Comprimento dos telômeros, alterações oxidativas e epigenéticas no DNA periférico de pacientes com psoríase vulgar exacerbada | Anais Brasileiros de Dermatologia (Portuguese)

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DNA/RNA, por exemplo, 8‐hidróxi‐2’‐deoxiguanosina, 8‐hidroxiguanosina e 8‐hidroxiguanina na psoríase, particularmente em pacientes que sofrem de síndrome metabólica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">7</a> A superprodução de espécies reativas de oxigênio e danos ao DNA em suas células podem induzir envelhecimento celular acelerado e apoptose.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">8</a>Os telômeros formam as extremidades de cromossomos eucarióticos lineares, cuja composição em humanos consiste em repetições em tandem de 5’‐TTAGGG‐3’. Uma diminuição progressiva de 50‐150 pb de suas extremidades terminais aparece em cada ciclo de replicação. O encurtamento crítico dos telômeros leva à senescência celular, parada de fase Gap0/Gap1 e apoptose. 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Foi observado que a expressão de DNTM1 estava significantemente elevada em células mononucleares do sangue periférico de indivíduos com psoríase.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">19</a> Na pele, vários genes metilados diferencialmente foram associados à diferenciação epidérmica e de queratinócitos e à regeneração celular. Promotores hipermetilados nos genes p15, p16, p21, ID4, IFNG e HLA‐C afetam sua expressão na psoríase. O aumento da metilação do promotor de p16 e HLA‐C e a diminuição da metilação do promotor de HLA‐DRB1 estão significantemente associados ao escore Psoriasis Area Severity Index (PASI).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">20</a> Por outro lado, não foi encontrada anteriormente metilação significantemente aumentada de p53, isto é, do gene cujo produto proteico faz mediação da apoptose em pacientes com psoríase.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">21</a>O objetivo do presente estudo é fornecer informações mais detalhadas sobre danos de oxidação, comprimento dos telômeros e estado de metilação em moléculas de DNA originadas de células do sangue periférico e investigar suas possíveis relações na psoríase vulgar exacerbada. No presente estudo, os autores preferiram a análise de soro sanguíneo e DNA de sangue total aos ácidos nucleicos da pele. Espera‐se que os resultados correspondam melhor ao caráter sistêmico da doença, já que desequilíbrios no sistema imunológico afetam mais tecidos e órgãos do que a pele, e aos processos de envelhecimento biológico.MétodosPacientesO grupo experimental consistiu em 41 pacientes com psoríase (21 homens e 20 mulheres com média de idade de 53 anos; variação de 20 a 79 anos) da Clínica de Doenças Dérmicas e Venéreas, Charles University Hospital em Hradec Kralove. A condição da doença foi estabelecida utilizando uma avaliação clínica de eritema, descamação e infiltração da pele (escore PASI).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">22</a> De acordo com o escore PASI, a gravidade da psoríase foi classificada como leve (PASI 0‐9), moderada (10–29) ou grave (≥ 30). Os pacientes não tinham recebido qualquer tipo de tratamento para psoríase nos três meses antes do estudo. Foram excluídos do estudo os indivíduos com doenças inflamatórias (como doenças infecciosas, neoplasias malignas e doenças reumáticas inflamatórias), gravidez e aqueles em uso de medicamentos anti‐inflamatórios não esteroides. O grupo controle incluiu 30 doadores de sangue saudáveis (12 homens e 18 mulheres; 53 anos; 21‐64 anos) do Departamento de Transfusão Médica do Charles University Hospital em Hradec Kralove. Uma análise de capacidade foi realizada para estimar o número necessário de pacientes a serem incluídos no estudo.Todos os indivíduos deram seu consentimento informado para inclusão antes de participarem do estudo. O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque, e o protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Charles University Hospital em Hradec Kralove, República Tcheca (Código de identificação do projeto: PROGRES Q40‐09 e Q40‐10, número de referência 201705 I83P, data de 2 de maio de 2017).Para fins do estudo, os indivíduos dos grupos experimental e controle foram divididos em subgrupos de acordo com a presença/ausência de síndrome metabólica. A presença de síndrome metabólica (SM) foi avaliada de acordo com o National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCE/ATPIII). O diagnóstico de SM foi estabelecido quando três dos seguintes critérios estavam presentes: circunferência da cintura aumentada ou obesidade abdominal, glicemia de jejum mais alta ≥ 5,6 mmoL/L ou tratamento conhecido para diabetes, nível elevado de triglicerídeos, nível reduzido de lipoproteínas de alta densidade e pressão sanguínea elevada.Danos oxidativos de ácidos nucleicosO soro de sangue venoso (tubos de amostras BD Vacutainer) foi separado por centrifugação e armazenado a −70°C até a análise; repetidos descongelamentos e congelamentos foram evitados. O nível de dano oxidativo aos ácidos nucleicos foi medido pelo kit DNA/RNA Oxidative Damage EIA da Cayman Chemical Company, EUA. Os valores de dano foram expressos como a soma de 8‐hidroxi‐2’‐deoxiguanosina liberada do DNA, 8‐hidroxiguanosina do RNA e 8‐hidroxiguanina do DNA ou RNA. Subsequentemente, o nível de dano de DNA/RNA foi calculado como picogramas de todas as espécies de guanina por mililitro de soro. O limite de detecção do kit era de 33 pg/mL.Comprimento dos telômerosO DNA genômico dos pacientes e controles foi extraído de amostras de sangue venoso com EDTA de acordo com as instruções do fabricante (QIAamp Blood Mini Kit, Alemanha). O comprimento dos telômeros foi determinado utilizando‐se o Absolute Human Telomere Length Quantification qPCR Assay Kit (ScienCell, EUA) com base na medida direta do comprimento médio dos telômeros pela tecnologia de PCR em tempo real (Rotor‐Gene 6000, Corbett Research, Austrália). De acordo com as instruções do fabricante, os dados obtidos foram normalizados para a amostra de DNA genômico humano de referência fornecida no kit. Finalmente, os resultados foram expressos como o comprimento médio dos telômeros (quilobases, kb) por extremidade do cromossomo.Metilação global do DNAO DNA genômico obtido acima (100 ng) foi usado para análise da metilação global do DNA. O nível de 5‐metilcitosina (5‐mC) foi determinado utilizando o kit 5‐mC DNA ELISA (Zymo Research Corporation, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. Amostras desnaturadas de DNA de fita simples foram colocadas sobre a superfície dos poços de uma placa de microtitulação. O anticorpo monoclonal anti‐5‐metilcitosina e o anticorpo secundário conjugado com HRP foram adicionados aos poços. Após a adição do revelador HRP, seguiu‐se a detecção fotométrica de 5 mC. A porcentagem de 5 mC nas amostras de DNA foi quantificada de acordo com uma curva padrão construída utilizando padrões comerciais incluídos no kit.Análise estatísticaCom base no teste de Anderson‐Darling para distribuição dos dados, utilizou‐se o teste paramétrico ou não paramétrico para garantir a sensibilidade do teste (para as diferenças entre os pacientes psoriáticos e o grupo controle). Os dados foram processados estatisticamente com o software R, versão 3.3.2, utilizando os pacotes “nortest” e “ggplot2”. As associações entre todos os parâmetros clínicos e/ou laboratoriais foram avaliadas pelos testes de correlação de Pearson ou de correlação de postos de Spearman; as diferenças entre os grupos foram avaliadas usando o teste t de Student ou o teste de soma de postos de Wilcoxon. As diferenças foram consideradas estatisticamente significantes quando o nível de probabilidade (p) estava abaixo do nível alfa de 0,05.ResultadosA mediana do escore PASI nos pacientes foi de 16 (intervalo interquartil 13‐22). Cinco pacientes tinham a forma leve (mediana de PASI 8, variação 6–9), 30 pacientes tinham a forma moderada (15, 13–17) e seis deles tinham a forma grave de psoríase em placas (39, 34–43). Os valores do peso e IMC dos pacientes diferiram significantemente dos controles (81 vs. 70kg, p=0,009 e 28,3 vs. 24,7kg/m2, p <0,001, respectivamente). Vinte e três pacientes (56%) e cinco controles (16%) apresentaram sinais de síndrome metabólica.Como mostrado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>, os pacientes com psoríase tiveram mediana significantemente aumentada de dano oxidativo ao DNA/RNA quando comparados aos controles (3.758 vs. 2.286 pg/mL; p <0,001). Os valores dos pacientes foram significantemente maiores do que os dos controles em ambos os sexos (sexo masculino, 3.559 vs. 2.518 pg/mL; p=0,033; sexo feminino, 4.184 vs. 1.985 pg/mL; p <0,001). Avaliando os danos de oxidação separadamente nos indivíduos não fumantes, foram observados valores significantemente mais elevados de danos ao DNA/RNA nos pacientes com psoríase não fumantes (n=25) do que nos controles não fumantes (n=27): 4.228 vs. 2.287 pg/mL; p <0,001. Os dados sobre danos ao DNA/RNA dos pacientes com SM não diferiram daqueles sem SM (3.559 vs. 3.774 pg/mL; p=0,928). Os pacientes sem SM (n=18) apresentaram parâmetros significantemente maiores de danos ao DNA/RNA do que os controles sem SM (n=25; 3.774 vs. 2.287 pg/mL; p=0,001). A análise estatística não incluiu controles com sinais de SM em razão de seu baixo número no estudo (n=5).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Maiores comprimentos médios de telômeros por cromossomo foram observados nas células sanguíneas dos pacientes em comparação com os controles (3,57 vs. 3,04kb; p=0,011), particularmente no sexo feminino (3,65 vs. 3,04kb; p=0,020). Nos indivíduos do sexo masculino com psoríase, os telômeros eram mais longos, sem significância estatística, em comparação com os controles masculinos (3,33 vs. 2,95kb; p=0,084). O comprimento dos telômeros nos pacientes com psoríase não fumantes era significantemente maior do que nos pacientes fumantes (3,88 vs. 3,24kb; p=0,048) e nos controles não fumantes (3,88 vs. 3,03kb; p=0,002). Os pacientes com psoríase sem SM apresentaram telômeros mais longos (3,84kb) do que os pacientes com SM (3,38kb; p=0,024) e os controles sem SM (3,03kb; p=0,001). Correlação negativa do comprimento dos telômeros com a idade dos indivíduos controle foi revelada (rho de Spearman=−0,420; p=0,028).O nível de metilação global do DNA psoriásico (expresso em porcentagem de DNA 5‐mC) foi maior do que nos controles, porém a diferença não atingiu significância estatística (33,20 vs. 23,35%; p=0,234). Foram observadas influências não significantes do sexo, tabagismo, IMC, escore PASI e SM no estado de metilação. Associação significante do estado de metilação e IMC nos pacientes psoriáticos com SM foi encontrada (rho de Spearman=0,417; p=0,048). Nenhuma outra associação significante das variáveis testadas foi observada.DiscussãoOs ácidos nucleicos contidos nas células dos pacientes psoriáticos são considerados alvo de alterações genéticas e epigenéticas, podendo qualificar processos biológicos como a apoptose e o envelhecimento prematuro.Nossos dados mostraram que o grupo experimental e o grupo controle foram pareados pela distribuição da idade cronológica. Os pacientes com psoríase apresentaram peso e IMC significantemente maiores do que os controles saudáveis. Esse achado está em concordância com artigos anteriores, que relataram número maior de indivíduos psoriáticos com síndrome metabólica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">7,23</a>O estresse oxidativo pode ser causado tanto pela presença de espécies reativas de oxigênio quanto pela diminuição do número de antioxidantes no organismo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">24</a> Estudos anteriores mostraram que as alterações oxidativas nos ácidos nucleicos dos pacientes com psoríase se correlacionavam positivamente com os valores do escore PASI.