Artigo original
Hiperpigmentação da mucosa oral induzida pela capecitabina e associada à síndrome mão‐pé – revisão de literatura
Anna Danielly Almeida do Nascimento
, Débora Maria Porto, Aurora Karla de Lacerda Vidal
Autor para correspondência
Centro de Oncologia, Hospital Universitário Oswaldo Cruz, Universidade de Pernambuco, Recife, PE, Brasil
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Esses medicamentos podem ser agrupados nas seguintes categorias: agentes alquilantes, antimetabólitos, compostos de platina, alcaloides vegetais, antibióticos antitumorais, enzimas, hormônios e modificadores da resposta biológica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A capecitabina (Xeloda®) é um agente quimioterápico citotóxico, antimetabólito, aprovado para uso desde 1998. Trata‐se de um pró‐fármaco de fluoropirimidina (5’‐deoxi‐5‐fluorouridina) para administração oral, amplamente usado, eficaz e bem tolerado no tratamento de uma série de cânceres, incluindo câncer de mama, de cólon e reto, gástrico, pancreático e outros.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a> A capecitabina (<span class="elsevierStyleItalic">N</span>‐4‐pentiloxicarbonil‐5′‐desoxi‐5‐fluorocitidina) foi projetada para ser enzimaticamente convertida em sua forma ativa, o 5‐fluorouracil (5‐FU), que atua como antimetabólito para retardar o crescimento do tumor.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ser medicação de administração oral, sua vantagem em relação ao 5‐FU é a facilidade de administração, uma vez que o 5‐FU é injetável, apresentando meia‐vida curta, além da necessidade de acesso venoso central, gerando maior desconforto para o paciente e risco de complicações como infecção.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em geral, a capecitabina é bem tolerada e tem perfil de tolerabilidade melhorado em comparação com 5‐FU, mas tem efeito inespecífico e acaba lesando também células de tecido saudável, causando efeitos adversos. Seus eventos adversos limitantes de dose mais comuns são diarreia, síndrome mão‐pé (SMP), hiperbilirrubinemia, hiperpigmentação, fadiga, dor abdominal e outros efeitos gastrintestinais, como náuseas/vômitos e estomatite.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">4,5,9</span></a> A maioria das reações é reversível com a redução das doses ou o aumento dos intervalos entre elas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A SMP foi descrita em associação com quimioterápicos pela primeira vez por Zuehlke, em 1974. O National Câncer Institute (NCI)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> dos Estados Unidos classifica os eventos adversos em três graus, classificando a SMP da seguinte maneira:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau I: o paciente apresenta alterações cutâneas mínimas, como dormência, disestesia, parestesia, edema, eritema e/ou desconforto nas mãos e/ou nos pés, porém não há dor.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau II: apresenta manifestações de eritema doloroso, descamação, fissuras e edema nas mãos e/ou nos pés afetando a execução das atividades diárias.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau III: apresenta alterações graves da pele, como descamação úmida, edema, ulcerações, surgimento de bolhas, com dor intensa e limitação de atividades diárias, de autocuidado e laborais.</p></li></ul></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hiperpigmentação, como efeito adverso da capecitabina, pode ocorrer em diferentes locais e em diferentes padrões. A pele, as unhas e as membranas mucosas, como a mucosa oral, podem ser acometidas. Elas podem começar dias a meses após o início do tratamento e, na maioria das vezes, desaparecem meses após a descontinuação da terapia.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">4,12</span></a> É classificada pelo NCI em dois graus:<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau I: hiperpigmentação afetando menos de 10% da área corpórea, sem impacto psicossocial.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau II: hiperpigmentação afetando mais de 10% da área corpórea, associado a impacto psicossocial.</p></li></ul></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As manifestações clínicas de pigmentações relacionadas ao uso de fármacos variam. A maioria produz melanose cutânea difusa e na superfície da mucosa oral, porém outras podem causar padrão de mancha única e uniforme.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Quando induzidas por fármacos, as manchas são mais enegrecidas e exibem bordas irregulares, cujo aspecto é semelhante a lesões malignas como os melanomas, enfatizando a importância do diagnóstico diferencial.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É importante que os profissionais de saúde, como cirurgiões‐dentistas e médicos, saibam identificar os aspectos clínicos de alterações sistêmicas e da coloração da mucosa produzida pelo uso de medicamentos antineoplásicos, tendo em vista o diagnóstico diferencial com as diversas manifestações orais expressas por mudança de cor.