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a literatura dispon&#237;vel &#233; examinada e &#233; fornecida uma vis&#227;o geral dos casos relatados de reativa&#231;&#227;o de diferentes HHVs ap&#243;s infec&#231;&#227;o com COVID&#8208;19 ou vacina&#231;&#227;o contra esse v&#237;rus&#59; considera&#8208;se a possibilidade de que muitas manifesta&#231;&#245;es originalmente atribu&#237;das &#224; COVID&#8208;19 possam de fato ser decorrentes da reativa&#231;&#227;o desses v&#237;rus&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">M&#233;todos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi realizada pesquisa bibliogr&#225;fica &#40;dezembro de 2021&#41; no banco de dados PubMed usando os seguintes termos&#44; sem restri&#231;&#245;es&#58; &#8220;COVID&#8208;19&#8221;&#44; &#8220;SARS&#8208;CoV&#8208;2&#8221;&#44; &#8220;COVID&#8208;19 Vaccines&#8221;&#44; &#8220;human herpesviruses&#8221;&#44; &#8220;human herpes virus&#8221;&#44; &#8220;varicella zoster virus&#8221;&#44; &#8220;Epstein&#8208;Barr virus&#8221;&#44; &#8220;cytomegalovirus&#8221;&#44; &#8220;human herpes virus 1&#8221;&#44; &#8220;human herpes virus 2&#8221;&#44; &#8220;human herpes virus 6&#8221;&#44; &#8220;human herpes virus 7&#8221;&#44; e &#8220;human herpes virus 8&#8221;&#46; Os t&#237;tulos e resumos de todos os tipos de estudos&#44; desde relatos de casos at&#233; revis&#245;es&#44; foram revisados quanto &#224; relev&#226;ncia&#46; Foram aceitos artigos em ingl&#234;s ou espanhol&#46; Em casos de artigos de relev&#226;ncia incerta&#44; todo o artigo foi revisado para determinar sua adequa&#231;&#227;o para inclus&#227;o&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Herpesv&#237;rus simples tipo 1</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estima&#8208;se que 66&#37; da popula&#231;&#227;o mundial esteja infectada com o HSV&#8208;1&#46; O HSV&#8208;1 &#233; transmitido principalmente de pessoa para pessoa por meio de secre&#231;&#245;es orais infectadas durante contato pr&#243;ximo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Ap&#243;s a infec&#231;&#227;o inicial&#44; a infec&#231;&#227;o cr&#244;nica se estabelece nos g&#226;nglios sensoriais e &#233; reativada na mucosa e na pele&#46; Embora as infec&#231;&#245;es sejam frequentemente assintom&#225;ticas&#44; elas podem produzir uma variedade de sinais e sintomas&#46; Esses podem incluir les&#245;es periorais ou orais recorrentes &#40;&#8220;herpes labial&#8221;&#41; e les&#245;es cut&#226;neas e mucosas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante as recorr&#234;ncias do HSV&#44; o v&#237;rus reativado muda de replica&#231;&#227;o latente para l&#237;tica nos neur&#244;nios dos g&#226;nglios trig&#234;meos ou sacrais e viaja via transporte axonal anter&#243;grado para c&#233;lulas epiteliais&#44; onde se replica e pode ser eliminado de maneira assintom&#225;tica ou dar origem a ulcera&#231;&#227;o clinicamente aparente&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A frequ&#234;ncia de reativa&#231;&#227;o &#233; maior em hospedeiros imunocomprometidos&#44; pois a conten&#231;&#227;o do HSV requer imunidade celular intacta&#46; No entanto&#44; mesmo em indiv&#237;duos com vigorosa resposta imune humoral e celular&#44; o HSV&#8208;1 evita a erradica&#231;&#227;o por meio de m&#250;ltiplos mecanismos de evas&#227;o imune&#46; Estudos em humanos demonstraram papel fundamental das c&#233;lulas T na vigil&#226;ncia imunol&#243;gica e na conten&#231;&#227;o inicial da reativa&#231;&#227;o do HSV&#8208;1 na mucosa e nos g&#226;nglios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> O comprometimento imunol&#243;gico pode ser desencadeado por qualquer um de uma ampla variedade de mecanismos&#44; incluindo infec&#231;&#245;es por outros v&#237;rus&#44; como SARS&#8208;CoV&#8208;2&#44; que causa linfopenia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rios artigos descreveram a reativa&#231;&#227;o do HSV&#8208;1 em pacientes com COVID&#8208;19&#46; Le Balc&#8217;h et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> publicaram a primeira s&#233;rie de 36 casos de reativa&#231;&#227;o do HSV&#8208;1 em pacientes graves com COVID e relataram taxas mais altas do que as descritas em estudos anteriores de pacientes gravemente doentes&#46; Desde ent&#227;o&#44; muitos casos semelhantes foram relatados&#44; variando de leves &#40;p&#46; ex&#46;&#44; les&#245;es de HSV no l&#225;bio&#41; a manifesta&#231;&#245;es mais graves&#44; incluindo dois casos fatais por insufici&#234;ncia hep&#225;tica aguda secund&#225;ria a HSV&#8208;1 e polineuropatia craniana&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O HSV&#8208;1 foi detectado em muitos tecidos diferentes em pacientes com COVID&#8208;19&#46; Em maio de 2020&#44; Hu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> demonstraram a presen&#231;a de HSV&#8208;1 latente no segmento anterior ocular e no humor aquoso de pacientes infectados com SARS&#8208;CoV&#8208;2 e especularam que a infec&#231;&#227;o latente por HSV&#8208;1 pode ter sido ativada em resposta ao comprometimento imunol&#243;gico causado pela infec&#231;&#227;o por COVID&#8208;19&#46; Essa hip&#243;tese foi posteriormente confirmada em m&#250;ltiplos casos de ceratite por HSV&#8208;1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora v&#225;rias manifesta&#231;&#245;es cut&#226;neas e mucosas