227;o acneiforme ocorre pela inibi&#231;&#227;o do EGFR nos queratin&#243;citos&#44; mas a sobreposi&#231;&#227;o de uma infec&#231;&#227;o bacteriana pode desempenhar papel importante&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> Lacouture relatou infec&#231;&#227;o bacteriana em les&#245;es cut&#226;neas em um de tr&#234;s pacientes tratados com EGFRi&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;21</span></a><span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> apareceu na maioria&#44; algo encontrado nos dados de preval&#234;ncia desses microrganismos nas erup&#231;&#245;es de EGFRi&#46; Alguns autores indicam a profilaxia antibi&#243;tica como fator protetor contra a gera&#231;&#227;o de erup&#231;&#245;es acneiformes em pacientes tratados com EGFRi&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;37</span></a></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Radia&#231;&#227;o ultravioleta</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A inibi&#231;&#227;o de EGFR fortalece a apoptose de queratin&#243;citos induzida por radia&#231;&#227;o ultravioleta &#40;UV&#41;&#46; Em condi&#231;&#245;es fisiol&#243;gicas&#44; a radia&#231;&#227;o UV danifica o DNA dos queratin&#243;citos&#44; afetando a forma&#231;&#227;o de radicais livres&#46; Consequentemente&#44; ocorre aumento da express&#227;o de EGFR e dos sinais proliferativos&#46; Os dist&#250;rbios desse processo podem causar les&#245;es ou exacerba&#231;&#245;es pela exposi&#231;&#227;o &#224; radia&#231;&#227;o UV&#46; Nos fol&#237;culos capilares&#44; esse processo resulta em maior express&#227;o de genes que estimulam processos inflamat&#243;rios&#44; apoptose e bloqueio de ductos&#44; levando &#224; ruptura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;21</span></a> Assim&#44; a radia&#231;&#227;o UV&#44; combinada com a inibi&#231;&#227;o do EGFR&#44; pode causar estresse oxidativo aditivo e resposta inflamat&#243;ria nos queratin&#243;citos&#44; contribuindo para a erup&#231;&#227;o da patog&#234;nese&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi realizado um estudo de preven&#231;&#227;o no qual 54 pacientes foram submetidos a EGFR&#8208;TKIs ou anticorpos monoclonais anti&#8208;EGFR foram testados para uso de protetor solar&#46; A incid&#234;ncia de erup&#231;&#227;o cut&#226;nea em oito semanas foi de 78&#37; e 80&#37; com protetor solar e placebo&#44; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;00&#41;&#46; Assim&#44; o protetor solar pode ser eficaz se combinado com outros m&#233;todos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora a radia&#231;&#227;o UV possa exacerbar as rea&#231;&#245;es cut&#226;neas&#44; estudos n&#227;o mostraram que a fotoprote&#231;&#227;o impe&#231;a seu desenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> O uso de protetor solar em um estudo controlado por placebo n&#227;o preveniu ou atenuou a erup&#231;&#227;o cut&#226;nea induzida pelo EGFRi&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Outros quatro autores tamb&#233;m apontaram a exposi&#231;&#227;o solar como desencadeante e&#47;ou agravante da erup&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;10&#44;14</span></a></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Sensibilizantes</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pele desses pacientes &#233; anormalmente sens&#237;vel a irritantes e al&#233;rgenos&#46; A inibi&#231;&#227;o do EGFR pode resultar em prolifera&#231;&#227;o&#44; migra&#231;&#227;o e diferencia&#231;&#227;o err&#244;neas de c&#233;lulas&#8208;alvo e leva &#224; ruptura da integridade cut&#226;nea com o recrutamento de c&#233;lulas inflamat&#243;rias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rios cuidados com a pele s&#227;o recomendados&#44; como limpeza com &#243;leo de banho em &#225;gua fria ou morna&#44; uso de emoliente sem &#225;lcool para reter a umidade e fotoprote&#231;&#227;o&#46; Em caso de exposi&#231;&#227;o ao sol&#44; recomenda&#8208;se o uso de produtos com alto fator de prote&#231;&#227;o solar&#46; O tratamento com corticosteroides n&#227;o &#233; recomendado&#44; pois essas medica&#231;&#245;es podem induzir a ros&#225;cea&#46; Embora eficaz para erup&#231;&#245;es acneiformes&#44; o per&#243;xido de benzo&#237;la &#233; frequentemente muito irritante&#46; Os retinoides t&#243;picos tamb&#233;m n&#227;o s&#227;o