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Objetivou‐se neste estudo relatar a hiperpigmentação da mucosa oral associada à SMP pelo uso da capecitabina, ainda pouco descrita na literatura.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Metodologia</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi realizada revisão de literatura utilizando as bases de dados <span class="elsevierStyleItalic">on‐line</span> PubMed, Scielo, BVS, Lilacs, Medline, BBO e Google Acadêmico, associando os descritores “Capecitabina”, “Transtornos da Pigmentação”, “Mucosa bucal”, “Câncer” e “Síndrome Mão‐Pé”, os quais foram relacionados e utilizados para exemplificar, discutir e relatar o caso clínico exposto. Não houve restrições de idiomas e todos os tipos de estudos foram considerados.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A participante do relato de caso assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, consentindo a divulgação de seu caso para fins acadêmicos. Este subprojeto integra projeto aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Pernambuco sob o parecer n° 3.184.856, realizado no Centro de Oncologia do Hospital Universitário Oswaldo Cruz da Universidade de Pernambuco (CEON/HUOC/UPE), localizado na cidade do Recife, Pernambuco, Brasil.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As fotos que ilustram o trabalho são do Acervo do Serviço de Odontologia do CEON‐ODONTO/HUOC/UPE.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Resultados</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Caso clínico</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paciente do sexo feminino, negra, obesa, 54 anos, diagnosticada com carcinoma ductal invasivo em mama direita, triplo negativo, estádio T2N0M0 (AP: 176123) em 2018 e acompanhada no CEON/HUOC/UPE. Inicialmente, foi realizada mastectomia com esvaziamento axilar e quimioterapia com esquema AC‐T (doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel) até janeiro de 2019. Em dezembro de 2019 houve colapso parcial da vértebra L3 e diagnóstico de recidiva com metástase óssea, para o qual foi indicado radioterapia em coluna lombar (3.000 cGy); iniciou‐se, em janeiro de 2020, quimioterapia com capecitabina e ácido zoledrônico (Zometa®).</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A dose recomendada para monoterapia de capecitabina é de 1.250 mg/m<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>/dia, equivalente à dose diária de 2.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Como se tratava de paciente obesa, sua superfície corpórea era equivalente a mais ou menos 1,5 m<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, por isso a dose prescrita foi de 3.000 a 3.500 mg diários por 21 dias, seguidos por sete dias sem o medicamento. Após dois ciclos de uso da capecitabina, a paciente começou a apresentar a SMP, caracterizada por vermelhidão, ressecamento e inchaço nas palmas e plantas, com sensação de formigamento ou queimação, e apresentou hiperpigmentação em mãos, pés (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) e mucosa oral. Não havia história de lesões semelhantes ou reação adversa a outros fármacos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A SMP variou do grau 1 ao 3 ao longo do tratamento, com surgimento de bolhas nos pés e nas mãos no grau mais avançado, impedindo a paciente de realizar as atividades diárias, havendo necessidade de pausa na medicação e uso tópico de hidratantes com ureia a 10% ou 20%, nas mãos e nos pés.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A paciente foi encaminhada ao Serviço de Odontologia do CEON/HUOC/UPE. Ao exame extraoral, foram observadas hiperpigmentação perioral e manchas pigmentadas nas mãos e nos pés envolvendo dorso e palmas, principalmente na região sobre as articulações interfalangianas proximais e metacarpofalangiana, dorso e peito do pé. Intraoralmente, foram identificadas manchas hiperpigmentadas na língua e na região interna dos lábios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), na mucosa jugal bilateral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>) e no palato duro (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>), parcialmente dentada, apresentando um dente fraturado e higienização oral insatisfatória. Foi detectada a necessidade de tratamento dentário clínico restaurador, periodontal e instituído o Protocolo Operacional Padrão de cuidados Orais (POP‐Oral) para a prevenção e o controle dos efeitos colaterais orais decorrentes da quimioterapia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> A paciente foi orientada acerca da contraindicação de procedimentos cirúrgicos orais em virtude do uso de ácido zoledrônico e de seus efeitos. Durante as consultas de acompanhamento, observou‐se diminuição leve das manchas em mucosa oral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>), mãos e pés em momentos de pausa da medicação e aumento da hiperpigmentação ao retornar o ciclo com capecitabina.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente, a paciente segue em quimioterapia com capecitabina, no geral tolerando bem o regime; as áreas pigmentadas seguem inalteradas, com episódios de diminuição e aumento de acordo com o ciclo da quimioterapia. A paciente segue em acompanhamento com as equipes de Oncologia e de Odontologia do CEON/HUOC/UPE.