Painel de genes para o diagnóstico da epidermólise bolhosa: proposta de abordagem viável e eficiente | Anais Brasileiros de Dermatologia (Portuguese)

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de genes como primeira escolha para o diagnóstico da EB: principais características. O painel de genes apresenta alta eficiência e precisão, preço comparável às demais metodologias de diagnóstico de EB, além de dispensar a necessidade de biópsia de pele. O custo da tecnologia de NGS vem diminuindo, o que indica que o painel de genes deve tornar‐se mais acessível nos próximos anos. A identificação da alteração genética possibilita o prognóstico da doença, o diagnóstico genético pré‐natal e pré‐implantacional, tem implicações para o aconselhamento genético e é importante para o desenvolvimento de futuras terapias para EB." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroduçãoA epidermólise bolhosa (EB) compreende um grupo heterogêneo de doenças dermatológicas genéticas, caracterizada pela fragilidade cutânea, com a formação de bolhas, erosões e cicatrizes em resposta ao mínimo trauma mecânico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">1</a> A EB é classificada em quatro tipos principais, de acordo com a camada da pele na qual ocorre a formação de bolhas: EB simples (EBS; intraepidérmica), EB juncional (EBJ; dentro da lâmina lúcida da membrana basal), EB distrófica (EBD; abaixo da membrana basal) e EB kindler (padrão misto de clivagem da pele).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">1,2</a> A classificação nos subtipos de EB leva em consideração as características clínicas, a distribuição de bolhas (localizada ou generalizada) e a gravidade dos sinais cutâneos e extracutâneos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">2</a> Variantes patogênicas em pelo menos 16 genes que codificam proteínas com funções estruturais são responsáveis pela heterogeneidade genética e alélica da EB.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">2,3</a>A incidência e prevalência da EB foram estimadas nos Estados Unidos (EUA) em 19,57 e 11,07 por um milhão de indivíduos, respectivamente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">4</a> No Brasil, não há estudos epidemiológicos sobre a doença. A DEBRA‐Brasil, em um esforço para cadastramento dos pacientes brasileiros com EB, apresenta registro de mais de 900 casos no país (dados não publicados). Estima‐se que o número de pacientes brasileiros seja ainda mais elevado, levando‐se em conta o alto índice de subdiagnóstico (especialmente em casos de menor gravidade), os erros de diagnóstico e a morte prematura em casos graves, além da dificuldade de acesso aos principais centros de saúde.O diagnóstico da EB em centros especializados é feito principalmente por exame clínico seguido da técnica de imunofluorescência direta no tecido (conhecida como mapeamento por imunofluorescência ou imunomapeamento) e/ou microscopia eletrônica de transmissão, realizados a partir de amostras de biópsia de pele.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">5</a> Quando acessível, o teste genético também é uma importante ferramenta para o diagnóstico da EB. A classificação do tipo de EB contribui para a avaliação prognóstica do paciente e é importante para o aconselhamento genético familiar.O mapeamento por imunofluorescência (MIF) se baseia na utilização de anticorpos específicos que possibilitam a identificação da proteína não funcional e a camada da pele em que ocorre a clivagem nos tipos mais graves de EB.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">5–7</a> Entretanto, a informação é dependente da qualidade e do número de anticorpos utilizados, e resultados inconclusivos podem ocorrer por diferentes fatores. 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Como diferencial, a técnica ainda possibilita a visualização e avaliação semiquantitativa de estruturas que estão alteradas em subtipos específicos de EB (filamentos de queratina, desmossomos, hemidesmossomos, filamentos e fibrilas de ancoragem).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">5</a> Entretanto, trata‐se de um método de alto custo e de difícil processamento e análise, o que exige, portanto, laboratórios altamente qualificados com apropriada expertise.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">5</a> Além disso, os resultados da MET podem não ser informativos, por ausência de clivagem na pele, alterações não específicas ou modificações muito sutis nas estruturas de adesão. Artefatos também podem ocorrer em decorrência do processamento e da técnica de biópsia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">3</a> Em função da escassez de laboratórios aptos a realizar a técnica, a MET é raramente a primeira escolha para o diagnóstico de EB.Até pouco tempo, o diagnóstico genético de pacientes com EB só era possível por meio de sequenciamento de Sanger de genes candidatos, definidos após a realização de MIF e/ou MET, uma estratégia laboriosa e de alto custo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">1</a> Recentemente, a tecnologia de sequenciamento de nova geração (NGS, do inglês, next‐generation sequencing) emergiu como uma ferramenta útil para identificação de variantes genéticas, e estudos em EB têm demonstrado sua alta sensibilidade diagnóstica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">8–12</a>No Brasil, o acesso aos métodos de diagnóstico da EB está disponível apenas para uma pequena parcela dos pacientes. A primeira razão para isso se dá pelas dificuldades técnicas envolvidas, que exigem especialistas para a análise. Embora essa dificuldade seja comum a todos que realizam as técnicas, é ainda mais marcante em um país como o Brasil, que carece de analistas experientes. A segunda razão está relacionada com a insuficiência de centros de saúde especializados no Brasil e com a indisponibilidade dos exames pelo sistema público de saúde. Consequentemente, a maioria dos pacientes brasileiros com a doença não tem um diagnóstico preciso e conclusivo do tipo de EB associado, seja por dificuldades técnicas, que levam a resultados inconclusivos, seja por falta de acesso a esses métodos no país.Tendo em vista a dificuldade de diagnóstico da doença no Brasil, propomos um painel de genes específico para EB por meio da tecnologia de NGS. Em estudo anterior, apresentamos as variantes novas e recorrentes identificadas em pacientes brasileiros por meio do painel de genes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">13</a> O objetivo do presente estudo é avaliar a relação custo‐efetividade do painel de genes em comparação com os exames historicamente empregados, discutindo as principais vantagens e limitações de cada método, bem como os aspectos econômicos envolvidos.MétodosAspectos éticosO presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (projeto 31608) e pela Plataforma Brasil (CAAE 2.481.885).Painel da genes de EBO painel de genes de NGS foi desenhado com a finalidade de ser específico para EB, resolver a extensa maioria dos casos da doença e apresentar um preço viável para a realidade brasileira. Assim, os 11 principais genes associados aos quatro tipos de EB foram incluídos no painel (KRT5, KRT14, PLEC, TGM5, LAMA3, LAMB3, LAMC2, COL17A1, ITGB4, COL7A1 e FERMT1). O painel de 62,72kb e 574 amplicons foi desenhado a partir da ferramenta AmpliSeq Designer (Thermo Fisher Scientific, EUA). A tecnologia ion torrent (Thermo Fisher Scientific, EUA) foi empregada para o sequenciamento. Informações sobre os parâmetros das corridas, análise de dados, investigação, classificação e detalhamento das variantes identificadas foram descritas em estudo prévio.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">13</a>Avaliação dos métodos de diagnósticoA fim de se obter uma estimativa do valor a ser investido para a execução das técnicas de MIF, MET e sequenciamento por painel de genes, foi realizado levantamento de preços em hospitais/laboratórios brasileiros que executam cada um desses métodos. Para a técnica de MET foi realizado levantamento em laboratórios dos EUA, uma vez que o Brasil não tem laboratórios que realizem o método para diagnóstico de EB. Como o custo do sequenciamento pelo painel de genes depende do número de amostras a serem analisadas, para fins de cálculo, a estimativa de preço levou em consideração um número de 20 amostras. As características de cada método, bem como suas vantagens e desvantagens inerentes, foram revisadas em literatura especializada.ResultadosOs pontos positivos e negativos das técnicas utilizadas para o diagnóstico da EB estão compilados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>. Como demonstrado em estudo prévio,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">13</a> a eficiência do painel de genes desenvolvido foi de 94,3% (em 82 dos 87 casos‐índice estudados, as variantes patogênicas foram identificadas). Ainda que a MIF e a MET tenham relativa precisão de diagnóstico, apenas o painel de genes torna possível uma análise completa e definitiva, com a identificação da alteração genética causal. Além disso, o painel de genes apresenta como significativo benefício a dispensabilidade de realização de biópsia (particularmente nociva a esses pacientes com uma pele sensível), imprescindível nos outros dois métodos.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>O valor a ser investido no diagnóstico da EB pelo painel de genes foi estimado em R$ 800,00 por amostra, levando‐se em consideração um total de 20 amostras analisadas. A média dos preços das análises de MIF praticados no mercado brasileiro é de R$ 500,00. Após extensa busca em diferentes centros de referência no Brasil, não foi encontrado laboratório que realize a técnica de MET para diagnóstico de EB no país. Para fins de estimativa, foi realizado levantamento do preço da técnica em laboratórios dos EUA, que indicou um preço médio de US$ 980,00 (R$ 1,00=US$ 0,25).A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> apresenta um resumo das principais características, vantagens e implicações da utilização do painel de genes para o diagnóstico da EB.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>DiscussãoNo presente estudo, apresentamos um levantamento das vantagens e desvantagens dos métodos de diagnóstico da EB e uma avaliação acerca da potencialidade do painel de genes como primeira escolha para diagnóstico da doença no Brasil.Painel de genes, MIF e MET: efetividade, benefícios imediatos e futuro potencialAs técnicas de MIF e MET são, historicamente, as mais empregadas para o diagnóstico da EB e possibilitam a determinação do nível de clivagem na pele e a consequente indicação do tipo de EB associada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">5</a> Ainda que apresentem precisão diagnóstica para o tipo principal de EB, esses métodos não indicam o modo de herança genética e dependem de experiência para análise, estando sujeitos a frequentes resultados imprecisos ou inconclusivos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">3,14</a> A MET, em especial, é uma técnica bastante laboriosa e que necessita de notável conhecimento técnico – é, por isso, muito pouco empregada em todo o mundo. A identificação da variante patogênica associada é o critério mais definitivo e preciso para o diagnóstico de EB. O sequenciamento dos genes candidatos pelo método de Sanger é, portanto, realizado em centros especializados, posteriormente ao MIF e/ou à MET.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">5,14</a> Ainda que informativa na maioria das vezes, a combinação dos métodos de MIF, MET e sequenciamento de Sanger falha em aproximadamente 15% dos casos, seja por incerteza no exame clínico ou por limitações intrínsecas das técnicas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">8</a> Ademais, essa abordagem combinada pode apresentar alto custo e exigir grande demanda de trabalho, visto que diversos dos genes associados à EB contêm múltiplos éxons, como o COL7A1 (118 éxons) e o COL17A1 (56 éxons).