A inibição de ANGPT2 ativa a autofagia durante a formação de cicatriz hipertrófica por meio da via PI3K/AKT/mTOR | Anais Brasileiros de Dermatologia (Portuguese)

array:24 ["pii" => "S2666275222002351" "issn" => "26662752" "doi" => "10.1016/j.abdp.2022.10.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2023-01-01" "aid" => "632" "copyright" => "Sociedade Brasileira de Dermatologia" "copyrightAnyo" => "2022" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/" "subdocumento" => "fla" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:18 [ "pii" => "S0365059622002203" "issn" => "03650596" "doi" => "10.1016/j.abd.2021.12.005" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2023-01-01" "aid" => "632" "copyright" => "Sociedade Brasileira de Dermatologia" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "fla" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "en" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Original Article" "titulo" => "Inhibition of ANGPT2 activates autophagy during hypertrophic scar formation via PI3K/AKT/mTOR pathway" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => "en" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "26" "paginaFinal" => "35" ] ] "contieneResumen" => array:1 [ "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figure 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 4171 "Ancho" => 3341 "Tamanyo" => 876100 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at0020" "detalle" => "Figure " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "The effects of ANGPT2 knockdown on the proliferation and migration of HSFs as well as ECM accumulation. (A) CCK-8 assay was conducted to examine the proliferation of HSFs in Blank, sh-NC, sh-ANGPT2, and sh-ANGPT2+MHY1485 groups. (B‒C) Transwell assay was applied to assess the migration of HSFs in the above four groups. (D) Levels of migration-related proteins in the above four groups were measured by western blotting. (E) Western blotting was carried out to evaluate the expression of ECM-related proteins in the above four groups. *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Hongxin Chen, Kai Xu, Chao Sun, Si Gui, Juanjuan Wu, Song Wang" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Hongxin" "apellidos" => "Chen" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Kai" "apellidos" => "Xu" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Chao" "apellidos" => "Sun" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Si" "apellidos" => "Gui" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Juanjuan" "apellidos" => "Wu" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Song" "apellidos" => "Wang" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "pt" => array:9 [ "pii" => "S2666275222002351" "doi" => "10.1016/j.abdp.2022.10.001" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "pt" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2666275222002351?idApp=UINPBA00008Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0365059622002203?idApp=UINPBA00008Z" "url" => "/03650596/0000009800000001/v2_202304080751/S0365059622002203/v2_202304080751/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S2666275222002818" "issn" => "26662752" "doi" => "10.1016/j.abdp.2022.11.026" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2023-01-01" "aid" => "644" "copyright" => "Sociedade Brasileira de Dermatologia" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/" "subdocumento" => "fla" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "pt" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Artigo original" "titulo" => "Cirurgia micrográfica de Mohs em tumores cutâneos raros: estudo retrospectivo em serviço universitário terciário brasileiro" "tienePdf" => "pt" "tieneTextoCompleto" => "pt" "tieneResumen" => "pt" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "36" "paginaFinal" => "46" ] ] "contieneResumen" => array:1 [ "pt" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "pt" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "pt" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0035" "etiqueta" => "Figura 7" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr7.jpeg" "Alto" => 1102 "Ancho" => 2925 "Tamanyo" => 926283 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Espiradenoma (cortes de 5 micra de espessura em congelação corados com H&E). (A) Padrão multinodular, com nódulos circunscritos relativamente grandes posicionados dentro da derme e subcutâneo. (B) As células basaloides são de dois tipos. Na periferia, são pequenas com núcleo hipercrômico, e no centro ou em torno de pequenos lumens, são maiores com núcleo pálido. Fonte: Arquivos Dermatologia/Anatomia patológica HC‐Unicamp." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Thais Helena Buffo, Rafael Fantelli Stelini, Juliana Yumi Massuda Serrano, Luciana Takata Pontes, Renata Ferreira Magalhães, Aparecida Machado de Moraes" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Thais Helena" "apellidos" => "Buffo" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Rafael Fantelli" "apellidos" => "Stelini" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Juliana Yumi Massuda" "apellidos" => "Serrano" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Luciana Takata" "apellidos" => "Pontes" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Renata Ferreira" "apellidos" => "Magalhães" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Aparecida Machado de" "apellidos" => "Moraes" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "pt" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S0365059622002306" "doi" => "10.1016/j.abd.2022.01.009" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0365059622002306?idApp=UINPBA00008Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2666275222002818?idApp=UINPBA00008Z" "url" => "/26662752/0000009800000001/v1_202301090939/S2666275222002818/v1_202301090939/pt/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S2666275222002375" "issn" => "26662752" "doi" => "10.1016/j.abdp.2022.10.003" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2023-01-01" "aid" => "634" "copyright" => "Sociedade Brasileira de Dermatologia" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/" "subdocumento" => "fla" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "pt" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Artigo original" "titulo" => "Sub‐regulação do miR‐181a atenua o estresse oxidativo induzido por H2O2 e a senescência celular atuando sobre PDIA6 em fibroblastos do prepúcio humano" "tienePdf" => "pt" "tieneTextoCompleto" => "pt" "tieneResumen" => "pt" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "17" "paginaFinal" => "25" ] ] "contieneResumen" => array:1 [ "pt" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "pt" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "pt" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 4175 "Ancho" => 2773 "Tamanyo" => 733021 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "O knockdown de PDIA6 reverte o impacto supressivo mediado pelo inibidor de miR‐181a na senescência celular e no estresse oxidativo. (A) Análise de RT‐qPCR da expressão de PDIA6 em FPH transfectados com sh‐PDIA6. (B–C) Western blotting da expressão da proteína PDIA6 em FPH transfectados. (D) Ensaio CCK‐8 para avaliar a viabilidade de FPH com transfecção de inibidor de miR‐181a, inibidor de miR‐181a+sh‐PDIA6 ou miR‐NC. (E–F) Coloração para SA‐β‐gal para avaliar a porcentagem de células de FPH positivas para SA‐β‐gal com a transfecção acima. As imagens das células foram fotografadas com aumento de 50×. (G–J), Western blotting para detectar a concentração de marcadores de senescência em FPH com a transfecção acima. (K–M), Mensuração das atividades de SOD, GPx e CAT em FPH transfectados com inibidor de miR‐181a, inibidor de miR‐181a+sh‐PDIA6 ou miR‐NC. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Yan Huang, Huimin Yan, Yanqing Yang, Jinfei Zhou, Qijun Xu, Meng Hu" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Yan" "apellidos" => "Huang" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Huimin" "apellidos" => "Yan" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Yanqing" "apellidos" => "Yang" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Jinfei" "apellidos" => "Zhou" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Qijun" "apellidos" => "Xu" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Meng" "apellidos" => "Hu" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "pt" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S0365059622002227" "doi" => "10.1016/j.abd.2021.12.007" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0365059622002227?idApp=UINPBA00008Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2666275222002375?idApp=UINPBA00008Z" "url" => "/26662752/0000009800000001/v1_202301090939/S2666275222002375/v1_202301090939/pt/main.assets" ] "pt" => array:20 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Artigo original" "titulo" => "A inibição de ANGPT2 ativa a autofagia durante a formação de cicatriz hipertrófica por meio da via PI3K/AKT/mTOR" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "26" "paginaFinal" => "35" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Hongxin Cheng, Kai Xu, Chao Sun, Si Gui, Juanjuan Wu, Song Wang" "autores" => array:6 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Hongxin" "apellidos" => "Cheng" "referencia" => array:3 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Kai" "apellidos" => "Xu" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Chao" "apellidos" => "Sun" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Si" "apellidos" => "Gui" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "Juanjuan" "apellidos" => "Wu" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 5 => array:4 [ "nombre" => "Song" "apellidos" => "Wang" "email" => array:1 [ 0 => "m13896055663@163.com" ] "referencia" => array:4 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "identificador" => "cor0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:4 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Escola de Medicina, Wuhan University of Science and Technology, Wuhan, Hubei, China" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Queimaduras e Cirurgia Plástica, General Hospital of Central Theater Command of People's Liberation Army, Wuhan, Hubei, China" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Hubei Key Laboratory of Central Nervous System Tumor and Intervention, Wuhan, Hubei, China" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "The Sixth Resignation Cadre Sanatorium of Shandong Province Military Region, Qingdao, China" "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondência." ] ] ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 4171 "Ancho" => 3341 "Tamanyo" => 947485 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Efeitos do knockdown de ANGPT2 sobre a proliferação e migração de FCH, bem como no acúmulo de MEC. (A) O ensaio CCK‐8 foi realizado para avaliar a proliferação de FCH nos grupos Sem expressão, sh‐NC, sh‐ANGPT2 e sh‐ANGPT2+MHY1485. (B‐C) O ensaio Transwell foi realizado para avaliar a migração de FCH nos quatro grupos acima. (D) Os níveis de proteínas relacionadas à migração nos quatro grupos acima foram medidos por Western blotting. (E) Western blotting foi realizado para avaliar a expressão de proteínas relacionadas à MEC nos quatro grupos acima. *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroduçãoA cicatriz hipertrófica (CH), alteração fibroproliferativa que corresponde a uma cicatrização aberrante de feridas após lesões na pele, como queimaduras, lacerações e cirurgia, é caracterizada pelo crescimento invasivo de fibroblastos e acúmulo excessivo de matriz extracelular (MEC).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">1</a> A destruição da estrutura do tecido da pele pode levar a vários graus de disfunção de tecidos ou órgãos, e até mesmo incapacidade, fazendo com que a CH se torne problema de saúde social cada vez maior.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">2</a> De acordo com as estatísticas, a incidência de cicatrizes após a cirurgia em indivíduos chineses é de 70%, e a incidência de cicatrizes em pacientes queimados chega a 90%.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">3</a> Atualmente, a terapia da CH inclui ressecção cirúrgica, tratamento a laser e cobertura com gel de silicone.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">4</a> Entretanto, em decorrência de diferenças individuais, os resultados permanecem insatisfatórios.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">5</a> Portanto, é imperativo identificar os mecanismos moleculares subjacentes à formação de CH para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para o tratamento das mesmas.A autofagia é processo fundamental para a renovação de substâncias intracelulares em eucariontes, durante o qual as organelas ou proteínas danificadas são envolvidas por vesículas autofágicas e, em seguida, enviadas para vacúolos ou lisossomos para reciclagem e degradação.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">6</a> A autofagia é uma resposta celular para manter a homeostase da estrutura e a função do tecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">7</a> e desempenha papel crucial na patogênese de inúmeras doenças.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">8</a> Além disso, foi relatado que a autofagia está fortemente associada à sobrevivência, diferenciação e manutenção de fibroblastos durante o processo de cicatrização de feridas, o que indica que a desregulação da autofagia é a base fisiopatológica da formação de CH.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">9,10</a>A angiopoietina‐2 (ANGPT2), como fator de crescimento, pertence à via angiopoietina/Tie.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">11</a> É uma proteína de 496 aminoácidos com domínio semelhante ao fibrinogênio no terminal COOH, domínio espiralado no terminal NH2 e peptídeo de sinal de secreção.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">12</a> A ANGPT2 foi identificada como mediadora significativa de fibrose renal e autofagia na nefropatia diabética, cujo knockdown aumentou o nível de autofagia e atenuou a fibrose renal por meio da ativação da via MEK/ERK/Nrf‐1.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">13</a> Em estudo anterior, a ANGPT2 foi superexpressa (fold change> 20) em fibroblastos derivados de tecidos de CH em comparação com fibroblastos de tecidos normais da pele.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">14</a> Entretanto, ainda não está claro se a ANGPT2 participa da autofagia durante a formação da CH, bem como os potenciais mecanismos moleculares. Além disso, a ANGPT2 demonstrou regular a via de sinalização fosfoinositida 3‐quinase (PI3K)/Akt.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">15</a> A via PI3K/Akt é importante modulador upstream da quinase alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), um complexo de dois componentes mTOR, mTORC1 e mTORC2, com mTORC1 sendo importante regulador negativo da autofagia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">16</a> Portanto, a via PI3K/Akt/mTOR foi identificada como intimamente associada à autofagia durante o desenvolvimento de muitas doenças humanas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">17</a> O presente estudo objetiva descobrir se a ANGPT2 regula a autofagia durante a formação de CH através da via PI3K/Ak/mTOR.No presente estudo, primeiramente foi detectada a expressão de ANGPT2 em tecidos de CH e fibroblastos de cicatriz hipertrófica (FCH) em comparação com tecidos normais e fibroblastos de pele normal. Autofagia, crescimento e migração de FCH e acúmulo de MEC foram avaliados após a regulação negativa de ANGPT2 para investigar o papel da ANGPT2 na formação de CH, e o mecanismo regulatório detalhado também foi explorado posteriormente. Os achados do presente estudo podem indicar novo alvo terapêutico potencial para CH.Materiais e métodosColeta de tecidosTecidos de CH foram obtidos 1, 3, 6 e 12 meses após queimadura profunda de segundo e terceiro graus, bem como tecidos de pele normal adjacente de 40 pacientes adultos que foram diagnosticados com CH por exames anatomopatológicos de rotina e que foram submetidos à excisão cirúrgica no General Hospital of Central Theater Command of People's Liberation Army. Todos os pacientes (faixa etária, 23 a 59 anos; proporção de gênero, 1:1) eram asiáticos com cor da pele amarela. Entre os 40 casos, havia 16 casos de escaldadura hidrotérmica, 13 casos de queimadura por chama, oito casos de escaldadura por vapor e três casos de lesão por queimadura elétrica. Os casos envolviam várias partes do corpo, incluindo membros superiores (n=15), membros inferiores (n=12), tórax (n=8) e abdome (n=5). Antes da excisão dos tecidos de CH, a pele foi higienizada com peróxido de hidrogênio a 3% e, em seguida, depilada com lâmina descartável (BIC® Twin Lady Sensitiv, Société BIC, França) e espuma de barbear. Durante a cirurgia, os tecidos de CH foram completamente excisados e os tecidos de pele normal foram obtidos após essa excisão. Todos os tecidos foram imediatamente congelados em nitrogênio líquido e armazenados a −80°C para posterior preparação de RNA total e lisados de proteína total.Pacientes com CH identificadas por médicos foram incluídos neste estudo. Nenhum paciente recebeu qualquer tratamento local com laser, medicamento ou outro tratamento da cicatriz, bem como qualquer medicação hormonal, nos três meses anteriores à cirurgia. Pacientes com quaisquer outras doenças infecciosas, imunológicas ou de pele foram excluídos. Antes da cirurgia, todos os pacientes foram informados sobre o objetivo e os procedimentos do estudo e concordaram em oferecer seus tecidos excisados. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes. Todos os protocolos desse estudo foram aprovados pelo Comitê de Ética do General Hospital of Central Theater Command of People's Liberation Army.Cultura de célulasFCH e fibroblastos normais adquiridos da American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, EUA) foram incubados em meio de Eagle Dulbecco modificado (DMEM, Gibco, Carlsbad, CA, EUA) contendo 10% de soro fetal bovino (FBS, Gibco). Todas as células foram mantidas em atmosfera umidificada com 5% de CO2 a 37°C.Transfecção celularOs FCH foram semeados em placas de seis poços e incubados a 37°C até 80% de confluência antes da transfecção celular. O RNA hairpin curto (shRNA) direcionado contra ANGPT2 (sh‐ANGPT2) e um shRNA controle negativo scramble (sh‐NC) foram sintetizados pela GenePharma (Xangai, China). Em seguida, eles foram transfectados em FCH usando lipofectamine 3000 (Invitrogen). Vinte e quatro horas após a transfecção, sua eficiência foi avaliada por RT‐qPCR.Reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa quantitativa (qRT‐PCR).O RNA total foi extraído de tecidos de CH e FCH usando o reagente TRIzol (Invitrogen). Em resumo, 500 ng de RNA total foram transcritos de forma reversa em cDNA usando um kit de transcrição reversa de cDNA (Takara, Japão). A amplificação do cDNA foi realizada com um kit SYBR Green PCR (Takara) no sistema ABI 7500 (Applied Biosystems, Foster, CA). Gliceraldeído‐3‐fosfato desidrogenase (GAPDH) serviu como referência interna para normalizar a expressão dos genes alvo. Os níveis de expressão do gene alvo foram quantificados usando o método 2‐ΔΔCt. As sequências de primers para PCR foram as seguintes: GAPDH forward, 5’‐TCATTTCCTGGTATGACAACGA‐3’ e reverse, 5’‐GTCTTACTCCTTGGAGGCC‐3’; ANGPT2 forward, 5’‐CAATTATTCAGCGACGTGAG‐3’ e reverse, 5’‐AAGGGTTACCAAATCCCAC‐3’.Western blottingOs níveis de proteína de ANGPT2 em tecidos de CH e FCH, bem como os níveis de proteína dos marcadores da via PI3K/AKT/mTOR (PI3K, fosfo‐PI3K p‐PI3K, Akt, fosfo‐Akt [p‐Akt], mTOR, fosfo‐mTOR [p‐Mtor]), marcadores de migração celular (matriz metaloproteinases 2 [MMP2, MMP9]), marcadores de MEC (actina alfa de músculo liso [α‐SMA], colágeno tipo 1 [Col 1 e Col 3]) e marcadores de autofagia (LC3B, P62, Beclin‐1 e proteína 5 relacionada à autofagia [ATG5]) em FCH foram medidos utilizando‐se Western blotting. A proteína total foi extraída de tecidos de CH ou FCH usando tampão de ensaio de radioimunoprecipitação (Beyotime) contendo inibidores de protease (Beyotime). A concentração de proteínas foi determinada usando um kit de ensaio de proteína de ácido bicinconínico (Beyotime). Em seguida, quantidades iguais de proteínas extraídas foram submetidas à eletroforese em gel de poliacrilamida‐dodecil sulfato de sódio (SDS‐PAGE) e depois transferidas para uma membrana de PVDF (Millipore, Bedford, MA, EUA). A membrana foi bloqueada com leite desnatado a 5% por 1 hora, seguido de incubação com anticorpo primário contra ANGPT2 (1:1000, ab199133), PI3K (1:1000, ab191606), p‐PI3K (1:1000, ab138364), Akt (1:2000, ab32505), p‐Akt (1:1000, ab38449), mTOR (1:10000, ab134903), p‐mTOR (1:1000, ab109268), MMP2 (1:1000, ab92536), MMP9 (1:1000, ab76003), Col 1 (1:1000, ab275746), Col 3 (1:5000, ab7778), α‐SMA (1:10000, ab124964), LC3B (1:2000, ab192890), P62 (1:1000, ab155686), Beclin‐1 (1:2000, ab207612), ATG5 (1:1000, ab108327) and GAPDH (1:10000, ab181602) a 4°C por uma noite, todos adquiridos de Abcam (Cambridge, Reino Unido). No dia seguinte, a membrana foi lavada três vezes com TBST e depois incubada com anticorpos secundários conjugados com HRP à temperatura ambiente durante 2 horas. As bandas de proteína foram detectadas utilizando‐se um kit de detecção ECL (Thermo Fisher Scientific).Ensaio do kit‐8 de contagem de células (CCK‐8)O ensaio CCK‐8 foi empregado para avaliar a capacidade de proliferação celular. Após 48 horas de transfecção com sh‐NC ou sh‐ANGPT2, os FCH foram semeados em placas de 96 poços (5×103 células/poço). Vinte e quatro horas depois, 10μL de solução de CCK‐8 (Sigma‐Aldrich) foram adicionados a cada poço. Após 2 horas de incubação, a proliferação de FCH foi avaliada medindo‐se a absorbância em diferentes momentos (24, 48 e 72 horas) utilizando um leitor de microplacas a 450nmEnsaio de migração TranswellA câmara Transwell (8μm de diâmetro, Corning) foi usada para medir a capacidade de migração celular. A câmara inferior foi preenchida com 500μL de meio FBS a 20%. Após 48 horas de transfecção, os FCH foram colhidos, lavados com PBS e ressuspensos em DMEM sem FBS. Em seguida, 200μL de suspensão de células (1 × 105 células) foram colocados na câmara superior e depois cultivados por 24 horas a 37°C. As células que não migraram foram removidas cuidadosamente com um cotonete. As células migratórias foram coradas com cristal violeta a 0,5% após fixação com metanol a 100% e observadas em microscópio invertido.Análise estatísticaOs dados de pelo menos três experimentos independentes são expressos como média±desvio padrão. O software SPSS 20.0 (IBM, Chicago, IL, EUA) foi utilizado para análise estatística. A análise estatística dos dados pelo teste de normalidade de Shapiro‐Wilk mostrou que todos os dados tinham uma distribuição normal. Portanto, as comparações estatísticas contendo dois ou mais grupos foram realizadas por meio do teste t de Student ou análise de variância (ANOVA) unidirecional seguido pelo teste post‐hoc de Tukey. O valor de p <0,05 foi considerado como estatisticamente significativo.ResultadosA ANGPT2 é regulada positivamente em tecidos de CH e FCHPrimeiro, os resultados de RT‐qPCR e Western blotting revelaram que a expressão e os níveis de proteína da ANGPT2 estavam gradualmente elevados nos tecidos de CH em um, três e seis meses após a queimadura e foram parcialmente recuperados em 12 meses (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A‐B). Além disso, a ANGPT2 também apresentou expressão e níveis de proteína notavelmente regulados positivamente em FCH versus fibroblastos normais (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>C‐D). Portanto, a ANGPT2 é regulada positivamente em tecidos de CH e FCH.