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">25</a> No presente estudo, encontramos maior conteúdo oxidativo no DNA/RNA sérico tanto de indivíduos do sexo feminino como do sexo masculino com psoríase em comparação com os controles. Assim, o estresse oxidativo presente nos indivíduos com psoríase vulgar exacerbada de ambos os sexos pode contribuir para o envelhecimento celular acelerado. Além disso, foi encontrado conteúdo significantemente aumentado de dano oxidativo ao DNA/RNA no grupo de pacientes sem SM em comparação com os controles sem SM. Os dados oxidativos dos pacientes com SM não diferiram daqueles sem SM. Os dados do presente estudo sugerem que as alterações oxidativas que aparecem nos ácidos nucleicos como resultado da inflamação sistêmica crônica são parte comum da fisiopatologia da psoríase, independentemente da presença ou ausência de SM.Os telômeros são elementos repetitivos de nucleotídeos nas extremidades dos cromossomos que os protegem da degradação e perda de informação genética. As células diploides normais perdem telômeros em cada ciclo celular, e seu comprimento real pode prever o tempo de vida da célula. Os comprimentos dos telômeros no DNA sanguíneo estão de acordo com os de outros tecidos, e o encurtamento induzido dos telômeros está ligado a muitos problemas de saúde, incluindo envelhecimento, distúrbios relacionados ao envelhecimento e câncer.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">26,27</a> No presente estudo, os autores hipotetizaram que o comprimento dos telômeros em células sanguíneas de pacientes com psoríase estaria inversamente associado com o nível de moléculas de DNA/RNA oxidadas. Estudos publicados anteriormente forneceram dados um tanto controversos sobre esse tópico. O comprimento dos telômeros das células sanguíneas e os níveis urinários de guanina oxidada mostraram correlação negativa em indivíduos idosos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">28</a> As células T de pacientes com psoríase apresentaram comprimento de telômero mais curto.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">13</a> Em contraste, Svenson et al. mostraram que o estresse oxidativo intenso alonga os telômeros em granulócitos e células T naïve.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">11</a> Comprimento de telômero mais longo também foi relatado em leucócitos de indivíduos com artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, esclerodermia sistêmica e doença de Parkinson.Nos pacientes com psoríase, os presentes resultados mostraram telômeros significantemente mais longos por cromossomo em comparação com os controles da mesma idade. Da mesma maneira, como em outros estudos, o comprimento dos telômeros nos controles saudáveis se correlacionou negativamente com a idade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">12</a> Esse fato mostrou correspondência com a teoria geral do envelhecimento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">5</a> No entanto, não foi observada relação semelhante nos indivíduos com psoríase. Os dados revelaram diferenças entre os sexos; os comprimentos dos telômeros nos indivíduos do sexo feminino com psoríase, mas não nos indivíduos do sexo masculino com a doença, foram significantemente maiores do que os encontrados nos indivíduos do sexo feminino saudáveis.Em decorrência do estresse oxidativo, o tabagismo deveria causar atrito mais rápido dos telômeros em indivíduos não fumantes. Entretanto, os resultados de muitos estudos mostraram efeitos contraditórios do tabagismo nos telômeros. Alguns deles relataram atrito dos telômeros em fumantes, e outros estudos não encontraram associações entre tabagismo e o comprimento dos telômeros, enquanto outros descobriram telômeros curtos em leucócitos de fumantes, mas a taxa de atrito dos telômeros foi mais lenta no longo prazo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">9</a> Para minimizar a influência do tabagismo no processo de atrito dos telômeros, avaliou‐se também o comprimento dos telômeros apenas nos indivíduos não fumantes. Nesse subgrupo, foram encontrados telômeros significantemente mais longos nos pacientes sem SM em comparação com os controles apropriados; apesar de nenhuma associação do comprimento dos telômeros com o desenvolvimento de SM ou doenças cardiovasculares na psoríase ter sido publicada anteriormente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">29</a>Com base em dados preliminares, o comprimento dos telômeros nas células sanguíneas não parece corresponder ao alto dano oxidativo nas moléculas de DNA presentes na circulação de indivíduos com psoríase. A razão para esses achados não está completamente elucidada, e muitos fatores exógenos e endógenos de atrito mais lento dos telômeros podem ser considerados, incluindo citocinas liberadas de imunócitos ativados, atividade monocitopoiética aumentada da medula óssea psoriásica, hiperplasia de fagócitos e outros.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">30</a> Várias possíveis explicações para esses achados foram sugeridas por Tamayo et al.: i) estimulação da atividade da telomerase em leucócitos psoriáticos ou progenitores hematopoiéticos primitivos, ii) disfunção do complexo sheltering/telossomo necessário para o processo de capeamento, iii) outro mecanismo imunológico celular ou sistêmico garantindo as funções corretas dos telômeros, ou iv) efeito epigenético da metilação de sequências repetidas de DNA subteloméricas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">12</a>A atividade catalítica da telomerase adiciona cópias extras da sequência repetida de DNA para compensar a perda de telômeros da divisão celular. Em circunstâncias normais, essa atividade da transcriptase reversa é restrita principalmente a tipos de células com alta proliferação, ou seja, células germinativas e progenitores hematopoiéticos. Nas células sanguíneas, a atividade da telomerase foi encontrada nas células T, mas não nos neutrófilos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">9,10</a> Na artrite reumatoide, as células T exibiram capacidade diminuída de regulação positiva da atividade da telomerase, apesar de outros autores terem mostrado que os linfócitos dos pacientes apresentam aumento da atividade da telomerase.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">31,32</a> Anteriormente, verificou‐se que a psoríase induzia a atividade da telomerase nas células T e nas células mononucleares do sangue periférico, o que se correlacionava positivamente com a gravidade da doença.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">13,33</a> Dessa maneira, as células sanguíneas podem retardar o encurtamento dos telômeros, prolongar sua capacidade de replicação na circulação sanguínea e auxiliar a resposta imune de pacientes com psoríase.A última parte do presente estudo foi focada no estado de metilação do DNA psoriásico nas células do sangue periférico. A adição de um grupo metila às bases de citosina na posição 5 do anel de citosina afeta os genes ligados à resposta imune, regulação do ciclo celular e apoptose, e pode desempenhar papel importante na patogênese da psoríase.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">19</a> Alterações na metilação do DNA foram encontradas tanto na pele quanto nas células mononucleares do sangue periférico. Foram descobertas mais de mil ilhas CpG diferencialmente metiladas nas células da pele, incluindo hipermetilação dos promotores dos genes p14 e p16.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">34,35</a>Nas células mononucleares da medula óssea psoriásica, foi observada a desmetilação dos promotores dos genes p15, p16 e p21, reduzindo a proliferação de células hematopoiéticas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">30</a> Por outro lado, o gene FOXP3, cuja proteína codifica o regulador mestre do desenvolvimento de células Treg reguladoras, foi encontrado hipermetilado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">36</a> Outro estudo, avaliando as diferenças de metilação do sangue total na psoríase, identificou três regiões nos loci do cromossomo 8 e cromossomo 6 MICA, IRIF1, PSORS1C3 e TNFSF4 hipermetilados na doença transmitida pelos pais, enquanto PSORS1C1 estava hipometilado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">37</a>Além disso, foi demonstrado aumento significante da metilação global do DNA em células mononucleares psoriásicas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">19</a> Células T CD4+e CD8+isoladas do sangue total não mostraram diferenças significantes na metilação ou expressão gênica entre irmãos afetados e não afetados, apesar de terem sido relatados estados hipermetilados e hipometilados em pacientes com psoríase em comparação com controles saudáveis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">38</a> Recentemente, os autores utilizaram análise do relógio epigenético com base no sequenciamento de mais de 500 loci gênicos associados à idade no DNA do sangue psoriásico; com base em seu status de metilação, observou‐se que os indivíduos do sexo feminino que sofrem de psoríase eram epigeneticamente mais velhos do que os controles saudáveis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">3</a>O presente estudo determinou a metilação global do DNA utilizando o anticorpo monoclonal anti‐5‐metilcitosina e detecção colorimétrica. O nível de metilação nos pacientes com SM se correlacionou positivamente com o IMC; entretanto, não foram encontradas diferenças de metilação entre os pacientes e o grupo controle. Anteriormente, o nível de metilação do DNA determinado em amostras de pele, mas não em células mononucleares do sangue periférico, correlacionou‐se positivamente com os escores PASI.