recomendados&#44; pois o mecanismo do anti&#8208;EGFR e da erup&#231;&#227;o da acne vulgar s&#227;o diferentes e tamb&#233;m podem agravar a irrita&#231;&#227;o da pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Waris et al&#46; relataram o caso de um homem afro&#8208;americano de&#160;61&#160;anos com c&#226;ncer de orofaringe localmente avan&#231;ado que foi tratado com cetuximabe e radia&#231;&#227;o&#46; Ele desenvolveu erup&#231;&#227;o cut&#226;nea repentina ap&#243;s o quinto&#160;ciclo de cetuximabe&#44; depois de usar medicamentos para cuidados com a pele de venda livre&#46; Agentes t&#243;picos devem ser usados com extrema cautela em pacientes em tratamento com anti&#8208;EGFR&#46; Medicamentos t&#243;picos de venda livre para acne e pele seca podem mudar repentinamente a forma de acne leve para erup&#231;&#227;o cut&#226;nea em toxicidade cut&#226;nea grave associada a descama&#231;&#227;o e esfolia&#231;&#227;o graves&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">N&#237;veis de creatina quinase</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O n&#237;vel s&#233;rico elevado de creatina quinase foi associado &#224; gravidade da erup&#231;&#227;o cut&#226;nea e pode ter o potencial de prever quais pacientes desenvolver&#227;o les&#245;es cut&#226;neas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> A creatina &#40;Cr&#41; e a creatina quinase &#40;CK&#41; desempenham papel importante no tecido mole humano&#46; No n&#237;vel celular&#44; a CK catalisa a fosforila&#231;&#227;o revers&#237;vel entre ATP e Cr para produzir fosfocreatina &#40;PCr&#41; e ADP&#44; atuando como tamp&#227;o de energia citos&#243;lica&#46; Durante a cicatriza&#231;&#227;o de feridas&#44; os queratin&#243;citos super expressam CK&#8208;BB para lidar com o aumento do metabolismo causado pela bioss&#237;ntese de nucleot&#237;dios&#46; A hip&#243;tese de que a toxicidade cut&#226;nea causada por novos agentes anticancer&#237;genos est&#225; associada ao estresse de queratin&#243;citos&#44; levando ao aumento dos n&#237;veis de CK na pele e possivelmente nos n&#237;veis de CK no plasma circulante&#44; foi levantada&#46; Garcia et al&#46; investigaram a associa&#231;&#227;o entre erup&#231;&#227;o cut&#226;nea e n&#237;veis plasm&#225;ticos de CK e conclu&#237;ram que a eleva&#231;&#227;o da CK plasm&#225;tica est&#225; associada ao desenvolvimento de erup&#231;&#227;o cut&#226;nea causada por EGFRi&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a></p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Biomarcadores e polimorfismos gen&#233;ticos</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alguns biomarcadores e polimorfismos gen&#233;ticos estudados como poss&#237;veis marcadores de risco para o desenvolvimento de erup&#231;&#227;o acneiforme ao usar EGFRi est&#227;o citados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> e discutidos a seguir&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kubo revisou estudos anteriores e encontrou v&#225;rias associa&#231;&#245;es&#44; descritas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#44; juntamente com outras descobertas sobre biomarcadores preditivos da gravidade da toxicidade do anti&#8208;EGFR no c&#226;ncer colorretal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hichert et al&#46; tamb&#233;m s&#227;o citados&#46; Seu artigo mostrou que pacientes com n&#237;veis s&#233;ricos elevados de fator de crescimento de hepat&#243;citos &#40;HGF&#41; desenvolveram erup&#231;&#227;o acneiforme menos grave&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a></p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No estudo de Froelich et al&#46;&#44; o polimorfismo de nucleot&#237;dio &#250;nico &#40;SNP&#41; rs849142 foi significantemente associado &#224; erup&#231;&#227;o acneiforme em pacientes tratados com EGFR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a></p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tan relatou que pacientes com baixa atividade de RAC&#8208;&#945; serina&#47;treonina&#8208;prote&#237;na quinase &#40;pAkt&#41; fosforilada s&#227;o mais propensos a desenvolver toxicidade acneiforme da pele ao usar EGFRi&#46; A adi&#231;&#227;o de um inibidor de MAPK &#224; terapia desses pacientes pode ajudar a controlar as erup&#231;&#245;es cut&#226;neas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a></p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paul