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>A inibição da ANGPT2 inativa a via PI3K/Akt/mTOR em FCHRT‐qPCR e Western blotting mostraram que a expressão de ANGPT2 estava significativamente reduzida em FCH transfectados com sh‐ANGPT2 versus grupo sh‐NC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A‐B). O knockdown da ANGPT2 reduziu drasticamente os níveis de proteína de p‐PI3K, p‐Akt e p‐mTOR em FCH versus o grupo sh‐NC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>C). Esses dados indicaram que a regulação negativa de ANGPT2 inativa a via PI3K/Akt/mTOR em FCH.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>A inibição da ANGPT2 ativa a autofagia através da supressão da via PI3K/Akt/mTORComo mostrado por Western blotting, os níveis de proteína de LC3B І e P62 estavam acentuadamente reduzidos, enquanto os níveis das proteínas de LC3B II, Beclin‐1 e ATG5 estavam acentuadamente elevados em FCH após a regulação negativa de ANGPT2. Observou‐se que a proporção de LC3B I e LC3B II estava obviamente aumentada após o knockdown de ANGPT2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>A). Além disso, também foi observado que o tratamento com MHY1485, um ativador de mTOR, reverteu a influência da regulação negativa de ANGPT2 nos níveis de proteína dos marcadores de autofagia acima mencionados em FCH (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>A‐E). Portanto, concluímos que a inibição de ANGPT2 ativa a autofagia por meio da repressão da via PI3K/Akt/mTOR em FCH.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>A inibição de ANGPT2 melhora a disfunção celular por meio da supressão da via PI3K/Akt/mTORO ensaio CCK‐8 demonstrou que a proliferação de FCH foi inibida após a regulação negativa de ANGPT2, enquanto o tratamento com MHY1485 reverteu parcialmente essa alteração (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>A). O knockdown de ANGPT2 também reprimiu a migração de FCH, que foi parcialmente restaurada após o tratamento com MHY1485 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B‐C). Os níveis de MMP2 e MMP9 foram reduzidos após a regulação negativa de ANGPT2, e foram restaurados após o tratamento subsequente com MHY1485 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>D). Além disso, uma diminuição significativa nos níveis das proteínas α‐SMA, Col 1 e Col 3 foi observada em FCH transfectados com sh‐ANGPT2. Entretanto, a adição de MHY1485 atenuou a influência inibitória do knockdown de ANGPT2 nos níveis de α‐SMA, Col 1 e Col 3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>E). Em conclusão, o knockdown de ANGPT2 alivia a proliferação, a migração e o acúmulo de MEC anormais em FCH durante a formação de CH por meio da supressão da via PI3K/Akt/mTOR.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>DiscussãoA CH é uma complicação prevalente durante o processo de cicatrização de feridas, que traz grande desconforto aos pacientes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">18</a> A terapia atual para CH, incluindo ressecção cirúrgica, terapia a laser, terapia com malhas compressivas e o uso de medicamentos para melhorar a aparência das cicatrizes, como gel de silicone, geralmente apresenta limitações e o resultado não é satisfatório.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">19</a> Desse modo, o presente estudo pretende explorar os mecanismos moleculares subjacentes ao processo de formação de CH, descobrindo assim potenciais alvos para o tratamento das mesmas. O presente estudo demonstrou que a ANGPT2, que estava regulada positivamente no tecido de CH e FCH, ativou a autofagia por meio da inibição da via PI3K/Akt/mTOR. Além disso, o knockdown de ANGPT2 atenuou o crescimento excessivo, a migração e o acúmulo de MEC por meio da inibição da via PI3K/Akt/mTOR, o que atenuou a formação de CH.A formação de CH é causada principalmente pela proliferação e migração aberrantes de FCH, bem como deposição excessiva de MEC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">20</a> Anteriormente, muitos estudos relataram que a formação de CH poderia ser atenuada pela supressão do crescimento anormal de FCH e deposição excessiva de MEC. Por exemplo, miR‐519d reduz a proliferação e induz a apoptose de FCH e reprime a expressão de genes relacionados à MEC, inibindo assim a formação de CH.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">21</a> A regulação negativa de p75NTR suprime o crescimento, a migração e o acúmulo de MEC de FCH, atenuando assim a formação de CH.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">22</a> A ANGPT2 é uma proteína secretada e um membro da família da angiopoietina, sendo fator‐chave representativo para angiogênese e remodelação vascular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">23</a> A angiogênese tem papel crucial no processo de cicatrização de feridas, e relatos demonstram que cicatrizes hipertróficas contêm mais microvasos do que a derme normal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">24</a> Até agora, a terapia antiangiogênica foi confirmada como estratégia eficaz para a intervenção precoce em CH e foi utilizada para atenuar a formação de CH.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">25</a> A ANGPT2 foi superexpressa de maneira significativa em fibroblastos derivados de tecidos de CH em comparação com fibroblastos de tecidos normais da pele em estudo anterior,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">14</a> o que sugere que a mesma pode participar do processo de formação de CH. No presente estudo, primeiro verificou‐se que a expressão de ANGPT2 era maior em tecidos de CH e FCH do que em tecidos de pele normal e fibroblastos de pele normal. Então a ANGPT2 foi regulada negativamente em FCH, e verificou‐se que a proliferação e migração anormais foram suprimidas. Foi relatado que as MMPs desempenham papéis significativos em vários estágios do processo de cicatrização de feridas, entre as quais MMP2 e MMP9 que estão intimamente relacionadas à migração de fibroblastos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">26</a> Utilizando Western blotting, verificou‐se também que os níveis de MMP2 e MMP9 em FCH estavam reduzidos após o knockdown de ANGPT2. Além disso, como sabemos, a deposição excessiva de MEC resultará na fibrose do órgão, incluindo a pele, o maior órgão do corpo humano.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">27</a> O colágeno é o componente mais importante da MEC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">28</a> Também foi demonstrado que a expressão de α‐SMA aumenta à medida que o grau de fibrose do órgão aumenta.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">29</a> Demonstrou‐se que Col 1, Col 3 e α‐SMA estão visivelmente aumentadas em CH e tem participação vital durante a formação do ambiente de MEC fibrótica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">30</a> Assim, foram detectados os níveis de α‐SMA, Col 1 e Col 3 em FCH após a regulação negativa de ANGPT2 utilizando Western blotting, o que indicou que o knockdown de ANGPT2 reduziu os níveis das proteínas α‐SMA, Col 1 e Col 3. Portanto, verificou‐se que a inibição de ANGPT2 suprime o crescimento, a migração e o acúmulo de MEC em FCH, o que atenua o desenvolvimento de CH.Autofagia refere‐se ao processo pelo qual a membrana de dupla camada liberada da zona de fixação no ribossomo do retículo endoplasmático rugoso envolve parte do citoplasma e as organelas e proteínas que precisam de degradação na célula para formar autofagossomos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">31</a> Como processo fisiológico fortemente modulado, a autofagia é importante para o desenvolvimento, a diferenciação e a manutenção celular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">32</a> Foi relatado que a ativação da autofagia induz a supressão da proliferação, a migração celular e o acúmulo de MEC.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">33,34</a> Em estudo anterior, uma capacidade autofágica reduzida dos fibroblastos foi associada à patogênese da CH.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">35</a> Então, o presente estudo também investigou a influência do knockdown da ANGPT2 na autofagia de FCH. A ATG5, proteína estrutural composta por uma região de feixe α‐helicoidal (HBR, helical bundle region) e dois domínios de dobra semelhante à ubiquitina (UFDs, ubiquitin‐like‐fold domains), faz parte do complexo ATG12‐ATG5 envolvido na formação ou alongamento de autofagossomos, agindo como enzima semelhante a E3 na lipidação de LC3.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">36</a> Durante o processo de autofagia, LC3I é acoplada com fosfatidiletanolamina (PE) na presença de ATG5/ATG12 para formar LC3II, localizada nas membranas interna e externa da autofagia. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">37</a> A presença de LC3 II é considerada símbolo da formação do autofagossomo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">38</a> A p62 é uma proteína adaptadora multifuncional que geralmente é selecionada como substrato da autofagia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">39</a> Na autofagia intacta, p62 tem uma região de interação curta com LC3 que promove interação direta com LC3 e faz com que a p62 seja especificamente degradada pela autofagia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">40</a> O nível de p62 tem sido utilizado como marcador para inibição de autofagia ou defeitos na degradação autofágica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">41</a> Beclin‐1, como proteína de autofagia com autofagossomo maduro em mamíferos, também é um fator importante na regulação da autofagia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">42</a> Em estudos anteriores, a alteração nos níveis de LC3B I, LC3B II, p62, ATG5 e Beclin‐1 foi avaliada para investigar a autofagia.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">43–45</a> No presente estudo, os níveis dessas proteínas associadas à autofagia em FCH também foram avaliados após a regulação negativa de ANGPT2. Descobriu‐se que o knockdown de ANGPT2 reduziu os níveis de LC3B I e P62 e aumentou os níveis de LC3B II, ATG5 e Beclin‐1, o que demonstrou a ativação da autofagia. Portanto, os autores concluíram que a influência inibitória da ANGPT2 no crescimento, migração de FCH e acúmulo de MEC foi alcançada por meio da ativação da autofagia.Muitas vias estão envolvidas na autofagia, entre as quais a via PI3K/Akt/mTOR tem sido amplamente investigada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">46</a> Foi relatado em estudos anteriores que durante o desenvolvimento de múltiplas doenças, a autofagia celular é ativada por meio da supressão da via PI3K/Akt/mTOR. Por exemplo, PSORI‐CM02 induz a autofagia por meio da inibição da via PI3K/Akt/mTOR, aliviando assim o desenvolvimento da psoríase, doença inflamatória da pele.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">47</a> O sulfeto de hidrogênio exógeno restringe o desenvolvimento do melanoma da pele humana, facilitando a autofagia nas células de melanoma por meio da repressão da via PI3K/AKT/mTOR.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">48</a> Além disso, durante a formação de CH, foi relatado que o silenciamento de p75NTR ativa a autofagia inibindo a via PI3K/Akt/mTOR.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">22</a> Portanto, foi avaliado se o knockdown de ANGPT2 exerce efeitos sobre a autofagia durante o processo de formação de CH por meio da mediação da via PI3K/Akt/mTOR. Inicialmente, os níveis de proteína de p‐PI3K, p‐Akt e p‐mTOR foram detectados em FCH, que mostraram uma redução significativa após a regulação negativa da ANGPT. Isso sugeriu que a via PI3K/Akt/mTOR foi restringida pela regulação negativa da ANGPT. Posteriormente, para confirmar o mecanismo regulatório da ANGPT2, o agonista de mTOR MHY1485 foi usado para ativar essa via. Foi observado que o tratamento com MHY1485 reduziu a atividade da autofagia em FCH com regulação negativa de ANGPT2 versus células somente com regulação negativa da ANGPT2. De maneira similar, a inibição da regulação negativa de ANGPT2 no crescimento, migração e acúmulo de MEC de FCH foi parcialmente restaurada após o tratamento com MHY1485. Coletivamente, a regulação negativa de ANGPT2 reprimiu o crescimento, migração e acúmulo de MEC de FCH pela ativação da autofagia através da inibição da via PI3K/Akt/mTOR.ConclusãoO presente estudo demonstrou pela primeira vez que a inibição de ANGPT2 ativou a autofagia por meio da supressão da via PI3K/Akt/mTOR. Além disso, o knockdown da ANGPT2 inibiu ainda mais a proliferação, migração e acúmulo de MEC em FCH por meio do mecanismo mencionado acima. Esses resultados indicam que a ANGPT2 pode representar um novo alvo potencial para atenuar a formação de CH.Suporte financeiroEsse estudo recebeu suporte financeiro da Natural Science Foundation da Província de Hubei (n° 2020CFB210).Contribuição dos autoresHongxin Cheng: Concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; análise estatística; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.Kai Xu: Concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; análise estatística; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.Chao Sun: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.Si Gui: Coleta, análise e interpretação dos dados; Revisão crítica da literatura; Aprovação da versão final do manuscrito.Juanjuan Wu: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.Song Wang: Participação efetiva na orientação da pesquisa; obtenção, análise e interpretação dos dados; análise estatística; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.Conflito de interessesNenhum." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1829909" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1595222" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Materiais e métodos" "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Coleta de tecidos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Cultura de células" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Transfecção celular" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa quantitativa (qRT‐PCR)." ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Western blotting" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Ensaio do kit‐8 de contagem de células (CCK‐8)" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Ensaio de migração Transwell" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Análise estatística" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "A ANGPT2 é regulada positivamente em tecidos de CH e FCH" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "A inibição da ANGPT2 inativa a via PI3K/Akt/mTOR em FCH" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "A inibição da ANGPT2 ativa a autofagia através da supressão da via PI3K/Akt/mTOR" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "A inibição de ANGPT2 melhora a disfunção celular por meio da supressão da via PI3K/Akt/mTOR" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Discussão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Conclusão" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack645549" "titulo" => "Agradecimentos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2021-08-30" "fechaAceptado" => "2021-12-28" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1595222" "palabras" => array:7 [ 0 => "Angiopoietina‐2" 1 => "Autofagia" 2 => "Cicatriz hipertrófica" 3 => "Classe II de fosfatidilinositol 3‐quinases" 4 => "Fibroblastos" 5 => "Matriz extracelular" 6 => "Proliferação de células" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "FundamentosA cicatriz hipertrófica (CH), alteração fibroproliferativa que corresponde à cicatrização aberrante de feridas após lesões de pele como queimaduras, lacerações e cirurgias, é caracterizada pela proliferação invasiva de fibroblastos e acúmulo excessivo de matriz extracelular (MEC). A desregulação da autofagia é a base fisiopatológica da formação da CH. Anteriormente, descobriu‐se que a angiopoietina‐2 (ANGPT2) era superexpressa em fibroblastos de CH (FCH) em comparação com fibroblastos normais da pele. Entretanto, ainda não está claro se a ANGPT2 participa do processo de formação de CH, bem como os potenciais mecanismos moleculares. ObjetivoO presente estudo mostrou o papel da ANGPT2 e da autofagia mediada por ANGPT2 durante o desenvolvimento da CH. MétodosRT‐qPCR foi usada para detectar a expressão da ANGPT2 em tecidos de CH e FCH. Os FCH foram transfectados com sh‐ANGPT2 para reduzir a expressão da ANGPT2 e depois tratados com MHT1485, o agonista de mTOR. Os efeitos de sh‐ANGPT2 ou MHT1485 na proliferação, migração, autofagia e acúmulo de MEC de FCH foram avaliados por ensaio CCK‐8, ensaio Transwell e Western blotting. A expressão de moléculas relacionadas à via PI3K/Akt/mTOR (p‐PI3K, p‐Akt e p‐mTOR) foi avaliada por Western blotting. ResultadosA expressão de ANGPT2 esteve acentuadamente aumentada em tecidos de CH e FCH. O knockdown de ANGPT2 diminuiu a expressão de p‐PI3K, p‐Akt e p‐mTOR. O knockdown de ANGPT2 ativou a autofagia e inibiu a proliferação, a migração e o acúmulo da MEC de FCH. Além disso, o tratamento de MHT1485, o agonista mTOR, em FCH com regulação negativa de ANGPT2, reverteu parcialmente a influência do knockdown de ANGPT2 em FCH. Limitações do estudoO estudo necessita de modelos animais in vivo mais estáveis de CH para investigar os efeitos da ANGPT2 na formação da CH. ConclusõesA regulação negativa da ANGPT2 inibe o crescimento, a migração e o acúmulo de MEC de FCH por meio da ativação de autofagia pela supressão da via PI3K/Akt/mTOR. O presente estudo indica novo alvo terapêutico potencial para CH." "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Como citar este artigo: Cheng H, Xu K, Sun C, Gui S, Wu J, Wang S. Inhibition of ANGPT2 activates autophagy during hypertrophic scar formation via PI3K/AKT/mTOR pathway. An Bras Dermatol. 2023;98:26–35." ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "Trabalho realizado no Departamento de Queimaduras e Cirurgia Plástica, General Hospital of Central Theater Command of People's Liberation Army, Wuhan, China." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1992 "Ancho" => 3333 "Tamanyo" => 302985 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Expressão de ANGPT2 em tecidos de CH e FCH. (A‐B) A expressão de ANGPT2 em tecidos de CH versus tecidos normais da pele foi avaliada por RT‐qPCR e Western blotting. (C‐D) A expressão de ANGPT2 em FCH em comparação com fibroblastos normais foi avaliada por RT‐qPCR e Western blotting. *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2234 "Ancho" => 3344 "Tamanyo" => 349511 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Efeitos do knockdown de ANGPT2 na via PI3K/Akt/mTOR em FCH. (A‐B) A expressão da ANGPT2 em FCH transfectados com sh‐ANGPT2 ou sh‐NC foi medida por RT‐qPCR e Western blotting. (C) Os níveis de proteínas relacionadas à via PI3K/Akt/mTOR em FCH após a regulação negativa de ANGPT2 foram medidos por Western blotting. **p <0,01, ***p <0,001." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 3225 "Ancho" => 3341 "Tamanyo" => 451444 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Efeitos do knockdown de ANGPT2 na autofagia em FCH. (A) Western blotting foi utilizado para avaliar os níveis das proteínas LC3B I LC3B II, Beclin‐1, ATG5 e p62 relacionadas à autofagia em FCH transfectados com sh‐NC, sh‐ANGPT2 ou sh‐ANGPT2+MHY1485. *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 4171 "Ancho" => 3341 "Tamanyo" => 947485 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Efeitos do knockdown de ANGPT2 sobre a proliferação e migração de FCH, bem como no acúmulo de MEC. (A) O ensaio CCK‐8 foi realizado para avaliar a proliferação de FCH nos grupos Sem expressão, sh‐NC, sh‐ANGPT2 e sh‐ANGPT2+MHY1485. (B‐C) O ensaio Transwell foi realizado para avaliar a migração de FCH nos quatro grupos acima. (D) Os níveis de proteínas relacionadas à migração nos quatro grupos acima foram medidos por Western blotting. (E) Western blotting foi realizado para avaliar a expressão de proteínas relacionadas à MEC nos quatro grupos acima. *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:48 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hypertrophic Burn Scar Research: From Quantitative Assessment to Designing Clinical Sequential Multiple Assignment Randomized Trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "P. Diegidio" 1 => "S. Hermiz" 2 => "J. Hibbard" 3 => "M. Kosorok" 4 => "C.S. Hultman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.cps.2017.05.024" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Plast Surg" "fecha" => "2017" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "917" "paginaFinal" => "924" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28888317" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Emerging evidence for the roles of peptide in hypertrophic scar" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J. Song" 1 => "X. Li" 2 => "J. Li" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.lfs.2019.117174" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Life Sci." "fecha" => "2020" "volumen" => "241" "paginaInicial" => "117174" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31843531" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prevalence of hypertrophic scar formation and its characteristics among the Chinese population" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "C.W.P. Li-Tsang" 1 => "J.C.M. Lau" 2 => "C.C.H. Chan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.burns.2005.01.022" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Burns." "fecha" => "2005" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "610" "paginaFinal" => "616" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15993306" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Recent advances in hypertrophic scar" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J. Zhang" 1 => "Y. Li" 2 => "X. Bai" 3 => "Y. Li" 4 => "J. Shi" 5 => "D. Hu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.14670/HH-11-908" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Histol Histopathol." "fecha" => "2018" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "27" "paginaFinal" => "39" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28560711" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The Latest Strategy for Keloid and Hypertrophic Scar Prevention and Treatment: The Nippon Medical School (NMS) Protocol" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "R. Ogawa" 1 => "T. Dohi" 2 => "M. Tosa" 3 => "M. Aoki" 4 => "S. Akaishi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1272/jnms.JNMS.2021_88-106" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Nippon Med