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">19</a> Nenhum dos resultados do presente estudo apoia qualquer importância da determinação do status de metilação global do DNA no sangue de indivíduos com psoríase. Embora a mediana de 5 mC de DNA, determinada nos pacientes (33,20%), tenha sido aparentemente maior do que nos controles (23,35%), a significância estatística da diferença foi desabilitada por grande flutuação dos valores de 5 mC de DNA em ambos os grupos (10,10–55,60% nos pacientes vs. 2,90–40,90% nos controles; ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>) e por número relativamente baixo de casos relatados no estudo. É possível que milhares de sítios hipo e hipermetilados nos genes fisiopatologicamente associados à psoríase possam ocultar alterações individuais de metilação que aparecem no DNA das células sanguíneas psoriásicas.Resumindo os presentes achados, este estudo mostrou consequências do dano oxidativo ao DNA/RNA e modificações dos telômeros com a fisiopatologia da psoríase. Ambos os processos podem influenciar significantemente as atividades de proliferação das células. Níveis elevados de ácidos nucleicos oxidados no soro de indivíduos com psoríase refletem a presença de inflamação sistêmica crônica, principalmente em pacientes com maior peso e IMC e com SM. Níveis elevados de 8‐hidroxi‐2’‐deoxiguanosina, 8‐hidroxiguanosina e 8‐hidroxiguanina parecem ser biomarcadores séricos promissores do dano oxidativo em ácidos nucleicos e envelhecimento celular acelerado. Seus níveis podem ser terapeuticamente influenciados pelo tratamento antioxidante.Em células sanguíneas psoriásicas, são observados telômeros mais longos do que em controles saudáveis. No entanto, os papéis fisiopatológicos das alterações teloméricas na psoríase não são claros. Suas vias bioquímicas podem levar a atividade induzida da telomerase, menor número de células suscetíveis à apoptose e resposta imune mais forte. Foi relatado que várias substâncias, como a tapsigargina, modificam experimentalmente o comprimento dos telômeros e a atividade catalítica da telomerase em queratinócitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">39</a>O presente estudo mostra, no entanto, várias limitações. Primeiro, seu desenho é transversal e conta com número limitado de participantes incluídos, particularmente para análises confiáveis de subgrupos. Outra limitação do estudo é a origem caucasiana dos participantes. Como etnia, clima, geografia e outros fatores ambientais podem influenciar os resultados dos parâmetros determinados, estudos multicêntricos mais amplos devem verificar os resultados preliminares do presente estudo. Terceiro, a atividade da telomerase no soro ou células sanguíneas não foi determinada diretamente. Finalmente, mais estudos com olhar mais atento à oxidação, telômero, atividade da telomerase e processos de metilação em vários locais da pele, linhagens celulares individuais e genes específicos podem ajudar a entender melhor esses processos na patogênese da psoríase vulgar.ConclusãoO estudo demonstrou níveis aumentados de moléculas de DNA/RNA oxidadas no soro de pacientes com psoríase vulgar exacerbada. Os resultados foram minimamente influenciados por sexo, presença de síndrome metabólica ou tabagismo. No DNA das células sanguíneas psoriásicas, foram observados telômeros mais longos em comparação aos controles saudáveis, principalmente no sexo feminino. A maior metilação global do DNA não foi significante em casos de psoríase em comparação com os controles, indicando importância clínica marginal desse teste epigenético realizado no DNA das células sanguíneas.Suporte financeiroEsta pesquisa foi financiada pelos projetos COOPERATIO UK e SVV‐260543/2020da Charles University, Faculdade de Medicina em Hradec Kralove, República Tcheca.Contribuição dos autoresMartin Beranek: Revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito;Pavel Borsky: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; análise estatística; concepção e planejamento do estudo.Zdenek Fiala: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.Ctirad Andrys: Obtenção, análise e interpretação dos dados; concepção e planejamento do estudo.Kvetoslava Hamakova: Participação efetiva na orientação da pesquisa; concepção e planejamento do estudo.Marcela Chmelarova: Obtenção, análise e interpretação dos dados.Helena Kovarikova: Obtenção, análise e interpretação dos dados.Adam Karas: Obtenção, análise e interpretação dos dados.Jan Kremlacek: Análise estatística.Vladimir Palicka: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.Lenka Borska: Participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito; concepção e planejamento do estudo.Conflito de interessesNenhum." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1829914" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1595227" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Pacientes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Danos oxidativos de ácidos nucleicos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Comprimento dos telômeros" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Metilação global do DNA" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Análise estatística" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Resultados" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Discussão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conclusão" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack645551" "titulo" => "Agradecimentos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2021-10-26" "fechaAceptado" => "2022-01-07" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1595227" "palabras" => array:7 [ 0 => "DNA" 1 => "Epigenômica" 2 => "Estresse oxidativo" 3 => "Metilação" 4 => "Psoríase" 5 => "Sangue" 6 => "Telômero" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "FundamentosA patogênese da psoríase vulgar envolve alterações nas moléculas de DNA, instabilidade genômica, atrito dos telômeros e alterações epigenéticas. Essas alterações também são consideradas importantes mecanismos de envelhecimento em células e tecidos. ObjetivoEste estudo avaliou os danos por oxidação, comprimento dos telômeros e estado de metilação no DNA do sangue periférico de 41 pacientes com psoríase e 30 controles saudáveis. MétodosO dano oxidativo do DNA/RNA sérico foi determinado por análise imunoquímica. A PCR em tempo real foi utilizada para análise do comprimento dos telômeros. A técnica de ELISA determinou os níveis de 5‐metilcitosina no DNA das células sanguíneas. ResultadosO dano oxidativo do DNA/RNA sérico foi maior nos pacientes do que nos controles (mediana, 3.758 vs. 2.286 pg/mL; p<0,001). Comprimento maior de telômeros por cromossomo foi encontrado no DNA de células inteiras dos pacientes do que nos controles (3,57 vs. 3,04 quilobases; p=0,011). Correlação negativa do comprimento dos telômeros com a idade dos indivíduos controle revelou rho de Spearman=‐0,420; p=0,028. Níveis diferentes não significantes de 5‐metilcitosina foram observados nos pacientes em comparação com os controles (33,20 vs. 23,35%; p=0,234). Não foram encontradas influências de sexo, tabagismo, IMC, escore PASI e síndrome metabólica no estado de metilação. Limitações do estudoNúmero relativamente pequeno de participantes, particularmente para análises confiáveis de subgrupo; origem caucasiana dos participantes, possivelmente influenciando os resultados dos parâmetros determinados; e a atividade da telomerase não foi medida diretamente no soro ou nas células sanguíneas. ConclusãoO estudo demonstrou níveis aumentados de moléculas de DNA/RNA oxidado no soro de pacientes com psoríase vulgar exacerbada. Os resultados foram minimamente influenciados por sexo, presença de síndrome metabólica ou tabagismo. No DNA das células sanguíneas dos pacientes com psoríase, foram observados telômeros mais longos em comparação aos controles saudáveis, principalmente no sexo feminino. A maior metilação global do DNA não significante em casos de psoríase em comparação com os controles indicou importância clínica marginal desse teste epigenético realizado no DNA das células sanguíneas." "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Como citar este artigo: Beranek M, Borsky P, Fiala Z, Andrys C, Hamakova K, Chmelarova M, et al. Telomere length, oxidative and epigenetic changes in blood DNA of patients with exacerbated psoriasis vulgaris. 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"tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variável (unidade) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Psoríase \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p‐valor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Idade (anos)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo feminino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51 (41–68) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 (40–58) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ns<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo masculino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60 (44–63) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 (50–60) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 (41–67) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 (44–58) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Peso (kg)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo feminino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">78 (68–88) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65 (62–71) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo masculino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">83 (79–100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">81 (71–99) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">81 (72–94) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 (64–83) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IMC (kg/m<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">2</a>)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo feminino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28,9 (25,1–32,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24,2 (22,8–25,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo masculino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28,0 (24,7–30,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26,2 (23,7–29,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28,3 (24,8–30,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24,7 (23,2–27,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oxidação de DNA/RNA (pg/mL)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo feminino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4184 (2508–5802) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1985 (1559–2451) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo masculino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3559 (2568–4369) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2518 (1905–3091) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,033 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3758 (2563–5269) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2286 (1559–2635) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comprimento do telômero (kb)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo feminino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,65 (3,02–4,57) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,04 (2,47–3,62) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,020 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo masculino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,33 (2,98–3,96) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,95 (2,57–3,50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,57 (2,98–4,11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,04 (2,51–3,50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metilação global (% 5‐mC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo feminino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21,15 (9,65–49,80) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23,35 (2,90–40,10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo masculino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39,90 (10,60–57,60) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20,55 (4,60–45,65) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33,20 (10,10–55,60) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23,35 (2,90–40,90) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Kilobases por cromossomo." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "Porcentagem de 5‐Metilcitosina no DNA." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "Resultado estatisticamente não significante da análise." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Dados clínicos e laboratoriais expressos em medianas e intervalos interquartis" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:39 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Involved and uninvolved psoriatic keratinocytes display a resistance to apoptosis that may contribute to epidermal thickness" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C.B. 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Artigo original