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">8</a>Diferentemente do sequenciamento de Sanger, o painel de genes por NGS torna possível o sequenciamento simultâneo de um grande número de genes com conhecida associação à doença,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">1</a> dispensando a determinação prévia de genes candidatos. A análise genética pelo painel de genes é rápida, de alta precisão e conclusiva para o diagnóstico da EB, sem demandar a realização de exames prévios como MIF e MET (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>).Os métodos de MIF e MET requerem biópsia de pele, geralmente realizada a partir de bolha íntegra recente. Esse exame por si só já é altamente invasivo, mas em pacientes com EB, que apresentam uma pele tão frágil, torna‐se ainda mais agressivo. Ainda, não é incomum a necessidade de repetição de biópsia em alguns pacientes, em decorrência de resultados inconclusivos. Uma vez que as análises por NGS dispensam a necessidade de biópsia, podem ser realizadas com amostra de saliva e fornecem diagnóstico com rapidez e alta precisão, autores têm defendido que os métodos atuais para avaliação dos pacientes com EB devem ser repensados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">15</a> A identificação das variantes causais associadas à EB possibilita a indicação do prognóstico da doença, o diagnóstico genético pré‐natal e pré‐implantacional e o aconselhamento genético preciso.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">3</a>Embora o sequenciamento por NGS seja uma ferramenta poderosa para o diagnóstico genético, algumas limitações devem ser consideradas. O principal desafio se refere às análises de bioinformática, essenciais para a identificação das variantes genéticas e, ainda mais importante, para indicar sua causalidade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">8</a> Nesse sentido, a interpretação de variantes de significado incerto pode ser bastante difícil, causando dilemas para os clínicos e incertezas de como informar os pacientes e fornecer o aconselhamento genético apropriado. Além disso, grandes rearranjos e sequências repetitivas são complexos de se analisar por NGS e, por isso, frequentemente não são detectados de maneira correta. Portanto, é importante notar que, embora altamente efetiva, a tecnologia de NGS não é capaz de solucionar todos os casos de doenças genéticas.O painel de genes desenvolvido por nosso grupo apresentou alta eficiência (94,3%) na amostra estudada, equiparada aos resultados obtidos por outros pesquisadores que utilizaram painéis com um número maior de genes.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">10–12</a> A escolha pelos 11 principais genes associados à EB se deu a fim de se estabelecer uma metodologia economicamente viável, ainda que conhecidamente existam outros genes também reportados na literatura.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">2,3</a> Embora o painel desenvolvido falhe em diagnosticar raros casos associados a outros genes (como DST, EXPH5, KLHL24, CD151, ITGA3 e ITGA6), a eficiência aqui obtida demonstra que mesmo um painel de genes menor pode ser de notável relevância para o diagnóstico da EB. Cabe destacar que a metodologia de NGS não torna possível a identificação adequada de grandes rearranjos genéticos, o que pressupõe que mesmo um painel incluindo todos os genes já associados à EB não garante 100% de eficiência.Afora os benefícios imediatos, a análise genética pode ser uma ferramenta essencial para o desenvolvimento e a aplicação de terapias para EB. Embora atualmente não exista tratamento, recentes estudos pré‐clínicos têm sugerido potenciais terapias para EB, muitas delas dependentes da variante patogênica associada.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">16–20</a> O avanço no diagnóstico genético por meio da tecnologia de NGS, caminhando junto com o desenvolvimento de novas terapias moleculares, promete trazer benefícios significativos a esse grupo de pacientes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">21</a> Ainda que não seja uma realidade atual, é possível que, em um futuro não muito distante, pacientes com variantes patogênicas específicas tenham possibilidade de tratamento.Relação custo‐efetividade do painel de genesEmbora o custo estimado por amostra para o painel de genes (R$ 800,00) seja maior comparado ao do MIF (R$ 500,00), ele é consideravelmente menor em relação à MET (US$ 980,00; R$ 3.920,00). É importante notar, entretanto, que o custo da MET foi baseado nos preços praticados em laboratórios dos EUA, visto que, ao que sabemos, o método não é oferecido comercialmente no Brasil. Ainda que algumas universidades brasileiras disponham de um microscópio eletrônico, a realização do método para diagnóstico da doença se dá apenas em contexto acadêmico para casos de específico interesse científico. O sequenciamento de Sanger apresenta um preço médio de R$ 35,00 por fragmento gênico analisado (geralmente um éxon), por amostra. Assim, o valor final dessa metodologia depende do número de éxons dos genes analisados. Hipoteticamente, se um indivíduo com EB distrófica (associada ao gene COL7A1) fosse analisado por sequenciamento de Sanger, seria investido um valor de aproximadamente R$ 2.520,00 apenas com essa metodologia (levando‐se em consideração um número de 72 pares de primers que englobam os 118 éxons do gene, como descrito por Christiano et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">22</a>).Desse modo, ainda que o painel de genes não seja um método de baixo custo, o resultado obtido a partir dele é mais informativo e conclusivo do que o obtido por MIF e MET. Em comparação ao sequenciamento de Sanger, o valor a ser investido é menor, assim como o tempo de processamento, evidenciando o custo‐efetividade do painel de genes para o diagnóstico de EB. Além disso, o preço dessa metodologia vem diminuindo ao longo do tempo, o que deve tornar o método mais acessível nos próximos anos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">10</a>Cabe ressaltar, porém, que o custo estimado nesse estudo para o diagnóstico por meio do painel de genes não incluiu o preço da compra do painel (aproximadamente R$ 20.000,00) e o investimento para validá‐lo. Nossa proposta aqui é o diagnóstico genético no contexto de saúde pública, visando, em longo prazo, incluir o maior número de pacientes com EB do Brasil. Assim, à medida que mais pacientes são analisados, o custo investido no painel, por paciente, vai diminuindo, até o momento que se torna irrisório. Além disso, não foi adicionado ao cálculo o custo a ser investido em um analista com expertise para análise dos resultados. Em nossa experiência, realizada em contexto acadêmico, essa questão não se aplicou; entretanto, deve‐se levá‐la em consideração antes de estabelecer o método no âmbito de assistência pública.Panorama brasileiro: o exame clínico não resolve todos os casos de EBO diagnóstico da EB no Brasil é feito, na maioria dos casos, por avaliação dos sinais clínicos apresentados. São poucos os centros especializados que disponibilizam os métodos de diagnóstico de EB, o que resulta em dificuldade para diagnosticar e subclassificar os pacientes e, consequentemente, fornecer correto acompanhamento e aconselhamento genético.Mesmo quando disponível, o MIF frequentemente proporciona resultados inconclusivos, em razão da falta de analistas experientes, especialmente em regiões brasileiras mais pobres e de difícil acesso. Levando‐se em consideração o dano causado pelas biópsias de pele e que a maior parte dos pacientes não tem as condições apropriadas (incluindo os curativos e os cuidados de saúde adequados), alguns médicos têm optado por não indicar MIF para subclassificar EB. Consequentemente, o diagnóstico preciso e a definição do tipo de EB dependem de um exame clínico completo. Entretanto, mesmo se realizado por dermatologista especialista em EB, o exame clínico não é suficiente para resolver todos os casos, tendo em vista a extrema variabilidade fenotípica observada. A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> apresenta um exemplo de caso clínico cujo resultado genético não coincidiu com a hipótese clínica prévia, surpreendendo os dermatologistas. Casos similares foram descritos em estudos anteriores e indicaram que o efeito das variantes genéticas pode resultar em fenótipos clínicos atípicos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">23,24</a><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Em nossa experiência brasileira, constatamos que, para a maior parte dos casos, o preciso diagnóstico acerca do tipo de EB associado só foi possível após o resultado genético, que por sua vez tornou possível o correto aconselhamento genético. Além disso, algumas peculiaridades do país também são importantes. As taxas de endogamia e consanguinidade são maiores em algumas populações brasileiras, especialmente na região Nordeste, o que sugere uma alta prevalência de herança genética recessiva.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">25,26</a> De fato, em estudo anterior encontramos que 82,7% dos pacientes brasileiros com subtipos de EBD apresentavam herança recessiva.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">13</a> A determinação do padrão de herança é especialmente importante para o diagnóstico dos subtipos localizados de EBD, uma vez que as formas dominante e recessiva são clinicamente indistinguíveis, o que prejudica o correto aconselhamento na ausência de teste genético.Considerando a dificuldade de se realizar um diagnóstico clínico preciso e, particularmente, a complexidade de classificar a EB, o resultado genético tem provado ser essencial para a correta determinação do tipo de EB associado.Painel de genes como primeira opção para o diagnóstico da EBO levantamento realizado neste estudo demonstrou que o painel de genes é uma ferramenta efetiva para o diagnóstico conclusivo da EB, com alta eficiência, precisão diagnóstica e reduzido tempo de análise (cerca de 10 dias), economicamente viável e que dispensa a necessidade de exames invasivos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Alguns fatores, entretanto, são essenciais para a efetividade do método. O processamento dos resultados do painel de genes requer suporte de bioinformatas e o tempo de análise das variantes depende da experiência do investigador. Entretanto, em comparação com os métodos de MIF e MET, a interpretação dos resultados do painel de genes é mais simples, e não requer uma equipe com profunda expertise.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">3</a>Tendo em vista a maior eficiência diagnóstica, a robustez do resultado obtido, o preço comparável às técnicas hoje já realizadas e a possibilidade de aconselhamento genético, de prognóstico e de diagnóstico pré‐natal, o presente estudo apoia a utilização do painel de genes como primeira escolha para o diagnóstico da EB no Brasil. Levando‐se em consideração as dimensões continentais do território brasileiro e a dificuldade de se introduzir uma técnica minuciosa como o painel de genes, o estabelecimento de um centro de referência para o diagnóstico da EB no país traria muitos benefícios. A centralização das análises em um único lugar dispensa a necessidade de criação de múltiplas equipes especializadas e reduz o custo de processamento por amostra.A dificuldade de diagnóstico dos pacientes com EB no Brasil pode ser atenuada com a abordagem metodológica aqui proposta. Para a efetivação da ideia, são necessários recursos financeiros e apoio governamental. É essencial que as autoridades atentem para esse grupo de pacientes que apresenta uma doença genética grave e que, ainda que rara, representa um conjunto de mais de 900 brasileiros.ConclusãoO painel de genes de EB apresenta alta eficiência de diagnóstico e dispensa a necessidade de biópsia, contrastando com os métodos majoritariamente empregados. O custo por paciente da metodologia apresentada é comparável àquele das demais técnicas e tende a diminuir nos próximos anos. A detecção das variantes associadas à EB possibilita o prognóstico da doença, o diagnóstico genético pré‐natal e pré‐implantacional, e tem implicações para o aconselhamento genético. Por fim, embora ainda em estágios pré‐clínicos, potenciais terapias para EB têm mostrado resultados promissores para alguns tipos específicos de variantes genéticas. Os resultados aqui apresentados apoiam o painel de genes combinado com o exame clínico como primeira escolha para o diagnóstico da EB no Brasil.Suporte financeiroEste estudo teve suporte financeiro do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Genética Médica Populacional (INaGeMP/CNPq/FAPERGS), n° 465549/2014‐4, e da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).Contribuição dos autoresLuiza Monteavaro Mariath: Elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura, concepção e planejamento do estudo; análises genéticas e de bioinformática.Ana Elisa Kiszewski: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; recrutamento de pacientes; avaliações dermatológicas dos pacientes.Jeanine Aparecida Frantz: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito; recrutamento de pacientes; avaliações dermatológicas dos pacientes.Marina Siebert: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito; análises genéticas; avaliação de custo‐efetividade do painel de genes.Ursula Matte: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito; avaliação de custo‐efetividade do painel de genes.Lavínia Schuler‐Faccini: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; revisão da literatura.Conflito de interessesNenhum." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1501620" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1362978" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Aspectos éticos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Painel da genes de EB" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Avaliação dos métodos de diagnóstico" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Resultados" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Discussão" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Painel de genes, MIF e MET: efetividade, benefícios imediatos e futuro potencial" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Relação custo‐efetividade do painel de genes" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Panorama brasileiro: o exame clínico não resolve todos os casos de EB" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Painel de genes como primeira opção para o diagnóstico da EB" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conclusão" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack526580" "titulo" => "Agradecimentos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-05-18" "fechaAceptado" => "2020-05-25" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1362978" "palabras" => array:4 [ 0 => "Aconselhamento genético" 1 => "Diagnóstico" 2 => "Epidermólise bolhosa" 3 => "Testes genéticos" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "FundamentosA epidermólise bolhosa é caracterizada por fragilidade cutânea e formação de bolhas na pele. Historicamente, o diagnóstico é realizado por mapeamento de imunofluorescência ou microscopia eletrônica de transmissão. A análise genética, especialmente por sequenciamento de nova geração, é ferramenta útil para o diagnóstico da doença. No Brasil, o acesso aos métodos de diagnóstico é limitado e, consequentemente, muitos pacientes não recebem um diagnóstico preciso. O diagnóstico possibilita a indicação do prognóstico e o aconselhamento genético do paciente. ObjetivosAvaliar a relação custo‐efetividade de um painel de genes em comparação ao mapeamento de imunofluorescência e à microscopia eletrônica de transmissão, analisando benefícios, limitações e aspectos econômicos envolvidos. MétodosO painel incluiu os 11 principais genes associados à epidermólise bolhosa. Foi realizada comparação entre as técnicas, com avaliação do custo, vantagens e limitações, por meio de pesquisa de preços e revisão da literatura. ResultadosOs métodos de mapeamento de imunofluorescência e microscopia eletrônica de transmissão exigem biópsia de pele, dependem da expertise do analista e estão sujeitos a resultados inconclusivos. O painel de genes se mostra efetivo para o diagnóstico da epidermólise bolhosa, com alta eficiência e acurácia, é economicamente viável e dispensa a necessidade de biópsia. O painel possibilita o prognóstico, diagnóstico genético pré‐natal e aconselhamento genético. Limitações do estudoNão foram identificados laboratórios que realizem microscopia eletrônica de transmissão para epidermólise bolhosa no Brasil.Conclusão: Nossos resultados apoiam o painel de genes como primeira escolha para o diagnóstico da epidermólise bolhosa." 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A identificação da alteração genética possibilita o prognóstico da doença, o diagnóstico genético pré‐natal e pré‐implantacional, tem implicações para o aconselhamento genético e é importante para o desenvolvimento de futuras terapias para EB." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mapeamento por imunofluorescência \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Microscopia eletrônica de transmissão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Painel de genes por NGS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="8" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Número de laboratórios</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tipo principal de EB e a provável proteína alterada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análise de estruturas específicas de subtipos de EB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Identificação da alteração genética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Precisão diagnóstica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Precisão diagnóstica</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Determinação do tipo de EB e padrão de herança \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rápida execução \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sem necessidade de biópsia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Valor prognóstico</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta eficiência (94,3%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acurácia de diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Informativo e conclusivo para a maior parte dos casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Possibilita o diagnóstico genético pré‐natal e pré‐implantacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Facilidade para o transporte de amostras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desvantagens</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biópsia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biópsia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preço elevado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dependente da experiência do investigador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preço elevado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">São necessários centros especializados na análise \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não é possível distinguir com precisão todos os subtipos de EB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Poucos centros especializados na técnica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">É necessário experiência para interpretação e classificação das variantes</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resultados inconclusivos são comuns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">É necessário expertise para correta análise \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Possíveis artefatos da técnica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Possíveis artefatos da técnica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sem informação sobre alteração genética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Custo por paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">R$ 500,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não realizado no Brasil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a>(nos EUA: US$ 980,00) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">R$ 800,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2579702.png" ] ] ] "notaPie" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Custos baseados na estimativa média dos preços pesquisados no mercado." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "Até onde sabemos, de acordo com a pesquisa realizada neste estudo." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "Eficiência identificada em estudo com o painel de genes proposto.[13]" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "d" "nota" => "É importante notar a diferença entre “eficiência” e “acurácia”. Eficiência se refere à proporção de casos solucionados (isto é, casos com a mutação patogênica identificada) em relação ao total de pacientes analisados. O termo “acurácia”, por sua vez, se refere à precisão (exatidão, correção) dos resultados." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Comparação entre as técnicas utilizadas para o diagnóstico de epidermólise bolhosa" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Paciente de 32 anos de idade, diagnosticada tardiamente com epidermólise bolhosa (aos 15 anos) em razão de leve quadro clínico que apresentava. Os sintomas da paciente são sutis em comparação aos casos mais graves de EB. A distribuição das bolhas é localizada na região pré‐tibial e apenas presença discreta de bolhas é encontrada nas mãos. Distrofia de unhas é observada somente nas unhas dos pés. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A paciente foi submetida a exame de biópsia, cujo resultado se mostrou inconclusivo. O exame clínico realizado por dermatologistas especialistas sugeriu como provável tipo de EB: EB simples localizada. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A análise genética pelo painel de genes foi contrastante com o que era esperado pela clínica: foram encontradas duas variantes patogênicas no gene COL7A1, revelando tratar‐se de um caso de EB distrófica recessiva (EBDR). \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">O fenótipo mais conhecido de EBDR é bastante grave e envolve alta indução e distribuição generalizada de bolhas e pseudosindactilia. Formas leves de EBDR são mais raras e de difícil determinação por exame clínico. Estudos têm demonstrado que a alteração genética tem grande influência na apresentação clínica. Ambas as variantes patogênicas identificadas na paciente atuam alterando o splicing de COL7A1. Outros casos muito leves de EBDR já foram associados a esse mesmo tipo de variante. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">O caso aqui relatado exemplifica a importância da análise genética para determinação correta do tipo de EB. Uma vez que o padrão de herança varia entre os tipos de EB (EBS: dominante, EBJ: recessivo, EBD: dominante ou recessivo), o conhecimento da sua classificação é essencial para o correto aconselhamento genético. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2579701.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "O exame clínico não resolve todos os casos de EB" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:26 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inherited epidermolysis bullosa: New diagnostics and new clinical phenotypes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C. Has" 1 => "J. Fischer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/exd.13668" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Exp Dermatol." "fecha" => "2019" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "1146" "paginaFinal" => "1152" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29679399" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Consensus reclassification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragility" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Has" 1 => "J.W. Bauer" 2 => "C. Bodemer" 3 => "M. Bolling" 4 => "L. Bruckner-Tuderman" 5 => "A. Diem" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bjd.18921" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol." "fecha" => "2020" "volumen" => "183" "paginaInicial" => "614" "paginaFinal" => "627" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32017015" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical Practice Guidelines for Epidermolysis Bullosa Laboratory Diagnosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Has" 1 => "L. Liu" 2 => "M.C. Bolling" 3 => "A.V. Charlesworth" 4 => "M. El Hachem" 5 => "M.J. Escámez" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bjd.18128" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol." 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"fecha" => "2016" "volumen" => "152" "paginaInicial" => "1231" "paginaFinal" => "1238" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27463098" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB): report of the third international consensus meeting on diagnosis and classification of EB" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.D. Fine" 1 => "R.A. Eady" 2 => "E.A. Bauer" 3 => "J.W. Bauer" 4 => "L. Bruckner-Tuderman" 5 => "A. Heagerty" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jaad.2008.02.004" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol." 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ARTIGO ORIGINAL