</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Discussão</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A Organização Mundial de Saúde define reação adversa a medicamento (RAM) como resposta nociva e não intencional a um medicamento e que ocorre nas doses normalmente usadas em seres humanos para profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças ou para a modificação de funções fisiológicas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Em pacientes oncológicos, algumas dessas reações podem ser fatais, sendo necessária maior cautela do profissional que presta assistência em saúde.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acordo com Sanches Jr. et al.,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> a identificação do padrão de reação adversa relacionado com o fármaco desencadeante e da toxicidade é de extrema importância para os profissionais de saúde, assim como o diagnóstico diferencial com processos infecciosos e manifestações específicas da neoplasia.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O pró‐fármaco da capecitabina é facilmente absorvido a partir do trato gastrintestinal e é metabolizado rapidamente em 5‐FU, por meio de um processo enzimático de três etapas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). Na primeira etapa, a capecitabina é hidrolisada pela carboxilesterase no fígado, para o intermediário 5’‐desoxi‐5‐fluorocitidina (5’‐DFCR). Na segunda etapa, o 5’‐DFCR é convertido em 5′‐desoxi‐5‐fluorouridina (5′‐DFUR) pela citidina desaminase, que é altamente ativa no fígado e no tecido tumoral. Na terceira etapa, o 5′‐DFUR é convertido em 5‐FU pela timidina fosforilase (TF), presente no tecido tumoral, resultando na liberação de 5‐FU preferencialmente no tecido tumoral.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">5–7</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rodriguez et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> e Dean et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> relatam que uma vez que a capecitabina é ativada para 5‐FU, começa a exercer sua atividade citotóxica, inibindo a síntese de DNA, o processamento do RNA e a síntese de proteínas, causando danos celulares e efeitos adversos.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Segundo Surjushe et al.,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> a SMP, também conhecida como eritrodisestesia palmoplantar ou eritema acral, é reação adversa decorrente da terapia com agentes quimioterápicos e biológicos, e é citada por Rocha Filho,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Bispo Junior et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> e Costa et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> como o efeito adverso mais comum e limitante do uso da capecitabina, diagnosticado em cerca de 50% dos pacientes tratados com esse quimioterápico. A bula da capecitabina, com base em informações obtidas no pós‐venda, indica que a SMP foi classificada como reação adversa muito comum; entre todos os pacientes que desenvolveram a reação, 17,0% apresentaram grau 3, tal qual ora relatado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mecanismo que leva à ocorrência da SMP ainda é desconhecido, porém várias teorias vêm sendo propostas. Um mecanismo proposto por Cruz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> e Simão et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> consiste no extravasamento dos antineoplásicos por capilares, principalmente de mãos e pés, por serem locais do corpo mais sujeitos a traumas em decorrência de atividades cotidianas, levando a danos nos tecidos locais e subjacentes, e também por características específicas das mãos e dos pés, como maior exposição a variações de temperatura, microvascularização diferenciada, grandes quantidades de queratinócitos, glândulas écrinas e células epidérmicas em constante divisão celular.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Já Milano et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> explicam que a ocorrência da SMP em pacientes que fazem uso da capecitabina também poderia ser justificada pela presença da enzima TF, responsável pela metabolização do pró‐fármaco a 5‐FU nos queratinócitos, o que poderia levar à produção local e ao acúmulo dos metabólitos ativos nas mãos e nos pés, lesando as células da pele.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagnóstico da SMP é feito com base em suas características clínicas e, neste relato de caso, a paciente foi diagnosticada com todos os graus em diferentes momentos. Quando no estágio mais debilitante, houve a necessidade de pausa na medicação, conduta preconizada por Farr e Safwat,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> que relatam que o manejo mais efetivo da SMP consiste no aumento do intervalo entre as administrações do fármaco capecitabina, diminuição da dose ou interrupção do tratamento até a redução da toxicidade para graus 1 ou zero. Outras medidas para o tratamento da SMP incluem o uso de emolientes tópicos, antibióticos para prevenção de infecções secundárias, esteroides tópicos, piridoxina e inibidores da COX‐2.