O pênfigo paraneoplásico (PPN) é doença bolhosa autoimune (DBA) rara associada a uma neoplasia.1 As seguintes características podem ser utilizadas como referências para o possível diagnóstico de PPN: incluindo lesões mucosas, características histopatológicas indicativas de acantólise ou líquen plano, teste positivo para autoanticorpos contra proteínas plaquinas e associação com neoplasia.2 No PPN, foram identificados autoanticorpos contra diversos autoantígenos da zona de membrana basal (ZMB), como BP180, laminina (LM)‐332 e LMγ1.2,3 Dada a alta taxa de mortalidade do PPN, particularmente nos casos com bronquiolite obliterante, é importante o diagnóstico rápido e preciso.2

Paciente feminina de 34 anos veio à instituição dos autores com história de um mês de manchas brancas na mucosa oral. A histopatologia de uma biopsia na língua revelou áreas de hiperplasia e de adelgaçamento do epitélio da mucosa, juntamente com degeneração hidrópica das células basais e infiltração inflamatória de linfócitos e plasmócitos (fig. 1A e B), indicando líquen plano. No 118° dia, a paciente apresentou recorrência da ulceração oral, erosão, bolhas e estrias brancas (fig. 1C), acompanhadas de sensibilidade e sinal de Nikolsky positivo, indicativo de possível DBA. O exame histopatológico de uma biópsia da região bucinadora mostrou características de líquen plano (dados não mostrados). A imunofluorescência direta revelou marcação intercelular com IgG (fig. 1D) e C3, mas não com IgA e IgM (tabela S1).

Figura 1.

Características clínicas e histopatológicas da paciente. (A e B) Histopatologia de biopsia da mancha branca da margem direita da língua (coloração de Hematoxilina & eosina, barra=50μm). (C) Lesões orais. (D) Imunofluorescência direta (IFD) mostrou imunomarcação intercelular com IgG.

(1.19MB).

A imunofluorescência indireta (IFI) usando pele humana normal mostrou ausência de imunorreatividade com IgG (fig. 2A), mas positividade com IgA (fig. 2B). A IFI em bexiga de rato mostrou imunomarcação com IgG na superfície de células epiteliais e na ZMB (fig. 2C). A IFI usando pele humana normal submetida à técnica de salt‐split skin 1M (ssIFI) mostrou imunomarcação com IgG e IgA nos lados epidérmico e da área de clivagem (fig. 3A e 3B). O immunoblotting (IB) de extrato epidérmico detectou autoanticorpos IgG e IgA contra envoplaquina e periplaquina (fig. 4A). O IB do extrato dérmico detectou autoanticorpos IgG e IgA anti‐LMγ1 (fig. 4B). O IB da proteína recombinante (PR) integrina α6β4 detectou autoanticorpo IgG anti‐integrina α6 (fig. 4C). O IB de PR LM332 e PR LM332 ELISA in house não detectaram autoanticorpos contra LM332 (dados não mostrados).4 Além disso, os testes ELISA confirmaram a presença de autoanticorpos IgG contra BP230, mas não contra Desmogleína (Dsg) 1, Dsg3, BP180 ou colágeno tipo VII (fig. 4D). No dia 125, surgiu erosão ocular pela primeira vez (dados não mostrados). Um resumo abrangente dos achados sorológicos e de imunofluorescência deste caso é apresentado na tabela S1.

Figura 2.

Resultados da imunofluorescência indireta (IFI) com soro dessa paciente. IFI utilizando pele humana normal mostrou ausência de imunorreatividade com IgG (A) e imunomarcação intercelular com IgA (B). IFI utilizando como substrato tecido de bexiga de rato mostrou imunomarcação com IgG e IgA na superfície de células epiteliais e na ZMB (C).

(0.61MB).

Figura 3.

IFI utilizando o soro da paciente na técnica de salt‐split skin com NaCl 1M em substrato de pele humana normal (ssIFI); mostrou imunomarcação com IgG (A) e IgA (B) nos lados epidérmico e dérmico da área de clivagem.

(0.38MB).

Figura 4.

Resultados de immunoblotting e ELISA do soro da paciente. (A) O immunoblotting do extrato epidérmico mostrou autoanticorpos IgG e IgA positivos contra envoplaquina e periplaquina. (B) O immunoblotting do extrato dérmico mostrou autoanticorpos IgG e IgA positivos contra laminina (LM) γ1. (C) O immunoblotting da proteína recombinante (PR) da integrina α6β4 mostrou autoanticorpos IgG positivos contra a integrina α6. A PR da integrina α6β4 foi adquirida de R&D systems (Minneapolis, MN, EUA). mAb, anticorpo monoclonal para integrina α6 (Beyotime, Xangai, China). (D) Detecção de autoanticorpos IgG contra desmogleína (Dsg) 1, Dsg3, BP180, BP230 e colágeno tipo VII por ELISA utilizando kit disponível comercialmente (MBL, Japão). Apenas os autoanticorpos anti‐BP230 foram positivos. As linhas pontilhadas indicam o valor de corte.

(0.33MB).

Com base nos dados mencionados, suspeitou‐se que a condição dessa paciente fosse PPN. Posteriormente, um tumor de Castleman foi encontrado e excisado cirurgicamente, com a histopatologia revelando sarcoma de células dendríticas foliculares. Além disso, bronquiolite obliterante foi confirmada por histopatologia pulmonar. Após a cirurgia, os sintomas da paciente foram gradualmente aliviados com a terapia apropriada. Uma visão geral abrangente das características clínicas e do regime de tratamento, do dia 0 ao dia 332, está resumida na tabela S2.

No presente caso, as análises sorológicas iniciais da DBA sugeriram o possível diagnóstico de PPN, o que acelerou a descoberta do tumor de Castleman, confirmou o diagnóstico de PPN e resultou em subsequente ajuste das estratégias terapêuticas. Isso ressalta a importância fundamental do diagnóstico sorológico precoce do PPN.

Durante a progressão da doença, essa paciente apresentou lesões na mucosa sem lesões cutâneas concomitantes. Além das proteínas plaquinas, o soro dessa paciente também foi positivo para autoanticorpos contra integrina α6, LMγ1 e BP230. Que seja de conhecimento do autores, este é o primeiro caso relatado de PPN com autoanticorpos anti‐integrina α6. Tanto a integrina β4 quanto a integrina α6 são consideradas autoantígenos importantes para o penfigoide da membrana mucosa (PMM) ocular puro, embora a integrina α6 (30%) seja menos comum que a integrina β4 (60%).5 Além disso, autoanticorpos IgG e IgA contra integrina α6 e/ou integrina β4 foram detectados em PMM ocular puro.5 Notavelmente, a integrina α6 é considerada o principal autoantígeno do PMM oral.6 Recentemente, o grupo dos autores relatou um caso de PMM, que apresentou apenas lesões em mucosa e foi positivo apenas para autoanticorpos anti‐LMγ1, indicando papel potencial dos autoanticorpos anti‐LMγ1 no desenvolvimento de lesões em mucosa.7

A detecção de autoanticorpos anti‐integrina α6 no presente caso de PPN ressalta a importância de incorporar a integrina α6 e a integrina β4 na avaliação diagnóstica de pacientes com essa doença. Além disso, os autores acreditam que a investigação científica do papel patogênico dos autoanticorpos direcionados a essa molécula merece mais atenção.