Sch." "fecha" => "2021" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "2" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32741903" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "cellular and molecular mechanisms" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "D. Glick" 1 => "S. Barth" 2 => "K.F. Macleod" 3 => "Autophagy:" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Pathol." "fecha" => "2010" "volumen" => "221" "paginaInicial" => "3" "paginaFinal" => "12" ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Autophagy a key player in cellular and body metabolism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "K.H. Kim" 1 => "M.S. Lee" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nrendo.2014.35" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Endocrinol." "fecha" => "2014" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "322" "paginaFinal" => "337" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24663220" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "An overview of autophagy: morphology, mechanism, and regulation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "K.R. Parzych" 1 => "D.J. Klionsky" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Antioxid Redox Signal." "fecha" => "2014" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "460" "paginaFinal" => "473" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Keratinocyte autophagy enables the activation of keratinocytes and fibroblasts and facilitates wound healing" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "L. Qiang" 1 => "S. Yang" 2 => "Y.H. Cui" 3 => "Y.Y. He" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1080/15548627.2020.1816342" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Autophagy." "fecha" => "2021" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "2128" "paginaFinal" => "2143" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32866426" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Endothelial cell‐derived small extracellular vesicles suppress cutaneous wound healing through regulating fibroblasts autophagy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T. Zeng" 1 => "X. Wang" 2 => "W. Wang" 3 => "Q. Feng" 4 => "G. Lao" 5 => "Y. Liang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1042/CS20190008" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Sci (Lond)." "fecha" => "2019" "volumen" => "133" "paginaInicial" => "CS20190008" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30988132" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. Scholz" 1 => "K.H. Plate" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Reiss Yvonne. Angiopoietin‐2: a multifaceted cytokine that functions in both angiogenesis and inflammation. Ann N Y Acad Sci" "fecha" => "2015" "volumen" => "1347" "paginaInicial" => "45" "paginaFinal" => "51" ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Role of Angiopoietin‐2 in Vascular Physiology and Pathophysiology" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "R.G. Akwii" 1 => "M.S. Sajib" 2 => "F.T. Zahra" 3 => "C.M. Mikelis" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/cells8050471" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Cells." "fecha" => "2019" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "471" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31108880" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "ANGPTL2 regulates autophagy through the MEK/ERK/Nrf‐1 pathway and affects the progression of renal fibrosis in diabetic nephropathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "H. Huang" 1 => "H. Ni" 2 => "K. Ma" 3 => "J. Zou" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Transl Res." "fecha" => "2019" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "5472" "paginaFinal" => "5486" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31632523" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Aberrantly expressed long noncoding RNAs in hypertrophic scar fibroblasts in vitro: A microarray study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "L. Tu" 1 => "Q. Huang" 2 => "S. Fu" 3 => "D. Liu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3892/ijmm.2018.3430" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Mol Med." "fecha" => "2018" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "1917" "paginaFinal" => "1930" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29393369" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The role of angiopoietin‐2 in nucleus pulposus cells during human intervertebral disc degeneration" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. Wang" 1 => "W. Liu" 2 => "Y. Song" 3 => "X. Wu" 4 => "Y. Zhang" 5 => "S. Li" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Lab Invest." "fecha" => "2017" "volumen" => "97" "paginaInicial" => "971" "paginaFinal" => "982" ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The Chinese herbal prescription JZ‐1 induces autophagy to protect against herpes simplex Virus‐2 in human vaginal epithelial cells by inhibiting the PI3K/Akt/mTOR pathway" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:1 [ 0 => "Q. Shao" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jep.2020.112611" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Ethnopharmacol." "fecha" => "2020" "volumen" => "254" "paginaInicial" => "112611" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32088246" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The role of PI3K/AKT/mTOR pathway in the modulation of autophagy and the clearance of protein aggregates in neurodegeneration" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "D. Heras-Sandoval" 1 => "J.M. Pérez-Rojas" 2 => "J. Hernández-Damián" 3 => "J. Pedraza-Chaverri" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.cellsig.2014.08.019" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell Signal." "fecha" => "2014" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "2694" "paginaFinal" => "2701" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25173700" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A clinical study of carbon dioxide lattice laser‐assisted or microneedle‐assisted 5‐aminolevulinic acid‐based photodynamic therapy for the treatment of hypertrophic acne scars" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D. Yan" 1 => "H. Zhao" 2 => "C. Li" 3 => "A. Xia" 4 => "J. Zhang" 5 => "S. Zhang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/phpp.12716" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Photodermatol Photoimmunol Photomed." "fecha" => "2022" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "53" "paginaFinal" => "59" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34273202" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. Li" 1 => "C.W.P. Li-Tsang" 2 => "X. Deng" 3 => "X. Wang" 4 => "H. Wang" 5 => "Y. Zhang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "The recovery of post‐burn hypertrophic scar in a monitored pressure therapy intervention programme and the timing of intervention." "fecha" => "2018" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "1451" "paginaFinal" => "1467" ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S. Xu" 1 => "W. Dong" 2 => "Y. Shi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "LncRNA PICSAR binds to miR‐485‐5p and activates TGF‐β1/Smad to promote abnormal proliferation of hypertrophic scar fibroblasts (HSFs) and excessive deposition of extracellular matrix (ECM)." "fecha" => "2021" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "337" "paginaFinal" => "345" ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "X. Zhou" 1 => "Y. Xi" 2 => "H. Xiao" 3 => "X. Deng" 4 => "Y. Wang" 5 => "L. Jliang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "MicroRNA‐519d inhibits proliferation and induces apoptosis of human hypertrophic scar fibroblasts through targeting Sirtuin." "fecha" => "2018" "volumen" => "100" "paginaInicial" => "184" "paginaFinal" => "190" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "p75NTR silencing inhibits proliferation, migration, and extracellular matrix deposition of hypertrophic scar fibroblasts by activating autophagy through inhibiting the PI3K/Akt/mTOR pathway" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "W. Shi" 1 => "Y. Wu" 2 => "D. Bian" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1139/cjpp-2020-0219" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Can J Physiol Pharmacol." "fecha" => "2021" "volumen" => "99" "paginaInicial" => "349" "paginaFinal" => "359" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32726570" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Reversal of the hair loss phenotype by modulating the estradiol‐ANGPT2 axis in the mouse model of female pattern hair loss" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Y. Endo" 1 => "Y. Obayashi" 2 => "T. Ono" 3 => "T. Serizawa" 4 => "M. Murakoshi" 5 => "M. Ohyama" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Dermatol Sci." "fecha" => "2018" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "43" "paginaFinal" => "51" ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "W.M. van der Veer" 1 => "F.B. Niessen" 2 => "J.A. Ferreira" 3 => "P.J. Zwiers" 4 => "E.H. Jong" 5 => "E. Middelkpop" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Time course of the angiogenic response during normotrophic and hypertrophic scar formation in humans." "fecha" => "2011" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "292" "paginaFinal" => "301" ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "P. Wang" 1 => "L.H. Jiang" 2 => "B. Xue" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Recombinant human endostatin reduces hypertrophic scar formation in rabbit ear model through down‐regulation of VEGF and TIMP‐1." "fecha" => "2016" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "542" "paginaFinal" => "553" ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "IL‐34 modulates rheumatoid synovial fibroblasts proliferation and migration via ERK/AKT signalling pathway" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Elkhider" 1 => "J. Wei" 2 => "M. Al-Azab" 3 => "Y. Tang" 4 => "W. Walana" 5 => "W. Li" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol." "fecha" => "2020" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "479" "paginaFinal" => "487" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31498070" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The long non‐coding RNA PFI protects against pulmonary fibrosis by interacting with splicing regulator SRSF1" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Sun" 1 => "T. Jin" 2 => "W. Su" 3 => "Y. Guo" 4 => "Z. Niu" 5 => "J. Guo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/s41418-021-00792-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell Death Differ." "fecha" => "2021" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "2916" "paginaFinal" => "2930" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33981019" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Chondrogenic properties of collagen type XI, a component of cartilage extracellular matrix" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. Li" 1 => "Y. Wei" 2 => "C. Hung" 3 => "G. Vunjak-Novakovic" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.biomaterials.2018.05.004" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biomaterials." "fecha" => "2018" "volumen" => "173" "paginaInicial" => "47" "paginaFinal" => "57" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29758546" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sodium/taurocholate cotransporting polypeptide as target therapy for liver fibrosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. Salhab" 1 => "J. Amer" 2 => "Y. Lu" 3 => "R. Safadi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/gutjnl-2020-323345" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Gut." "fecha" => "2022" "volumen" => "71" "paginaInicial" => "1373" "paginaFinal" => "1385" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34266968" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Extracellular matrix molecules implicated in hypertrophic and keloid scarring" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "G.P. Sidgwick" 1 => "A. Bayat" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1468-3083.2011.04200.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Eur Acad Dermatol Venereol." "fecha" => "2012" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "141" "paginaFinal" => "152" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21838832" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. Vats" 1 => "R. Manjithaya" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "A reversible autophagy inhibitor blocks autophagosome‐lysosome fusion by preventing Stx17 loading onto autophagosomes." "fecha" => "2019" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "2283" "paginaFinal" => "2295" ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inhibition of autophagy e nhances cisplatin‐induced apoptosis in the MG63 human osteosarcoma cell line" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Z. Zhang" 1 => "Z. Shao" 2 => "L. Xiong" 3 => "S. Yang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3892/ol.2015.3692" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncol Lett." "fecha" => "2015" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "2941" "paginaFinal" => "2946" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26722268" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0405" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "S. Patergnani" 1 => "S. Guzzo" 2 => "A. Mangolini" 3 => "L. dell’Atti" 4 => "P. Pinton" 5 => "G. Aguiari" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "The induction of AMPK‐dependent autophagy leads to P53 degradation and affects cell growth and migration in kidney cancer cells." "fecha" => "2020" "volumen" => "395" "paginaInicial" => "112190" ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Metformin inhibits high glucose‐induced mesangial cell proliferation, inflammation, and ECM expression through the SIRT1‐FOXO1‐autophagy axis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J. Xu" 1 => "Y. Chen" 2 => "Y. Xing" 3 => "S. Ye" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/1440-1681.13120" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Pharmacol Physiol." "fecha" => "2019" "volumen" => "46" "paginaInicial" => "813" "paginaFinal" => "820" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31267567" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Reduced expression of microtubule‐associated protein 1 light chain 3 in hypertrophic scars" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.H. Shi" 1 => "D.H. Hu" 2 => "Z.F. Zhang" 3 => "X.Z. Bai" 4 => "H.T. Wang" 5 => "Z.Z. Zhu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00403-012-1204-x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Dermatol Res." "fecha" => "2012" "volumen" => "304" "paginaInicial" => "209" "paginaFinal" => "215" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22237724" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "BIRC5/Survivin is a novel ATG12‐ATG5 conjugate interactor and an autophagy‐induced DNA damage suppressor in human cancer and mouse embryonic fibroblast cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T.Y. Lin" 1 => "H.H. Chan" 2 => "S.H. Chen" 3 => "S. Sarvagalla" 4 => "P.S. Chen" 5 => "M.S. Coumar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Autophagy." "fecha" => "2020" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "1296" "paginaFinal" => "1313" ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0425" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Redundancy of human ATG4 protease isoforms in autophagy and LC3/GABARAP processing revealed in cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. Agrotis" 1 => "N. Pengo" 2 => "J.J. Burden" 3 => "R. Ketteler" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Autophagy." "fecha" => "2019" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "976" "paginaFinal" => "997" ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0430" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Global ischemia induces lysosomal‐mediated degradation of mTOR and activation of autophagy in hippocampal neurons destined to die" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.Y. Hwang" 1 => "M. Gertner" 2 => "F. Pontarelli" 3 => "B. Court-Vazquez" 4 => "M.V.L. Bennett" 5 => "D. Ofengeim" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/cdd.2016.140" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell death and differentiation." "fecha" => "2017" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "317" "paginaFinal" => "329" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27935582" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0435" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "S.J. Jeong" 1 => "X. Zhang" 2 => "A. Rodriguez-Velez" 3 => "T.D. Evans" 4 => "B. Razani" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "p62/SQSTM1 and Selective Autophagy in Cardiometabolic Diseases." "fecha" => "2019" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "458" "paginaFinal" => "471" ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0440" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "NIMA‐related kinase 9‐mediated phosphorylation of the microtubule‐associated LC3B protein at Thr‐50 suppresses selective autophagy of p62/sequestosome 1" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "B.K. Shrestha" 1 => "M.S. Rasmussem" 2 => "Y.P. Abudu" 3 => "J.A. Bruun" 4 => "K.B. Larsen" 5 => "E.A. Alemu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1074/jbc.RA119.010068" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem." "fecha" => "2020" "volumen" => "295" "paginaInicial" => "1240" "paginaFinal" => "1260" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31857374" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0445" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Rubicon inhibits autophagy and accelerates hepatocyte apoptosis and lipid accumulation in nonalcoholic fatty liver disease in mice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Tanaka" 1 => "H. Hikita" 2 => "T. Tatsumi" 3 => "R. Sakamori" 4 => "Y. Nozaki" 5 => "S. Sakane" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/hep.28820" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hepatology." "fecha" => "2016" "volumen" => "64" "paginaInicial" => "1994" "paginaFinal" => "2014" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27637015" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0450" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The role of Beclin‐1 in IR‐induced crosstalk between autophagy and G2/M cell cycle arrest" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "N. Liang" 1 => "X. Liu" 2 => "S. Zhang" 3 => "H. Sun" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.cellsig.2019.109353" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Cell Signal." "fecha" => "2019" "volumen" => "62" "paginaInicial" => "109353" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31260798" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0455" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Shi" 1 => "H. Xiao" 2 => "J. Li" 3 => "J. Zhang" 4 => "Y. Li" 5 => "J. Zhang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Wild‐type p53‐modulated autophagy and autophagic fibroblast apoptosis inhibit hypertrophic scar formation." "fecha" => "2018" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "1423" "paginaFinal" => "1437" ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0460" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "et al., 20(S)‐Ginsenoside Rh2 displays efficacy against T‐cell acute lymphoblastic leukemia through the PI3K/Akt/mTOR signal pathway" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "T. Xia" 1 => "J. Zhang" 2 => "C. Zho" 3 => "Y. Li" 4 => "W. Duan" 5 => "B. Zhang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jgr.2019.07.003" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Ginseng Res." "fecha" => "2020" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "725" "paginaFinal" => "737" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32913402" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0465" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Oxymatrine exerts a protective effect in myocardial ischemia/reperfusion‐induced acute lung injury by inhibiting autophagy in diabetic rats" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Z. Xiong" 1 => "J. Xu" 2 => "X. Liu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3892/mmr.2021.11822" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Mol Med Rep." "fecha" => "2021" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "183" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33398371" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "ROS accumulation contributes to abamectin‐induced apoptosis and autophagy via the inactivation of PI3K/AKT/mTOR pathway in TM3 Leydig cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "S. Zhu" 1 => "J. Zhou" 2 => "X. Sun" 3 => "Z. Zhou" 4 => "Q. Zhu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jbt.22505" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Biochem Mol Toxicol." "fecha" => "2020" "volumen" => "34" "paginaInicial" => "e22505" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32275808" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0475" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "PSORI‐CM02 ameliorates psoriasis in vivo and in vitro by inducing autophagy via inhibition of the PI3K/Akt/mTOR pathway" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Yue" 1 => "W. Ailin" 2 => "Z. Jinwei" 3 => "L. Leng" 4 => "W. Jianan" 5 => "L. Li" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.phymed.2019.153054" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Phytomedicine." "fecha" => "2019" "volumen" => "64" "paginaInicial" => "153054" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31401494" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0480" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Exogenous hydrogen sulfide inhibits human melanoma cell development via suppression of the PI3K/AKT/mTOR pathway" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Q. Xiao" 1 => "J. Ying" 2 => "Z. Qiao" 3 => "Y. Yang" 4 => "X. Dai" 5 => "Z. Xu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Dermatol Sci." "fecha" => "2020" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "26" "paginaFinal" => "34" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "agradecimientos" => array:1 [ 0 => array:4 [ "identificador" => "xack645549" "titulo" => "Agradecimentos" "texto" => "Os autores agradecem a todos os membros do laboratório envolvidos neste estudo." "vista" => "all" ] ] ] "idiomaDefecto" => "pt" "url" => "/26662752/0000009800000001/v1_202301090939/S2666275222002351/v1_202301090939/pt/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "89618" "tipo" => "SECCION" "en" => array:2 [ "titulo" => "Artigo Original" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "en" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/26662752/0000009800000001/v1_202301090939/S2666275222002351/v1_202301090939/pt/main.pdf?idApp=UINPBA00008Z&text.app=https://clinics.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2666275222002351?idApp=UINPBA00008Z"]