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maioria dos relatos de caso encontrados na literatura traz a mulher como principal paciente a desenvolver a SMP, o que pode ser afirmado num estudo realizado por Costa et al.,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> que relatou que a população feminina predominou entre os casos de SMP (53,3% mulheres e 46,6% homens); Miller et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> consideraram o sexo feminino fator de risco para o desenvolvimento da SMP. Ainda no estudo realizado por Costa et al.,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> notou‐se que a idade média dos pacientes que desenvolveram a SMP era de 57 anos, diferente do que diz Rocha Filho,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> que aponta não ter observado nenhuma predileção por idade e sexo com o uso da capecitabina.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os estudos de Narasimhan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> e Saif e Sandoval<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> encontraram maior frequência de SMP entre pacientes negros tratados com capecitabina do que em pacientes brancos sob o mesmo regime terapêutico. Os autores observaram que, em negros, a capecitabina administrada na dosagem recomendada leva à hiperpigmentação das palmas e plantas, o que ainda não foi relatado em pacientes brancos. Assim, os estudos indicam que o padrão de manifestações da SMP é diferente entre diferentes origens étnicas, e corroboram com as características clínicas encontradas na paciente, negra, do presente relato, que também apresentou hiperpigmentação em mãos e pés. Vasudevan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> afirma que a hiperpigmentação das mãos e pés, em vez do eritema, é considerada manifestação inicial na maioria dos pacientes.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Saif e Sandoval,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> inclusive, recomendam que outra classificação seja feita, com base nas características encontradas na SMP em negros:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau 1: hiperpigmentação das palmas e plantas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau 2: espessamento da pele das palmas e plantas, com descamação, dor e perda de função.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau 3: ulceração, dermatite ou descamação úmida, dor intensa e perda de função.</p></li></ul></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Segundo informações da bula do medicamento, a hiperpigmentação ocorreu em menos de 5% dos pacientes incluídos nos estudos clínicos realizados no desenvolvimento da capecitabina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabe‐se que a hiperpigmentação ocorre ao mesmo tempo que a SMP, embora não esteja claro se ambas estão relacionadas ou são entidades separadas que ocorrem simultaneamente. No entanto, a maioria dos estudos a tratam como uma variação e parte da apresentação inicial da SMP.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Variações da SMP podem ser encontradas, como ceratodermia, esclerodermia, melanoníquia e pigmentações cutâneas. De acordo com Vasudevan,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> seu estudo foi o primeiro a relatar e descrever um caso de pigmentação oral associado a SMP como efeito colateral da capecitabina. O paciente do caso descrito por Vasudevan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> era um homem negro, de 59 anos, que durante terapia com a capecitabina apresentou hiperpigmentação de pés e mãos, além de manchas hiperpigmentadas em dorso de língua.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente, Caprez et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> apresentou, ao que tudo indica ser, o segundo relato de caso relatado na literatura sobre pigmentação oral associada ao uso da capecitabina. Tratava‐se de uma paciente negra, de 80 anos, que após início da quimioterapia começou a apresentar hiperpigmentação de mãos, pés e face, além de manchas hiperpigmentadas em língua e rebordo alveolar superior e inferior.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ambos os casos relatados apresentam semelhanças com o presente estudo, tanto na associação com a SMP quanto nos locais de acometimento das manchas em mucosa oral, bastante incomuns e raros.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sweetman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> e Cury‐Martins et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> citam em seus trabalhos os distúrbios da pigmentação da pele e hiperpigmentação das mucosas como eventos adversos que podem ocorrer com o uso da capecitabina, mas a fisiopatologia exata ainda não é bem compreendida. Segundo Alfreijat,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> foi sugerido que o hormônio estimulador dos melanócitos (MSH) pode ser potencializado por certos agentes quimioterápicos, e que isso pode ser responsável pela maior prevalência desse efeito adverso em pacientes de pele escura. Neville et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> expõem que como em muitos casos de pigmentação melânica aumentada, as mulheres são mais sensíveis, muito provavelmente porque existe uma interação com os hormônios sexuais.