et al&#46; mostraram que o baixo n&#237;vel s&#233;rico do ligante&#160;8 do motivo C&#8208;X&#8208;C &#40;CXCL8&#41; &#8211; um potente fator angiog&#234;nico &#8211; foi associado a maior gravidade da erup&#231;&#227;o acneiforme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a></p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m disso&#44; Jaka et al&#46; sugeriram que o polimorfismo SNP&#8208;216 do gene EGFR pode ser &#250;til para antecipar a resposta ao tratamento e o in&#237;cio de erup&#231;&#227;o acneiforme grave&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> Duas variantes gen&#233;ticas no gene do receptor de &#225;cido alfa retinoico &#40;RARA&#41; foram significantemente associadas &#224; toxicidade cr&#237;tica da pele &#40;incluindo pacientes com descama&#231;&#227;o e erup&#231;&#227;o cut&#226;nea acneiforme&#41;&#46; Esse achado pode representar um potencial alvo terap&#234;utico para tratamento profil&#225;tico ou reativo em pacientes submetidos a essa terapia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a></p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parmar et al&#46; descreveram mais de um polimorfismo gen&#233;tico correlacionado com toxicidades cut&#226;neas&#44; mas n&#227;o especificaram a rela&#231;&#227;o com erup&#231;&#227;o acneiforme&#44; apenas sobre toxicidade geral&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a></p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Tratamento e profilaxia</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um grupo multinacional e interdisciplinar de especialistas em cuidados oncol&#243;gicos de suporte revisou estudos pertinentes usando crit&#233;rios estabelecidos para desenvolver recomenda&#231;&#245;es para toxicidades dermatol&#243;gicas associadas a inibidores de EGFR&#46; Com base na maior frequ&#234;ncia de erup&#231;&#245;es cut&#226;neas em pacientes tratados com inibidores de EGFR e apresenta&#231;&#227;o consistente nas primeiras duas a quatro semanas de terapia&#44; o manejo profil&#225;tico &#233; recomendado&#44; a menos que haja contraindica&#231;&#245;es baseadas em fatores do paciente e&#47;ou do profissional de sa&#250;de&#46; Hidrocortisona&#160;1&#37; combinada com hidratante&#44; protetor solar e doxiciclina&#160;100&#160;mg&#44; duas vezes&#47;dia &#233; recomendada nas primeiras&#160;seis&#160;semanas&#44; com base em dados randomizados&#46; Outro estudo descobriu que a minociclina profil&#225;tica&#160;100&#160;mg&#47;dia &#233; agente eficaz na redu&#231;&#227;o do n&#250;mero de les&#245;es durante as primeiras oito semanas&#46; A doxiciclina parece ter perfil de seguran&#231;a mais favor&#225;vel&#44; especialmente em pacientes com disfun&#231;&#227;o renal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Enquanto isso&#44; a minociclina &#233; menos fotossensibilizante e&#44; portanto&#44; prefer&#237;vel em locais geogr&#225;ficos ou sazonais com alto &#237;ndice de UV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso de corticosteroides t&#243;picos de m&#233;dia a alta pot&#234;ncia &#233; recomendado com base em estudos que mostram a libera&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de quimiocinas inflamat&#243;rias ap&#243;s terapia com EGFRis&#46; A vitamina K3 &#40;menadiona&#41; est&#225; sendo investigada&#44; mas os relatos publicados sobre a vitamina K1 s&#227;o baseados em estudos sem grupos controle&#46; Da mesma maneira&#44; estudos que investigaram a isotretino&#237;na para o tratamento de erup&#231;&#245;es cut&#226;neas induzidas por EGFRis n&#227;o inclu&#237;ram grupos controles&#44; mas relatos consistentes de isotretino&#237;na em doses inferiores &#224;s usadas para acne suportam a recomenda&#231;&#227;o de seu uso quando outras medidas falharam&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Outras rea&#231;&#245;es</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m da erup&#231;&#227;o acneiforme&#44; outras toxicidades cut&#226;neas podem ocorrer com o uso de EGFRi&#59; a seguir elas s&#227;o discutidas&#44; sinteticamente&#46;</p><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Xerose e prurido</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fisiopatogenia da xerose associada &#224;s terapias&#8208;alvo&#44; em especial os EGFRis&#44; parece estar relacionada ao processo