Painel de genes para o diagnóstico da epidermólise bolhosa: proposta de abordagem viável e eficiente

Luiza Monteavaro Mariatha, Ana Elisa Kiszewskib,c, Jeanine Aparecida Frantzd,e, Marina Siebertf, Ursula Mattea,f, Lavínia Schuler‐Faccinia,g,

Autor para correspondência

lavinia.faccini@ufrgs.br

Autor para correspondência.

a Programa de Pós‐Graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil

b Seção de Dermatologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil

c Seção de Pediatria Dermatológica, Hospital da Criança Santo Antônio, Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil

d Faculdade de Medicina, Universidade Regional de Blumenau, Blumenau, SC, Brasil

e DEBRA Brasil, Blumenau, SC, Brasil

f Centro de Pesquisa Experimental, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil

g Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Genética Médica Populacional (INaGeMP), Porto Alegre, RS, Brasil

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respectivamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> No Brasil&#44; n&#227;o h&#225; estudos epidemiol&#243;gicos sobre a doen&#231;a&#46; A DEBRA&#8208;Brasil&#44; em um esfor&#231;o para cadastramento dos pacientes brasileiros com EB&#44; apresenta registro de mais de 900 casos no pa&#237;s &#40;dados n&#227;o publicados&#41;&#46; Estima&#8208;se que o n&#250;mero de pacientes brasileiros seja ainda mais elevado&#44; levando&#8208;se em conta o alto &#237;ndice de subdiagn&#243;stico &#40;especialmente em casos de menor gravidade&#41;&#44; os erros de diagn&#243;stico e a morte prematura em casos graves&#44; al&#233;m da dificuldade de acesso aos principais centros de sa&#250;de&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico da EB em centros especializados &#233; feito principalmente por exame cl&#237;nico seguido da t&#233;cnica de imunofluoresc&#234;ncia direta no tecido &#40;conhecida como mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia ou imunomapeamento&#41; e&#47;ou microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o&#44; realizados a partir de amostras de bi&#243;psia de pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Quando acess&#237;vel&#44; o teste gen&#233;tico tamb&#233;m &#233; uma importante ferramenta para o diagn&#243;stico da EB&#46; A classifica&#231;&#227;o do tipo de EB contribui para a avalia&#231;&#227;o progn&#243;stica do paciente e &#233; importante para o aconselhamento gen&#233;tico familiar&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia &#40;MIF&#41; se baseia na utiliza&#231;&#227;o de anticorpos espec&#237;ficos que possibilitam a identifica&#231;&#227;o da prote&#237;na n&#227;o funcional e a camada da pele em que ocorre a clivagem nos tipos mais graves de EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a> Entretanto&#44; a informa&#231;&#227;o &#233; dependente da qualidade e do n&#250;mero de anticorpos utilizados&#44; e resultados inconclusivos podem ocorrer por diferentes fatores&#46; Em primeiro lugar&#44; &#233; poss&#237;vel a forma&#231;&#227;o de clivagens na amostra de pele durante o armazenamento e processamento&#44; o que leva a resultados imprecisos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7</span></a> Al&#233;m disso&#44; a camada de clivagem pode n&#227;o estar presente e&#44; consequentemente&#44; a classifica&#231;&#227;o do tipo de EB n&#227;o ser poss&#237;vel nesses casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Por fim&#44; a interpreta&#231;&#227;o dos resultados depende do conhecimento e <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span> do investigador&#44; o que exige equipe especializada para o correto diagn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o &#40;MET&#41; tamb&#233;m torna poss&#237;vel o diagn&#243;stico da EB pela determina&#231;&#227;o da camada da pele em que ocorre a clivagem&#46; Como diferencial&#44; a t&#233;cnica ainda possibilita a visualiza&#231;&#227;o e avalia&#231;&#227;o semiquantitativa de estruturas que est&#227;o alteradas em subtipos espec&#237;ficos de EB &#40;filamentos de queratina&#44; desmossomos&#44; hemidesmossomos&#44; filamentos e fibrilas de ancoragem&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Entretanto&#44; trata&#8208;se de um m&#233;todo de alto custo e de dif&#237;cil processamento e an&#225;lise&#44; o que exige&#44; portanto&#44; laborat&#243;rios altamente qualificados com apropriada <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Al&#233;m disso&#44; os resultados da MET podem n&#227;o ser informativos&#44; por aus&#234;ncia de clivagem na pele&#44; altera&#231;&#245;es n&#227;o espec&#237;ficas ou modifica&#231;&#245;es muito sutis nas estruturas de ades&#227;o&#46; Artefatos tamb&#233;m podem ocorrer em decorr&#234;ncia do processamento e da t&#233;cnica de bi&#243;psia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Em fun&#231;&#227;o da escassez de laborat&#243;rios aptos a realizar a t&#233;cnica&#44; a MET &#233; raramente a primeira escolha para o diagn&#243;stico de EB&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">At&#233; pouco tempo&#44; o diagn&#243;stico gen&#233;tico de pacientes com EB s&#243; era poss&#237;vel por meio de sequenciamento de Sanger de genes candidatos&#44; definidos ap&#243;s a realiza&#231;&#227;o de MIF e&#47;ou MET&#44; uma estrat&#233;gia laboriosa e de alto custo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Recentemente&#44; a tecnologia de sequenciamento de nova gera&#231;&#227;o &#40;NGS&#44; do ingl&#234;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">next&#8208;generation sequencing</span>&#41; emergiu como uma ferramenta &#250;til para identifica&#231;&#227;o de variantes gen&#233;ticas&#44; e estudos em EB t&#234;m demonstrado sua alta sensibilidade diagn&#243;stica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;12</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No Brasil&#44; o acesso aos m&#233;todos de diagn&#243;stico da EB est&#225; dispon&#237;vel apenas para uma pequena parcela dos pacientes&#46; A primeira raz&#227;o para isso se d&#225; pelas dificuldades t&#233;cnicas envolvidas&#44; que exigem especialistas para a an&#225;lise&#46; Embora essa dificuldade seja comum a todos que realizam as t&#233;cnicas&#44; &#233; ainda mais marcante em um pa&#237;s como o Brasil&#44; que carece de analistas experientes&#46; A segunda raz&#227;o est&#225; relacionada com a insufici&#234;ncia de centros de sa&#250;de especializados no Brasil e com a indisponibilidade dos exames pelo sistema p&#250;blico de sa&#250;de&#46; Consequentemente&#44; a maioria dos pacientes brasileiros com a doen&#231;a n&#227;o tem um diagn&#243;stico preciso e conclusivo do tipo de EB associado&#44; seja por dificuldades t&#233;cnicas&#44; que levam a resultados inconclusivos&#44; seja por falta de acesso a esses m&#233;todos no pa&#237;s&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tendo em vista a dificuldade de diagn&#243;stico da doen&#231;a no Brasil&#44; propomos um painel de genes espec&#237;fico para EB por meio da tecnologia de NGS&#46; Em estudo anterior&#44; apresentamos as variantes novas e recorrentes identificadas em pacientes brasileiros por meio do painel de genes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> O objetivo do presente estudo &#233; avaliar a rela&#231;&#227;o custo&#8208;efetividade do painel de genes em compara&#231;&#227;o com os exames historicamente empregados&#44; discutindo as principais vantagens e limita&#231;&#245;es de cada m&#233;todo&#44; bem como os aspectos econ&#244;micos envolvidos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Aspectos &#233;ticos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo foi aprovado pelo Comit&#234; de &#201;tica em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Sul &#40;projeto&#160;31608&#41; e pela Plataforma Brasil &#40;CAAE&#160;2&#46;481&#46;885&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Painel da genes de EB</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O painel de genes de NGS foi desenhado com a finalidade de ser espec&#237;fico para EB&#44; resolver a extensa maioria dos casos da doen&#231;a e apresentar um pre&#231;o vi&#225;vel para a realidade brasileira&#46; Assim&#44; os&#160;11&#160;principais genes associados aos quatro tipos de EB foram inclu&#237;dos no painel &#40;KRT5&#44; KRT14&#44; PLEC&#44; TGM5&#44; LAMA3&#44; LAMB3&#44; LAMC2&#44; COL17A1&#44; ITGB4&#44; COL7A1 e FERMT1&#41;&#46; O painel de 62&#44;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb e 574 amplicons foi desenhado a partir da ferramenta <span class="elsevierStyleItalic">AmpliSeq Designer</span> &#40;Thermo Fisher Scientific&#44; EUA&#41;&#46; A tecnologia <span class="elsevierStyleItalic">ion torrent</span> &#40;Thermo Fisher Scientific&#44; EUA&#41; foi empregada para o sequenciamento&#46; Informa&#231;&#245;es sobre os par&#226;metros das corridas&#44; an&#225;lise de dados&#44; investiga&#231;&#227;o&#44; classifica&#231;&#227;o e detalhamento das variantes identificadas foram descritas em estudo pr&#233;vio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Avalia&#231;&#227;o dos m&#233;todos de diagn&#243;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fim de se obter uma estimativa do valor a ser investido para a execu&#231;&#227;o das t&#233;cnicas de MIF&#44; MET e sequenciamento por painel de genes&#44; foi realizado levantamento de pre&#231;os em hospitais&#47;laborat&#243;rios brasileiros