tenham sido inicialmente atribu&#237;das diretamente ao SARS&#8208;CoV&#8208;2&#44; mais tarde foi sugerido que algumas&#44; incluindo les&#245;es orais&#44; poderiam ser o resultado da reativa&#231;&#227;o de outros v&#237;rus mais comuns&#46; K&#228;mmerer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> detectaram anti&#8208;HSV IgM em amostras de soro de um paciente que desenvolveu gengivoestomatite herp&#233;tica&#44; e Kano et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> relataram um caso de glossite herp&#233;tica relacionado ao tratamento de COVID&#8208;19&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A coexist&#234;ncia de HSV&#8208;1 e SARS&#8208;CoV&#8208;2 tamb&#233;m &#233; considerada no manejo cl&#237;nico de pacientes com COVID&#8208;19&#58; a reativa&#231;&#227;o pulmonar de HSV&#8208;1 em pacientes ventilados de modo invasivo &#233; fen&#244;meno conhecido&#44; e secre&#231;&#245;es traqueais e amostras de lavagem br&#244;nquica s&#227;o analisadas por rea&#231;&#227;o em cadeia de polimerase &#40;PCR&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction</span>&#41; para HSV&#8208;1&#46; Essa reativa&#231;&#227;o do HSV&#8208;1 coincide com diminui&#231;&#227;o na express&#227;o de genes estimulados por interferon e aumento nas c&#233;lulas T CD38&#43;HLADR&#43; CD8&#43; muito ativadas nos est&#225;gios avan&#231;ados da infec&#231;&#227;o por SARS&#8208;CoV&#8208;2&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com o desenvolvimento de novas vacinas para SARS&#8208;CoV&#8208;2&#44; come&#231;aram a aparecer relatos de reativa&#231;&#227;o do HSV&#8208;1 em indiv&#237;duos recentemente inoculados&#46; Essa correla&#231;&#227;o foi observada no esquema do cart&#227;o amarelo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">yellow card</span>&#41; do Reino Unido para registro de incidentes adversos com medicamentos&#59; um total de 369 casos de infec&#231;&#245;es por HSV associados a vacinas COVID&#8208;19 est&#227;o registrados no banco de dados europeu de suspeitas de rea&#231;&#245;es adversas a medicamentos &#40;EudraVigilance&#41;&#58; 57 ap&#243;s CX&#8208;024414&#59; 305 depois de Tozinameran&#59; 118 ap&#243;s CHADOX1 NCOV&#8208;19&#59; e sete ap&#243;s AD26&#46;COV2&#46;S &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> O vi&#233;s de relato &#233; muito prov&#225;vel&#44; uma vez que as reativa&#231;&#245;es do HSV&#8208;1 provavelmente s&#227;o subdiagnosticadas em decorr&#234;ncia de sua natureza in&#243;cua&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Herpesv&#237;rus simples tipo 2</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O HSV&#8208;2 &#233; pat&#243;geno onipresente que causa principalmente infec&#231;&#245;es genitais&#46; O herpes genital &#233; uma das infec&#231;&#245;es sexualmente transmiss&#237;veis mais comuns em todo o mundo&#46; Embora o HSV&#8208;2 continue sendo a principal causa de infec&#231;&#245;es recorrentes por herpes genital &#40;70 a 90&#37; no geral&#41;&#44; a propor&#231;&#227;o causada pelo HSV&#8208;1 vem aumentando&#46; Infec&#231;&#245;es prim&#225;rias&#44; iniciais n&#227;o prim&#225;rias e recorrentes podem ser sintom&#225;ticas ou assintom&#225;ticas&#46; Particularmente&#44; 81&#37; daqueles com sorologia positiva n&#227;o t&#234;m diagn&#243;stico pr&#233;vio de infec&#231;&#227;o genital por HSV&#46; A infec&#231;&#227;o genital por HSV&#8208;2 tamb&#233;m aumenta o risco de adquirir e transmitir a infec&#231;&#227;o por HIV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> PCR &#233; cada vez mais utilizada como m&#233;todo mais r&#225;pido&#44; sens&#237;vel e espec&#237;fico para detectar o DNA do HSV em amostras de pele e de outros &#243;rg&#227;os&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">At&#233; o momento&#44; h&#225; apenas um caso relatado de infec&#231;&#227;o por SARS&#8208;CoV&#8208;2 e infec&#231;&#227;o concomitante pelo v&#237;rus da imunodefici&#234;ncia humana&#44; HSV&#8208;2 e SARS&#8208;CoV&#8208;2&#44; com curso cl&#237;nico fulminante e resultado falso&#8208;negativo da PCR em tempo real&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um total de 365 casos de HSV&#8208;2 ap&#243;s vacina&#231;&#227;o contra a COVID&#8208;19 foram registrados no banco de dados EudraVigilance &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#58; 41 ap&#243;s CX&#8208;024414&#59; 200 depois de Tozinameran&#59; 116 ap&#243;s CHADOX1 NCOV&#8208;19&#59; e oito ap&#243;s AD26&#46;COV2&#46;S&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">V&#237;rus varicela&#8208;z&#243;ster</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Herpes&#8208;z&#243;ster &#40;HZ&#41; est&#225; associado a alta morbidade&#46; &#201; causado pela reativa&#231;&#227;o do v&#237;rus varicela&#8208;z&#243;ster &#40;VZV&#41; latente ap&#243;s decl&#237;nio da imunidade mediada por c&#233;lulas&#44; resultando no aparecimento de p&#225;pulas agrupadas&#44; metamericamente distribu&#237;das sobre uma base eritematosa que evoluem rapidamente para ves&#237;culas&#44; que por sua vez podem progredir para p&#250;stulas&#46; O HZ tem sido associado a idade avan&#231;ada&#44; mas pode ocorrer em indiv&#237;duos doentes e naqueles tratados com imunossupressores e at&#233; mesmo em indiv&#237;duos imunocompetentes&#46; Sabe&#8208;se agora que a infec&#231;&#227;o por SARS&#8208;CoV&#8208;2 