de diferencia&#231;&#227;o da epiderme e da homeostase&#46; Esses medicamentos levam a aumento da inflama&#231;&#227;o&#44; apoptose de queratin&#243;citos&#44; sensibilidade &#224; radia&#231;&#227;o UV e diferencia&#231;&#227;o alterada&#44; o que facilitaria o ressecamento cut&#226;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; que parece ter comportamento progressivo em dire&#231;&#227;o &#224;s extremidades&#44; piorando com o tempo do tratamento&#44; com pico em torno de um a tr&#234;s meses depois do in&#237;cio da medica&#231;&#227;o&#46; Pelo aumento da fragilidade cut&#226;nea&#44; pode ocorrer prurido&#44; forma&#231;&#227;o de fissuras e dor no local&#44; o que pode facilitar as infec&#231;&#245;es secund&#225;rias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Estudos conclu&#237;ram que a incid&#234;ncia da xerose foi maior em algumas classes de f&#225;rmacos&#44; dentre as quais os EGFRis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> Outros autores relatam que xerose cut&#226;nea est&#225; presente em at&#233;&#160;35&#37;&#160;dos pacientes que recebem terapia com EGFRi&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> J&#225; Valentine et al&#46; concordam que os EGFRis tiveram as maiores taxas de xerose&#44; mas citam em especial o panitumumabe&#44; com incid&#234;ncia total de&#160;47&#37; de xerose de todos os graus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Paron&#237;quia</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mecanismo fisiopatol&#243;gico que leva ao desenvolvimento dessas les&#245;es periungueais ainda &#233; desconhecido&#46; Acredita&#8208;se que as les&#245;es resultem da inibi&#231;&#227;o do EGFR e vias reguladoras da prolifera&#231;&#227;o dos queratin&#243;citos suprabasais&#44; o que levaria a altera&#231;&#245;es na diferencia&#231;&#227;o e migra&#231;&#227;o de c&#233;lulas epid&#233;rmicas associada &#224; inibi&#231;&#227;o da prolifera&#231;&#227;o de queratin&#243;citos e diminui&#231;&#227;o da sobreviv&#234;ncia celular por meio da indu&#231;&#227;o de apoptose&#46; Em fun&#231;&#227;o disso&#44; a epiderme periungueal se tornaria mais afinada&#44; podendo estar mais suscet&#237;vel ao trauma e assim a ocasionar rea&#231;&#227;o semelhante de inflama&#231;&#227;o secund&#225;ria &#224; presen&#231;a de corpo estranho&#46; Estuda&#8208;se tamb&#233;m a possibilidade da participa&#231;&#227;o do metabolismo do retinoide intracelular&#44; j&#225; que o uso de isotretino&#237;na e acitretina oral levam ao desenvolvimento de les&#245;es semelhantes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> Ocorre em aproximadamente quatro a oito semanas ap&#243;s o in&#237;cio do tratamento&#44; mas pode aparecer at&#233; seis meses ap&#243;s &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; H&#225; na literatura a descri&#231;&#227;o do in&#237;cio dos sintomas entre a 4&#170;&#160;e a&#160;8&#170;&#160;semanas ap&#243;s o in&#237;cio do tratamento com as terapias&#8208;alvo&#46; Portanto&#44; podemos considerar o in&#237;cio dos efeitos t&#243;xicos tardio quando comparados aos outros j&#225; citados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Em geral&#44; envolve v&#225;rios dedos e pode ocorrer forma&#231;&#227;o de granulomas e abscessos periungueais&#46; Os primeiros sinais s&#227;o inflama&#231;&#227;o eritematosa dolorosa com edema e sensibilidade aumentada nas dobras ungueais laterais&#46; Sangramento e sa&#237;da de secre&#231;&#227;o do local tamb&#233;m podem ocorrer&#46; Com a evolu&#231;&#227;o&#44; pode haver forma&#231;&#227;o de tecido de granula&#231;&#227;o fri&#225;vel nas dobras laterais da unha&#44; como granulomas periungueais&#46; Pode afetar qualquer d&#237;gito&#44; mas os polegares e&#44; especialmente&#44; os h&#225;lux s&#227;o os mais afetados&#44; provavelmente por estarem mais suscet&#237;veis a microtraumas repetidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> O granuloma piog&#234;nico &#233; tumor vascular benigno e &#233; considerado consequ&#234;ncia da paron&#237;quia&#46; Sua elevada frequ&#234;ncia nos pacientes em uso dessas medica&#231;&#245;es pode ser explicada por traumas repetidos e&#47;ou inflama&#231;&#227;o dos tecidos periungueais e alta vasculariza&#231;&#227;o da unidade ungueal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; Estudos sugerem a exist&#234;ncia