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          "pt" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curva de sobrevida mostrando o efeito conjunto dos dois principais preditores de interrup&#231;&#227;o da medica&#231;&#227;o&#58; a interleucina &#40;IL&#41;&#8208;6 e o &#205;ndice de Qualidade de Vida em Dermatologia &#40;DLQI&#41;&#46; Pode&#8208;se observar que os pacientes com n&#237;veis mais elevados de DLQI e IL&#8208;6 tiveram quase 75&#37; de chance de mudan&#231;a do tratamento sist&#234;mico no per&#237;odo de seguimento&#46; <span class="elsevierStyleItalic">mIL6</span>&#44; escores medianos de IL&#8208;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da popula&#231;&#227;o atual &#40;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>abaixo do valor mediano&#59; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>acima do valor mediano&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">mDLQI</span>&#44; escore DLQI da popula&#231;&#227;o atual&#59; 0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>abaixo de 5&#59; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>acima ou igual a 5&#46;</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Introdu&#231;&#227;o</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A psor&#237;ase &#233; doen&#231;a cr&#244;nica que afeta entre 1&#37; e 3&#37; da popula&#231;&#227;o global&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a> A revolu&#231;&#227;o no desenvolvimento de novos medicamentos biol&#243;gicos e pequenas mol&#233;culas &#233; apoiada por ensaios cl&#237;nicos de alta qualidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a> Esses medicamentos agem por meio do bloqueio modulado de citocinas envolvidas na patog&#234;nese da psor&#237;ase&#44; reduzindo a ocorr&#234;ncia de eventos adversos e alcan&#231;ando resultados melhores em compara&#231;&#227;o aos imunossupressores cl&#225;ssicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> Como novos medicamentos est&#227;o constantemente sendo lan&#231;ados no mercado&#44; a necessidade de dados direcionados &#224; farmacovigil&#226;ncia de imunossupressores para o tratamento da psor&#237;ase est&#225; sendo constantemente enfatizada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a> O n&#250;mero de registros ativos para monitoramento de eventos adversos ainda &#233; insuficiente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A psor&#237;ase &#233; doen&#231;a que afeta a pele e outros &#243;rg&#227;os por meio de inflama&#231;&#227;o sist&#234;mica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11&#8208;13</span></a> A doen&#231;a tamb&#233;m tem impacto significante na qualidade de vida do paciente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Em geral&#44; os dados de farmacovigil&#226;ncia s&#227;o escassos nos pa&#237;ses em desenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> O Sistema &#218;nico de Sa&#250;de &#40;SUS&#41; brasileiro &#233; respons&#225;vel pela presta&#231;&#227;o de cuidados de sa&#250;de e assist&#234;ncia farmac&#234;utica a mais de 200 milh&#245;es de pessoas&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> portanto&#44; o SUS brasileiro constitui cen&#225;rio privilegiado para a farmacovigil&#226;ncia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> O protocolo nacional referente &#224; sequ&#234;ncia de medicamentos utilizados na psor&#237;ase n&#227;o &#233; diferente da maioria das recomenda&#231;&#245;es internacionais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O objetivo do presente estudo foi avaliar a sobrevida de medicamentos na psor&#237;ase moderada a grave&#44; al&#233;m de avaliar se as citocinas s&#233;ricas podem ser utilizadas para prever a falha terap&#234;utica na psor&#237;ase e a ocorr&#234;ncia de infec&#231;&#227;o grave&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">M&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De janeiro de 2016 a dezembro de 2017&#44; foram inclu&#237;dos consecutivamente pacientes atendidos no Ambulat&#243;rio de Psor&#237;ase do Hospital Universit&#225;rio de Bras&#237;lia&#44; Universidade de Bras&#237;lia&#44; Brasil&#46; Esse principal hospital de refer&#234;ncia atende uma &#225;rea urbana com mais de tr&#234;s milh&#245;es de habitantes em Bras&#237;lia&#46; Essa estrat&#233;gia garantiu a valida&#231;&#227;o interna das frequ&#234;ncias&#46; Avalia&#231;&#245;es adicionais&#44; incluindo preditores e efeitos de risco&#44; foram implementadas de acordo com estrat&#233;gia <span class="elsevierStyleItalic">post&#8208;hoc</span>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Crit&#233;rio de inclus&#227;o</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram inclu&#237;dos