afeta linf&#243;citos T&#44; especialmente c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> e <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41;&#44; resultando em estado imunocomprometido que pode desencadear a reativa&#231;&#227;o de infec&#231;&#245;es virais latentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Essa associa&#231;&#227;o veio &#224; tona pela primeira vez quando foram observados aumentos no n&#250;mero de casos de HZ durante o surto de COVID&#8208;19 em rela&#231;&#227;o ao per&#237;odo correspondente em 2019 em v&#225;rios pa&#237;ses diferentes&#44; incluindo Turquia e Brasil&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relatos de casos e s&#233;ries de casos descreveram pacientes com HZ ap&#243;s COVID&#8208;19&#44; mais frequentes dentro de uma a duas semanas ap&#243;s a infec&#231;&#227;o por COVID&#8208;19&#44; na maioria dos casos com apresenta&#231;&#227;o t&#237;pica afetando um &#250;nico derm&#225;tomo&#46; Apresenta&#231;&#245;es at&#237;picas de HZ foram relatadas&#44; especialmente em pacientes com linfopenia&#44; causando envolvimento multimetam&#233;rico e necrose cut&#226;nea e&#44; nos casos mais graves&#44; oclus&#227;o da veia central da retina&#44; meningite e encefalomielite&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes idosos imunocomprometidos s&#227;o mais suscet&#237;veis a HZ grave e fatal&#46; O HZ foi proposto como biomarcador cl&#237;nico de COVID&#8208;19&#59; postulou&#8208;se que o envolvimento oft&#225;lmico pode constituir complica&#231;&#227;o ou indicador de infec&#231;&#227;o por COVID&#8208;19&#44; particularmente em pacientes jovens&#44; imunocompetentes e em mulheres gr&#225;vidas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Essa associa&#231;&#227;o foi investigada por an&#225;lises bioinform&#225;ticas que examinam o potencial <span class="elsevierStyleItalic">crosstalk</span> gen&#233;tico entre HZ e COVID&#8208;19&#44; e aumentos na diferencia&#231;&#227;o de c&#233;lulas Th17 e&#44; consequentemente&#44; sinaliza&#231;&#227;o de IL&#8208;17 foram descritos em COVID&#8208;19 e HZ&#44; sugerindo que a sinaliza&#231;&#227;o de IL&#8208;17 pode ser um mecanismo pelo qual a COVID&#8208;19 pode aumentar o risco de HZ&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; muito prov&#225;vel que a preval&#234;ncia de coinfec&#231;&#227;o seja subestimada&#44; j&#225; que muitos casos foram diagnosticados por telemedicina e os exames laboratoriais necess&#225;rios para HZ estavam dispon&#237;veis apenas em um n&#250;mero limitado de casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; mais debate sobre a coinfec&#231;&#227;o de COVID&#8208;19 com a varicela &#40;mais comumente conhecida como catapora&#41;&#46; Recalcati et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> relataram pela primeira vez que ves&#237;culas semelhantes &#224; varicela poderiam constituir manifesta&#231;&#227;o cut&#226;nea do COVID&#8208;19&#46; Posteriormente&#44; Marzano et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> relataram que 22 pacientes com teste nasofar&#237;ngeo positivo para COVID&#8208;19 desenvolveram exantema papulovesicular semelhante &#224; varicela&#46; Esse tipo de exantema foi relacionado a les&#245;es cl&#237;nicas t&#237;picas e sintomas de herpes simples&#47;z&#243;ster&#46; Llamas&#8208;Velasco et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> realizaram PCR de <span class="elsevierStyleItalic">microarray</span> de herpesv&#237;rus em tr&#234;s pacientes com SARS&#8208;CoV&#8208;2 e erup&#231;&#227;o vesicular e detectaram o VZV e outras sequ&#234;ncias de DNA de herpesv&#237;rus no conte&#250;do das ves&#237;culas&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem poucos casos de varicela no contexto de uma infec&#231;&#227;o por COVID&#8208;19 em que foram detectados anticorpos IgM positivos contra VZV ou onde foi realizada an&#225;lise molecular do conte&#250;do da ves&#237;cula&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em geral&#44; foram descritos casos em jovens com sinais cl&#237;nicos t&#237;picos de varicela e infec&#231;&#227;o por SARS&#8208;CoV&#8208;2&#44; incluindo febre alta&#44; mialgia&#44; secre&#231;&#227;o nasal e erup&#231;&#227;o cut&#226;nea composta por ves&#237;culas&#44; eros&#245;es e crostas associadas a enantema petequial da mucosa palatal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> Entretanto&#44; tamb&#233;m foram relatados casos de envolvimento mais grave&#44; com o desenvolvimento de pneumonia por varicela&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> Esse diagn&#243;stico presuntivo deve ser estabelecido precocemente para iniciar o tratamento com aciclovir&#44; que previne a progress&#227;o do acometimento pulmonar&#44; diminuindo a probabilidade de desfecho fatal&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m dos testes laboratoriais para distinguir o exantema semelhante &#224; varicela daquele causado pela varicela&#44; diferentes padr&#245;es histopatol&#243;gicos foram descritos&#46; No exantema semelhante &#224; varicela&#44; a histopatologia mostra acant&#243;lise e disceratose com ves&#237;cula intraepid&#233;rmica unilocular suprabasal&#44; sem as grandes c&#233;lulas multinucleadas e a baloniza&#231;&#227;o t&#237;pica da varicela&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> Por