de grande quantidade de receptores do VEGF nessa localiza&#231;&#227;o&#44; o que possibilitaria mais dessas rea&#231;&#245;es nesses locais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> Paron&#237;quia e granulomas periungueais s&#227;o relatados principalmente em resposta a EGFRis&#44; com incid&#234;ncia pr&#243;xima dos&#160;17&#37;&#44; incluindo todos os graus de toxicidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;48&#44;49</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Altera&#231;&#245;es capilares</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em camundongos&#44; a desregula&#231;&#227;o da via EGFR&#8208;Ras&#8208;Raf pode resultar em morfog&#234;nese anormal do fol&#237;culo piloso&#46; No entanto&#44; n&#227;o se sabe por que&#44; paradoxalmente&#44; os EGFRis resultam em alopecia do couro cabeludo&#44; mas resultam em hirsutismo e tricomegalia de sobrancelhas e c&#237;lios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> As altera&#231;&#245;es capilares geralmente se manifestam ap&#243;s dois meses de tratamento&#46; A alopecia no couro cabeludo &#233; tipicamente inflamat&#243;ria&#44; podendo ser cicatricial ou n&#227;o cicatricial&#46; No entanto&#44; a melhora espont&#226;nea do crescimento do cabelo &#233; observada ap&#243;s v&#225;rios meses de terapia cont&#237;nua com EGFRi&#46; Alopecia difusa leve &#233; relativamente frequente com EGFRis &#40;p&#46; ex&#46;&#44; erlotinibe&#44; afatinibe&#44; cetuximabe&#44; panitumumabe&#41;&#46; J&#225; alopecia cicatricial foi relatada em&#160;5&#37;&#160;dos pacientes tratados com cetuximabe&#44; o que &#233; citado na literatura como poss&#237;vel consequ&#234;ncia de infec&#231;&#227;o bacteriana secund&#225;ria do couro cabeludo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Paradoxalmente &#224; alopecia no couro cabeludo e extremidades&#44; pode ocorrer hirsutismo facial&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> a tricomegalia &#233; um achado recente e est&#225; associada a at&#233; 30&#37; dos pacientes em uso dessas medica&#231;&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Costumam acontecer nos c&#237;lios e ter in&#237;cio ap&#243;s&#160;10&#160;semanas do in&#237;cio do tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a> Em recente artigo&#44; Sartori DS et al&#46; demonstraram por microscopia eletr&#244;nica de varredura altera&#231;&#245;es capilares &#40;pili canaliculi&#41; induzidas pelo panitumumabe&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a></p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Altera&#231;&#245;es em mucosas</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As complica&#231;&#245;es orais relatadas em pacientes tratados com EGFRi s&#227;o infrequentes&#46; A complica&#231;&#227;o oral mais comumente relatada &#233; a mucosite&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Al&#233;m disso&#44; conjuntivite foi relatada em 6&#37;&#8208;20&#37; dos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> A genit&#225;lia est&#225; ocasionalmente envolvida com vulvovaginite seca &#40;especialmente em mulheres p&#243;s&#8208;menopausa&#41; ou balanite&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> De maneira mais ampla&#44; segundo Lacouture&#44; cerca de 15&#37; daqueles em uso de inibidores de TKI EGFR desenvolvem estomatite&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p></span></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conclus&#227;o</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os EGFRis s&#227;o uma importante modalidade terap&#234;utica no tratamento de pacientes oncol&#243;gicos&#46; No entanto&#44; apresentam toxicidade cut&#226;nea como uma de suas limita&#231;&#245;es &#8211; a erup&#231;&#227;o acneiforme &#233; a mais prevalente delas&#46; A revis&#227;o da literatura sobre os mecanismos que podem estar relacionados ao desenvolvimento da erup&#231;&#227;o acneiforme em pacientes em uso de EGFRi&#44; mesmo com necessidade de mais estudos em rela&#231;&#227;o ao tema&#44; sugere algumas liga&#231;&#245;es&#46; &#201; importante que o dermatologista esteja atento a alguns fatores de risco para o desenvolvimento da les&#227;o e&#44; assim&#44; proporcione tratamento precoce para o paciente e evite o abandono do tratamento oncol&#243;gico com consequente piora do progn&#243;stico&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Suporte