Comprimento dos telômeros, alterações oxidativas e epigenéticas no DNA periférico de pacientes com psoríase vulgar exacerbada

Martin Beraneka,b,

Autor para correspondência

beranek@lfhk.cuni.cz

Autor para correspondência.

, Pavel Borskyc, Zdenek Fialac, Ctirad Andrysd, Kvetoslava Hamakovae, Marcela Chmelarovaa, Helena Kovarikovaa, Adam Karasc, Jan Kremlacekf, Vladimir Palickaa, Lenka Borskac

a Institute of Clinical Biochemistry and Diagnostics, University Hospital Hradec Kralove e Faculdade de Medicina, Hradec Kralove, Charles University, Praga, República Tcheca

b Departamento de Ciências Bioquímicas, Faculdade de Farmácia, Hradec Kralove, Charles University, Praga, República Tcheca

c Institute of Preventive Medicine, Charles University, Faculdade de Medicina, Hradec Kralove, Praga, República Tcheca

d Institute of Clinical Immunology and Allergology, Charles University, Faculdade de Medicina Hradec Kralove, Praga, República Tcheca

e Clínica de Dermatologia e Venereologia, University Hospital Hradec Kralove, Praga, República Tcheca

f Departamento de Biofísica Médica, Charles University, Faculdade de Medicina, Hradec Kralove, Praga, República Tcheca