outo lado&#44; a incid&#234;ncia de varicela e outras infec&#231;&#245;es virais diminuiu drasticamente desde a implementa&#231;&#227;o das medidas de controle da COVID&#8208;19&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Casos de HZ ap&#243;s administra&#231;&#227;o de vacinas contra o SARS&#8208;CoV&#8208;2 foram relatados em todo o mundo&#46; A maior s&#233;rie e revis&#227;o descritiva inclui 399 casos&#44; e outra revis&#227;o sistem&#225;tica descreve 91 casos de reativa&#231;&#227;o de VZV ap&#243;s a vacina&#231;&#227;o contra COVID&#8208;19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> &#8211; n&#250;meros menores do que os registrados no EudraVigilance &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46; O n&#250;mero de casos de HZ associados &#224;s vacinas COVID&#8208;19 registrados no banco de dados EudraVigilance &#233; 1&#46;410 para CX&#8208;024414&#44; 9&#46;652 para Tozinameran&#44; 3&#46;054 para CHADOX1 NCOV&#8208;19 e 205 para AD26&#46;COV2&#46;S&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma revis&#227;o sistem&#225;tica de Katsikas Triantafyllidis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> relatou que a distribui&#231;&#227;o dermatomal das les&#245;es cut&#226;neas foi vari&#225;vel nos pacientes com reativa&#231;&#227;o de HZ ap&#243;s a vacina&#231;&#227;o contra COVID&#8208;19&#44; embora a regi&#227;o mam&#225;ria tenha sido o local anat&#244;mico mais frequentemente afetado&#46; A maioria das les&#245;es e sintomas apareceram ap&#243;s a administra&#231;&#227;o da primeira dose da vacina&#46; Houve tend&#234;ncia de maior suscetibilidade nos pacientes com idade<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 60 anos&#46; A maioria dos pacientes foi tratada com valaciclovir oral em monoterapia&#46; Al&#233;m disso&#44; a maioria dos pacientes afetados apresentava doen&#231;a autoimune concomitante e&#47;ou estava recebendo terapia imunossupressora&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora a causalidade ainda n&#227;o tenha sido estabelecida&#44; o aumento da conscientiza&#231;&#227;o e a identifica&#231;&#227;o precoce do HZ s&#227;o cruciais para garantir o manejo ideal desses pacientes&#46; Um dos estudos mais recentes sobre as correla&#231;&#245;es cl&#237;nicas e patol&#243;gicas das rea&#231;&#245;es cut&#226;neas &#224; vacina contra a COVID&#8208;19 reporta quatro casos de HZ p&#243;s&#8208;vacinal em que a histopatologia revelou altera&#231;&#245;es citop&#225;ticas virais&#44; levando os autores a propor que a resposta imune induzida pela vacina&#231;&#227;o pode desencadear a reativa&#231;&#227;o de outros v&#237;rus&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">V&#237;rus de Epstein Barr</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O EBV&#44; gammaherpesv&#237;rus humano 4&#44; infecta linf&#243;citos B e c&#233;lulas epiteliais&#46; Ap&#243;s a infec&#231;&#227;o prim&#225;ria&#44; o EBV persiste em estado latente em c&#233;lulas B individuais&#46; O EBV latente &#233; encontrado em aproximadamente 95&#37; da popula&#231;&#227;o humana&#46; A presen&#231;a de EBV em linf&#243;citos B tem sido associada ao aparecimento de doen&#231;as linfoproliferativas e doen&#231;as autoimunes&#44; como esclerose m&#250;ltipla&#44; l&#250;pus eritematoso sist&#234;mico&#44; artrite reumatoide e dermatomiosite&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#250;ltiplos fatores t&#234;m sido implicados na reativa&#231;&#227;o do EBV&#44; em particular estresse psicol&#243;gico&#44; incluindo estresse associado a hospitaliza&#231;&#227;o por v&#225;rios dias&#46; A reativa&#231;&#227;o ocorre mais provavelmente em pacientes imunossuprimidos &#40;p&#46; ex&#46;&#44; receptores de transplante&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> V&#225;rios estudos descreveram o aumento da reativa&#231;&#227;o do EBV em pacientes com COVID&#8208;19&#44; especialmente aqueles gravemente doentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a> Paolucci et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> detectaram DNA do EBV em 95&#44;2&#37; dos pacientes com COVID&#8208;19 internados em unidade de terapia intensiva &#40;UTI&#41;&#44; al&#233;m de redu&#231;&#245;es significantes nas contagens de c&#233;lulas CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> e NK&#46; Essa reativa&#231;&#227;o ocorreu mais precocemente ap&#243;s a hospitaliza&#231;&#227;o em UTI e foi associada &#224; interna&#231;&#227;o de longo prazo&#46; O curso da COVID&#8208;19 pode ser agravado em pacientes que sofrem reativa&#231;&#227;o de EBV&#58; esses pacientes tiveram taxa de mortalidade mais alta e receberam mais suporte imunol&#243;gico do que pacientes com SARV&#8208;CoV&#8208;2 sem coinfec&#231;&#227;o por EBV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> De fato&#44; Solomay TV et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> relataram que doen&#231;a grave e pneumonite foram mais comuns em pacientes com coinfec&#231;&#227;o por EBV&#46; Esses pacientes apresentam febre mais frequente&#44; marcadores de inflama&#231;&#227;o elevados &#40;prote&#237;na C&#8208;reativa&#41; e n&#237;veis aumentados de enzimas hep&#225;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Embora altera&#231;&#245;es leves nos testes de fun&#231;&#227;o hep&#225;tica sejam comuns em pacientes com infec&#231;&#227;o