que executam cada um desses m&#233;todos&#46; Para a t&#233;cnica de MET foi realizado levantamento em laborat&#243;rios dos EUA&#44; uma vez que o Brasil n&#227;o tem laborat&#243;rios que realizem o m&#233;todo para diagn&#243;stico de EB&#46; Como o custo do sequenciamento pelo painel de genes depende do n&#250;mero de amostras a serem analisadas&#44; para fins de c&#225;lculo&#44; a estimativa de pre&#231;o levou em considera&#231;&#227;o um n&#250;mero de 20 amostras&#46; As caracter&#237;sticas de cada m&#233;todo&#44; bem como suas vantagens e desvantagens inerentes&#44; foram revisadas em literatura especializada&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pontos positivos e negativos das t&#233;cnicas utilizadas para o diagn&#243;stico da EB est&#227;o compilados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46; Como demonstrado em estudo pr&#233;vio&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> a efici&#234;ncia do painel de genes desenvolvido foi de 94&#44;3&#37; &#40;em 82 dos 87 casos&#8208;&#237;ndice estudados&#44; as variantes patog&#234;nicas foram identificadas&#41;&#46; Ainda que a MIF e a MET tenham relativa precis&#227;o de diagn&#243;stico&#44; apenas o painel de genes torna poss&#237;vel uma an&#225;lise completa e definitiva&#44; com a identifica&#231;&#227;o da altera&#231;&#227;o gen&#233;tica causal&#46; Al&#233;m disso&#44; o painel de genes apresenta como significativo benef&#237;cio a dispensabilidade de realiza&#231;&#227;o de bi&#243;psia &#40;particularmente nociva a esses pacientes com uma pele sens&#237;vel&#41;&#44; imprescind&#237;vel nos outros dois m&#233;todos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O valor a ser investido no diagn&#243;stico da EB pelo painel de genes foi estimado em R&#36; 800&#44;00 por amostra&#44; levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o um total de 20 amostras analisadas&#46; A m&#233;dia dos pre&#231;os das an&#225;lises de MIF praticados no mercado brasileiro &#233; de R&#36; 500&#44;00&#46; Ap&#243;s extensa busca em diferentes centros de refer&#234;ncia no Brasil&#44; n&#227;o foi encontrado laborat&#243;rio que realize a t&#233;cnica de MET para diagn&#243;stico de EB no pa&#237;s&#46; Para fins de estimativa&#44; foi realizado levantamento do pre&#231;o da t&#233;cnica em laborat&#243;rios dos EUA&#44; que indicou um pre&#231;o m&#233;dio de US&#36; 980&#44;00&#160;&#40;R&#36; 1&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>US&#36; 0&#44;25&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> apresenta um resumo das principais caracter&#237;sticas&#44; vantagens e implica&#231;&#245;es da utiliza&#231;&#227;o do painel de genes para o diagn&#243;stico da EB&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Discuss&#227;o</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; apresentamos um levantamento das vantagens e desvantagens dos m&#233;todos de diagn&#243;stico da EB e uma avalia&#231;&#227;o acerca da potencialidade do painel de genes como primeira escolha para diagn&#243;stico da doen&#231;a no Brasil&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Painel de genes&#44; MIF e MET&#58; efetividade&#44; benef&#237;cios imediatos e futuro potencial</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As t&#233;cnicas de MIF e MET s&#227;o&#44; historicamente&#44; as mais empregadas para o diagn&#243;stico da EB e possibilitam a determina&#231;&#227;o do n&#237;vel de clivagem na pele e a consequente indica&#231;&#227;o do tipo de EB associada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Ainda que apresentem precis&#227;o diagn&#243;stica para o tipo principal de EB&#44; esses m&#233;todos n&#227;o indicam o modo de heran&#231;a gen&#233;tica e dependem de experi&#234;ncia para an&#225;lise&#44; estando sujeitos a frequentes resultados imprecisos ou inconclusivos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;14</span></a> A MET&#44; em especial&#44; &#233; uma t&#233;cnica bastante laboriosa e que necessita de not&#225;vel conhecimento t&#233;cnico &#8211; &#233;&#44; por isso&#44; muito pouco empregada em todo o mundo&#46; A identifica&#231;&#227;o da variante patog&#234;nica associada &#233; o crit&#233;rio mais definitivo e preciso para o diagn&#243;stico de EB&#46; O sequenciamento dos genes candidatos pelo m&#233;todo de Sanger &#233;&#44; portanto&#44; realizado em centros especializados&#44; posteriormente ao MIF e&#47;ou &#224; MET&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;14</span></a> Ainda que informativa na maioria das vezes&#44; a combina&#231;&#227;o dos m&#233;todos de MIF&#44; MET e sequenciamento de Sanger falha em aproximadamente 15&#37; dos casos&#44; seja por incerteza no exame cl&#237;nico ou por limita&#231;&#245;es intr&#237;nsecas das t&#233;cnicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Ademais&#44; essa abordagem combinada pode apresentar alto custo e exigir grande demanda de trabalho&#44; visto que diversos dos genes associados &#224; EB cont&#234;m m&#250;ltiplos &#233;xons&#44; como o COL7A1 &#40;118&#160;&#233;xons&#41; e o COL17A1 &#40;56&#160;&#233;xons&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentemente do sequenciamento de Sanger&#44; o painel de genes por NGS torna poss&#237;vel o sequenciamento simult&#226;neo de um grande n&#250;mero de genes com conhecida associa&#231;&#227;o &#224; doen&#231;a&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> dispensando a determina&#231;&#227;o pr&#233;via de genes candidatos&#46; A an&#225;lise gen&#233;tica pelo painel de genes &#233; r&#225;pida&#44; de alta precis&#227;o e conclusiva para o diagn&#243;stico da EB&#44; sem demandar a realiza&#231;&#227;o de exames pr&#233;vios como MIF e MET &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os m&#233;todos de MIF e MET requerem bi&#243;psia de pele&#44; geralmente realizada a partir de bolha &#237;ntegra recente&#46; Esse exame por si s&#243; j&#225; &#233; altamente invasivo&#44; mas em pacientes com EB&#44; que apresentam uma pele t&#227;o fr&#225;gil&#44; torna&#8208;se ainda mais agressivo&#46; Ainda&#44; n&#227;o &#233; incomum a necessidade de repeti&#231;&#227;o de bi&#243;psia em alguns pacientes&#44; em decorr&#234;ncia de resultados inconclusivos&#46; Uma vez que as an&#225;lises por NGS dispensam a necessidade de bi&#243;psia&#44; podem ser realizadas com amostra de saliva e fornecem diagn&#243;stico com rapidez e alta precis&#227;o&#44; autores t&#234;m defendido que os m&#233;todos atuais para avalia&#231;&#227;o dos pacientes com EB devem ser repensados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> A identifica&#231;&#227;o das variantes causais associadas &#224; EB possibilita a indica&#231;&#227;o do progn&#243;stico da doen&#231;a&#44; o diagn&#243;stico gen&#233;tico pr&#233;&#8208;natal e pr&#233;&#8208;implantacional e o aconselhamento gen&#233;tico preciso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora o sequenciamento por NGS seja uma ferramenta poderosa para o diagn&#243;stico gen&#233;tico&#44; algumas limita&#231;&#245;es devem ser consideradas&#46; O principal desafio se refere &#224;s an&#225;lises de bioinform&#225;tica&#44; essenciais para a identifica&#231;&#227;o das variantes gen&#233;ticas e&#44; ainda mais importante&#44; para indicar sua causalidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Nesse sentido&#44; a interpreta&#231;&#227;o de variantes de significado incerto pode ser bastante dif&#237;cil&#44; causando dilemas para os cl&#237;nicos e incertezas de como informar os pacientes e fornecer o aconselhamento gen&#233;tico apropriado&#46; Al&#233;m disso&#44; grandes rearranjos e sequ&#234;ncias repetitivas s&#227;o complexos de se analisar por NGS e&#44; por isso&#44; frequentemente n&#227;o s&#227;o detectados de maneira correta&#46; Portanto&#44; &#233; importante notar que&#44; embora altamente efetiva&#44; a tecnologia de NGS n&#227;o &#233; capaz de solucionar todos os casos de doen&#231;as gen&#233;ticas&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O painel de genes desenvolvido por nosso grupo apresentou alta efici&#234;ncia &#40;94&#44;3&#37;&#41; na amostra estudada&#44; equiparada aos resultados obtidos por outros pesquisadores que utilizaram pain&#233;is com um n&#250;mero maior de genes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a> A escolha pelos&#160;11&#160;principais genes associados &#224; EB se deu a fim de se estabelecer uma metodologia economicamente vi&#225;vel&#44; ainda que conhecidamente existam outros genes tamb&#233;m reportados na literatura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> Embora o painel desenvolvido falhe em diagnosticar raros casos associados a outros genes &#40;como DST&#44; EXPH5&#44; KLHL24&#44; CD151&#44; ITGA3 e ITGA6&#41;&#44; a efici&#234;ncia aqui obtida demonstra que mesmo um painel de genes menor pode ser de not&#225;vel relev&#226;ncia para o diagn&#243;stico da EB&#46; Cabe destacar que a metodologia de NGS n&#227;o torna poss&#237;vel a identifica&#231;&#227;o adequada de grandes rearranjos gen&#233;ticos&#44; o que pressup&#245;e que mesmo um painel incluindo todos os genes j&#225; associados &#224; EB n&#227;o garante 100&#37; de&#160;efici&#234;ncia&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afora os benef&#237;cios imediatos&#44; a an&#225;lise gen&#233;tica pode ser uma ferramenta essencial para o desenvolvimento e a aplica&#231;&#227;o de terapias para EB&#46; Embora atualmente