Estatísticas

Artigo original

A inibição de ANGPT2 ativa a autofagia durante a formação de cicatriz hipertrófica por meio da via PI3K/AKT/mTOR

Hongxin Chenga,b,c, Kai Xub,c, Chao Sund, Si Guib,c, Juanjuan Wub,c, Song Wanga,b,c,

Autor para correspondência

m13896055663@163.com

Autor para correspondência.

a Escola de Medicina, Wuhan University of Science and Technology, Wuhan, Hubei, China

b Departamento de Queimaduras e Cirurgia Plástica, General Hospital of Central Theater Command of People's Liberation Army, Wuhan, Hubei, China

c Hubei Key Laboratory of Central Nervous System Tumor and Intervention, Wuhan, Hubei, China

d The Sixth Resignation Cadre Sanatorium of Shandong Province Military Region, Qingdao, China

Lido

3851

Vezes
que se leu este artigo

1610

Total PDF

2241

Total HTML

Compartilhar estatísticas

 array:24 [
  "pii" => "S2666275222002351"
  "issn" => "26662752"
  "doi" => "10.1016/j.abdp.2022.10.001"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2023-01-01"
  "aid" => "632"
  "copyright" => "Sociedade Brasileira de Dermatologia"
  "copyrightAnyo" => "2022"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 1
  "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:1 [
    "total" => 0
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:18 [
      "pii" => "S0365059622002203"
      "issn" => "03650596"
      "doi" => "10.1016/j.abd.2021.12.005"
      "estado" => "S300"
      "fechaPublicacion" => "2023-01-01"
      "aid" => "632"
      "copyright" => "Sociedade Brasileira de Dermatologia"
      "documento" => "article"
      "crossmark" => 1
      "subdocumento" => "fla"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => false
        "ES2" => false
        "LATM" => false
      ]
      "gratuito" => false
      "lecturas" => array:1 [
        "total" => 0
      ]
      "en" => array:12 [
        "idiomaDefecto" => true
        "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original Article</span>"
        "titulo" => "Inhibition of ANGPT2 activates autophagy during hypertrophic scar formation via PI3K&#47;AKT&#47;mTOR pathway"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "tieneResumen" => "en"
        "paginas" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "paginaInicial" => "26"
            "paginaFinal" => "35"
          ]
        ]
        "contieneResumen" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "resumenGrafico" => array:2 [
          "original" => 0
          "multimedia" => array:8 [
            "identificador" => "fig0020"
            "etiqueta" => "Figure 4"
            "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
            "mostrarFloat" => true
            "mostrarDisplay" => false
            "figura" => array:1 [
              0 => array:4 [
                "imagen" => "gr4.jpeg"
                "Alto" => 4171
                "Ancho" => 3341
                "Tamanyo" => 876100
              ]
            ]
            "detalles" => array:1 [
              0 => array:3 [
                "identificador" => "at0020"
                "detalle" => "Figure "
                "rol" => "short"
              ]
            ]
            "descripcion" => array:1 [
              "en" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">The effects of ANGPT2 knockdown on the proliferation and migration of HSFs as well as ECM accumulation&#46;</span> &#40;A&#41; CCK-8 assay was conducted to examine the proliferation of HSFs in Blank&#44; sh-NC&#44; sh-ANGPT2&#44; and sh-ANGPT2&#43;MHY1485 groups&#46; &#40;B&#8210;C&#41; Transwell assay was applied to assess the migration of HSFs in the above four groups&#46; &#40;D&#41; Levels of migration-related proteins in the above four groups were measured by western blotting&#46; &#40;E&#41; Western blotting was carried out to evaluate the expression of ECM-related proteins in the above four groups&#46; &#42;p&#160;&#60;&#160;0&#46;05&#44; &#42;&#42;p&#160;&#60;&#160;0&#46;01&#44; &#42;&#42;&#42;p&#160;&#60;&#160;0&#46;001&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "Hongxin Chen, Kai Xu, Chao Sun, Si Gui, Juanjuan Wu, Song Wang"
            "autores" => array:6 [
              0 => array:2 [
                "nombre" => "Hongxin"
                "apellidos" => "Chen"
              ]
              1 => array:2 [
                "nombre" => "Kai"
                "apellidos" => "Xu"
              ]
              2 => array:2 [
                "nombre" => "Chao"
                "apellidos" => "Sun"
              ]
              3 => array:2 [
                "nombre" => "Si"
                "apellidos" => "Gui"
              ]
              4 => array:2 [
                "nombre" => "Juanjuan"
                "apellidos" => "Wu"
              ]
              5 => array:2 [
                "nombre" => "Song"
                "apellidos" => "Wang"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "pt" => array:9 [
          "pii" => "S2666275222002351"
          "doi" => "10.1016/j.abdp.2022.10.001"
          "estado" => "S300"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => true
            "ES2" => true
            "LATM" => true
          ]
          "gratuito" => true
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "pt"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2666275222002351?idApp=UINPBA00008Z"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0365059622002203?idApp=UINPBA00008Z"
      "url" => "/03650596/0000009800000001/v2_202304080751/S0365059622002203/v2_202304080751/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:19 [
    "pii" => "S2666275222002818"
    "issn" => "26662752"
    "doi" => "10.1016/j.abdp.2022.11.026"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2023-01-01"
    "aid" => "644"
    "copyright" => "Sociedade Brasileira de Dermatologia"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:1 [
      "total" => 0
    ]
    "pt" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artigo original</span>"
      "titulo" => "Cirurgia microgr&#225;fica de Mohs em tumores cut&#226;neos raros&#58; estudo retrospectivo em servi&#231;o universit&#225;rio terci&#225;rio brasileiro"
      "tienePdf" => "pt"
      "tieneTextoCompleto" => "pt"
      "tieneResumen" => "pt"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "36"
          "paginaFinal" => "46"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:1 [
        "pt" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "pt" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "pt" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0035"
          "etiqueta" => "Figura 7"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr7.jpeg"
              "Alto" => 1102
              "Ancho" => 2925
              "Tamanyo" => 926283
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "pt" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Espiradenoma &#40;cortes de 5 micra de espessura em congela&#231;&#227;o corados com H&#38;E&#41;&#46; &#40;A&#41; Padr&#227;o multinodular&#44; com n&#243;dulos circunscritos relativamente grandes posicionados dentro da derme e subcut&#226;neo&#46; &#40;B&#41; As c&#233;lulas basaloides s&#227;o de dois tipos&#46; Na periferia&#44; s&#227;o pequenas com n&#250;cleo hipercr&#244;mico&#44; e no centro ou em torno de pequenos lumens&#44; s&#227;o maiores com n&#250;cleo p&#225;lido&#46; Fonte&#58; Arquivos Dermatologia&#47;Anatomia patol&#243;gica HC&#8208;Unicamp&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Thais Helena Buffo, Rafael Fantelli Stelini, Juliana Yumi Massuda Serrano, Luciana Takata Pontes, Renata Ferreira Magalh&#227;es, Aparecida Machado de Moraes"
          "autores" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Thais Helena"
              "apellidos" => "Buffo"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Rafael Fantelli"
              "apellidos" => "Stelini"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Juliana Yumi Massuda"
              "apellidos" => "Serrano"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Luciana Takata"
              "apellidos" => "Pontes"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Renata Ferreira"
              "apellidos" => "Magalh&#227;es"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Aparecida Machado de"
              "apellidos" => "Moraes"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "pt"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S0365059622002306"
        "doi" => "10.1016/j.abd.2022.01.009"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => false
          "ES2" => false
          "LATM" => false
        ]
        "gratuito" => false
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0365059622002306?idApp=UINPBA00008Z"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2666275222002818?idApp=UINPBA00008Z"
    "url" => "/26662752/0000009800000001/v1_202301090939/S2666275222002818/v1_202301090939/pt/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:19 [
    "pii" => "S2666275222002375"
    "issn" => "26662752"
    "doi" => "10.1016/j.abdp.2022.10.003"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2023-01-01"
    "aid" => "634"
    "copyright" => "Sociedade Brasileira de Dermatologia"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:1 [
      "total" => 0
    ]
    "pt" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artigo original</span>"
      "titulo" => "Sub&#8208;regula&#231;&#227;o do miR&#8208;181a atenua o estresse oxidativo induzido por H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> e a senesc&#234;ncia celular atuando sobre PDIA6 em fibroblastos do prep&#250;cio humano"
      "tienePdf" => "pt"
      "tieneTextoCompleto" => "pt"
      "tieneResumen" => "pt"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "17"
          "paginaFinal" => "25"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:1 [
        "pt" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "pt" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "pt" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0015"
          "etiqueta" => "Figura 3"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr3.jpeg"
              "Alto" => 4175
              "Ancho" => 2773
              "Tamanyo" => 733021
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de PDIA6 reverte o impacto supressivo mediado pelo inibidor de miR&#8208;181a na senesc&#234;ncia celular e no estresse oxidativo&#46; &#40;A&#41; An&#225;lise de RT&#8208;qPCR da express&#227;o de PDIA6 em FPH transfectados com sh&#8208;PDIA6&#46; &#40;B&#8211;C&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span> da express&#227;o da prote&#237;na PDIA6 em FPH transfectados&#46; &#40;D&#41; Ensaio CCK&#8208;8 para avaliar a viabilidade de FPH com transfec&#231;&#227;o de inibidor de miR&#8208;181a&#44; inibidor de miR&#8208;181a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sh&#8208;PDIA6 ou miR&#8208;NC&#46; &#40;E&#8211;F&#41; Colora&#231;&#227;o para SA&#8208;&#946;&#8208;gal para avaliar a porcentagem de c&#233;lulas de FPH positivas para SA&#8208;&#946;&#8208;gal com a transfec&#231;&#227;o acima&#46; As imagens das c&#233;lulas foram fotografadas com aumento de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46; &#40;G&#8211;J&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span> para detectar a concentra&#231;&#227;o de marcadores de senesc&#234;ncia em FPH com a transfec&#231;&#227;o acima&#46; &#40;K&#8211;M&#41;&#44; Mensura&#231;&#227;o das atividades de SOD&#44; GPx e CAT em FPH transfectados com inibidor de miR&#8208;181a&#44; inibidor de miR&#8208;181a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sh&#8208;PDIA6 ou miR&#8208;NC&#46; &#42;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#44; &#42;&#42;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#44; &#42;&#42;&#42;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Yan Huang, Huimin Yan, Yanqing Yang, Jinfei Zhou, Qijun Xu, Meng Hu"
          "autores" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Yan"
              "apellidos" => "Huang"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Huimin"
              "apellidos" => "Yan"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Yanqing"
              "apellidos" => "Yang"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Jinfei"
              "apellidos" => "Zhou"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Qijun"
              "apellidos" => "Xu"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Meng"
              "apellidos" => "Hu"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "pt"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S0365059622002227"
        "doi" => "10.1016/j.abd.2021.12.007"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => false
          "ES2" => false
          "LATM" => false
        ]
        "gratuito" => false
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0365059622002227?idApp=UINPBA00008Z"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2666275222002375?idApp=UINPBA00008Z"
    "url" => "/26662752/0000009800000001/v1_202301090939/S2666275222002375/v1_202301090939/pt/main.assets"
  ]
  "pt" => array:20 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artigo original</span>"
    "titulo" => "A inibi&#231;&#227;o de ANGPT2 ativa a autofagia durante a forma&#231;&#227;o de cicatriz hipertr&#243;fica por meio da via PI3K&#47;AKT&#47;mTOR"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "26"
        "paginaFinal" => "35"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Hongxin Cheng, Kai Xu, Chao Sun, Si Gui, Juanjuan Wu, Song Wang"
        "autores" => array:6 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Hongxin"
            "apellidos" => "Cheng"
            "referencia" => array:3 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              2 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Kai"
            "apellidos" => "Xu"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Chao"
            "apellidos" => "Sun"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
                "identificador" => "aff0020"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "nombre" => "Si"
            "apellidos" => "Gui"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          4 => array:3 [
            "nombre" => "Juanjuan"
            "apellidos" => "Wu"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          5 => array:4 [
            "nombre" => "Song"
            "apellidos" => "Wang"
            "email" => array:1 [
              0 => "m13896055663@163.com"
            ]
            "referencia" => array:4 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              2 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
              3 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:4 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Escola de Medicina&#44; Wuhan University of Science and Technology&#44; Wuhan&#44; Hubei&#44; China"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento de Queimaduras e Cirurgia Pl&#225;stica&#44; General Hospital of Central Theater Command of People&#39;s Liberation Army&#44; Wuhan&#44; Hubei&#44; China"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Hubei Key Laboratory of Central Nervous System Tumor and Intervention&#44; Wuhan&#44; Hubei&#44; China"
            "etiqueta" => "c"
            "identificador" => "aff0015"
          ]
          3 => array:3 [
            "entidad" => "The Sixth Resignation Cadre Sanatorium of Shandong Province Military Region&#44; Qingdao&#44; China"
            "etiqueta" => "d"
            "identificador" => "aff0020"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspond&#234;ncia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0020"
        "etiqueta" => "Figura 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr4.jpeg"
            "Alto" => 4171
            "Ancho" => 3341
            "Tamanyo" => 947485
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "pt" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Efeitos do <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 sobre a prolifera&#231;&#227;o e migra&#231;&#227;o de FCH&#44; bem como no ac&#250;mulo de MEC&#46;</span> &#40;A&#41; O ensaio CCK&#8208;8 foi realizado para avaliar a prolifera&#231;&#227;o de FCH nos grupos Sem express&#227;o&#44; sh&#8208;NC&#44; sh&#8208;ANGPT2 e sh&#8208;ANGPT2&#43;MHY1485&#46; &#40;B&#8208;C&#41; O ensaio Transwell foi realizado para avaliar a migra&#231;&#227;o de FCH nos quatro grupos acima&#46; &#40;D&#41; Os n&#237;veis de prote&#237;nas relacionadas &#224; migra&#231;&#227;o nos quatro grupos acima foram medidos por <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#46; &#40;E&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span> foi realizado para avaliar a express&#227;o de prote&#237;nas relacionadas &#224; MEC nos quatro grupos acima&#46; &#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#44; &#42;&#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#44; &#42;&#42;&#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Introdu&#231;&#227;o</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A cicatriz hipertr&#243;fica &#40;CH&#41;&#44; altera&#231;&#227;o fibroproliferativa que corresponde a uma cicatriza&#231;&#227;o aberrante de feridas ap&#243;s les&#245;es na pele&#44; como queimaduras&#44; lacera&#231;&#245;es e cirurgia&#44; &#233; caracterizada pelo crescimento invasivo de fibroblastos e ac&#250;mulo excessivo de matriz extracelular &#40;MEC&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> A destrui&#231;&#227;o da estrutura do tecido da pele pode levar a v&#225;rios graus de disfun&#231;&#227;o de tecidos ou &#243;rg&#227;os&#44; e at&#233; mesmo incapacidade&#44; fazendo com que a CH se torne problema de sa&#250;de social cada vez maior&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> De acordo com as estat&#237;sticas&#44; a incid&#234;ncia de cicatrizes ap&#243;s a cirurgia em indiv&#237;duos chineses &#233; de 70&#37;&#44; e a incid&#234;ncia de cicatrizes em pacientes queimados chega a 90&#37;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Atualmente&#44; a terapia da CH inclui ressec&#231;&#227;o cir&#250;rgica&#44; tratamento a laser e cobertura com gel de silicone&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Entretanto&#44; em decorr&#234;ncia de diferen&#231;as individuais&#44; os resultados permanecem insatisfat&#243;rios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Portanto&#44; &#233; imperativo identificar os mecanismos moleculares subjacentes &#224; forma&#231;&#227;o de CH para o desenvolvimento de novas estrat&#233;gias terap&#234;uticas para o tratamento das mesmas&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A autofagia &#233; processo fundamental para a renova&#231;&#227;o de subst&#226;ncias intracelulares em eucariontes&#44; durante o qual as organelas ou prote&#237;nas danificadas s&#227;o envolvidas por ves&#237;culas autof&#225;gicas e&#44; em seguida&#44; enviadas para vac&#250;olos ou lisossomos para reciclagem e degrada&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> A autofagia &#233; uma resposta celular para manter a homeostase da estrutura e a fun&#231;&#227;o do tecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> e desempenha papel crucial na patog&#234;nese de in&#250;meras doen&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Al&#233;m disso&#44; foi relatado que a autofagia est&#225; fortemente associada &#224; sobreviv&#234;ncia&#44; diferencia&#231;&#227;o e manuten&#231;&#227;o de fibroblastos durante o processo de cicatriza&#231;&#227;o de feridas&#44; o que indica que a desregula&#231;&#227;o da autofagia &#233; a base fisiopatol&#243;gica da forma&#231;&#227;o de CH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A angiopoietina&#8208;2 &#40;ANGPT2&#41;&#44; como fator de crescimento&#44; pertence &#224; via angiopoietina&#47;Tie&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#201; uma prote&#237;na de 496 amino&#225;cidos com dom&#237;nio semelhante ao fibrinog&#234;nio no terminal COOH&#44; dom&#237;nio espiralado no terminal NH2 e pept&#237;deo de sinal de secre&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> A ANGPT2 foi identificada como mediadora significativa de fibrose renal e autofagia na nefropatia diab&#233;tica&#44; cujo <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> aumentou o n&#237;vel de autofagia e atenuou a fibrose renal por meio da ativa&#231;&#227;o da via MEK&#47;ERK&#47;Nrf&#8208;1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Em estudo