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outros estudos relatam casos de pigmentação oral envolvendo outros quimioterápicos, como os casos apresentados por Blaya e Saba<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> e Alfreijat,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> que relatam aparecimento de manchas hiperpigmentadas na língua dos pacientes, assintomáticos, sem qualquer envolvimento com nenhuma outra parte do corpo, durante quimioterapia com doxorrubicina e ciclofosfamida. Segundo Neville et al.,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> a pigmentação da mucosa oral relacionada aos medicamentos quimioterápicos é mais comumente associada ao uso de doxorrubicina, bussulfano, ciclofosfamida ou 5‐FU.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inúmeros medicamentos têm sido considerados causadores de pigmentações na mucosa oral. Essas alterações pigmentares têm sido associadas ao uso de fenolftaleína, minociclina, tranquilizantes, antimaláricos, estrogênio, agentes quimioterápicos e alguns medicamentos antirretrovirais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> Neville et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> referem também que as apresentações clínicas da pigmentação relacionada ao uso de fármacos variam e qualquer superfície mucosa pode estar envolvida, mas a gengiva inserida e a mucosa jugal são os sítios mais afetados, podendo ter aparência similar com a pigmentação racial.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesse caso, a paciente apresentou manchas difusas, com coloração enegrecida e bordas irregulares, espalhadas por bordas e dorso de língua, mucosa julgal bilateral, palato duro, região perioral e interna dos lábios, sem necessidade de tratamento, embora possa haver preocupações estéticas, pois foi observada melhora significante da SMP e da hiperpigmentação quando a medicação foi interrompida, confirmando que a SMP com comprometimento hiperpigmentar oral está associada ao uso do antineoplásico capecitabina.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusão</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É imprescindível a identificação e o conhecimento acerca dos efeitos colaterais de medicamentos antineoplásicos, tendo em vista a necessidade de seu controle a fim de favorecer o sucesso do tratamento e a qualidade de vida do paciente durante e após a terapia antineoplásica.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hiperpigmentação oral induzida pelo uso da capecitabina e associada à SMP já é uma realidade conhecida, embora ainda haja necessidade de estudos mais aprofundados sobre a temática abordada, a fim de elucidar dúvidas e fornecer mais explicações sobre sua fisiopatologia, além de novas atualizações na bula e classificação dos efeitos adversos. Uma ampla variedade de lesões e condições pode resultar em pigmentação anormal da pele e da mucosa oral. Diante disso, espera‐se que este estudo possa contribuir para a identificação e o correto diagnóstico das hiperpigmentações em cavidade oral, bem como acerca dos efeitos adversos relacionados à capecitabina.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Suporte financeiro</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Secretaria Estadual de Saúde, Recife, PE, Brasil.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Contribuição dos autores</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anna Danielly Almeida do Nascimento: Concepção e o desenho do estudo; redação do artigo.</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Débora Maria Porto: Participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aurora Karla de Lacerda Vidal: Participação efetiva na orientação da pesquisa.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflito de interesses</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1897462" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Metodologia" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1641669" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Metodologia" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Caso clínico" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Discussão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusão" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-03-30" "fechaAceptado" => "2022-05-19" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1641669" "palabras" => array:5 [ 0 => "Câncer" 1 => "Capecitabina" 2 => "Mucosa bucal" 3 => "Síndrome mão‐pé" 4 => "Transtornos da pigmentação" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamentos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A capecitabina (Xeloda®) é um agente quimioterápico citotóxico, antimetabólito. Seus eventos adversos mais comuns são diarreia, síndrome mão‐pé (SMP), hiperbilirrubinemia, hiperpigmentação, fadiga, dor abdominal e outros efeitos gastrintestinais. A SMP é reação adversa decorrente da terapia com agentes quimioterápicos, classificada em três graus. A hiperpigmentação, como efeito adverso da capecitabina, pode ocorrer em diferentes locais e em diferentes padrões. A pele, as unhas e a membrana da mucosa oral podem ser acometidas.