n&#227;o exista tratamento&#44; recentes estudos pr&#233;&#8208;cl&#237;nicos t&#234;m sugerido potenciais terapias para EB&#44; muitas delas dependentes da variante patog&#234;nica associada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;20</span></a> O avan&#231;o no diagn&#243;stico gen&#233;tico por meio da tecnologia de NGS&#44; caminhando junto com o desenvolvimento de novas terapias moleculares&#44; promete trazer benef&#237;cios significativos a esse grupo de pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> Ainda que n&#227;o seja uma realidade atual&#44; &#233; poss&#237;vel que&#44; em um futuro n&#227;o muito distante&#44; pacientes com variantes patog&#234;nicas espec&#237;ficas tenham possibilidade de tratamento&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Rela&#231;&#227;o custo&#8208;efetividade do painel de genes</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora o custo estimado por amostra para o painel de genes &#40;R&#36;&#160;800&#44;00&#41; seja maior comparado ao do MIF &#40;R&#36;&#160;500&#44;00&#41;&#44; ele &#233; consideravelmente menor em rela&#231;&#227;o &#224; MET &#40;US&#36;&#160;980&#44;00&#59; R&#36;&#160;3&#46;920&#44;00&#41;&#46; &#201; importante notar&#44; entretanto&#44; que o custo da MET foi baseado nos pre&#231;os praticados em laborat&#243;rios dos EUA&#44; visto que&#44; ao que sabemos&#44; o m&#233;todo n&#227;o &#233; oferecido comercialmente no Brasil&#46; Ainda que algumas universidades brasileiras disponham de um microsc&#243;pio eletr&#244;nico&#44; a realiza&#231;&#227;o do m&#233;todo para diagn&#243;stico da doen&#231;a se d&#225; apenas em contexto acad&#234;mico para casos de espec&#237;fico interesse cient&#237;fico&#46; O sequenciamento de Sanger apresenta um pre&#231;o m&#233;dio de R&#36; 35&#44;00 por fragmento g&#234;nico analisado &#40;geralmente um &#233;xon&#41;&#44; por amostra&#46; Assim&#44; o valor final dessa metodologia depende do n&#250;mero de &#233;xons dos genes analisados&#46; Hipoteticamente&#44; se um indiv&#237;duo com EB distr&#243;fica &#40;associada ao gene COL7A1&#41; fosse analisado por sequenciamento de Sanger&#44; seria investido um valor de aproximadamente R&#36; 2&#46;520&#44;00 apenas com essa metodologia &#40;levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o um n&#250;mero de 72 pares de <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> que englobam os 118 &#233;xons do gene&#44; como descrito por Christiano <span class="elsevierStyleItalic">et al</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desse modo&#44; ainda que o painel de genes n&#227;o seja um m&#233;todo de baixo custo&#44; o resultado obtido a partir dele &#233; mais informativo e conclusivo do que o obtido por MIF e MET&#46; Em compara&#231;&#227;o ao sequenciamento de Sanger&#44; o valor a ser investido &#233; menor&#44; assim como o tempo de processamento&#44; evidenciando o custo&#8208;efetividade do painel de genes para o diagn&#243;stico de EB&#46; Al&#233;m disso&#44; o pre&#231;o dessa metodologia vem diminuindo ao longo do tempo&#44; o que deve tornar o m&#233;todo mais acess&#237;vel nos pr&#243;ximos anos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe ressaltar&#44; por&#233;m&#44; que o custo estimado nesse estudo para o diagn&#243;stico por meio do painel de genes n&#227;o incluiu o pre&#231;o da compra do painel &#40;aproximadamente R&#36; 20&#46;000&#44;00&#41; e o investimento para valid&#225;&#8208;lo&#46; Nossa proposta aqui &#233; o diagn&#243;stico gen&#233;tico no contexto de sa&#250;de p&#250;blica&#44; visando&#44; em longo prazo&#44; incluir o maior n&#250;mero de pacientes com EB do Brasil&#46; Assim&#44; &#224; medida que mais pacientes s&#227;o analisados&#44; o custo investido no painel&#44; por paciente&#44; vai diminuindo&#44; at&#233; o momento que se torna irris&#243;rio&#46; Al&#233;m disso&#44; n&#227;o foi adicionado ao c&#225;lculo o custo a ser investido em um analista com <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span> para an&#225;lise dos resultados&#46; Em nossa experi&#234;ncia&#44; realizada em contexto acad&#234;mico&#44; essa quest&#227;o n&#227;o se aplicou&#59; entretanto&#44; deve&#8208;se lev&#225;&#8208;la em considera&#231;&#227;o antes de estabelecer o m&#233;todo no &#226;mbito de assist&#234;ncia p&#250;blica&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Panorama brasileiro&#58; o exame cl&#237;nico n&#227;o resolve todos os casos de EB</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico da EB no Brasil &#233; feito&#44; na maioria dos casos&#44; por avalia&#231;&#227;o dos sinais cl&#237;nicos apresentados&#46; S&#227;o poucos os centros especializados que disponibilizam os m&#233;todos de diagn&#243;stico de EB&#44; o que resulta em dificuldade para diagnosticar e subclassificar os pacientes e&#44; consequentemente&#44; fornecer correto acompanhamento e aconselhamento gen&#233;tico&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mesmo quando dispon&#237;vel&#44; o MIF frequentemente proporciona resultados inconclusivos&#44; em raz&#227;o da falta de analistas experientes&#44; especialmente em regi&#245;es brasileiras mais pobres e de dif&#237;cil acesso&#46; Levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o o dano causado pelas bi&#243;psias de pele e que a maior parte dos pacientes n&#227;o tem as condi&#231;&#245;es apropriadas &#40;incluindo os curativos e os cuidados de sa&#250;de adequados&#41;&#44; alguns m&#233;dicos t&#234;m optado por n&#227;o indicar MIF para subclassificar EB&#46; Consequentemente&#44; o diagn&#243;stico preciso e a defini&#231;&#227;o do tipo de EB dependem de um exame cl&#237;nico completo&#46; Entretanto&#44; mesmo se realizado por dermatologista especialista em EB&#44; o exame cl&#237;nico n&#227;o &#233; suficiente para resolver todos os casos&#44; tendo em vista a extrema variabilidade fenot&#237;pica observada&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> apresenta um exemplo de caso cl&#237;nico cujo resultado gen&#233;tico n&#227;o coincidiu com a hip&#243;tese cl&#237;nica pr&#233;via&#44; surpreendendo os dermatologistas&#46; Casos similares foram descritos em estudos anteriores e indicaram que o efeito das variantes gen&#233;ticas pode resultar em fen&#243;tipos cl&#237;nicos at&#237;picos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em nossa experi&#234;ncia brasileira&#44; constatamos que&#44; para a maior parte dos casos&#44; o preciso diagn&#243;stico acerca do tipo de EB associado s&#243; foi poss&#237;vel ap&#243;s o resultado gen&#233;tico&#44; que por sua vez tornou poss&#237;vel o correto aconselhamento gen&#233;tico&#46; Al&#233;m disso&#44; algumas peculiaridades do pa&#237;s tamb&#233;m s&#227;o importantes&#46; As taxas de endogamia e consanguinidade s&#227;o maiores em algumas popula&#231;&#245;es brasileiras&#44; especialmente na regi&#227;o Nordeste&#44; o que sugere uma alta preval&#234;ncia de heran&#231;a gen&#233;tica recessiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a> De fato&#44; em estudo anterior encontramos que 82&#44;7&#37; dos pacientes brasileiros com subtipos de EBD apresentavam heran&#231;a recessiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> A determina&#231;&#227;o do padr&#227;o de heran&#231;a &#233; especialmente importante para o diagn&#243;stico dos subtipos localizados de EBD&#44; uma vez que as formas dominante e recessiva s&#227;o clinicamente indistingu&#237;veis&#44; o que prejudica o correto aconselhamento na aus&#234;ncia de teste gen&#233;tico&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando a dificuldade de se realizar um diagn&#243;stico cl&#237;nico preciso e&#44; particularmente&#44; a complexidade de classificar a EB&#44; o resultado gen&#233;tico tem provado ser essencial para a correta determina&#231;&#227;o do tipo de EB associado&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Painel de genes como primeira op&#231;&#227;o para o diagn&#243;stico da EB</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O levantamento realizado neste estudo demonstrou que o painel de genes &#233; uma ferramenta efetiva para o diagn&#243;stico conclusivo da EB&#44; com alta efici&#234;ncia&#44; precis&#227;o diagn&#243;stica e reduzido tempo de an&#225;lise &#40;cerca de 10 dias&#41;&#44; economicamente vi&#225;vel e que dispensa a necessidade de exames invasivos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Alguns fatores&#44; entretanto&#44; s&#227;o essenciais para a efetividade do m&#233;todo&#46; O processamento dos resultados do painel de genes requer suporte de bioinformatas e o tempo de an&#225;lise das variantes depende da experi&#234;ncia do investigador&#46; Entretanto&#44; em compara&#231;&#227;o com os m&#233;todos de MIF e MET&#44; a interpreta&#231;&#227;o dos resultados do painel de genes &#233; mais simples&#44; e n&#227;o requer uma equipe com profunda <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tendo em vista a maior efici&#234;ncia diagn&#243;stica&#44; a robustez do resultado obtido&#44; o pre&#231;o compar&#225;vel &#224;s t&#233;cnicas hoje j&#225; realizadas e a possibilidade de aconselhamento gen&#233;tico&#44; de progn&#243;stico e de diagn&#243;stico pr&#233;&#8208;natal&#44; o presente estudo apoia a utiliza&#231;&#227;o do painel de genes como primeira escolha para o diagn&#243;stico da EB no Brasil&#46; Levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o as dimens&#245;es continentais do