por COVID&#8208;19&#44; a eleva&#231;&#227;o acentuada das enzimas hep&#225;ticas deve levantar a suspeita de coinfec&#231;&#227;o por EBV&#46; Essas observa&#231;&#245;es destacam a import&#226;ncia de diferenciar entre as manifesta&#231;&#245;es do EBV e as complica&#231;&#245;es associadas &#224; COVID&#8208;19&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um estudo relatou reativa&#231;&#245;es de EBV em 60&#37; dos pacientes com sintomas prolongados de COVID&#8208;19 ap&#243;s a resolu&#231;&#227;o da doen&#231;a aguda&#44; em compara&#231;&#227;o com 10&#37; em um grupo controle&#44; sugerindo que alguns sintomas de COVID&#8208;19 de longo prazo podem ser decorrentes da reativa&#231;&#227;o do EBV&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m disso&#44; Verma et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> relataram que a reativa&#231;&#227;o do EBV em c&#233;lulas epiteliais nasofar&#237;ngeas e orofar&#237;ngeas aumenta a express&#227;o da enzima conversora de angiotensina 2 &#40;ECA2&#41;&#44; o receptor celular para SARS&#8208;CoV&#8208;2&#44; favorecendo assim a infec&#231;&#227;o pelo v&#237;rus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A base de dados EudraVigilance cont&#233;m 63 casos de reativa&#231;&#227;o de EBV ap&#243;s vacina&#231;&#227;o contra COVID&#8208;19 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#58; 12 para CX&#8208;024414&#59; 38 para Tozinameran&#59; 12 para CHADOX1 NCOV&#8208;19&#59; e um para AD26&#46;COV2&#46;S&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Um &#250;nico caso de linfoma difuso de grandes c&#233;lulas B positivo para EBV ap&#243;s a vacina contra COVID&#8208;19 foi relatado em um receptor de transplante de cora&#231;&#227;o&#46; Um estudo n&#227;o relatou aumento na reativa&#231;&#227;o do herpesv&#237;rus&#44; incluindo o EBV&#44; uma semana ap&#243;s <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> uma semana antes da vacina&#231;&#227;o contra COVID&#8208;19 &#40;Tozinameran&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Citomegalov&#237;rus</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O citomegalov&#237;rus &#40;CMV&#41; &#233; um membro da fam&#237;lia Herpesviridae&#44; e sua preval&#234;ncia aumenta com a idade&#46; Tipicamente&#44; causa infec&#231;&#227;o prim&#225;ria em indiv&#237;duos jovens e&#44; subsequentemente&#44; persiste em estado latente durante toda a vida do hospedeiro&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O CMV permanece assintom&#225;tico em indiv&#237;duos imunocompetentes&#46; Entretanto&#44; o aumento da taxa de reativa&#231;&#227;o do CMV em pacientes imunossuprimidos&#44; incluindo receptores de transplante de &#243;rg&#227;os s&#243;lidos e pacientes com AIDS ou c&#226;ncer&#44; &#233; uma grande preocupa&#231;&#227;o e pode exigir profilaxia antiviral&#46; Esse fen&#244;meno tamb&#233;m foi descrito em pacientes previamente saud&#225;veis internados em UTI&#44; que tamb&#233;m apresentam maior risco de reativa&#231;&#227;o de outros herpesv&#237;rus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> De fato&#44; essas taxas parecem ser ainda mais altas em pacientes gravemente doentes com COVID&#8208;19&#44; com reativa&#231;&#227;o viral relatada em quase 50&#37; dos pacientes na s&#233;rie de Le Balc&#8217;h et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> e outros autores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Tanto a linfopenia grave quanto a ventila&#231;&#227;o mec&#226;nica s&#227;o fatores de risco conhecidos para infec&#231;&#245;es virais secund&#225;rias&#44; o que explicaria&#44; pelo menos em parte&#44; esse efeito&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muitos casos de reativa&#231;&#227;o de CMV em pacientes com COVID&#8208;19 foram relatados&#44; alguns com consequ&#234;ncias fatais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> A reativa&#231;&#227;o do CMV pode se manifestar com ampla variedade de sintomas&#44; incluindo sangramento gastrintestinal e colite&#44; febre persistente e pneumonia secund&#225;ria&#44; todos associados a pior progn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> A linfopenia acentuada e persistente &#233; caracter&#237;stica da infec&#231;&#227;o grave por COVID&#8208;19&#46; Al&#233;m disso&#44; agentes imunossupressores potentes&#44; incluindo corticosteroides em altas doses e antagonistas de IL&#8208;6&#44; como tocilizumabe&#44; s&#227;o mais frequentemente utilizados nesses pacientes&#46; Esses dois fatores podem contribuir para risco aumentado de reativa&#231;&#227;o do CMV em pacientes gravemente doentes com COVID&#8208;19&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudos t&#234;m investigado o papel do CMV na regula&#231;&#227;o da resposta imune&#46; O CMV parece contribuir para a senesc&#234;ncia imunol&#243;gica acelerada e para exacerbar a tempestade de citocinas associada &#224; infec&#231;&#227;o grave por COVID&#8208;19&#44; alterando assim negativamente a resposta do hospedeiro &#224; infec&#231;&#227;o por COVID&#8208;19&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> Consequentemente&#44; pacientes coinfectados com COVID&#8208;19 e CMV parecem ter pior progn&#243;stico&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> e essa desregula&#231;&#227;o da resposta imune tamb&#233;m pode explicar por que pacientes