anterior&#44; a ANGPT2 foi superexpressa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">fold change</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 20&#41; em fibroblastos derivados de tecidos de CH em compara&#231;&#227;o com fibroblastos de tecidos normais da pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Entretanto&#44; ainda n&#227;o est&#225; claro se a ANGPT2 participa da autofagia durante a forma&#231;&#227;o da CH&#44; bem como os potenciais mecanismos moleculares&#46; Al&#233;m disso&#44; a ANGPT2 demonstrou regular a via de sinaliza&#231;&#227;o fosfoinositida 3&#8208;quinase &#40;PI3K&#41;&#47;Akt&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> A via PI3K&#47;Akt &#233; importante modulador <span class="elsevierStyleItalic">upstream</span> da quinase alvo da rapamicina em mam&#237;feros &#40;mTOR&#41;&#44; um complexo de dois componentes mTOR&#44; mTORC1 e mTORC2&#44; com mTORC1 sendo importante regulador negativo da autofagia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Portanto&#44; a via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR foi identificada como intimamente associada &#224; autofagia durante o desenvolvimento de muitas doen&#231;as humanas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> O presente estudo objetiva descobrir se a ANGPT2 regula a autofagia durante a forma&#231;&#227;o de CH atrav&#233;s da via PI3K&#47;Ak&#47;mTOR&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; primeiramente foi detectada a express&#227;o de ANGPT2 em tecidos de CH e fibroblastos de cicatriz hipertr&#243;fica &#40;FCH&#41; em compara&#231;&#227;o com tecidos normais e fibroblastos de pele normal&#46; Autofagia&#44; crescimento e migra&#231;&#227;o de FCH e ac&#250;mulo de MEC foram avaliados ap&#243;s a regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2 para investigar o papel da ANGPT2 na forma&#231;&#227;o de CH&#44; e o mecanismo regulat&#243;rio detalhado tamb&#233;m foi explorado posteriormente&#46; Os achados do presente estudo podem indicar novo alvo terap&#234;utico potencial para CH&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Materiais e m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Coleta de tecidos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tecidos de CH foram obtidos 1&#44; 3&#44; 6 e 12 meses ap&#243;s queimadura profunda de segundo e terceiro graus&#44; bem como tecidos de pele normal adjacente de 40 pacientes adultos que foram diagnosticados com CH por exames anatomopatol&#243;gicos de rotina e que foram submetidos &#224; excis&#227;o cir&#250;rgica no General Hospital of Central Theater Command of People&#39;s Liberation Army&#46; Todos os pacientes &#40;faixa et&#225;ria&#44; 23 a 59 anos&#59; propor&#231;&#227;o de g&#234;nero&#44; 1&#58;1&#41; eram asi&#225;ticos com cor da pele amarela&#46; Entre os 40 casos&#44; havia 16 casos de escaldadura hidrot&#233;rmica&#44; 13 casos de queimadura por chama&#44; oito casos de escaldadura por vapor e tr&#234;s casos de les&#227;o por queimadura el&#233;trica&#46; Os casos envolviam v&#225;rias partes do corpo&#44; incluindo membros superiores &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41;&#44; membros inferiores &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#41;&#44; t&#243;rax &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41; e abdome &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;&#46; Antes da excis&#227;o dos tecidos de CH&#44; a pele foi higienizada com per&#243;xido de hidrog&#234;nio a 3&#37; e&#44; em seguida&#44; depilada com l&#226;mina descart&#225;vel &#40;BIC&#174; Twin Lady Sensitiv&#44; Soci&#233;t&#233; BIC&#44; Fran&#231;a&#41; e espuma de barbear&#46; Durante a cirurgia&#44; os tecidos de CH foram completamente excisados e os tecidos de pele normal foram obtidos ap&#243;s essa excis&#227;o&#46; Todos os tecidos foram imediatamente congelados em nitrog&#234;nio l&#237;quido e armazenados a &#8722;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C para posterior prepara&#231;&#227;o de RNA total e lisados de prote&#237;na total&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes com CH identificadas por m&#233;dicos foram inclu&#237;dos neste estudo&#46; Nenhum paciente recebeu qualquer tratamento local com laser&#44; medicamento ou outro tratamento da cicatriz&#44; bem como qualquer medica&#231;&#227;o hormonal&#44; nos tr&#234;s meses anteriores &#224; cirurgia&#46; Pacientes com quaisquer outras doen&#231;as infecciosas&#44; imunol&#243;gicas ou de pele foram exclu&#237;dos&#46; Antes da cirurgia&#44; todos os pacientes foram informados sobre o objetivo e os procedimentos do estudo e concordaram em oferecer seus tecidos excisados&#46; O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes&#46; Todos os protocolos desse estudo foram aprovados pelo Comit&#234; de &#201;tica do General Hospital of Central Theater Command of People&#39;s Liberation Army&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Cultura de c&#233;lulas</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">FCH e fibroblastos normais adquiridos da American Type Culture Collection &#40;ATCC&#44; Manassas&#44; VA&#44; EUA&#41; foram incubados em meio de Eagle Dulbecco modificado &#40;DMEM&#44; Gibco&#44; Carlsbad&#44; CA&#44; EUA&#41; contendo 10&#37; de soro fetal bovino &#40;FBS&#44; Gibco&#41;&#46; Todas as c&#233;lulas foram mantidas em atmosfera umidificada com 5&#37; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Transfec&#231;&#227;o celular</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os FCH foram semeados em placas de seis po&#231;os e incubados a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C at&#233; 80&#37; de conflu&#234;ncia antes da transfec&#231;&#227;o celular&#46; O RNA <span class="elsevierStyleItalic">hairpin</span> curto &#40;shRNA&#41; direcionado contra ANGPT2 &#40;sh&#8208;ANGPT2&#41; e um shRNA controle negativo <span class="elsevierStyleItalic">scramble</span> &#40;sh&#8208;NC&#41; foram sintetizados pela GenePharma &#40;Xangai&#44; China&#41;&#46; Em seguida&#44; eles foram transfectados em FCH usando lipofectamine 3000 &#40;Invitrogen&#41;&#46; Vinte e quatro horas ap&#243;s a transfec&#231;&#227;o&#44; sua efici&#234;ncia foi avaliada por RT&#8208;qPCR&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Rea&#231;&#227;o em cadeia da polimerase via transcriptase reversa quantitativa &#40;qRT&#8208;PCR&#41;&#46;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O RNA total foi extra&#237;do de tecidos de CH e FCH usando o reagente TRIzol &#40;Invitrogen&#41;&#46; Em resumo&#44; 500 ng de RNA total foram transcritos de forma reversa em cDNA usando um kit de transcri&#231;&#227;o reversa de cDNA &#40;Takara&#44; Jap&#227;o&#41;&#46; A amplifica&#231;&#227;o do cDNA foi realizada com um kit SYBR Green PCR &#40;Takara&#41; no sistema ABI 7500 &#40;Applied Biosystems&#44; Foster&#44; CA&#41;&#46; Gliceralde&#237;do&#8208;3&#8208;fosfato desidrogenase &#40;GAPDH&#41; serviu como refer&#234;ncia interna para normalizar a express&#227;o dos genes alvo&#46; Os n&#237;veis de express&#227;o do gene alvo foram quantificados usando o m&#233;todo 2<span class="elsevierStyleSup">&#8208;&#916;&#916;Ct</span>&#46; As sequ&#234;ncias de primers para PCR foram as seguintes&#58; GAPDH <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#44; 5&#8217;&#8208;TCATTTCCTGGTATGACAACGA&#8208;3&#8217; e <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#44; 5&#8217;&#8208;GTCTTACTCCTTGGAGGCC&#8208;3&#8217;&#59; ANGPT2 <span class="elsevierStyleItalic">forward</span>&#44; 5&#8217;&#8208;CAATTATTCAGCGACGTGAG&#8208;3&#8217; e <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span>&#44; 5&#8217;&#8208;AAGGGTTACCAAATCCCAC&#8208;3&#8217;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Western blotting</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os n&#237;veis de prote&#237;na de ANGPT2 em tecidos de CH e FCH&#44; bem como os n&#237;veis de prote&#237;na dos marcadores da via PI3K&#47;AKT&#47;mTOR &#40;PI3K&#44; fosfo&#8208;PI3K <span class="elsevierStyleSup">p&#8208;PI3K</span>&#44; Akt&#44; fosfo&#8208;Akt &#91;p&#8208;Akt&#93;&#44; mTOR&#44; fosfo&#8208;mTOR &#91;p&#8208;Mtor&#93;&#41;&#44; marcadores de migra&#231;&#227;o celular &#40;matriz metaloproteinases 2 &#91;MMP2&#44; MMP9&#93;&#41;&#44; marcadores de MEC &#40;actina alfa de m&#250;sculo liso &#91;&#945;&#8208;SMA&#93;&#44; col&#225;geno tipo 1 &#91;Col 1 e Col 3&#93;&#41; e marcadores de autofagia &#40;LC3B&#44; P62&#44; Beclin&#8208;1 e prote&#237;na 5 relacionada &#224; autofagia &#91;ATG5&#93;&#41; em FCH foram medidos utilizando&#8208;se <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#46; A prote&#237;na total foi extra&#237;da de tecidos de CH ou FCH usando tamp&#227;o de ensaio de radioimunoprecipita&#231;&#227;o &#40;Beyotime&#41; contendo inibidores de protease &#40;Beyotime&#41;&#46; A concentra&#231;&#227;o de prote&#237;nas foi determinada usando um kit de ensaio de prote&#237;na de &#225;cido bicincon&#237;nico &#40;Beyotime&#41;&#46; Em seguida&#44; quantidades iguais de prote&#237;nas extra&#237;das foram submetidas &#224; eletroforese em gel de poliacrilamida&#8208;dodecil sulfato de s&#243;dio &#40;SDS&#8208;PAGE&#41; e depois transferidas para uma membrana de PVDF &#40;Millipore&#44; Bedford&#44; MA&#44; EUA&#41;&#46; A membrana foi bloqueada com leite desnatado a 5&#37; por 1 hora&#44; seguido de incuba&#231;&#227;o com anticorpo prim&#225;rio contra ANGPT2 &#40;1&#58;1000&#44; ab199133&#41;&#44; PI3K &#40;1&#58;1000&#44; ab191606&#41;&#44; p&#8208;PI3K &#40;1&#58;1000&#44; ab138364&#41;&#44; Akt &#40;1&#58;2000&#44; ab32505&#41;&#44; p&#8208;Akt &#40;1&#58;1000&#44; ab38449&#41;&#44; mTOR &#40;1&#58;10000&#44; ab134903&#41;&#44; p&#8208;mTOR &#40;1&#58;1000&#44; ab109268&#41;&#44; MMP2 &#40;1&#58;1000&#44; ab92536&#41;&#44; MMP9 &#40;1&#58;1000&#44; ab76003&#41;&#44; Col 1 &#40;1&#58;1000&#44; ab275746&#41;&#44; Col 3 &#40;1&#58;5000&#44; ab7778&#41;&#44; &#945;&#8208;SMA &#40;1&#58;10000&#44; ab124964&#41;&#44; LC3B &#40;1&#58;2000&#44; ab192890&#41;&#44; P62 &#40;1&#58;1000&#44; ab155686&#41;&#44; Beclin&#8208;1 &#40;1&#58;2000&#44; ab207612&#41;&#44; ATG5 &#40;1&#58;1000&#44; ab108327&#41; and GAPDH &#40;1&#58;10000&#44; ab181602&#41; a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C por uma noite&#44; todos adquiridos de Abcam &#40;Cambridge&#44; Reino Unido&#41;&#46; No dia seguinte&#44; a membrana foi lavada tr&#234;s vezes com TBST e depois incubada com anticorpos secund&#225;rios conjugados com HRP &#224; temperatura ambiente durante 2 horas&#46; As bandas de prote&#237;na foram detectadas utilizando&#8208;se um kit de detec&#231;&#227;o ECL &#40;Thermo Fisher Scientific&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Ensaio do kit&#8208;8 de contagem de c&#233;lulas &#40;CCK&#8208;8&#41;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ensaio CCK&#8208;8 foi empregado para avaliar a capacidade de prolifera&#231;&#227;o celular&#46; Ap&#243;s 48 horas de transfec&#231;&#227;o com sh&#8208;NC ou sh&#8208;ANGPT2&#44; os FCH foram semeados em placas de 96 po&#231;os &#40;5&#215;10<span class="elsevierStyleSup">3</span> c&#233;lulas&#47;po&#231;o&#41;&#46; Vinte e quatro horas depois&#44; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de solu&#231;&#227;o de CCK&#8208;8 &#40;Sigma&#8208;Aldrich&#41; foram adicionados a cada po&#231;o&#46; Ap&#243;s 2 horas de incuba&#231;&#227;o&#44; a prolifera&#231;&#227;o de FCH foi avaliada medindo&#8208;se a absorb&#226;ncia em diferentes momentos &#40;24&#44; 48 e 72 horas&#41; utilizando um leitor de microplacas a 450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Ensaio de migra&#231;&#227;o Transwell</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A c&#226;mara Transwell &#40;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m de di&#226;metro&#44; Corning&#41; foi usada para medir a capacidade de migra&#231;&#227;o celular&#46; A c&#226;mara inferior foi preenchida com 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de meio FBS a 20&#37;&#46; Ap&#243;s 48 horas de transfec&#231;&#227;o&#44; os FCH foram colhidos&#44; lavados com PBS e ressuspensos em DMEM sem FBS&#46; Em seguida&#44; 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de suspens&#227;o de c&#233;lulas &#40;1 &#215; 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> c&#233;lulas&#41; foram colocados na c&#226;mara superior e depois cultivados por 24 horas a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; As c&#233;lulas que n&#227;o migraram foram removidas cuidadosamente com um cotonete&#46; As c&#233;lulas migrat&#243;rias foram coradas com cristal violeta a 0&#44;5&#37; ap&#243;s fixa&#231;&#227;o com metanol a 100&#37; e observadas em microsc&#243;pio invertido&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados de pelo menos tr&#234;s experimentos independentes s&#227;o expressos como m&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desvio padr&#227;o&#46; O software SPSS 20&#46;0 &#40;IBM&#44; Chicago&#44; IL&#44; EUA&#41; foi utilizado para an&#225;lise estat&#237;stica&#46; A an&#225;lise estat&#237;stica dos dados pelo teste de normalidade de Shapiro&#8208;Wilk mostrou que todos os dados tinham uma distribui&#231;&#227;o normal&#46; Portanto&#44; as compara&#231;&#245;es estat&#237;sticas contendo dois ou mais grupos foram realizadas por meio do teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student ou an&#225;lise de vari&#226;ncia &#40;ANOVA&#41; unidirecional seguido pelo teste <span class="elsevierStyleItalic">post&#8208;hoc</span> de Tukey&#46; O valor de p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 foi considerado como estatisticamente significativo&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">A ANGPT2 &#233; regulada positivamente em tecidos de CH e FCH</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Primeiro&#44; os resultados de RT&#8208;qPCR e <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span> revelaram que a express&#227;o e os n&#237;veis de prote&#237;na da ANGPT2 estavam gradualmente elevados nos tecidos de CH em um&#44; tr&#234;s e seis meses ap&#243;s a queimadura e foram parcialmente recuperados em 12 meses &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#8208;B&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; a ANGPT2 tamb&#233;m apresentou express&#227;o e n&#237;veis de prote&#237;na notavelmente regulados positivamente em FCH <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> fibroblastos normais &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>C&#8208;D&#41;&#46; Portanto&#44; a ANGPT2 &#233; regulada positivamente em tecidos de CH e FCH&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">A inibi&#231;&#227;o da ANGPT2 inativa a via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR em FCH</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RT&#8208;qPCR e <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span> mostraram que a express&#227;o de ANGPT2 estava significativamente reduzida em FCH transfectados com sh&#8208;ANGPT2 <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> grupo sh&#8208;NC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>A&#8208;B&#41;&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> da ANGPT2 reduziu drasticamente os n&#237;veis de prote&#237;na de p&#8208;PI3K&#44; p&#8208;Akt e p&#8208;mTOR em FCH <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> o grupo sh&#8208;NC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>C&#41;&#46; Esses dados indicaram que a regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2 inativa a via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR em FCH&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">A inibi&#231;&#227;o da ANGPT2 ativa a autofagia atrav&#233;s da supress&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como mostrado por <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#44; os n&#237;veis de prote&#237;na de LC3B &#1030; e P62 estavam acentuadamente reduzidos&#44; enquanto os n&#237;veis das prote&#237;nas de LC3B II&#44; Beclin&#8208;1 e ATG5 estavam acentuadamente elevados em FCH ap&#243;s a regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2&#46; Observou&#8208;se que a propor&#231;&#227;o de LC3B I e LC3B II estava obviamente aumentada ap&#243;s o <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; tamb&#233;m foi observado que o tratamento com MHY1485&#44; um ativador de mTOR&#44; reverteu a influ&#234;ncia da regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2 nos n&#237;veis de prote&#237;na dos marcadores de autofagia acima mencionados em FCH &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A&#8208;E&#41;&#46; Portanto&#44; conclu&#237;mos que a inibi&#231;&#227;o de ANGPT2 ativa a autofagia por meio da repress&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR em FCH&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">A inibi&#231;&#227;o de ANGPT2 melhora a disfun&#231;&#227;o celular por meio da supress&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ensaio CCK&#8208;8 demonstrou que a prolifera&#231;&#227;o de FCH foi inibida ap&#243;s a regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2&#44; enquanto o tratamento com MHY1485 reverteu parcialmente essa altera&#231;&#227;o &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 tamb&#233;m reprimiu a migra&#231;&#227;o de FCH&#44; que foi parcialmente restaurada ap&#243;s o tratamento com MHY1485 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#8208;C&#41;&#46; Os n&#237;veis de MMP2 e MMP9 foram reduzidos ap&#243;s a regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2&#44; e foram restaurados ap&#243;s o tratamento subsequente com MHY1485 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>D&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; uma diminui&#231;&#227;o significativa nos n&#237;veis das prote&#237;nas &#945;&#8208;SMA&#44; Col 1 e Col 3 foi observada em FCH transfectados com sh&#8208;ANGPT2&#46; Entretanto&#44; a adi&#231;&#227;o de MHY1485 atenuou a influ&#234;ncia inibit&#243;ria do <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 nos n&#237;veis de &#945;&#8208;SMA&#44; Col 1 e Col 3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>E&#41;&#46; Em conclus&#227;o&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 alivia a prolifera&#231;&#227;o&#44; a migra&#231;&#227;o e o ac&#250;mulo de MEC anormais em FCH durante a forma&#231;&#227;o de CH por meio da supress&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Discuss&#227;o</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A CH &#233; uma complica&#231;&#227;o prevalente durante o processo de cicatriza&#231;&#227;o de feridas&#44; que traz grande desconforto aos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> A terapia atual para CH&#44; incluindo ressec&#231;&#227;o cir&#250;rgica&#44; terapia a laser&#44; terapia com malhas compressivas e o uso de medicamentos para melhorar a apar&#234;ncia das cicatrizes&#44; como gel de silicone&#44; geralmente apresenta limita&#231;&#245;es e o resultado n&#227;o &#233; satisfat&#243;rio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Desse modo&#44; o presente estudo pretende explorar os mecanismos moleculares subjacentes ao processo de forma&#231;&#227;o de CH&#44; descobrindo assim potenciais alvos para o tratamento das mesmas&#46; O presente estudo demonstrou que a ANGPT2&#44; que estava regulada positivamente no tecido de CH e FCH&#44; ativou a autofagia por meio da inibi&#231;&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#46; Al&#233;m disso&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 atenuou o crescimento excessivo&#44; a migra&#231;&#227;o e o ac&#250;mulo de MEC por meio da inibi&#231;&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#44; o que atenuou a forma&#231;&#227;o de CH&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A forma&#231;&#227;o de CH &#233; causada principalmente pela prolifera&#231;&#227;o e migra&#231;&#227;o aberrantes de FCH&#44; bem como deposi&#231;&#227;o excessiva de MEC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Anteriormente&#44; muitos estudos relataram que a forma&#231;&#227;o de CH poderia ser atenuada pela supress&#227;o do crescimento anormal de FCH e deposi&#231;&#227;o excessiva de MEC&#46; Por exemplo&#44; miR&#8208;519d reduz a prolifera&#231;&#227;o e induz a apoptose de FCH e reprime a express&#227;o de genes relacionados &#224; MEC&#44; inibindo assim a forma&#231;&#227;o de