territ&#243;rio brasileiro e a dificuldade de se introduzir uma t&#233;cnica minuciosa como o painel de genes&#44; o estabelecimento de um centro de refer&#234;ncia para o diagn&#243;stico da EB no pa&#237;s traria muitos benef&#237;cios&#46; A centraliza&#231;&#227;o das an&#225;lises em um &#250;nico lugar dispensa a necessidade de cria&#231;&#227;o de m&#250;ltiplas equipes especializadas e reduz o custo de processamento por amostra&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A dificuldade de diagn&#243;stico dos pacientes com EB no Brasil pode ser atenuada com a abordagem metodol&#243;gica aqui proposta&#46; Para a efetiva&#231;&#227;o da ideia&#44; s&#227;o necess&#225;rios recursos financeiros e apoio governamental&#46; &#201; essencial que as autoridades atentem para esse grupo de pacientes que apresenta uma doen&#231;a gen&#233;tica grave e que&#44; ainda que rara&#44; representa um conjunto de mais de&#160;900&#160;brasileiros&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclus&#227;o</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O painel de genes de EB apresenta alta efici&#234;ncia de diagn&#243;stico e dispensa a necessidade de bi&#243;psia&#44; contrastando com os m&#233;todos majoritariamente empregados&#46; O custo por paciente da metodologia apresentada &#233; compar&#225;vel &#224;quele das demais t&#233;cnicas e tende a diminuir nos pr&#243;ximos anos&#46; A detec&#231;&#227;o das variantes associadas &#224; EB possibilita o progn&#243;stico da doen&#231;a&#44; o diagn&#243;stico gen&#233;tico pr&#233;&#8208;natal e pr&#233;&#8208;implantacional&#44; e tem implica&#231;&#245;es para o aconselhamento gen&#233;tico&#46; Por fim&#44; embora ainda em est&#225;gios pr&#233;&#8208;cl&#237;nicos&#44; potenciais terapias para EB t&#234;m mostrado resultados promissores para alguns tipos espec&#237;ficos de variantes gen&#233;ticas&#46; Os resultados aqui apresentados apoiam o painel de genes combinado com o exame cl&#237;nico como primeira escolha para o diagn&#243;stico da EB no Brasil&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Suporte financeiro</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo teve suporte financeiro do Instituto Nacional de Ci&#234;ncia e Tecnologia de Gen&#233;tica M&#233;dica Populacional &#40;INaGeMP&#47;CNPq&#47;FAPERGS&#41;&#44; n&#176; 465549&#47;2014&#8208;4&#44; e da Coordena&#231;&#227;o de Aperfei&#231;oamento de Pessoal de N&#237;vel Superior &#40;CAPES&#41;&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luiza Monteavaro Mariath&#58; Elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#44; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; an&#225;lises gen&#233;ticas e de bioinform&#225;tica&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ana Elisa Kiszewski&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; recrutamento de pacientes&#59; avalia&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas dos pacientes&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jeanine Aparecida Frantz&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; recrutamento de pacientes&#59; avalia&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas dos pacientes&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marina Siebert&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; an&#225;lises gen&#233;ticas&#59; avalia&#231;&#227;o de custo&#8208;efetividade do painel de genes&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ursula Matte&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; avalia&#231;&#227;o de custo&#8208;efetividade do painel de genes&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lav&#237;nia Schuler&#8208;Faccini&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; revis&#227;o da literatura&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflito de interesses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Painel de genes por NGS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#250;mero de laborat&#243;rios</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tipo principal de EB e a prov&#225;vel prote&#237;na alterada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">An&#225;lise de estruturas espec&#237;ficas de subtipos de EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Identifica&#231;&#227;o da altera&#231;&#227;o gen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Precis&#227;o diagn&#243;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Precis&#227;o diagn&#243;stica</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Determina&#231;&#227;o do tipo de EB e padr&#227;o de heran&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">R&#225;pida execu&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sem necessidade de bi&#243;psia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Valor progn&#243;stico</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta efici&#234;ncia &#40;94&#44;3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acur&#225;cia de diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Informativo e conclusivo para a maior parte dos casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Possibilita o diagn&#243;stico gen&#233;tico pr&#233;&#8208;natal e pr&#233;&#8208;implantacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Facilidade para o transporte de amostras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desvantagens</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bi&#243;psia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">Bi&#243;psia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pre&#231;o elevado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dependente da experi&#234;ncia do investigador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pre&#231;o elevado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#227;o necess&#225;rios centros especializados na an&#225;lise&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o &#233; poss&#237;vel distinguir com precis&#227;o todos os subtipos de EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poucos centros especializados na t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#201; necess&#225;rio experi&#234;ncia para interpreta&#231;&#227;o e classifica&#231;&#227;o das variantes</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados inconclusivos s&#227;o comuns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#201; necess&#225;rio <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span> para correta an&#225;lise&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poss&#237;veis artefatos da t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poss&#237;veis artefatos da t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sem informa&#231;&#227;o sobre altera&#231;&#227;o gen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">Custo por paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o realizado no Brasil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#40;nos EUA&#58; US&#36; 980&#44;00&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Paciente de 32 anos de idade&#44; diagnosticada tardiamente com epiderm&#243;lise bolhosa &#40;aos&#160;15&#160;anos&#41; em raz&#227;o de leve quadro cl&#237;nico que apresentava&#46; Os sintomas da paciente s&#227;o sutis em compara&#231;&#227;o aos casos mais graves de EB&#46; A distribui&#231;&#227;o das bolhas &#233; localizada na regi&#227;o pr&#233;&#8208;tibial e apenas presen&#231;a discreta de bolhas &#233; encontrada nas m&#227;os&#46; Distrofia de unhas &#233; observada somente nas unhas dos p&#233;s&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">A paciente foi submetida a exame de bi&#243;psia&#44; cujo resultado se mostrou inconclusivo&#46; O exame cl&#237;nico realizado por dermatologistas especialistas sugeriu como prov&#225;vel tipo de EB&#58; EB simples localizada&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">A an&#225;lise gen&#233;tica pelo painel de genes foi contrastante com o que era esperado pela cl&#237;nica&#58; foram encontradas duas variantes patog&#234;nicas no gene COL7A1&#44; revelando tratar&#8208;se de um caso de EB distr&#243;fica recessiva &#40;EBDR&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">O fen&#243;tipo mais conhecido de EBDR &#233; bastante grave e envolve alta indu&#231;&#227;o e distribui&#231;&#227;o generalizada de bolhas e pseudosindactilia&#46; Formas leves de EBDR s&#227;o mais raras e de dif&#237;cil determina&#231;&#227;o por exame cl&#237;nico&#46; Estudos t&#234;m demonstrado que a altera&#231;&#227;o gen&#233;tica tem grande influ&#234;ncia na apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica&#46; Ambas as variantes patog&#234;nicas identificadas na paciente atuam alterando o <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> de COL7A1&#46; Outros casos muito leves de EBDR j&#225; foram associados a esse mesmo tipo de variante&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">O caso aqui relatado exemplifica a import&#226;ncia da an&#225;lise gen&#233;tica para determina&#231;&#227;o correta do tipo de EB&#46; Uma vez que o padr&#227;o de heran&#231;a varia entre os tipos de EB &#40;EBS&#58; dominante&#44; EBJ&#58; recessivo&#44; EBD&#58; dominante ou recessivo&#41;&#44; o conhecimento da sua classifica&#231;&#227;o &#233; essencial para o correto aconselhamento gen&#233;tico&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 26662752
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.abdp.2020.05.031