idosos&#44; geralmente soropositivos para CMV&#44; desenvolvem doen&#231;a mais grave&#46; Em concord&#226;ncia com esses achados&#44; as &#225;reas com maior preval&#234;ncia de soropositividade para CMV tamb&#233;m apresentam taxas de mortalidade mais altas por COVID&#8208;19&#46; Um total de 56 casos de reativa&#231;&#227;o de CMV ap&#243;s a vacina&#231;&#227;o com COVID&#8208;19 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41; foi relatado na Europa&#58; dez ap&#243;s CX&#8208;024414&#59; 39 depois de Tozinameran&#59; seis ap&#243;s CHADOX1 NCOV&#8208;19&#59; e um caso ap&#243;s AD26&#46;COV2&#46;S&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Herpesv&#237;rus humano 6 e 7</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O HHV&#8208;6 &#233; um beta&#8208;herpesv&#237;rus generalizado&#44; geneticamente relacionado ao CMV humano&#46; O HHV&#8208;6 exibe amplo tropismo celular <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e&#44; como outros herpesv&#237;rus&#44; induz infec&#231;&#227;o latente ao longo da vida em seres humanos&#46; Muitas infec&#231;&#245;es ativas por HHV&#8208;6&#44; correspondendo a infec&#231;&#245;es prim&#225;rias&#44; reativa&#231;&#245;es ou reinfec&#231;&#245;es ex&#243;genas&#44; s&#227;o assintom&#225;ticas&#46; No entanto&#44; o v&#237;rus pode causar doen&#231;as graves&#44; principalmente em indiv&#237;duos imunocomprometidos&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Doen&#231;as cut&#226;neas associadas &#224; infec&#231;&#227;o por HHV&#8208;6 incluem ros&#233;ola infantil&#44; pitir&#237;ase r&#243;sea &#40;PR&#41;&#44; s&#237;ndrome de Gianotti&#8208;Crosti&#44; rea&#231;&#227;o medicamentosa com eosinofilia e sintomas sist&#234;micos e p&#250;rpura trombocitop&#234;nica&#44; entre outras&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> No caso da PR&#44; v&#225;rios estudos estabeleceram papel causal da reativa&#231;&#227;o ativa sist&#234;mica do HHV&#8208;6 e&#47;ou HHV&#8208;7&#44; com base na detec&#231;&#227;o de DNA viral no plasma de pacientes com PR&#44; na express&#227;o de mRNA e ant&#237;genos virais espec&#237;ficos e detec&#231;&#227;o por microscopia eletr&#244;nica de v&#237;rions de HHV em les&#245;es de PR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> Contudo&#44; &#233; dif&#237;cil estabelecer uma associa&#231;&#227;o etiol&#243;gica entre a infec&#231;&#227;o por HHV&#8208;6 e doen&#231;a cut&#226;nea devido &#224; onipresen&#231;a e preval&#234;ncia quase universal do v&#237;rus e &#224;s limita&#231;&#245;es das ferramentas de pesquisa atuais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A associa&#231;&#227;o entre SARS&#8208;CoV&#8208;2 e HHV&#8208;6 &#233; apoiada por v&#225;rios relatos durante a pandemia de COVID&#8208;19&#44; descrevendo aumento da incid&#234;ncia de PR&#59; em um caso&#44; a reativa&#231;&#227;o do HHV&#8208;6 foi confirmada por PCR s&#233;rico&#46; O presente grupo detectou sorologia positiva de IgM e&#47;ou soroconvers&#227;o de IgG para HHV&#8208;6 em 12 pacientes que preenchiam crit&#233;rios cl&#237;nicos e&#47;ou microbiol&#243;gicos de COVID&#8208;19 e que apresentavam diferentes manifesta&#231;&#245;es cut&#226;neas&#44; incluindo erup&#231;&#227;o semelhante &#224; PR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> Tamb&#233;m foi relatado um caso de erup&#231;&#227;o semelhante &#224; PR em um paciente com COVID&#8208;19 com positividade da prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">spike</span> do SARS&#8208;CoV&#8208;2 na histopatologia de pele&#44; sugerindo rela&#231;&#227;o patog&#234;nica direta com esse v&#237;rus&#44; embora o <span class="elsevierStyleItalic">status</span> de HHV&#8208;6 desse paciente n&#227;o tenha sido investigado&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Essa reativa&#231;&#227;o n&#227;o foi descrita apenas em associa&#231;&#227;o com PR&#44; mas tamb&#233;m em pacientes gravemente doentes com COVID&#8208;19&#46; Em sua s&#233;rie de 34 pacientes com COVID&#8208;19&#44; Simonnet et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> detectaram viremia do HHV&#8208;6 em sete &#40;22&#37;&#41; pacientes&#44; embora o status do HHV&#8208;6 n&#227;o tenha sido associado &#224; morbidade e mortalidade&#46; Essa porcentagem est&#225; pr&#243;xima da frequ&#234;ncia relatada em grandes estudos de pacientes com choque s&#233;ptico&#46; Uma limita&#231;&#227;o do estudo de Simonnet et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> foi a aus&#234;ncia de um grupo controle para compara&#231;&#227;o&#44; o que impediu os autores de determinar se a infec&#231;&#227;o por SARS&#8208;CoV&#8208;2 ou a &#8220;imunossupress&#227;o adquirida na UTI&#8221; foram os principais fatores de reativa&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um relato descreveu a reativa&#231;&#227;o do HHV&#8208;6 no sistema nervoso central de um paciente com COVID&#8208;19 e concomit&#226;ncia de mielite por HHV&#8208;6 e mielite parainfecciosa de oligodendr&#243;citos mediada por anticorpo glicoprote&#237;na&#46; Outro estudo relatou a detec&#231;&#227;o positiva de &#225;cido nucleico de SARS&#8208;CoV&#8208;2&#44; HSV&#8208;1 e HHV&#8208;6 em secre&#231;&#245;es lacrimais e conjuntivais de um paciente com COVID&#8208;19 sem conjuntivite&#44; com obstru&#231;&#227;o dos ductos lacrimais