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comorbidades&#44; como artrite psori&#225;sica&#44; doen&#231;a inflamat&#243;ria intestinal&#44; doen&#231;as cardiovasculares&#44; diabetes <span class="elsevierStyleItalic">mellitus</span>&#44; linfoma ou depress&#227;o&#44; s&#227;o comumente encontradas em pacientes psori&#225;ticos e encurtam seu tempo de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Na teoria atual do envelhecimento&#44; instabilidade gen&#244;mica&#44; atrito dos tel&#244;meros&#44; altera&#231;&#245;es epigen&#233;ticas&#44; perda de proteostase&#44; detec&#231;&#227;o de nutrientes desregulada&#44; disfun&#231;&#227;o mitocondrial&#44; senesc&#234;ncia celular&#44; exaust&#227;o de c&#233;lulas&#8208;tronco e comunica&#231;&#227;o intercelular alterada desempenham pap&#233;is importantes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> Os tr&#234;s primeiros mecanismos mencionados associam&#8208;se a altera&#231;&#245;es no DNA que podem ser potencializadas em c&#233;lulas e tecidos de pacientes com psor&#237;ase&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O processo de instabilidade gen&#244;mica &#233; induzido por inflama&#231;&#227;o sist&#234;mica e aumento do estresse oxidativo presente na psor&#237;ase leve e moderada a grave&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Artigo anterior dos mesmos autores do presente estudo demonstrou n&#237;veis s&#233;ricos elevados de nucleobases oxidadas de DNA&#47;RNA&#44; por exemplo&#44; 8&#8208;hidr&#243;xi&#8208;2&#8217;&#8208;deoxiguanosina&#44; 8&#8208;hidroxiguanosina e 8&#8208;hidroxiguanina na psor&#237;ase&#44; particularmente em pacientes que sofrem de s&#237;ndrome metab&#243;lica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> A superprodu&#231;&#227;o de esp&#233;cies reativas de oxig&#234;nio e danos ao DNA em suas c&#233;lulas podem induzir envelhecimento celular acelerado e apoptose&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os tel&#244;meros formam as extremidades de cromossomos eucari&#243;ticos lineares&#44; cuja composi&#231;&#227;o em humanos consiste em repeti&#231;&#245;es em tandem de 5&#8217;&#8208;TTAGGG&#8208;3&#8217;&#46; Uma diminui&#231;&#227;o progressiva de 50&#8208;150 pb de suas extremidades terminais aparece em cada ciclo de replica&#231;&#227;o&#46; O encurtamento cr&#237;tico dos tel&#244;meros leva &#224; senesc&#234;ncia celular&#44; parada de fase Gap0&#47;Gap1 e apoptose&#46; Assim&#44; os tel&#244;meros s&#227;o considerados o rel&#243;gio molecular das c&#233;lulas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Subsequentemente&#44; o comprimento dos tel&#244;meros nas c&#233;lulas sangu&#237;neas &#233; considerado marcador promissor de idade biol&#243;gica e de dist&#250;rbios relacionados ao envelhecimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> Tamayo et al&#46; relataram anteriormente comprimento de tel&#244;mero mais longo em artrite reumatoide&#44; artrite psori&#225;sica e espondilite anquilosante em compara&#231;&#227;o com indiv&#237;duos saud&#225;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Em contraste&#44; outros estudos encontraram tend&#234;ncia oposta ou n&#227;o significante no encurtamento dos tel&#244;meros na psor&#237;ase e nas doen&#231;as reumatol&#243;gicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;16</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os estudos de associa&#231;&#227;o gen&#244;mica ampla &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genome wide association studies</span> &#8208;GWAS&#41; com base familiar revelaram aproximadamente 60 <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> gen&#233;ticos associados &#224; psor&#237;ase&#44; incluindo v&#225;rios polimorfismos em genes para DNA metiltransferases &#40;DNMT&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a> Essas enzimas realizam o processo epigen&#233;tico de metila&#231;&#227;o do DNA e regulam a express&#227;o g&#234;nica e prolifera&#231;&#227;o celular no corpo&#46; Foi observado que a express&#227;o de DNTM1 estava significantemente elevada em c&#233;lulas mononucleares do sangue perif&#233;rico de indiv&#237;duos com psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Na pele&#44; v&#225;rios genes metilados diferencialmente foram associados &#224; diferencia&#231;&#227;o epid&#233;rmica e de queratin&#243;citos e &#224; regenera&#231;&#227;o celular&#46; Promotores hipermetilados nos genes p15&#44; p16&#44; p21&#44; ID4&#44; IFNG e HLA&#8208;C afetam sua express&#227;o na psor&#237;ase&#46; O aumento da metila&#231;&#227;o do promotor de p16 e HLA&#8208;C e a diminui&#231;&#227;o da metila&#231;&#227;o do promotor de HLA&#8208;DRB1 est&#227;o significantemente associados ao escore <span class="elsevierStyleItalic">Psoriasis Area Severity Index</span> &#40;PASI&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Por outro lado&#44; n&#227;o foi encontrada anteriormente metila&#231;&#227;o significantemente aumentada de p53&#44; isto &#233;&#44; do gene cujo produto proteico faz media&#231;&#227;o da apoptose em pacientes com psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O objetivo do presente estudo &#233; fornecer informa&#231;&#245;es mais detalhadas sobre danos de oxida&#231;&#227;o&#44; comprimento dos tel&#244;meros e estado de metila&#231;&#227;o em mol&#233;culas de DNA originadas de c&#233;lulas do sangue perif&#233;rico e investigar suas poss&#237;veis rela&#231;&#245;es na psor&#237;ase vulgar exacerbada&#46; No presente estudo&#44; os autores preferiram a an&#225;lise de soro sangu&#237;neo e DNA de sangue total aos &#225;cidos nucleicos da pele&#46; Espera&#8208;se que os resultados correspondam melhor ao car&#225;ter sist&#234;mico da doen&#231;a&#44; j&#225; que desequil&#237;brios no sistema imunol&#243;gico afetam mais tecidos e &#243;rg&#227;os do que a pele&#44; e aos processos de envelhecimento biol&#243;gico&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Pacientes</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O grupo experimental consistiu em 41 pacientes com psor&#237;ase &#40;21 homens e 20 mulheres com m&#233;dia de idade de 53 anos&#59; varia&#231;&#227;o de 20 a 79 anos&#41; da Cl&#237;nica de Doen&#231;as D&#233;rmicas e Ven&#233;reas&#44; Charles University Hospital em Hradec Kralove&#46; A condi&#231;&#227;o da doen&#231;a foi estabelecida utilizando uma avalia&#231;&#227;o cl&#237;nica de eritema&#44; descama&#231;&#227;o e infiltra&#231;&#227;o da pele &#40;escore PASI&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> De acordo com o escore PASI&#44; a gravidade da psor&#237;ase foi classificada como leve &#40;PASI 0&#8208;9&#41;&#44; moderada &#40;10&#8211;29&#41; ou grave &#40;&#8805; 30&#41;&#46; Os pacientes n&#227;o tinham recebido qualquer tipo de tratamento para psor&#237;ase nos tr&#234;s meses antes do estudo&#46; Foram exclu&#237;dos do estudo os indiv&#237;duos com doen&#231;as inflamat&#243;rias &#40;como doen&#231;as infecciosas&#44; neoplasias malignas e doen&#231;as reum&#225;ticas inflamat&#243;rias&#41;&#44; gravidez e aqueles em uso de medicamentos anti&#8208;inflamat&#243;rios n&#227;o esteroides&#46; O grupo controle incluiu 30 doadores de sangue saud&#225;veis &#40;12 homens e 18 mulheres&#59; 53 anos&#59; 21&#8208;64 anos&#41; do Departamento de Transfus&#227;o M&#233;dica do Charles University Hospital em Hradec Kralove&#46; Uma an&#225;lise de capacidade foi realizada para estimar o n&#250;mero necess&#225;rio de pacientes a serem inclu&#237;dos no estudo&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os indiv&#237;duos deram seu consentimento informado para inclus&#227;o antes de participarem do estudo&#46; O estudo foi conduzido de acordo com a Declara&#231;&#227;o de Helsinque&#44; e o protocolo foi aprovado pelo Comit&#234; de &#201;tica do Charles University Hospital em Hradec Kralove&#44; Rep&#250;blica Tcheca &#40;C&#243;digo de identifica&#231;&#227;o do projeto&#58; PROGRES Q40&#8208;09 e Q40&#8208;10&#44; n&#250;mero de refer&#234;ncia 201705 I83P&#44; data de 2 de maio de 2017&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para fins do estudo&#44; os indiv&#237;duos dos grupos experimental e controle foram divididos em subgrupos de acordo com a presen&#231;a&#47;aus&#234;ncia de s&#237;ndrome metab&#243;lica&#46; A presen&#231;a de s&#237;ndrome metab&#243;lica &#40;SM&#41; foi avaliada de acordo com o <span class="elsevierStyleItalic">National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel</span> &#40;NCE&#47;ATPIII&#41;&#46; O diagn&#243;stico de SM foi estabelecido quando tr&#234;s dos seguintes crit&#233;rios estavam presentes&#58; circunfer&#234;ncia da cintura aumentada ou obesidade abdominal&#44; glicemia de jejum mais alta &#8805; 5&#44;6 mmoL&#47;L ou tratamento conhecido para diabetes&#44; n&#237;vel elevado de triglicer&#237;deos&#44; n&#237;vel reduzido de lipoprote&#237;nas de alta densidade e press&#227;o sangu&#237;nea elevada&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Danos oxidativos de &#225;cidos nucleicos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O soro de sangue venoso &#40;tubos de amostras BD Vacutainer&#41; foi separado por centrifuga&#231;&#227;o e armazenado a &#8722;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C at&#233; a an&#225;lise&#59; repetidos descongelamentos e congelamentos foram evitados&#46; O n&#237;vel de dano oxidativo aos &#225;cidos nucleicos foi medido pelo kit DNA&#47;RNA Oxidative Damage EIA da Cayman Chemical Company&#44; EUA&#46; Os valores de dano foram expressos como a soma de 8&#8208;hidroxi&#8208;2&#8217;&#8208;deoxiguanosina liberada do DNA&#44; 8&#8208;hidroxiguanosina do RNA e 8&#8208;hidroxiguanina do DNA ou RNA&#46; Subsequentemente&#44; o n&#237;vel de dano de DNA&#47;RNA foi calculado como picogramas de todas as esp&#233;cies de guanina por mililitro de soro&#46; O limite de detec&#231;&#227;o do kit era de 33 pg&#47;mL&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Comprimento dos tel&#244;meros</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O DNA gen&#244;mico dos pacientes e controles foi extra&#237;do de amostras de sangue venoso com EDTA de acordo com as instru&#231;&#245;es do fabricante &#40;QIAamp Blood Mini Kit&#44; Alemanha&#41;&#46; O comprimento dos tel&#244;meros foi determinado utilizando&#8208;se o Absolute Human Telomere Length Quantification