CH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> A regula&#231;&#227;o negativa de p75NTR suprime o crescimento&#44; a migra&#231;&#227;o e o ac&#250;mulo de MEC de FCH&#44; atenuando assim a forma&#231;&#227;o de CH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> A ANGPT2 &#233; uma prote&#237;na secretada e um membro da fam&#237;lia da angiopoietina&#44; sendo fator&#8208;chave representativo para angiog&#234;nese e remodela&#231;&#227;o vascular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> A angiog&#234;nese tem papel crucial no processo de cicatriza&#231;&#227;o de feridas&#44; e relatos demonstram que cicatrizes hipertr&#243;ficas cont&#234;m mais microvasos do que a derme normal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> At&#233; agora&#44; a terapia antiangiog&#234;nica foi confirmada como estrat&#233;gia eficaz para a interven&#231;&#227;o precoce em CH e foi utilizada para atenuar a forma&#231;&#227;o de CH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> A ANGPT2 foi superexpressa de maneira significativa em fibroblastos derivados de tecidos de CH em compara&#231;&#227;o com fibroblastos de tecidos normais da pele em estudo anterior&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> o que sugere que a mesma pode participar do processo de forma&#231;&#227;o de CH&#46; No presente estudo&#44; primeiro verificou&#8208;se que a express&#227;o de ANGPT2 era maior em tecidos de CH e FCH do que em tecidos de pele normal e fibroblastos de pele normal&#46; Ent&#227;o a ANGPT2 foi regulada negativamente em FCH&#44; e verificou&#8208;se que a prolifera&#231;&#227;o e migra&#231;&#227;o anormais foram suprimidas&#46; Foi relatado que as MMPs desempenham pap&#233;is significativos em v&#225;rios est&#225;gios do processo de cicatriza&#231;&#227;o de feridas&#44; entre as quais MMP2 e MMP9 que est&#227;o intimamente relacionadas &#224; migra&#231;&#227;o de fibroblastos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Utilizando <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#44; verificou&#8208;se tamb&#233;m que os n&#237;veis de MMP2 e MMP9 em FCH estavam reduzidos ap&#243;s o <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2&#46; Al&#233;m disso&#44; como sabemos&#44; a deposi&#231;&#227;o excessiva de MEC resultar&#225; na fibrose do &#243;rg&#227;o&#44; incluindo a pele&#44; o maior &#243;rg&#227;o do corpo humano&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> O col&#225;geno &#233; o componente mais importante da MEC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> Tamb&#233;m foi demonstrado que a express&#227;o de &#945;&#8208;SMA aumenta &#224; medida que o grau de fibrose do &#243;rg&#227;o aumenta&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Demonstrou&#8208;se que Col 1&#44; Col 3 e &#945;&#8208;SMA est&#227;o visivelmente aumentadas em CH e tem participa&#231;&#227;o vital durante a forma&#231;&#227;o do ambiente de MEC fibr&#243;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Assim&#44; foram detectados os n&#237;veis de &#945;&#8208;SMA&#44; Col 1 e Col 3 em FCH ap&#243;s a regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2 utilizando <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#44; o que indicou que o <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 reduziu os n&#237;veis das prote&#237;nas &#945;&#8208;SMA&#44; Col 1 e Col 3&#46; Portanto&#44; verificou&#8208;se que a inibi&#231;&#227;o de ANGPT2 suprime o crescimento&#44; a migra&#231;&#227;o e o ac&#250;mulo de MEC em FCH&#44; o que atenua o desenvolvimento de CH&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Autofagia refere&#8208;se ao processo pelo qual a membrana de dupla camada liberada da zona de fixa&#231;&#227;o no ribossomo do ret&#237;culo endoplasm&#225;tico rugoso envolve parte do citoplasma e as organelas e prote&#237;nas que precisam de degrada&#231;&#227;o na c&#233;lula para formar autofagossomos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> Como processo fisiol&#243;gico fortemente modulado&#44; a autofagia &#233; importante para o desenvolvimento&#44; a diferencia&#231;&#227;o e a manuten&#231;&#227;o celular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> Foi relatado que a ativa&#231;&#227;o da autofagia induz a supress&#227;o da prolifera&#231;&#227;o&#44; a migra&#231;&#227;o celular e o ac&#250;mulo de MEC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a> Em estudo anterior&#44; uma capacidade autof&#225;gica reduzida dos fibroblastos foi associada &#224; patog&#234;nese da CH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> Ent&#227;o&#44; o presente estudo tamb&#233;m investigou a influ&#234;ncia do <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> da ANGPT2 na autofagia de FCH&#46; A ATG5&#44; prote&#237;na estrutural composta por uma regi&#227;o de feixe &#945;&#8208;helicoidal &#40;HBR&#44; <span class="elsevierStyleItalic">helical bundle region</span>&#41; e dois dom&#237;nios de dobra semelhante &#224; ubiquitina &#40;UFDs&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ubiquitin&#8208;like&#8208;fold domains</span>&#41;&#44; faz parte do complexo ATG12&#8208;ATG5 envolvido na forma&#231;&#227;o ou alongamento de autofagossomos&#44; agindo como enzima semelhante a E3 na lipida&#231;&#227;o de LC3&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> Durante o processo de autofagia&#44; LC3I &#233; acoplada com fosfatidiletanolamina &#40;PE&#41; na presen&#231;a de ATG5&#47;ATG12 para formar LC3II&#44; localizada nas membranas interna e externa da autofagia&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> A presen&#231;a de LC3 II &#233; considerada s&#237;mbolo da forma&#231;&#227;o do autofagossomo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> A p62 &#233; uma prote&#237;na adaptadora multifuncional que geralmente &#233; selecionada como substrato da autofagia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> Na autofagia intacta&#44; p62 tem uma regi&#227;o de intera&#231;&#227;o curta com LC3 que promove intera&#231;&#227;o direta com LC3 e faz com que a p62 seja especificamente degradada pela autofagia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> O n&#237;vel de p62 tem sido utilizado como marcador para inibi&#231;&#227;o de autofagia ou defeitos na degrada&#231;&#227;o autof&#225;gica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> Beclin&#8208;1&#44; como prote&#237;na de autofagia com autofagossomo maduro em mam&#237;feros&#44; tamb&#233;m &#233; um fator importante na regula&#231;&#227;o da autofagia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> Em estudos anteriores&#44; a altera&#231;&#227;o nos n&#237;veis de LC3B I&#44; LC3B II&#44; p62&#44; ATG5 e Beclin&#8208;1 foi avaliada para investigar a autofagia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">43&#8211;45</span></a> No presente estudo&#44; os n&#237;veis dessas prote&#237;nas associadas &#224; autofagia em FCH tamb&#233;m foram avaliados ap&#243;s a regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2&#46; Descobriu&#8208;se que o <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 reduziu os n&#237;veis de LC3B I e P62 e aumentou os n&#237;veis de LC3B II&#44; ATG5 e Beclin&#8208;1&#44; o que demonstrou a ativa&#231;&#227;o da autofagia&#46; Portanto&#44; os autores conclu&#237;ram que a influ&#234;ncia inibit&#243;ria da ANGPT2 no crescimento&#44; migra&#231;&#227;o de FCH e ac&#250;mulo de MEC foi alcan&#231;ada por meio da ativa&#231;&#227;o da autofagia&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muitas vias est&#227;o envolvidas na autofagia&#44; entre as quais a via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR tem sido amplamente investigada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> Foi relatado em estudos anteriores que durante o desenvolvimento de m&#250;ltiplas doen&#231;as&#44; a autofagia celular &#233; ativada por meio da supress&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#46; Por exemplo&#44; PSORI&#8208;CM02 induz a autofagia por meio da inibi&#231;&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#44; aliviando assim o desenvolvimento da psor&#237;ase&#44; doen&#231;a inflamat&#243;ria da pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> O sulfeto de hidrog&#234;nio ex&#243;geno restringe o desenvolvimento do melanoma da pele humana&#44; facilitando a autofagia nas c&#233;lulas de melanoma por meio da repress&#227;o da via PI3K&#47;AKT&#47;mTOR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> Al&#233;m disso&#44; durante a forma&#231;&#227;o de CH&#44; foi relatado que o silenciamento de p75NTR ativa a autofagia inibindo a via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> Portanto&#44; foi avaliado se o <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 exerce efeitos sobre a autofagia durante o processo de forma&#231;&#227;o de CH por meio da media&#231;&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#46; Inicialmente&#44; os n&#237;veis de prote&#237;na de p&#8208;PI3K&#44; p&#8208;Akt e p&#8208;mTOR foram detectados em FCH&#44; que mostraram uma redu&#231;&#227;o significativa ap&#243;s a regula&#231;&#227;o negativa da ANGPT&#46; Isso sugeriu que a via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR foi restringida pela regula&#231;&#227;o negativa da ANGPT&#46; Posteriormente&#44; para confirmar o mecanismo regulat&#243;rio da ANGPT2&#44; o agonista de mTOR MHY1485 foi usado para ativar essa via&#46; Foi observado que o tratamento com MHY1485 reduziu a atividade da autofagia em FCH com regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2 <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> c&#233;lulas somente com regula&#231;&#227;o negativa da ANGPT2&#46; De maneira similar&#44; a inibi&#231;&#227;o da regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2 no crescimento&#44; migra&#231;&#227;o e ac&#250;mulo de MEC de FCH foi parcialmente restaurada ap&#243;s o tratamento com MHY1485&#46; Coletivamente&#44; a regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2 reprimiu o crescimento&#44; migra&#231;&#227;o e ac&#250;mulo de MEC de FCH pela ativa&#231;&#227;o da autofagia atrav&#233;s da inibi&#231;&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conclus&#227;o</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo demonstrou pela primeira vez que a inibi&#231;&#227;o de ANGPT2 ativou a autofagia por meio da supress&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#46; Al&#233;m disso&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> da ANGPT2 inibiu ainda mais a prolifera&#231;&#227;o&#44; migra&#231;&#227;o e ac&#250;mulo de MEC em FCH por meio do mecanismo mencionado acima&#46; Esses resultados indicam que a ANGPT2 pode representar um novo alvo potencial para atenuar a forma&#231;&#227;o de CH&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Suporte financeiro</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esse estudo recebeu suporte financeiro da Natural Science Foundation da Prov&#237;ncia de Hubei &#40;n&#176; 2020CFB210&#41;&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hongxin Cheng&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kai Xu&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Chao Sun&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si Gui&#58; Coleta&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; Revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juanjuan Wu&#58; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Song Wang&#58; Participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Conflito de interesses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:12 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres1829909"
          "titulo" => "Resumo"
          "secciones" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "abst0005"
              "titulo" => "Fundamentos"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "abst0010"
              "titulo" => "Objetivo"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "abst0015"
              "titulo" => "M&#233;todos"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "abst0020"
              "titulo" => "Resultados"
            ]
            4 => array:2 [
              "identificador" => "abst0025"
              "titulo" => "Limita&#231;&#245;es do estudo"
            ]
            5 => array:2 [
              "identificador" => "abst0030"
              "titulo" => "Conclus&#245;es"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1595222"
          "titulo" => "Palavras&#8208;chave"
        ]
        2 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introdu&#231;&#227;o"
        ]
        3 => array:3 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Materiais e m&#233;todos"
          "secciones" => array:8 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0015"
              "titulo" => "Coleta de tecidos"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0020"
              "titulo" => "Cultura de c&#233;lulas"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0025"
              "titulo" => "Transfec&#231;&#227;o celular"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0030"
              "titulo" => "Rea&#231;&#227;o em cadeia da polimerase via transcriptase reversa quantitativa &#40;qRT&#8208;PCR&#41;&#46;"
            ]
            4 => array:2 [
              "identificador" => "sec0035"
              "titulo" => "Western blotting"
            ]
            5 => array:2 [
              "identificador" => "sec0040"
              "titulo" => "Ensaio do kit&#8208;8 de contagem de c&#233;lulas &#40;CCK&#8208;8&#41;"
            ]
            6 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "Ensaio de migra&#231;&#227;o Transwell"
            ]
            7 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "An&#225;lise estat&#237;stica"
            ]
          ]
        ]
        4 => array:3 [
          "identificador" => "sec0055"
          "titulo" => "Resultados"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0060"
              "titulo" => "A ANGPT2 &#233; regulada positivamente em tecidos de CH e FCH"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0065"
              "titulo" => "A inibi&#231;&#227;o da ANGPT2 inativa a via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR em FCH"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0070"
              "titulo" => "A inibi&#231;&#227;o da ANGPT2 ativa a autofagia atrav&#233;s da supress&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0075"
              "titulo" => "A inibi&#231;&#227;o de ANGPT2 melhora a disfun&#231;&#227;o celular por meio da supress&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR"
            ]
          ]
        ]
        5 => array:2 [
          "identificador" => "sec0080"
          "titulo" => "Discuss&#227;o"
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0085"
          "titulo" => "Conclus&#227;o"
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0090"
          "titulo" => "Suporte financeiro"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0095"
          "titulo" => "Contribui&#231;&#227;o dos autores"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0105"
          "titulo" => "Conflito de interesses"
        ]
        10 => array:2 [
          "identificador" => "xack645549"
          "titulo" => "Agradecimentos"
        ]
        11 => array:1 [
          "titulo" => "Refer&#234;ncias"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2021-08-30"
    "fechaAceptado" => "2021-12-28"
    "PalabrasClave" => array:1 [
      "pt" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palavras&#8208;chave"
          "identificador" => "xpalclavsec1595222"
          "palabras" => array:7 [
            0 => "Angiopoietina&#8208;2"
            1 => "Autofagia"
            2 => "Cicatriz hipertr&#243;fica"
            3 => "Classe II de fosfatidilinositol 3&#8208;quinases"
            4 => "Fibroblastos"
            5 => "Matriz extracelular"
            6 => "Prolifera&#231;&#227;o de c&#233;lulas"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:1 [
      "pt" => array:3 [
        "titulo" => "Resumo"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamentos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A cicatriz hipertr&#243;fica &#40;CH&#41;&#44; altera&#231;&#227;o fibroproliferativa que corresponde &#224; cicatriza&#231;&#227;o aberrante de feridas ap&#243;s les&#245;es de pele como queimaduras&#44; lacera&#231;&#245;es e cirurgias&#44; &#233; caracterizada pela prolifera&#231;&#227;o invasiva de fibroblastos e ac&#250;mulo excessivo de matriz extracelular &#40;MEC&#41;&#46; A desregula&#231;&#227;o da autofagia &#233; a base fisiopatol&#243;gica da forma&#231;&#227;o da CH&#46; Anteriormente&#44; descobriu&#8208;se que a angiopoietina&#8208;2 &#40;ANGPT2&#41; era superexpressa em fibroblastos de CH &#40;FCH&#41; em compara&#231;&#227;o com fibroblastos normais da pele&#46; Entretanto&#44; ainda n&#227;o est&#225; claro se a ANGPT2 participa do processo de forma&#231;&#227;o de CH&#44; bem como os potenciais mecanismos moleculares&#46;</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O presente estudo mostrou o papel da ANGPT2 e da autofagia mediada por ANGPT2 durante o desenvolvimento da CH&#46;</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">M&#233;todos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">RT&#8208;qPCR foi usada para detectar a express&#227;o da ANGPT2 em tecidos de CH e FCH&#46; Os FCH foram transfectados com sh&#8208;ANGPT2 para reduzir a express&#227;o da ANGPT2 e depois tratados com MHT1485&#44; o agonista de mTOR&#46; Os efeitos de sh&#8208;ANGPT2 ou MHT1485 na prolifera&#231;&#227;o&#44; migra&#231;&#227;o&#44; autofagia e ac&#250;mulo de MEC de FCH foram avaliados por ensaio CCK&#8208;8&#44; ensaio Transwell e <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#46; A express&#227;o de mol&#233;culas relacionadas &#224; via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR &#40;p&#8208;PI3K&#44; p&#8208;Akt e p&#8208;mTOR&#41; foi avaliada por <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#46;</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A express&#227;o de ANGPT2 esteve acentuadamente aumentada em tecidos de CH e FCH&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 diminuiu a express&#227;o de p&#8208;PI3K&#44; p&#8208;Akt e p&#8208;mTOR&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 ativou a autofagia e inibiu a prolifera&#231;&#227;o&#44; a migra&#231;&#227;o e o ac&#250;mulo da MEC de FCH&#46; Al&#233;m disso&#44; o tratamento de MHT1485&#44; o agonista mTOR&#44; em FCH com regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2&#44; reverteu parcialmente a influ&#234;ncia do <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 em FCH&#46;</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limita&#231;&#245;es do estudo</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O estudo necessita de modelos animais <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> mais est&#225;veis de CH para investigar os efeitos da ANGPT2 na forma&#231;&#227;o da CH&#46;</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclus&#245;es</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A regula&#231;&#227;o negativa da ANGPT2 inibe o crescimento&#44; a migra&#231;&#227;o e o ac&#250;mulo de MEC de FCH por meio da ativa&#231;&#227;o de autofagia pela supress&#227;o da via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#46; O presente estudo indica novo alvo terap&#234;utico potencial para CH&#46;</p></span>"
        "secciones" => array:6 [
          0 => array:2 [
            "identificador" => "abst0005"
            "titulo" => "Fundamentos"
          ]
          1 => array:2 [
            "identificador" => "abst0010"
            "titulo" => "Objetivo"
          ]
          2 => array:2 [
            "identificador" => "abst0015"
            "titulo" => "M&#233;todos"
          ]
          3 => array:2 [
            "identificador" => "abst0020"
            "titulo" => "Resultados"
          ]
          4 => array:2 [
            "identificador" => "abst0025"
            "titulo" => "Limita&#231;&#245;es do estudo"
          ]
          5 => array:2 [
            "identificador" => "abst0030"
            "titulo" => "Conclus&#245;es"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "NotaPie" => array:2 [
      0 => array:2 [
        "etiqueta" => "&#9734;"