comuns&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Em ambos os casos&#44; especula&#8208;se que a infec&#231;&#227;o latente por HHV&#8208;6 pode ter sido reativada no contexto da disfun&#231;&#227;o imune induzida por COVID&#8208;19&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; Biswas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> relataram o caso de uma crian&#231;a com s&#237;ndrome inflamat&#243;ria multissist&#234;mica &#40;SIM&#41; como complica&#231;&#227;o tardia da COVID&#8208;19&#46; Inicialmente&#44; detectou&#8208;se alta carga viral de HHV&#8208;6&#46; Posteriormente&#44; descobriu&#8208;se que o paciente havia herdado o HHV&#8208;6 cromossomicamente integrado &#40;iciHHV&#8208;6&#41;&#46; O iciHHV&#8208;6 &#233; o HHV&#8208;6 que foi integrado nas regi&#245;es telom&#233;ricas cromoss&#244;micas e &#233; transmitido por linha germinativa&#46; Isso ocorre em cerca de 1&#37; dos indiv&#237;duos&#46; A presen&#231;a do iciHHV&#8208;6 foi associada a respostas alteradas de anticorpos e&#44; em alguns casos&#44; respostas aumentadas a certos v&#237;rus e podem ser reativadas a partir da lat&#234;ncia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> Curiosamente&#44; os pacientes com SIM podem apresentar respostas de anticorpos aumentadas ao SARS&#8208;CoV&#8208;2&#46; Biswas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> conclu&#237;ram que pesquisas adicionais podem ser necess&#225;rias para determinar se o iciHHV&#8208;6 &#233; comumente observado em pacientes com SIM e&#44; em caso afirmativo&#44; se pode desempenhar um papel em sua patog&#234;nese&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; desde a introdu&#231;&#227;o das vacinas contra o SARS&#8208;CoV&#8208;2&#44; foram relatados v&#225;rios casos de les&#245;es semelhantes a pitir&#237;ase r&#243;sea &#40;PR&#8208;s&#237;mile&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;44</span></a> Catal&#224; et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> observaram PR&#8208;s&#237;mile em 4&#44;9&#37; de uma coorte de 405 pacientes&#44; bem como reativa&#231;&#227;o do VZV e HSV em 10&#44;1&#37; e 3&#44;7&#37;&#44; respectivamente&#46; A PR&#8208;s&#237;mile ap&#243;s a administra&#231;&#227;o de outras vacinas j&#225; havia sido descrita anteriormente&#46; Alguns autores diferenciam a PR induzida por vacina&#44; possivelmente decorrente da reativa&#231;&#227;o de HHV&#8208;6 e&#47;ou HHV&#8208;7&#44; da PR&#8208;s&#237;mile induzida por vacina&#44; que pode ocorrer como resposta de hipersensibilidade tardia a uma vacina&#44; na aus&#234;ncia de quaisquer sinais da reativa&#231;&#227;o do HHV&#8208;6&#47;HHV&#8208;7&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> A diferencia&#231;&#227;o entre PR &#8220;verdadeira&#8221; e uma erup&#231;&#227;o semelhante a PR &#233; dif&#237;cil&#44; e estudos virol&#243;gicos de reativa&#231;&#227;o do HHV&#8208;6&#47;HHV&#8208;7 s&#227;o realizados apenas em poucos casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> O <span class="elsevierStyleItalic">status</span> do HHV&#8208;6 n&#227;o foi investigado na maioria dos casos de erup&#231;&#227;o semelhante a PR induzida pela vacina contra SARS&#8208;CoV&#8208;2 relatados at&#233; o momento&#44; exceto em dois casos relacionados &#224; vacina Pfizer BioNTech &#40;BNT162b2&#41;&#44; em que altos t&#237;tulos de anticorpos HHV&#8208;6 foram detectados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dadas as preocupa&#231;&#245;es sobre um aumento na reativa&#231;&#227;o de VZV e HSV ap&#243;s a vacina&#231;&#227;o com Tozinameran&#44; Brosh&#8208;Nissimov et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> estudaram a excre&#231;&#227;o orofar&#237;ngea de herpesv&#237;rus&#44; incluindo HHV&#8208;6&#44; antes e ap&#243;s a vacina&#231;&#227;o&#46; Os autores n&#227;o relataram diferen&#231;as significantes na positividade para qualquer herpesv&#237;rus entre as amostras pr&#233;&#8208;vacina&#231;&#227;o e p&#243;s&#8208;vacina&#231;&#227;o&#46; A base de dados EudraVigilance &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41; registra 9&#46;654 casos de HHV&#8208;6&#58; um ap&#243;s CX&#8208;024414&#59; 9&#46;652 depois de Tozinameran&#59; e um caso ap&#243;s CHADOX1 NCOV&#8208;19&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Herpesv&#237;rus humano 8</span></span></span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O herpesv&#237;rus associado ao sarcoma de Kaposi &#40;KSHV&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">Kaposi sarcoma&#8208;associated herpesvirus</span>&#41; &#233; um v&#237;rus oncog&#234;nico da subfam&#237;lia dos &#947;&#8208;herpesv&#237;rus humanos e &#233; o agente etiol&#243;gico de v&#225;rios c&#226;nceres humanos&#44; incluindo o sarcoma de Kaposi &#40;SK&#41;&#44; o linfoma de efus&#227;o prim&#225;rio e a doen&#231;a multic&#234;ntrica de Castleman multic&#234;ntrica&#46; Tamb&#233;m est&#225; associado a uma s&#237;ndrome hiperinflamat&#243;ria denominada s&#237;ndrome da citocina inflamat&#243;ria associada ao herpesv&#237;rus do SK&#44; que pode ser fatal em alguns pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> A soropreval&#234;ncia da infec&#231;&#227;o por KSHV na popula&#231;&#227;o geral da Am&#233;rica do Norte &#233; inferior a 10&#37;&#44; mas na maior parte da &#193;frica Subsaariana a soropreval&#234;ncia geral excede 50&#37;&#46; Nos