qPCR Assay Kit &#40;ScienCell&#44; EUA&#41; com base na medida direta do comprimento m&#233;dio dos tel&#244;meros pela tecnologia de PCR em tempo real &#40;Rotor&#8208;Gene 6000&#44; Corbett Research&#44; Austr&#225;lia&#41;&#46; De acordo com as instru&#231;&#245;es do fabricante&#44; os dados obtidos foram normalizados para a amostra de DNA gen&#244;mico humano de refer&#234;ncia fornecida no kit&#46; Finalmente&#44; os resultados foram expressos como o comprimento m&#233;dio dos tel&#244;meros &#40;quilobases&#44; kb&#41; por extremidade do cromossomo&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Metila&#231;&#227;o global do DNA</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O DNA gen&#244;mico obtido acima &#40;100 ng&#41; foi usado para an&#225;lise da metila&#231;&#227;o global do DNA&#46; O n&#237;vel de 5&#8208;metilcitosina &#40;5&#8208;mC&#41; foi determinado utilizando o kit 5&#8208;mC DNA ELISA &#40;Zymo Research Corporation&#44; EUA&#41; de acordo com as instru&#231;&#245;es do fabricante&#46; Amostras desnaturadas de DNA de fita simples foram colocadas sobre a superf&#237;cie dos po&#231;os de uma placa de microtitula&#231;&#227;o&#46; O anticorpo monoclonal anti&#8208;5&#8208;metilcitosina e o anticorpo secund&#225;rio conjugado com HRP foram adicionados aos po&#231;os&#46; Ap&#243;s a adi&#231;&#227;o do revelador HRP&#44; seguiu&#8208;se a detec&#231;&#227;o fotom&#233;trica de 5 mC&#46; A porcentagem de 5 mC nas amostras de DNA foi quantificada de acordo com uma curva padr&#227;o constru&#237;da utilizando padr&#245;es comerciais inclu&#237;dos no kit&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com base no teste de Anderson&#8208;Darling para distribui&#231;&#227;o dos dados&#44; utilizou&#8208;se o teste param&#233;trico ou n&#227;o param&#233;trico para garantir a sensibilidade do teste &#40;para as diferen&#231;as entre os pacientes psori&#225;ticos e o grupo controle&#41;&#46; Os dados foram processados estatisticamente com o software R&#44; vers&#227;o 3&#46;3&#46;2&#44; utilizando os pacotes &#8220;nortest&#8221; e &#8220;ggplot2&#8221;&#46; As associa&#231;&#245;es entre todos os par&#226;metros cl&#237;nicos e&#47;ou laboratoriais foram avaliadas pelos testes de correla&#231;&#227;o de Pearson ou de correla&#231;&#227;o de postos de Spearman&#59; as diferen&#231;as entre os grupos foram avaliadas usando o teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student ou o teste de soma de postos de Wilcoxon&#46; As diferen&#231;as foram consideradas estatisticamente significantes quando o n&#237;vel de probabilidade &#40;p&#41; estava abaixo do n&#237;vel alfa de 0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A mediana do escore PASI nos pacientes foi de 16 &#40;intervalo interquartil 13&#8208;22&#41;&#46; Cinco pacientes tinham a forma leve &#40;mediana de PASI 8&#44; varia&#231;&#227;o 6&#8211;9&#41;&#44; 30 pacientes tinham a forma moderada &#40;15&#44; 13&#8211;17&#41; e seis deles tinham a forma grave de psor&#237;ase em placas &#40;39&#44; 34&#8211;43&#41;&#46; Os valores do peso e IMC dos pacientes diferiram significantemente dos controles &#40;81 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;009 e 28&#44;3 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 24&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#44; respectivamente&#41;&#46; Vinte e tr&#234;s pacientes &#40;56&#37;&#41; e cinco controles &#40;16&#37;&#41; apresentaram sinais de s&#237;ndrome metab&#243;lica&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como mostrado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#44; os pacientes com psor&#237;ase tiveram mediana significantemente aumentada de dano oxidativo ao DNA&#47;RNA quando comparados aos controles &#40;3&#46;758 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 2&#46;286 pg&#47;mL&#59; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Os valores dos pacientes foram significantemente maiores do que os dos controles em ambos os sexos &#40;sexo masculino&#44; 3&#46;559 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 2&#46;518 pg&#47;mL&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;033&#59; sexo feminino&#44; 4&#46;184 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 1&#46;985 pg&#47;mL&#59; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Avaliando os danos de oxida&#231;&#227;o separadamente nos indiv&#237;duos n&#227;o fumantes&#44; foram observados valores significantemente mais elevados de danos ao DNA&#47;RNA nos pacientes com psor&#237;ase n&#227;o fumantes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#41; do que nos controles n&#227;o fumantes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27&#41;&#58; 4&#46;228 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 2&#46;287 pg&#47;mL&#59; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46; Os dados sobre danos ao DNA&#47;RNA dos pacientes com SM n&#227;o diferiram daqueles sem SM &#40;3&#46;559 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 3&#46;774 pg&#47;mL&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;928&#41;&#46; Os pacientes sem SM &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#41; apresentaram par&#226;metros significantemente maiores de danos ao DNA&#47;RNA do que os controles sem SM &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#59; 3&#46;774 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 2&#46;287 pg&#47;mL&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; A an&#225;lise estat&#237;stica n&#227;o incluiu controles com sinais de SM em raz&#227;o de seu baixo n&#250;mero no estudo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Maiores comprimentos m&#233;dios de tel&#244;meros por cromossomo foram observados nas c&#233;lulas sangu&#237;neas dos pacientes em compara&#231;&#227;o com os controles &#40;3&#44;57 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 3&#44;04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;011&#41;&#44; particularmente no sexo feminino &#40;3&#44;65 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 3&#44;04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;020&#41;&#46; Nos indiv&#237;duos do sexo masculino com psor&#237;ase&#44; os tel&#244;meros eram mais longos&#44; sem signific&#226;ncia estat&#237;stica&#44; em compara&#231;&#227;o com os controles masculinos &#40;3&#44;33 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 2&#44;95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;084&#41;&#46; O comprimento dos tel&#244;meros nos pacientes com psor&#237;ase n&#227;o fumantes era significantemente maior do que nos pacientes fumantes &#40;3&#44;88 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 3&#44;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;048&#41; e nos controles n&#227;o fumantes &#40;3&#44;88 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 3&#44;03<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46; Os pacientes com psor&#237;ase sem SM apresentaram tel&#244;meros mais longos &#40;3&#44;84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#41; do que os pacientes com SM &#40;3&#44;38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;024&#41; e os controles sem SM &#40;3&#44;03<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Correla&#231;&#227;o negativa do comprimento dos tel&#244;meros com a idade dos indiv&#237;duos controle foi revelada &#40;rho de Spearman<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;0&#44;420&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;028&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O n&#237;vel de metila&#231;&#227;o global do DNA psori&#225;sico &#40;expresso em porcentagem de DNA 5&#8208;mC&#41; foi maior do que nos controles&#44; por&#233;m a diferen&#231;a n&#227;o atingiu signific&#226;ncia estat&#237;stica &#40;33&#44;20 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 23&#44;35&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;234&#41;&#46; Foram observadas influ&#234;ncias n&#227;o significantes do sexo&#44; tabagismo&#44; IMC&#44; escore PASI e SM no estado de metila&#231;&#227;o&#46; Associa&#231;&#227;o significante do estado de metila&#231;&#227;o e IMC nos pacientes psori&#225;ticos com SM foi encontrada &#40;rho de Spearman<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;417&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;048&#41;&#46; Nenhuma outra associa&#231;&#227;o significante das vari&#225;veis testadas foi observada&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Discuss&#227;o</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os &#225;cidos nucleicos contidos nas c&#233;lulas dos pacientes psori&#225;ticos s&#227;o considerados alvo de altera&#231;&#245;es gen&#233;ticas e epigen&#233;ticas&#44; podendo qualificar processos biol&#243;gicos como a apoptose e o envelhecimento prematuro&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nossos dados mostraram que o grupo experimental e o grupo controle foram pareados pela distribui&#231;&#227;o da idade cronol&#243;gica&#46; Os pacientes com psor&#237;ase apresentaram peso e IMC significantemente maiores do que os controles saud&#225;veis&#46; Esse achado est&#225; em concord&#226;ncia com artigos anteriores&#44; que relataram n&#250;mero maior de indiv&#237;duos psori&#225;ticos com s&#237;ndrome metab&#243;lica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;23</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estresse oxidativo pode ser causado tanto pela presen&#231;a de esp&#233;cies reativas de oxig&#234;nio quanto pela diminui&#231;&#227;o do n&#250;mero de antioxidantes no organismo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Estudos anteriores mostraram que as altera&#231;&#245;es oxidativas nos &#225;cidos nucleicos dos pacientes com psor&#237;ase se correlacionavam positivamente com os valores do escore PASI&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> No presente estudo&#44; encontramos maior conte&#250;do oxidativo no DNA&#47;RNA s&#233;rico tanto de indiv&#237;duos do sexo feminino como do sexo masculino com psor&#237;ase em compara&#231;&#227;o com os controles&#46; Assim&#44; o estresse oxidativo presente nos indiv&#237;duos com psor&#237;ase vulgar exacerbada de ambos os sexos pode contribuir para o envelhecimento celular acelerado&#46; Al&#233;m disso&#44; foi encontrado conte&#250;do significantemente aumentado de dano oxidativo