        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo&#58; Cheng H&#44; Xu K&#44; Sun C&#44; Gui S&#44; Wu J&#44; Wang S&#46; Inhibition of ANGPT2 activates autophagy during hypertrophic scar formation via PI3K&#47;AKT&#47;mTOR pathway&#46; An Bras Dermatol&#46; 2023&#59;98&#58;26&#8211;35&#46;</p>"
      ]
      1 => array:2 [
        "etiqueta" => "&#9734;&#9734;"
        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado no Departamento de Queimaduras e Cirurgia Pl&#225;stica&#44; General Hospital of Central Theater Command of People&#39;s Liberation Army&#44; Wuhan&#44; China&#46;</p>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:4 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1992
            "Ancho" => 3333
            "Tamanyo" => 302985
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Express&#227;o de ANGPT2 em tecidos de CH e FCH&#46;</span> &#40;A&#8208;B&#41; A express&#227;o de ANGPT2 em tecidos de CH versus tecidos normais da pele foi avaliada por RT&#8208;qPCR e <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#46; &#40;C&#8208;D&#41; A express&#227;o de ANGPT2 em FCH em compara&#231;&#227;o com fibroblastos normais foi avaliada por RT&#8208;qPCR e <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#46; &#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#44; &#42;&#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#44; &#42;&#42;&#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 2234
            "Ancho" => 3344
            "Tamanyo" => 349511
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "pt" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Efeitos do <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 na via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR em FCH&#46;</span> &#40;A&#8208;B&#41; A express&#227;o da ANGPT2 em FCH transfectados com sh&#8208;ANGPT2 ou sh&#8208;NC foi medida por RT&#8208;qPCR e <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#46; &#40;C&#41; Os n&#237;veis de prote&#237;nas relacionadas &#224; via PI3K&#47;Akt&#47;mTOR em FCH ap&#243;s a regula&#231;&#227;o negativa de ANGPT2 foram medidos por <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#46; &#42;&#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#44; &#42;&#42;&#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46;</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 3225
            "Ancho" => 3341
            "Tamanyo" => 451444
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Efeitos do <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 na autofagia em FCH&#46;</span> &#40;A&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span> foi utilizado para avaliar os n&#237;veis das prote&#237;nas LC3B I LC3B II&#44; Beclin&#8208;1&#44; ATG5 e p62 relacionadas &#224; autofagia em FCH transfectados com sh&#8208;NC&#44; sh&#8208;ANGPT2 ou sh&#8208;ANGPT2&#43;MHY1485&#46; &#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#44; &#42;&#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#44; &#42;&#42;&#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46;</p>"
        ]
      ]
      3 => array:7 [
        "identificador" => "fig0020"
        "etiqueta" => "Figura 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr4.jpeg"
            "Alto" => 4171
            "Ancho" => 3341
            "Tamanyo" => 947485
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "pt" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Efeitos do <span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span> de ANGPT2 sobre a prolifera&#231;&#227;o e migra&#231;&#227;o de FCH&#44; bem como no ac&#250;mulo de MEC&#46;</span> &#40;A&#41; O ensaio CCK&#8208;8 foi realizado para avaliar a prolifera&#231;&#227;o de FCH nos grupos Sem express&#227;o&#44; sh&#8208;NC&#44; sh&#8208;ANGPT2 e sh&#8208;ANGPT2&#43;MHY1485&#46; &#40;B&#8208;C&#41; O ensaio Transwell foi realizado para avaliar a migra&#231;&#227;o de FCH nos quatro grupos acima&#46; &#40;D&#41; Os n&#237;veis de prote&#237;nas relacionadas &#224; migra&#231;&#227;o nos quatro grupos acima foram medidos por <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span>&#46; &#40;E&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Western blotting</span> foi realizado para avaliar a express&#227;o de prote&#237;nas relacionadas &#224; MEC nos quatro grupos acima&#46; &#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#44; &#42;&#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#44; &#42;&#42;&#42;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Refer&#234;ncias"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0015"
          "bibliografiaReferencia" => array:48 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0245"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hypertrophic Burn Scar Research&#58; From Quantitative Assessment to Designing Clinical Sequential Multiple Assignment Randomized Trials"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "P&#46; Diegidio"
                            1 => "S&#46; Hermiz"
                            2 => "J&#46; Hibbard"
                            3 => "M&#46; Kosorok"
                            4 => "C&#46;S&#46; Hultman"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.cps.2017.05.024"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Plast Surg"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "917"
                        "paginaFinal" => "924"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28888317"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0250"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Emerging evidence for the roles of peptide in hypertrophic scar"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46; Song"
                            1 => "X&#46; Li"
                            2 => "J&#46; Li"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.lfs.2019.117174"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Life Sci&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "241"
                        "paginaInicial" => "117174"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31843531"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0255"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Prevalence of hypertrophic scar formation and its characteristics among the Chinese population"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "C&#46;W&#46;P&#46; Li-Tsang"
                            1 => "J&#46;C&#46;M&#46; Lau"
                            2 => "C&#46;C&#46;H&#46; Chan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.burns.2005.01.022"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Burns&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "610"
                        "paginaFinal" => "616"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15993306"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0260"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Recent advances in hypertrophic scar"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Zhang"
                            1 => "Y&#46; Li"
                            2 => "X&#46; Bai"
                            3 => "Y&#46; Li"
                            4 => "J&#46; Shi"
                            5 => "D&#46; Hu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.14670/HH-11-908"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Histol Histopathol&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "27"
                        "paginaFinal" => "39"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28560711"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0265"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The Latest Strategy for Keloid and Hypertrophic Scar Prevention and Treatment&#58; The Nippon Medical School &#40;NMS&#41; Protocol"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "R&#46; Ogawa"
                            1 => "T&#46; Dohi"
                            2 => "M&#46; Tosa"
                            3 => "M&#46; Aoki"
                            4 => "S&#46; Akaishi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1272/jnms.JNMS.2021_88-106"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Nippon Med Sch&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "2"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32741903"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0270"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "cellular and molecular mechanisms"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "D&#46; Glick"
                            1 => "S&#46; Barth"
                            2 => "K&#46;F&#46; Macleod"
                            3 => "Autophagy&#58;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Pathol&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "221"
                        "paginaInicial" => "3"
                        "paginaFinal" => "12"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0275"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Autophagy a key player in cellular and body metabolism"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "K&#46;H&#46; Kim"
                            1 => "M&#46;S&#46; Lee"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nrendo.2014.35"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Endocrinol&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "322"
                        "paginaFinal" => "337"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24663220"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0280"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "An overview of autophagy&#58; morphology&#44; mechanism&#44; and regulation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "K&#46;R&#46; Parzych"
                            1 => "D&#46;J&#46; Klionsky"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Antioxid Redox Signal&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "460"
                        "paginaFinal" => "473"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0285"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Keratinocyte autophagy enables the activation of keratinocytes and fibroblasts and facilitates wound healing"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "L&#46; Qiang"
                            1 => "S&#46; Yang"
                            2 => "Y&#46;H&#46; Cui"
                            3 => "Y&#46;Y&#46; He"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1080/15548627.2020.1816342"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Autophagy&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "2128"
                        "paginaFinal" => "2143"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32866426"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0290"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Endothelial cell&#8208;derived small extracellular vesicles suppress cutaneous wound healing through regulating fibroblasts autophagy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46; Zeng"
                            1 => "X&#46; Wang"
                            2 => "W&#46; Wang"
                            3 => "Q&#46; Feng"
                            4 => "G&#46; Lao"
                            5 => "Y&#46; Liang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1042/CS20190008"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Clin Sci &#40;Lond&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "133"
                        "paginaInicial" => "CS20190008"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30988132"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0295"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "A&#46; Scholz"
                            1 => "K&#46;H&#46; Plate"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Reiss Yvonne&#46; Angiopoietin&#8208;2&#58; a multifaceted cytokine that functions in both angiogenesis and inflammation&#46; Ann N Y Acad Sci"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "1347"
                        "paginaInicial" => "45"
                        "paginaFinal" => "51"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0300"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Role of Angiopoietin&#8208;2 in Vascular Physiology and Pathophysiology"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "R&#46;G&#46; Akwii"
                            1 => "M&#46;S&#46; Sajib"
                            2 => "F&#46;T&#46; Zahra"
                            3 => "C&#46;M&#46; Mikelis"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/cells8050471"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Cells&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "471"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31108880"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0305"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "ANGPTL2 regulates autophagy through the MEK&#47;ERK&#47;Nrf&#8208;1 pathway and affects the progression of renal fibrosis in diabetic nephropathy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "H&#46; Huang"
                            1 => "H&#46; Ni"
                            2 => "K&#46; Ma"
                            3 => "J&#46; Zou"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Transl Res&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "5472"
                        "paginaFinal" => "5486"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31632523"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0310"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Aberrantly expressed long noncoding RNAs in hypertrophic scar fibroblasts in vitro&#58; A microarray study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "L&#46; Tu"
                            1 => "Q&#46; Huang"
                            2 => "S&#46; Fu"
                            3 => "D&#46; Liu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3892/ijmm.2018.3430"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int J Mol Med&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "41"
                        "paginaInicial" => "1917"
                        "paginaFinal" => "1930"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29393369"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0315"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The role of angiopoietin&#8208;2 in nucleus pulposus cells during human intervertebral disc degeneration"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46; Wang"
                            1 => "W&#46; Liu"
                            2 => "Y&#46; Song"
                            3 => "X&#46; Wu"
                            4 => "Y&#46; Zhang"
                            5 => "S&#46; Li"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Lab Invest&#46;"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "97"
                        "paginaInicial" => "971"
                        "paginaFinal" => "982"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0320"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The Chinese herbal prescription JZ&#8208;1 induces autophagy to protect against herpes simplex Virus&#8208;2 in human vaginal epithelial cells by inhibiting the PI3K&#47;Akt&#47;mTOR pathway"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Q&#46; Shao"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jep.2020.112611"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Ethnopharmacol&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "254"
                        "paginaInicial" => "112611"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32088246"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0325"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The role of PI3K&#47;AKT&#47;mTOR pathway in the modulation of autophagy and the clearance of protein aggregates in neurodegeneration"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "D&#46; Heras-Sandoval"
                            1 => "J&#46;M&#46; P&#233;rez-Rojas"
                            2 => "J&#46; Hern&#225;ndez-Dami&#225;n"
                            3 => "J&#46; Pedraza-Chaverri"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.cellsig.2014.08.019"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell Signal&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "2694"
                        "paginaFinal" => "2701"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25173700"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0330"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A clinical study of carbon dioxide lattice laser&#8208;assisted or microneedle&#8208;assisted 5&#8208;aminolevulinic acid&#8208;based photodynamic therapy for the treatment of hypertrophic acne scars"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46; Yan"
                            1 => "H&#46; Zhao"
                            2 => "C&#46; Li"
                            3 => "A&#46; Xia"
                            4 => "J&#46; Zhang"
                            5 => "S&#46; Zhang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/phpp.12716"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Photodermatol Photoimmunol Photomed&#46;"
                        "fecha" => "2022"
                        "volumen" => "38"
                        "paginaInicial" => "53"
                        "paginaFinal" => "59"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34273202"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0335"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46; Li"
                            1 => "C&#46;W&#46;P&#46; Li-Tsang"
                            2 => "X&#46; Deng"
                            3 => "X&#46; Wang"
                            4 => "H&#46; Wang"
                            5 => "Y&#46; Zhang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The recovery of post&#8208;burn hypertrophic scar in a monitored pressure therapy intervention programme and the timing of intervention&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "1451"
                        "paginaFinal" => "1467"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0340"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46; Xu"
                            1 => "W&#46; Dong"
                            2 => "Y&#46; Shi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "LncRNA PICSAR binds to miR&#8208;485&#8208;5p and activates TGF&#8208;&#946;1&#47;Smad to promote abnormal proliferation of hypertrophic scar fibroblasts &#40;HSFs&#41; and excessive deposition of extracellular matrix &#40;ECM&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "337"
                        "paginaFinal" => "345"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0345"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "X&#46; Zhou"
                            1 => "Y&#46; Xi"
                            2 => "H&#46; Xiao"
                            3 => "X&#46; Deng"
                            4 => "Y&#46; Wang"
                            5 => "L&#46; Jliang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "MicroRNA&#8208;519d inhibits proliferation and induces apoptosis of human hypertrophic scar fibroblasts through targeting Sirtuin&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "100"
                        "paginaInicial" => "184"
                        "paginaFinal" => "190"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0350"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "p75NTR silencing inhibits proliferation&#44; migration&#44; and extracellular matrix deposition of hypertrophic scar fibroblasts by activating autophagy through inhibiting the PI3K&#47;Akt&#47;mTOR pathway"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "W&#46; Shi"
                            1 => "Y&#46; Wu"
                            2 => "D&#46; Bian"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1139/cjpp-2020-0219"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Can J Physiol Pharmacol&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "99"
                        "paginaInicial" => "349"
                        "paginaFinal" => "359"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32726570"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0355"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Reversal of the hair loss phenotype by modulating the estradiol&#8208;ANGPT2 axis in the mouse model of female pattern hair loss"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Y&#46; Endo"
                            1 => "Y&#46; Obayashi"
                            2 => "T&#46; Ono"
                            3 => "T&#46; Serizawa"
                            4 => "M&#46; Murakoshi"