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	28	8	36
2024 Outubro	206	91	297
2024 Setembro	194	103	297
2024 Agosto	201	130	331
2024 Julho	213	117	330
2024 Junho	188	84	272
2024 Maio	135	71	206
2024 Abril	145	101	246
2024 Mar�o	164	104	268
2024 Fevereiro	162	85	247
2024 Janeiro	121	65	186
2023 Dezembro	137	78	215
2023 Novembro	181	83	264
2023 Outubro	153	84	237
2023 Setembro	152	77	229
2023 Agosto	124	59	183
2023 Julho	157	64	221
2023 Junho	144	54	198
2023 Maio	140	41	181
2023 Abril	95	29	124
2023 Mar�o	167	50	217
2023 Fevereiro	85	42	127
2023 Janeiro	89	56	145
2022 Dezembro	91	32	123
2022 Novembro	115	54	169
2022 Outubro	176	70	246
2022 Setembro	75	89	164
2022 Agosto	67	61	128
2022 Julho	78	65	143
2022 Junho	80	59	139
2022 Maio	90	60	150
2022 Abril	151	60	211
2022 Mar�o	101	81	182
2022 Fevereiro	60	41	101
2022 Janeiro	81	89	170
2021 Dezembro	58	77	135
2021 Novembro	93	91	184
2021 Outubro	83	90	173
2021 Setembro	89	94	183
2021 Agosto	74	77	151
2021 Julho	45	74	119
2021 Junho	116	65	181
2021 Maio	126	103	229
2021 Abril	443	414	857
2021 Mar�o	86	50	136

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