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Relatar e discutir a hiperpigmentação oral associada à SMP pelo uso da capecitabina, ainda pouco descrita na literatura.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Metodologia</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Revisão de literatura utilizando as bases de dados <span class="elsevierStyleItalic">on‐line</span> PubMed, Scielo, BVS, Lilacs, Medline, BBO e Google Acadêmico, associando os descritores “Capecitabina”, “Transtornos da Pigmentação”, “Mucosa bucal”, “Câncer” e “Síndrome Mão‐Pé”, os quais foram relacionados e utilizados para exemplificar, discutir e relatar o caso clínico exposto.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Este relato de caso corrobora com a literatura quanto ao sexo feminino e a pele negra da paciente que foi acometida pela SMP quando sob terapia antineoplásica com capecitabina e apresentou hiperpigmentação das mãos, pés e mucosa oral. Na mucosa oral, as manchas hiperpigmentadas se apresentaram de maneira difusa, com coloração enegrecida e bordas irregulares, embora de fisiopatologia ainda desconhecida.</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limitações do estudo</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Poucos artigos citando pigmentação associada a capecitabina.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusões</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Espera‐se que este estudo possa contribuir para a identificação e o correto diagnóstico das hiperpigmentações em cavidade oral, bem como acerca dos efeitos adversos relacionados à capecitabina.</p></span>" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Metodologia" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Nascimento ADA, Porto DM, Vidal AKL. Capecitabine‐induced oral mucosal hyperpigmentation associated with hand‐foot syndrome – a literature review. An Bras Dermatol. 2023;98:302–9.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado no Centro de Oncologia, Hospital Universitário Oswaldo Cruz, Universidade de Pernambuco, de Recife, PE, Brasil.</p>" ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1126 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 298142 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hiperpigmentação, descamação e ressecamento em plantas e região interna dos pés.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1225 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 403125 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Aspecto clínico de manchas hiperpigmentadas em região oral e perioral, localizadas em língua, lábio e fundo de vestíbulo.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1667 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 420214 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Aspecto clínico de manchas hiperpigmentadas em mucosa jugal bilateral e bordas de língua.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2007 "Ancho" => 1508 "Tamanyo" => 309081 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Manchas hiperpigmentadas em palato duro.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 1236 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 422997 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Amenização das manchas pigmentadas em mucosa oral, em momento de pausa na medicação.</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig0030" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 1710 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 123235 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Via metabólica de transformação da capecitabina em 5‐fluorouracil.</p> <p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fonte: Martins et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:35 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Terapia combinada com quimioterápicos e seus efeitos cardiotóxicos no tratamento de pacientes oncológicos" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "E.E.P. 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|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 73 | 20 | 93 |
| 2024 Outubro | 478 | 170 | 648 |
| 2024 Setembro | 683 | 176 | 859 |
| 2024 Agosto | 643 | 161 | 804 |
| 2024 Julho | 481 | 144 | 625 |
| 2024 Junho | 402 | 124 | 526 |
| 2024 Maio | 286 | 87 | 373 |
| 2024 Abril | 299 | 112 | 411 |
| 2024 Março | 394 | 95 | 489 |
| 2024 Fevereiro | 484 | 101 | 585 |
| 2024 Janeiro | 344 | 67 | 411 |
| 2023 Dezembro | 483 | 76 | 559 |
| 2023 Novembro | 579 | 111 | 690 |
| 2023 Outubro | 573 | 81 | 654 |
| 2023 Setembro | 492 | 106 | 598 |
| 2023 Agosto | 515 | 60 | 575 |
| 2023 Julho | 419 | 47 | 466 |
| 2023 Junho | 346 | 72 | 418 |
| 2023 Maio | 395 | 83 | 478 |
| 2023 Abril | 145 | 32 | 177 |
| 2023 Março | 100 | 55 | 155 |
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