                            5 => "M&#46; Ohyama"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Dermatol Sci&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "43"
                        "paginaFinal" => "51"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0360"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "W&#46;M&#46; van der Veer"
                            1 => "F&#46;B&#46; Niessen"
                            2 => "J&#46;A&#46; Ferreira"
                            3 => "P&#46;J&#46; Zwiers"
                            4 => "E&#46;H&#46; Jong"
                            5 => "E&#46; Middelkpop"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Time course of the angiogenic response during normotrophic and hypertrophic scar formation in humans&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "292"
                        "paginaFinal" => "301"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0365"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "P&#46; Wang"
                            1 => "L&#46;H&#46; Jiang"
                            2 => "B&#46; Xue"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Recombinant human endostatin reduces hypertrophic scar formation in rabbit ear model through down&#8208;regulation of VEGF and TIMP&#8208;1&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "542"
                        "paginaFinal" => "553"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0370"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "IL&#8208;34 modulates rheumatoid synovial fibroblasts proliferation and migration via ERK&#47;AKT signalling pathway"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Elkhider"
                            1 => "J&#46; Wei"
                            2 => "M&#46; Al-Azab"
                            3 => "Y&#46; Tang"
                            4 => "W&#46; Walana"
                            5 => "W&#46; Li"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "38"
                        "paginaInicial" => "479"
                        "paginaFinal" => "487"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31498070"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0375"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The long non&#8208;coding RNA PFI protects against pulmonary fibrosis by interacting with splicing regulator SRSF1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Sun"
                            1 => "T&#46; Jin"
                            2 => "W&#46; Su"
                            3 => "Y&#46; Guo"
                            4 => "Z&#46; Niu"
                            5 => "J&#46; Guo"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/s41418-021-00792-1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell Death Differ&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "28"
                        "paginaInicial" => "2916"
                        "paginaFinal" => "2930"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33981019"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0380"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Chondrogenic properties of collagen type XI&#44; a component of cartilage extracellular matrix"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "A&#46; Li"
                            1 => "Y&#46; Wei"
                            2 => "C&#46; Hung"
                            3 => "G&#46; Vunjak-Novakovic"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.biomaterials.2018.05.004"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biomaterials&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "173"
                        "paginaInicial" => "47"
                        "paginaFinal" => "57"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29758546"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0385"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sodium&#47;taurocholate cotransporting polypeptide as target therapy for liver fibrosis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "A&#46; Salhab"
                            1 => "J&#46; Amer"
                            2 => "Y&#46; Lu"
                            3 => "R&#46; Safadi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/gutjnl-2020-323345"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Gut&#46;"
                        "fecha" => "2022"
                        "volumen" => "71"
                        "paginaInicial" => "1373"
                        "paginaFinal" => "1385"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34266968"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0390"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Extracellular matrix molecules implicated in hypertrophic and keloid scarring"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "G&#46;P&#46; Sidgwick"
                            1 => "A&#46; Bayat"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1468-3083.2011.04200.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Eur Acad Dermatol Venereol&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "141"
                        "paginaFinal" => "152"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21838832"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0395"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "S&#46; Vats"
                            1 => "R&#46; Manjithaya"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "A reversible autophagy inhibitor blocks autophagosome&#8208;lysosome fusion by preventing Stx17 loading onto autophagosomes&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "2283"
                        "paginaFinal" => "2295"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0400"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inhibition of autophagy e nhances cisplatin&#8208;induced apoptosis in the MG63 human osteosarcoma cell line"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Z&#46; Zhang"
                            1 => "Z&#46; Shao"
                            2 => "L&#46; Xiong"
                            3 => "S&#46; Yang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3892/ol.2015.3692"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncol Lett&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "2941"
                        "paginaFinal" => "2946"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26722268"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0405"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Patergnani"
                            1 => "S&#46; Guzzo"
                            2 => "A&#46; Mangolini"
                            3 => "L&#46; dell&#8217;Atti"
                            4 => "P&#46; Pinton"
                            5 => "G&#46; Aguiari"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "The induction of AMPK&#8208;dependent autophagy leads to P53 degradation and affects cell growth and migration in kidney cancer cells&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "395"
                        "paginaInicial" => "112190"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0410"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Metformin inhibits high glucose&#8208;induced mesangial cell proliferation&#44; inflammation&#44; and ECM expression through the SIRT1&#8208;FOXO1&#8208;autophagy axis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "J&#46; Xu"
                            1 => "Y&#46; Chen"
                            2 => "Y&#46; Xing"
                            3 => "S&#46; Ye"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/1440-1681.13120"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Exp Pharmacol Physiol&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "46"
                        "paginaInicial" => "813"
                        "paginaFinal" => "820"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31267567"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0415"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Reduced expression of microtubule&#8208;associated protein 1 light chain 3 in hypertrophic scars"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;H&#46; Shi"
                            1 => "D&#46;H&#46; Hu"
                            2 => "Z&#46;F&#46; Zhang"
                            3 => "X&#46;Z&#46; Bai"
                            4 => "H&#46;T&#46; Wang"
                            5 => "Z&#46;Z&#46; Zhu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s00403-012-1204-x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol Res&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "304"
                        "paginaInicial" => "209"
                        "paginaFinal" => "215"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22237724"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0420"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "BIRC5&#47;Survivin is a novel ATG12&#8208;ATG5 conjugate interactor and an autophagy&#8208;induced DNA damage suppressor in human cancer and mouse embryonic fibroblast cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46;Y&#46; Lin"
                            1 => "H&#46;H&#46; Chan"
                            2 => "S&#46;H&#46; Chen"
                            3 => "S&#46; Sarvagalla"
                            4 => "P&#46;S&#46; Chen"
                            5 => "M&#46;S&#46; Coumar"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Autophagy&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "1296"
                        "paginaFinal" => "1313"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0425"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Redundancy of human ATG4 protease isoforms in autophagy and LC3&#47;GABARAP processing revealed in cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "A&#46; Agrotis"
                            1 => "N&#46; Pengo"
                            2 => "J&#46;J&#46; Burden"
                            3 => "R&#46; Ketteler"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Autophagy&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "976"
                        "paginaFinal" => "997"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0430"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Global ischemia induces lysosomal&#8208;mediated degradation of mTOR and activation of autophagy in hippocampal neurons destined to die"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;Y&#46; Hwang"
                            1 => "M&#46; Gertner"
                            2 => "F&#46; Pontarelli"
                            3 => "B&#46; Court-Vazquez"
                            4 => "M&#46;V&#46;L&#46; Bennett"
                            5 => "D&#46; Ofengeim"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/cdd.2016.140"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell death and differentiation&#46;"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "317"
                        "paginaFinal" => "329"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27935582"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0435"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "S&#46;J&#46; Jeong"
                            1 => "X&#46; Zhang"
                            2 => "A&#46; Rodriguez-Velez"
                            3 => "T&#46;D&#46; Evans"
                            4 => "B&#46; Razani"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "p62&#47;SQSTM1 and Selective Autophagy in Cardiometabolic Diseases&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "458"
                        "paginaFinal" => "471"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0440"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "NIMA&#8208;related kinase 9&#8208;mediated phosphorylation of the microtubule&#8208;associated LC3B protein at Thr&#8208;50 suppresses selective autophagy of p62&#47;sequestosome 1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "B&#46;K&#46; Shrestha"
                            1 => "M&#46;S&#46; Rasmussem"
                            2 => "Y&#46;P&#46; Abudu"
                            3 => "J&#46;A&#46; Bruun"
                            4 => "K&#46;B&#46; Larsen"
                            5 => "E&#46;A&#46; Alemu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1074/jbc.RA119.010068"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "295"
                        "paginaInicial" => "1240"
                        "paginaFinal" => "1260"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31857374"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0445"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Rubicon inhibits autophagy and accelerates hepatocyte apoptosis and lipid accumulation in nonalcoholic fatty liver disease in mice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Tanaka"
                            1 => "H&#46; Hikita"
                            2 => "T&#46; Tatsumi"
                            3 => "R&#46; Sakamori"
                            4 => "Y&#46; Nozaki"
                            5 => "S&#46; Sakane"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/hep.28820"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hepatology&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "64"
                        "paginaInicial" => "1994"
                        "paginaFinal" => "2014"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27637015"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0450"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The role of Beclin&#8208;1 in IR&#8208;induced crosstalk between autophagy and G2&#47;M cell cycle arrest"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "N&#46; Liang"
                            1 => "X&#46; Liu"
                            2 => "S&#46; Zhang"
                            3 => "H&#46; Sun"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.cellsig.2019.109353"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Cell Signal&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "62"
                        "paginaInicial" => "109353"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31260798"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0455"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Shi"
                            1 => "H&#46; Xiao"
                            2 => "J&#46; Li"
                            3 => "J&#46; Zhang"
                            4 => "Y&#46; Li"
                            5 => "J&#46; Zhang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Wild&#8208;type p53&#8208;modulated autophagy and autophagic fibroblast apoptosis inhibit hypertrophic scar formation&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "98"
                        "paginaInicial" => "1423"
                        "paginaFinal" => "1437"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0460"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "et al&#46;&#44; 20&#40;S&#41;&#8208;Ginsenoside Rh2 displays efficacy against T&#8208;cell acute lymphoblastic leukemia through the PI3K&#47;Akt&#47;mTOR signal pathway"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46; Xia"
                            1 => "J&#46; Zhang"
                            2 => "C&#46; Zho"
                            3 => "Y&#46; Li"
                            4 => "W&#46; Duan"
                            5 => "B&#46; Zhang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jgr.2019.07.003"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Ginseng Res&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "725"
                        "paginaFinal" => "737"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32913402"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0465"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Oxymatrine exerts a protective effect in myocardial ischemia&#47;reperfusion&#8208;induced acute lung injury by inhibiting autophagy in diabetic rats"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Z&#46; Xiong"
                            1 => "J&#46; Xu"
                            2 => "X&#46; Liu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3892/mmr.2021.11822"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Mol Med Rep&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "183"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33398371"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0470"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "ROS accumulation contributes to abamectin&#8208;induced apoptosis and autophagy via the inactivation of PI3K&#47;AKT&#47;mTOR pathway in TM3 Leydig cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "S&#46; Zhu"
                            1 => "J&#46; Zhou"
                            2 => "X&#46; Sun"
                            3 => "Z&#46; Zhou"
                            4 => "Q&#46; Zhu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/jbt.22505"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Biochem Mol Toxicol&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "34"
                        "paginaInicial" => "e22505"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32275808"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0475"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "PSORI&#8208;CM02 ameliorates psoriasis in vivo and in vitro by inducing autophagy via inhibition of the PI3K&#47;Akt&#47;mTOR pathway"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "L&#46; Yue"
                            1 => "W&#46; Ailin"
                            2 => "Z&#46; Jinwei"
                            3 => "L&#46; Leng"
                            4 => "W&#46; Jianan"
                            5 => "L&#46; Li"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.phymed.2019.153054"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Phytomedicine&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "64"
                        "paginaInicial" => "153054"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31401494"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0480"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Exogenous hydrogen sulfide inhibits human melanoma cell development via suppression of the PI3K&#47;AKT&#47;mTOR pathway"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Q&#46; Xiao"
                            1 => "J&#46; Ying"
                            2 => "Z&#46; Qiao"
                            3 => "Y&#46; Yang"
                            4 => "X&#46; Dai"
                            5 => "Z&#46; Xu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Dermatol Sci&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "98"
                        "paginaInicial" => "26"
                        "paginaFinal" => "34"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "agradecimientos" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "identificador" => "xack645549"
        "titulo" => "Agradecimentos"
        "texto" => "<p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores agradecem a todos os membros do laborat&#243;rio envolvidos neste estudo&#46;</p>"
        "vista" => "all"
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "pt"
  "url" => "/26662752/0000009800000001/v1_202301090939/S2666275222002351/v1_202301090939/pt/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "89618"
    "tipo" => "SECCION"
    "en" => array:2 [
      "titulo" => "Artigo Original"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/26662752/0000009800000001/v1_202301090939/S2666275222002351/v1_202301090939/pt/main.pdf?idApp=UINPBA00008Z&text.app=https://clinics.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2666275222002351?idApp=UINPBA00008Z"
]

Informação do artigo

ISSN: 26662752
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.abdp.2022.10.001

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	28	4	32
2024 Outubro	145	96	241
2024 Setembro	159	100	259
2024 Agosto	180	140	320
2024 Julho	129	102	231
2024 Junho	108	92	200
2024 Maio	102	61	163
2024 Abril	102	93	195
2024 Mar�o	93	78	171
2024 Fevereiro	131	83	214
2024 Janeiro	89	74	163
2023 Dezembro	75	44	119
2023 Novembro	73	79	152
2023 Outubro	64	78	142
2023 Setembro	87	74	161
2023 Agosto	55	37	92
2023 Julho	88	43	131
2023 Junho	70	45	115
2023 Maio	92	28	120
2023 Abril	62	31	93
2023 Mar�o	93	54	147
2023 Fevereiro	66	44	110
2023 Janeiro	86	58	144
2022 Dezembro	35	33	68
2022 Novembro	29	39	68

Mostrar tudo

Indexada em:

Siga-nos:

Inscreva-se:

Estatísticas

Indexada em:

Siga-nos:

Inscreva-se:

Estatísticas

Receba a nossa Newsletter