ao DNA&#47;RNA no grupo de pacientes sem SM em compara&#231;&#227;o com os controles sem SM&#46; Os dados oxidativos dos pacientes com SM n&#227;o diferiram daqueles sem SM&#46; Os dados do presente estudo sugerem que as altera&#231;&#245;es oxidativas que aparecem nos &#225;cidos nucleicos como resultado da inflama&#231;&#227;o sist&#234;mica cr&#244;nica s&#227;o parte comum da fisiopatologia da psor&#237;ase&#44; independentemente da presen&#231;a ou aus&#234;ncia de SM&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os tel&#244;meros s&#227;o elementos repetitivos de nucleot&#237;deos nas extremidades dos cromossomos que os protegem da degrada&#231;&#227;o e perda de informa&#231;&#227;o gen&#233;tica&#46; As c&#233;lulas diploides normais perdem tel&#244;meros em cada ciclo celular&#44; e seu comprimento real pode prever o tempo de vida da c&#233;lula&#46; Os comprimentos dos tel&#244;meros no DNA sangu&#237;neo est&#227;o de acordo com os de outros tecidos&#44; e o encurtamento induzido dos tel&#244;meros est&#225; ligado a muitos problemas de sa&#250;de&#44; incluindo envelhecimento&#44; dist&#250;rbios relacionados ao envelhecimento e c&#226;ncer&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a> No presente estudo&#44; os autores hipotetizaram que o comprimento dos tel&#244;meros em c&#233;lulas sangu&#237;neas de pacientes com psor&#237;ase estaria inversamente associado com o n&#237;vel de mol&#233;culas de DNA&#47;RNA oxidadas&#46; Estudos publicados anteriormente forneceram dados um tanto controversos sobre esse t&#243;pico&#46; O comprimento dos tel&#244;meros das c&#233;lulas sangu&#237;neas e os n&#237;veis urin&#225;rios de guanina oxidada mostraram correla&#231;&#227;o negativa em indiv&#237;duos idosos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> As c&#233;lulas T de pacientes com psor&#237;ase apresentaram comprimento de tel&#244;mero mais curto&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Em contraste&#44; Svenson et al&#46; mostraram que o estresse oxidativo intenso alonga os tel&#244;meros em granul&#243;citos e c&#233;lulas T na&#239;ve&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Comprimento de tel&#244;mero mais longo tamb&#233;m foi relatado em leuc&#243;citos de indiv&#237;duos com artrite reumatoide&#44; artrite psori&#225;sica&#44; espondilite anquilosante&#44; esclerodermia sist&#234;mica e doen&#231;a de Parkinson&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos pacientes com psor&#237;ase&#44; os presentes resultados mostraram tel&#244;meros significantemente mais longos por cromossomo em compara&#231;&#227;o com os controles da mesma idade&#46; Da mesma maneira&#44; como em outros estudos&#44; o comprimento dos tel&#244;meros nos controles saud&#225;veis se correlacionou negativamente com a idade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Esse fato mostrou correspond&#234;ncia com a teoria geral do envelhecimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> No entanto&#44; n&#227;o foi observada rela&#231;&#227;o semelhante nos indiv&#237;duos com psor&#237;ase&#46; Os dados revelaram diferen&#231;as entre os sexos&#59; os comprimentos dos tel&#244;meros nos indiv&#237;duos do sexo feminino com psor&#237;ase&#44; mas n&#227;o nos indiv&#237;duos do sexo masculino com a doen&#231;a&#44; foram significantemente maiores do que os encontrados nos indiv&#237;duos do sexo feminino saud&#225;veis&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em decorr&#234;ncia do estresse oxidativo&#44; o tabagismo deveria causar atrito mais r&#225;pido dos tel&#244;meros em indiv&#237;duos n&#227;o fumantes&#46; Entretanto&#44; os resultados de muitos estudos mostraram efeitos contradit&#243;rios do tabagismo nos tel&#244;meros&#46; Alguns deles relataram atrito dos tel&#244;meros em fumantes&#44; e outros estudos n&#227;o encontraram associa&#231;&#245;es entre tabagismo e o comprimento dos tel&#244;meros&#44; enquanto outros descobriram tel&#244;meros curtos em leuc&#243;citos de fumantes&#44; mas a taxa de atrito dos tel&#244;meros foi mais lenta no longo prazo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Para minimizar a influ&#234;ncia do tabagismo no processo de atrito dos tel&#244;meros&#44; avaliou&#8208;se tamb&#233;m o comprimento dos tel&#244;meros apenas nos indiv&#237;duos n&#227;o fumantes&#46; Nesse subgrupo&#44; foram encontrados tel&#244;meros significantemente mais longos nos pacientes sem SM em compara&#231;&#227;o com os controles apropriados&#59; apesar de nenhuma associa&#231;&#227;o do comprimento dos tel&#244;meros com o desenvolvimento de SM ou doen&#231;as cardiovasculares na psor&#237;ase ter sido publicada anteriormente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com base em dados preliminares&#44; o comprimento dos tel&#244;meros nas c&#233;lulas sangu&#237;neas n&#227;o parece corresponder ao alto dano oxidativo nas mol&#233;culas de DNA presentes na circula&#231;&#227;o de indiv&#237;duos com psor&#237;ase&#46; A raz&#227;o para esses achados n&#227;o est&#225; completamente elucidada&#44; e muitos fatores ex&#243;genos e end&#243;genos de atrito mais lento dos tel&#244;meros podem ser considerados&#44; incluindo citocinas liberadas de imun&#243;citos ativados&#44; atividade monocitopoi&#233;tica aumentada da medula &#243;ssea psori&#225;sica&#44; hiperplasia de fag&#243;citos e outros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> V&#225;rias poss&#237;veis explica&#231;&#245;es para esses achados foram sugeridas por Tamayo et al&#46;&#58; i&#41; estimula&#231;&#227;o da atividade da telomerase em leuc&#243;citos psori&#225;ticos ou progenitores hematopoi&#233;ticos primitivos&#44; ii&#41; disfun&#231;&#227;o do complexo <span class="elsevierStyleItalic">sheltering</span>&#47;telossomo necess&#225;rio para o processo de capeamento&#44; iii&#41; outro mecanismo imunol&#243;gico celular ou sist&#234;mico garantindo as fun&#231;&#245;es corretas dos tel&#244;meros&#44; ou iv&#41; efeito epigen&#233;tico da metila&#231;&#227;o de sequ&#234;ncias repetidas de DNA subtelom&#233;ricas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A atividade catal&#237;tica da telomerase adiciona c&#243;pias extras da sequ&#234;ncia repetida de DNA para compensar a perda de tel&#244;meros da divis&#227;o celular&#46; Em circunst&#226;ncias normais&#44; essa atividade da transcriptase reversa &#233; restrita principalmente a tipos de c&#233;lulas com alta prolifera&#231;&#227;o&#44; ou seja&#44; c&#233;lulas germinativas e progenitores hematopoi&#233;ticos&#46; Nas c&#233;lulas sangu&#237;neas&#44; a atividade da telomerase foi encontrada nas c&#233;lulas T&#44; mas n&#227;o nos neutr&#243;filos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a> Na artrite reumatoide&#44; as c&#233;lulas T exibiram capacidade diminu&#237;da de regula&#231;&#227;o positiva da atividade da telomerase&#44; apesar de outros autores terem mostrado que os linf&#243;citos dos pacientes apresentam aumento da atividade da telomerase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a> Anteriormente&#44; verificou&#8208;se que a psor&#237;ase induzia a atividade da telomerase nas c&#233;lulas T e nas c&#233;lulas mononucleares do sangue perif&#233;rico&#44; o que se correlacionava positivamente com a gravidade da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;33</span></a> Dessa maneira&#44; as c&#233;lulas sangu&#237;neas podem retardar o encurtamento dos tel&#244;meros&#44; prolongar sua capacidade de replica&#231;&#227;o na circula&#231;&#227;o sangu&#237;nea e auxiliar a resposta imune de pacientes com psor&#237;ase&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A &#250;ltima parte do presente estudo foi focada no estado de metila&#231;&#227;o do DNA psori&#225;sico nas c&#233;lulas do sangue perif&#233;rico&#46; A adi&#231;&#227;o de um grupo metila &#224;s bases de citosina na posi&#231;&#227;o 5 do anel de citosina afeta os genes ligados &#224; resposta imune&#44; regula&#231;&#227;o do ciclo celular e apoptose&#44; e pode desempenhar papel importante na patog&#234;nese da psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Altera&#231;&#245;es na metila&#231;&#227;o do DNA foram encontradas tanto na pele quanto nas c&#233;lulas mononucleares do sangue perif&#233;rico&#46; Foram descobertas mais de mil ilhas CpG diferencialmente metiladas nas c&#233;lulas da pele&#44; incluindo hipermetila&#231;&#227;o dos promotores dos genes p14 e p16&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nas c&#233;lulas mononucleares da medula &#243;ssea psori&#225;sica&#44; foi observada a desmetila&#231;&#227;o dos promotores dos genes p15&#44; p16 e p21&#44; reduzindo a prolifera&#231;&#227;o de c&#233;lulas hematopoi&#233;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Por outro lado&#44; o gene FOXP3&#44; cuja prote&#237;na codifica o regulador mestre do desenvolvimento de c&#233;lulas Treg reguladoras&#44; foi encontrado hipermetilado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> Outro estudo&#44; avaliando as diferen&#231;as de metila&#231;&#227;o do sangue total na psor&#237;ase&#44; identificou tr&#234;s regi&#245;es nos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> do cromossomo 8 e cromossomo 6 MICA&#44; IRIF1&#44; PSORS1C3 e TNFSF4 hipermetilados na doen&#231;a transmitida pelos pais&#44; enquanto PSORS1C1 estava hipometilado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m disso&#44; foi demonstrado aumento significante da metila&#231;&#227;o global do DNA em c&#233;lulas mononucleares psori&#225;sicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> C&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>e CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>isoladas do sangue total n&#227;o mostraram diferen&#231;as significantes na metila&#231;&#227;o ou express&#227;o g&#234;nica entre irm&#227;os afetados e n&#227;o afetados&#44; apesar de terem sido relatados estados hipermetilados e hipometilados em pacientes com psor&#237;ase em compara&#231;&#227;o com controles saud&#225;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> Recentemente&#44; os autores utilizaram an&#225;lise do rel&#243;gio epigen&#233;tico com base no sequenciamento de mais de 500 <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> g&#234;nicos associados &#224; idade no DNA do sangue psori&#225;sico&#59; com base em seu <span class="elsevierStyleItalic">status</span> de