Estados Unidos e na Europa&#44; os anticorpos HHV&#8208;8 est&#227;o presentes em aproximadamente 30&#37; dos homens que fazem sexo com homens infectados pelo HIV&#8208;1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> O KSHV pode ser diagnosticado por v&#225;rios m&#233;todos&#44; incluindo quantifica&#231;&#227;o do DNA viral no sangue&#44; imunomarca&#231;&#227;o com HHV8&#8208;LANA&#8208;1 em amostras teciduais e testes sorol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ciclo de vida viral do KSHV consiste em uma fase latente quiescente e uma fase l&#237;tica replicativa&#46; Embora o estabelecimento da lat&#234;ncia permita a infec&#231;&#227;o persistente por KSHV e a evas&#227;o do sistema imunol&#243;gico do hospedeiro&#44; a replica&#231;&#227;o l&#237;tica &#233; essencial para a dissemina&#231;&#227;o do v&#237;rus entre hospedeiros e dentro do pr&#243;prio hospedeiro&#46; A transi&#231;&#227;o entre essas fases&#44; conhecida como reativa&#231;&#227;o l&#237;tica&#44; &#233; controlada por um conjunto complexo de fatores ambientais relacionados ao hospedeiro e virais&#46; Um desses fatores desencadeantes &#233; a infec&#231;&#227;o por COVID&#8208;19&#44; e as prote&#237;nas codificadas pelo SARS&#8208;CoV&#8208;2 podem induzir a reativa&#231;&#227;o l&#237;tica do KSHV por meio da manipula&#231;&#227;o das vias de sinaliza&#231;&#227;o intracelular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> Isso foi demonstrado na pr&#225;tica cl&#237;nica em um paciente que havia sido hospitalizado recentemente por infec&#231;&#227;o por COVID&#8208;19 e desenvolveu les&#245;es cut&#226;neas maculopapulares vermelho&#8208;azuladas&#44; cuja histopatologia estabeleceu o diagn&#243;stico de SK&#46; A microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o da amostra de pele revelou a presen&#231;a de COVID&#8208;19 e HHV&#8208;8&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> &#201; proposto que o SARS&#8208;CoV&#8208;2 contribua para o desenvolvimento de um estado hiperinflamat&#243;rio&#44; levando &#224; prolifera&#231;&#227;o do HHV&#8208;8 e consequente recorr&#234;ncia do SK&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O banco de dados EudraVigilance &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41; registra tr&#234;s casos de SK&#44; todos ap&#243;s a vacina&#231;&#227;o com Tozinameran&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclus&#227;o</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos artigos relacionaram a infec&#231;&#227;o por COVID&#8208;19 com coinfec&#231;&#227;o ou reativa&#231;&#227;o de HHV&#46; Al&#233;m disso&#44; evid&#234;ncias sugerem que a infec&#231;&#227;o por HHV pode constituir marcador progn&#243;stico da infec&#231;&#227;o por COVID&#8208;19 e at&#233; mesmo ser respons&#225;vel por muitas das manifesta&#231;&#245;es inicialmente atribu&#237;das ao SARS&#8208;CoV&#8208;2&#46; Relatos recentes indicam que&#44; al&#233;m do v&#237;rus SARS&#8208;CoV&#8208;2&#44; todas as vacinas contra a COVID&#8208;19 aprovadas at&#233; o momento na Europa s&#227;o capazes de induzir a reativa&#231;&#227;o do herpesv&#237;rus&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> mostra as principais manifesta&#231;&#245;es das infec&#231;&#245;es por herpesv&#237;rus associadas &#224; COVID&#8208;19&#46; &#201; importante considerar essas informa&#231;&#245;es e todos os v&#237;rus da fam&#237;lia Herpesviridae ao lidar com pacientes com infec&#231;&#227;o por COVID&#8208;19 ou recentemente vacinados contra COVID&#8208;19&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Suporte financeiro</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alba Navarro&#8208;Bielsa&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tamara Gracia&#8208;Caza&#241;a&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Beatriz Aldea&#8208;Manrique&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; prepara&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Isabel Abad&#237;as&#8208;Granado&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adri&#225;n Ballano&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; 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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">369&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">HSV&#8208;2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">200&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">116&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">365&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">VZV</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1410&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9652&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3054&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">205&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14321&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">EBV</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">CMV</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">HHV&#8208;6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9652&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9654&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">HHV&#8208;7</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">KSHV</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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