financeiro</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Julia Kanaan Recuero&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Joana Roberta Fitz&#58; Elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Andrea Abe Pereira&#58; Elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Renan Rangel Bonamigo&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflito de interesses</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">&#201; crescente a frequ&#234;ncia do uso de medicamentos que atuam no receptor do fator de crescimento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41;&#44; com consequente aparecimento de toxicidade cut&#226;nea&#44; especificamente a erup&#231;&#227;o acneiforme&#46; Os autores revisam amplamente o tema&#44; preocupados em descrever as formas como esses medicamentos podem afetar a pele e os anexos cut&#226;neos&#44; ou seja&#44; a fisiopatologia que abrange a toxicidade cut&#226;nea relacionada ao uso dos inibidores do EGFR &#40;EGFRis&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; foi poss&#237;vel listar os fatores de risco que podem estar associados a esse efeito adverso desses medicamentos&#46; Com base nesses recentes conhecimentos&#44; espera&#8208;se auxiliar no manejo dos pacientes mais vulner&#225;veis &#224; toxicidade&#44; diminuindo morbidades e melhorando a qualidade de vida dos doentes em tratamento com EGFRis&#46; Outras quest&#245;es relacionadas &#224; toxicidade dos EGFRis&#44; como os aspectos cl&#237;nicos sistematizados por gradua&#231;&#245;es da erup&#231;&#227;o acneiforme&#44; e outras diferentes formas de rea&#231;&#245;es cutaneomucosas&#44; tamb&#233;m est&#227;o inseridas no artigo&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Secre&#231;&#227;o seb&#225;cea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Radia&#231;&#227;o UV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">N&#237;veis de CPK</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Refer&#234;ncia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biomarcador &#47; polimorfismo gen&#233;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fator de risco para toxicidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vallb&#246;hmer et al&#46; &#40;2005&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ciclo&#8208;oxigenase&#8208;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Baixa express&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baixa express&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baixa express&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Parmar et al&#46; &#40;2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PIK3CA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Muta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXCL8 &#40;IL&#8208;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baixos n&#237;veis s&#233;ricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Takahashi et al&#46; &#40;2014&#44; 2015&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Epiregulin &#40;EREG&#41; Amphiregulin &#40;AREG&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baixos n&#237;veis s&#233;ricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hichert et al&#46; &#40;2017&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Altos n&#237;veis s&#233;ricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Froelich et al&#46; &#40;2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">SNP&#8208; rs849142&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Muta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RARA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Muta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Informação do artigo

ISSN: 26662752
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.abdp.2023.03.010

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	57	20	77
2024 Outubro	584	160	744
2024 Setembro	651	133	784
2024 Agosto	639	224	863
2024 Julho	517	156	673
2024 Junho	438	131	569
2024 Maio	420	131	551
2024 Abril	550	130	680
2024 Mar�o	629	146	775
2024 Fevereiro	576	110	686
2024 Janeiro	475	133	608
2023 Dezembro	464	123	587
2023 Novembro	603	201	804
2023 Outubro	569	104	673
2023 Setembro	489	160	649
2023 Agosto	483	95	578
2023 Julho	456	177	633
2023 Junho	196	58	254
2023 Maio	117	60	177

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