metila&#231;&#227;o&#44; observou&#8208;se que os indiv&#237;duos do sexo feminino que sofrem de psor&#237;ase eram epigeneticamente mais velhos do que os controles saud&#225;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo determinou a metila&#231;&#227;o global do DNA utilizando o anticorpo monoclonal anti&#8208;5&#8208;metilcitosina e detec&#231;&#227;o colorim&#233;trica&#46; O n&#237;vel de metila&#231;&#227;o nos pacientes com SM se correlacionou positivamente com o IMC&#59; entretanto&#44; n&#227;o foram encontradas diferen&#231;as de metila&#231;&#227;o entre os pacientes e o grupo controle&#46; Anteriormente&#44; o n&#237;vel de metila&#231;&#227;o do DNA determinado em amostras de pele&#44; mas n&#227;o em c&#233;lulas mononucleares do sangue perif&#233;rico&#44; correlacionou&#8208;se positivamente com os escores PASI&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Nenhum dos resultados do presente estudo apoia qualquer import&#226;ncia da determina&#231;&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">status</span> de metila&#231;&#227;o global do DNA no sangue de indiv&#237;duos com psor&#237;ase&#46; Embora a mediana de 5 mC de DNA&#44; determinada nos pacientes &#40;33&#44;20&#37;&#41;&#44; tenha sido aparentemente maior do que nos controles &#40;23&#44;35&#37;&#41;&#44; a signific&#226;ncia estat&#237;stica da diferen&#231;a foi desabilitada por grande flutua&#231;&#227;o dos valores de 5 mC de DNA em ambos os grupos &#40;10&#44;10&#8211;55&#44;60&#37; nos pacientes <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 2&#44;90&#8211;40&#44;90&#37; nos controles&#59; ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41; e por n&#250;mero relativamente baixo de casos relatados no estudo&#46; &#201; poss&#237;vel que milhares de s&#237;tios hipo e hipermetilados nos genes fisiopatologicamente associados &#224; psor&#237;ase possam ocultar altera&#231;&#245;es individuais de metila&#231;&#227;o que aparecem no DNA das c&#233;lulas sangu&#237;neas psori&#225;sicas&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resumindo os presentes achados&#44; este estudo mostrou consequ&#234;ncias do dano oxidativo ao DNA&#47;RNA e modifica&#231;&#245;es dos tel&#244;meros com a fisiopatologia da psor&#237;ase&#46; Ambos os processos podem influenciar significantemente as atividades de prolifera&#231;&#227;o das c&#233;lulas&#46; N&#237;veis elevados de &#225;cidos nucleicos oxidados no soro de indiv&#237;duos com psor&#237;ase refletem a presen&#231;a de inflama&#231;&#227;o sist&#234;mica cr&#244;nica&#44; principalmente em pacientes com maior peso e IMC e com SM&#46; N&#237;veis elevados de 8&#8208;hidroxi&#8208;2&#8217;&#8208;deoxiguanosina&#44; 8&#8208;hidroxiguanosina e 8&#8208;hidroxiguanina parecem ser biomarcadores s&#233;ricos promissores do dano oxidativo em &#225;cidos nucleicos e envelhecimento celular acelerado&#46; Seus n&#237;veis podem ser terapeuticamente influenciados pelo tratamento antioxidante&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em c&#233;lulas sangu&#237;neas psori&#225;sicas&#44; s&#227;o observados tel&#244;meros mais longos do que em controles saud&#225;veis&#46; No entanto&#44; os pap&#233;is fisiopatol&#243;gicos das altera&#231;&#245;es telom&#233;ricas na psor&#237;ase n&#227;o s&#227;o claros&#46; Suas vias bioqu&#237;micas podem levar a atividade induzida da telomerase&#44; menor n&#250;mero de c&#233;lulas suscet&#237;veis &#224; apoptose e resposta imune mais forte&#46; Foi relatado que v&#225;rias subst&#226;ncias&#44; como a tapsigargina&#44; modificam experimentalmente o comprimento dos tel&#244;meros e a atividade catal&#237;tica da telomerase em queratin&#243;citos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo mostra&#44; no entanto&#44; v&#225;rias limita&#231;&#245;es&#46; Primeiro&#44; seu desenho &#233; transversal e conta com n&#250;mero limitado de participantes inclu&#237;dos&#44; particularmente para an&#225;lises confi&#225;veis de subgrupos&#46; Outra limita&#231;&#227;o do estudo &#233; a origem caucasiana dos participantes&#46; Como etnia&#44; clima&#44; geografia e outros fatores ambientais podem influenciar os resultados dos par&#226;metros determinados&#44; estudos multic&#234;ntricos mais amplos devem verificar os resultados preliminares do presente estudo&#46; Terceiro&#44; a atividade da telomerase no soro ou c&#233;lulas sangu&#237;neas n&#227;o foi determinada diretamente&#46; Finalmente&#44; mais estudos com olhar mais atento &#224; oxida&#231;&#227;o&#44; tel&#244;mero&#44; atividade da telomerase e processos de metila&#231;&#227;o em v&#225;rios locais da pele&#44; linhagens celulares individuais e genes espec&#237;ficos podem ajudar a entender melhor esses processos na patog&#234;nese da psor&#237;ase vulgar&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclus&#227;o</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo demonstrou n&#237;veis aumentados de mol&#233;culas de DNA&#47;RNA oxidadas no soro de pacientes com psor&#237;ase vulgar exacerbada&#46; Os resultados foram minimamente influenciados por sexo&#44; presen&#231;a de s&#237;ndrome metab&#243;lica ou tabagismo&#46; No DNA das c&#233;lulas sangu&#237;neas psori&#225;sicas&#44; foram observados tel&#244;meros mais longos em compara&#231;&#227;o aos controles saud&#225;veis&#44; principalmente no sexo feminino&#46; A maior metila&#231;&#227;o global do DNA n&#227;o foi significante em casos de psor&#237;ase em compara&#231;&#227;o com os controles&#44; indicando import&#226;ncia cl&#237;nica marginal desse teste epigen&#233;tico realizado no DNA das c&#233;lulas sangu&#237;neas&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Suporte financeiro</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta pesquisa foi financiada pelos projetos COOPERATIO UK e SVV&#8208;260543&#47;2020<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da Charles University&#44; Faculdade de Medicina em Hradec Kralove&#44; Rep&#250;blica Tcheca&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Martin Beranek&#58; Revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pavel Borsky&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Zdenek Fiala&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ctirad Andrys&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kvetoslava Hamakova&#58; Participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marcela Chmelarova&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Helena Kovarikova&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adam Karas&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jan Kremlacek&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vladimir Palicka&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lenka Borska&#58; Participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflito de interesses</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Peso &#40;kg&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sexo feminino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">78 &#40;68&#8211;88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65 &#40;62&#8211;71&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sexo masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">83 &#40;79&#8211;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81 &#40;71&#8211;99&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81 &#40;72&#8211;94&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70 &#40;64&#8211;83&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IMC &#40;kg&#47;m</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sexo feminino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&#44;9 &#40;25&#44;1&#8211;32&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#44;2 &#40;22&#44;8&#8211;25&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sexo masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&#44;0 &#40;24&#44;7&#8211;30&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26&#44;2 &#40;23&#44;7&#8211;29&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&#44;3 &#40;24&#44;8&#8211;30&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#44;7 &#40;23&#44;2&#8211;27&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Oxida&#231;&#227;o de DNA&#47;RNA &#40;pg&#47;mL&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sexo feminino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4184 &#40;2508&#8211;5802&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1985 &#40;1559&#8211;2451&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sexo masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3559 &#40;2568&#8211;4369&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2518 &#40;1905&#8211;3091&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;033&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3758 &#40;2563&#8211;5269&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2286 &#40;1559&#8211;2635&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Comprimento do tel&#244;mero &#40;kb&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sexo feminino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;65 &#40;3&#44;02&#8211;4&#44;57&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;04 &#40;2&#44;47&#8211;3&#44;62&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;33 &#40;2&#44;98&#8211;3&#44;96&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;95 &#40;2&#44;57&#8211;3&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;57 &#40;2&#44;98&#8211;4&#44;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">23&#44;35 &#40;2&#44;90&#8211;40&#44;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 26662752
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.abdp.2022.11.006

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	28	6	34
2024 Outubro	266	89	355
2024 Setembro	318	95	413
2024 Agosto	283	140	423
2024 Julho	224	113	337
2024 Junho	208	81	289
2024 Maio	152	71	223
2024 Abril	183	91	274
2024 Mar�o	158	81	239
2024 Fevereiro	168	85	253
2024 Janeiro	142	60	202
2023 Dezembro	119	60	179
2023 Novembro	142	94	236
2023 Outubro	161	94	255
2023 Setembro	195	93	288
2023 Agosto	195	32	227
2023 Julho	187	59	246
2023 Junho	168	52	220
2023 Maio	204	32	236
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2023 Mar�o	96	49	145
2023 Fevereiro	58	43	101
2023 Janeiro	76	57	133
2022 Dezembro	31	46	77
2022 Novembro	4	1	5

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