pacientes com diagn&#243;stico de psor&#237;ase moderada a grave estabelecido por meio de avalia&#231;&#227;o cl&#237;nica por dois dermatologistas certificados&#46; Sempre que necess&#225;rio&#44; foram realizadas bi&#243;psias de pele&#46; Foram exclu&#237;dos pacientes com diagn&#243;stico concomitante de artrite psori&#225;sica ou outras doen&#231;as autoimunes&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Avalia&#231;&#227;o basal</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os pacientes foram submetidos a avalia&#231;&#227;o inicial composta por formul&#225;rio padronizado para informa&#231;&#245;es demogr&#225;ficas&#44; informa&#231;&#245;es sobre o tratamento atual e sobre tratamentos anteriores&#46; De acordo com a literatura atual e a classifica&#231;&#227;o internacional de doen&#231;as&#44; os pacientes que apresentavam o padr&#227;o mais comum de psor&#237;ase em placas&#44; associado ou n&#227;o a les&#245;es palmoplantares&#44; ungueais ou no couro cabeludo&#44; foram classificados como portadores de psor&#237;ase em placa&#46; Os pacientes classificados como psor&#237;ase do couro cabeludo&#44; psor&#237;ase ungueal&#44; psor&#237;ase pustulosa palmoplantar&#44; psor&#237;ase gutata e psor&#237;ase invertida apresentavam les&#245;es exclusivamente nessas localiza&#231;&#245;es&#46; Os medicamentos utilizados no momento da inclus&#227;o foram considerados como os medicamentos basais&#46; O &#205;ndice de &#193;rea e Gravidade da Psor&#237;ase &#40;PASI&#44; Psoriasis Area and Severity Index&#41;&#44; a &#225;rea de superf&#237;cie corporal &#40;ASC&#41;&#44; o &#205;ndice de Qualidade de Vida em Dermatologia &#40;DLQI&#44; Dermatology Life Quality Index&#41; e o &#205;ndice de Gravidade da Psor&#237;ase Ungueal &#40;NAPSI&#44; Nail Psoriasis Severity Index&#41; foram avaliados sempre que poss&#237;vel&#46; Dados retrospectivos sobre medicamentos e hist&#243;rico de doen&#231;as antes da inclus&#227;o apresentaram perdas importantes&#44; e essas informa&#231;&#245;es foram retiradas da avalia&#231;&#227;o dos resultados&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O sangue total foi coletado por venopun&#231;&#227;o cubital&#46; O soro de cada paciente foi isolado&#44; e Interleucina&#8208;2 &#40;IL&#8208;2&#41;&#44; IL&#8208;4&#44; IL&#8208;6&#44; IL&#8208;10&#44; IL&#8208;17A&#44; interferon &#40;IFN&#41;&#8208;&#947; e fator de necrose tumoral &#40;TNF&#41;&#8208;&#945; foram medidos usando o BD&#8482; Cytometric Bead Array &#40;CBA&#41; Human Th1&#47;Th2&#47;Th17 Cytokine Kit &#40;Becton Dickinson&#44; Franklin Lakes&#44; EUA&#41; com cit&#244;metro de fluxo FACSVerse &#40;Becton Dickinson&#41;&#46; Todas as an&#225;lises foram feitas em triplicata&#44; e os valores foram normalizados e comparados com os obtidos de 47 controles saud&#225;veis &#40;m&#233;dia de idade<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>42 anos e 3 meses&#44; 18 homens e 29 mulheres recrutados na mesma institui&#231;&#227;o&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Consultas de seguimento</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pacientes foram acompanhados at&#233; dezembro de 2021 &#40;at&#233; seis anos&#41; por dermatologista por meio de consulta cl&#237;nica a cada tr&#234;s a seis meses&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Desfecho prim&#225;rio</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A sobrevida do medicamento foi medida de acordo com o tempo de interrup&#231;&#227;o da medica&#231;&#227;o basal &#40;mudan&#231;a ou suspens&#227;o&#41;&#46; O desfecho prim&#225;rio foi considerado a ocorr&#234;ncia de interrup&#231;&#227;o do medicamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Desfechos secund&#225;rios</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como desfechos secund&#225;rios&#44; foram consideradas as ocorr&#234;ncias de falha terap&#234;utica ou infec&#231;&#227;o grave&#46; A falha terap&#234;utica foi definida como a necessidade de modifica&#231;&#227;o do tratamento em decorr&#234;ncia do mau controle da doen&#231;a &#40;escores PASI&#44; ASC&#44; DLQI e NAPSI acima de 10&#41;&#46; Infec&#231;&#227;o grave foi definida como qualquer infec&#231;&#227;o que levasse &#224; suspens&#227;o do tratamento cl&#237;nico por mais de um m&#234;s&#46; A incid&#234;ncia de desfechos adicionais&#44; como rea&#231;&#245;es adversas&#44; tamb&#233;m foi avaliada&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Preditores</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As caracter&#237;sticas basais cl&#237;nicas e laboratoriais relevantes que foram avaliadas como candidatos a preditores de sobrevida do medicamento inclu&#237;ram sexo&#44; idade&#44; tabagismo e abuso de &#225;lcool&#44; bem como citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias &#40;IL&#8208;2&#44; IL&#8208;6&#44; IL&#8208;17A&#44; IFN&#8208;&#947; TNF&#8208;&#945;&#41; e anti&#8208;inflamat&#243;rias &#40;IL&#8208;4&#44; IL&#8208;10&#41;&#46; Na linha basal&#44; os pacientes que estavam em uso apenas de biol&#243;gicos e que nunca haviam utilizado outros medicamentos biol&#243;gicos foram classificados como &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span>&#8221;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os preditores foram avaliados utilizando testes de log&#8208;rank&#46; A censura de dados foi definida para ocorrer quando os pacientes fossem perdidos no seguimento&#46; As vari&#225;veis num&#233;ricas n&#227;o foram categorizadas na an&#225;lise univariada&#46; Para a an&#225;lise ajustada&#44; os n&#237;veis de citocinas foram categorizados de acordo com o valor mediano da popula&#231;&#227;o global ou como positivo&#47;negativo se mais de 30&#37; dos pacientes apresentassem resultados negativos&#46; As demais vari&#225;veis num&#233;ricas foram categorizadas apenas para gera&#231;&#227;o de gr&#225;ficos&#46; Os valores de PASI e ASC foram calculados apenas para pacientes com psor&#237;ase em placas&#46; Os dados ausentes n&#227;o foram substitu&#237;dos&#44; e os pacientes com dados ausentes foram exclu&#237;dos de an&#225;lises espec&#237;ficas&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para o desfecho prim&#225;rio&#44; foi utilizado modelo multivariado ajustado&#46; Preditores que atingiram baixo limiar de evid&#234;ncia &#40;p &#8804; 0&#44;100&#41; com base na an&#225;lise univariada foram inclu&#237;dos&#46; Foram calculadas as taxas de risco &#40;HRs&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratios</span>&#41; utilizando modelo de risco proporcional de Cox&#46; Todas as suposi&#231;&#245;es foram cuidadosamente avaliadas&#46; Foram utilizados os pacotes <span class="elsevierStyleItalic">survival</span> e <span class="elsevierStyleItalic">survminer</span> do R Studio &#40;R Studio&#44; Viena&#44; &#193;ustria&#41;&#46; Para desfechos secund&#225;rios&#44; foi utilizada uma estrat&#233;gia de an&#225;lise de subgrupo&#46; A compara&#231;&#227;o gr&#225;fica dos n&#237;veis de citocinas foi realizada usando GraphPad Prism vers&#227;o 8&#46;0&#46;0 para Windows &#40;GraphPad Software&#44; San Diego&#44; EUA&#41;&#46; A signific&#226;ncia estat&#237;stica foi definida por valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 e um intervalo de confian&#231;a de 95&#37; &#40;IC95&#37;&#41; apropriado&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">&#201;tica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo foi aprovado pelo Comit&#234; de &#201;tica da Faculdade de Medicina da Universidade de Bras&#237;lia&#46; Todos os pacientes foram inclu&#237;dos ap&#243;s a assinatura do termo de consentimento informado&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram acompanhados 262 pacientes com psor&#237;ase&#59; 133 &#40;50&#44;76&#37;&#41; do sexo masculino e 129 &#40;49&#44;24&#37;&#41; do sexo feminino&#46; A maioria dos pacientes apresentava psor&#237;ase em placas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>222&#59; 84&#44;73&#37;&#41;&#46; Tamb&#233;m foram inclu&#237;dos pacientes com psor&#237;ase do couro cabeludo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#59; 4&#44;58&#37;&#41;&#44; ungueal &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#59; 1&#44;91&#37;&#41;&#44; pustulosa palmoplantar &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#59; 3&#44;05&#37;&#41;&#44; gutata &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#59; 4&#44;96&#37;&#41; e psor&#237;ase invertida &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#59; 0&#44;76&#37;&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; 71 &#40;27&#44;10&#37;&#41; pacientes n&#227;o faziam uso de imunossupressores sist&#234;micos &#91;nove &#40;3&#44;44&#37;&#41; estavam sem nenhum tratamento&#44; cinco &#40;1&#44;91&#37;&#41; faziam fototerapia isolada&#44; 50 &#40;19&#44;08&#37;&#41; faziam uso de corticoide t&#243;pico e sete &#40;2&#44;67&#37;&#41; faziam uso de acitretina&#93;&#59; 96 &#40;36&#44;64&#37;&#41; pacientes utilizavam imunossupressores cl&#225;ssicos &#91;94 &#40;35&#44;88&#37;&#41; utilizavam metotrexato e dois &#40;0&#44;76&#37;&#41; corticoides sist&#234;micos&#93;&#59; 75 pacientes &#40;28&#44;63&#37;&#41; faziam uso de biol&#243;gicos anti&#8208;TNF &#91;22 &#40;8&#44;39&#37;&#41; usavam adalimumabe&#44; 29 &#40;11&#44;07&#37;&#41; usavam etanercepte e 24 &#40;9&#44;16&#37;&#41; usavam infliximabe&#93;&#59; e 20 pacientes &#40;7&#44;63&#37;&#41; faziam uso de medicamentos anti&#8208;IL &#91;nove &#40;3&#44;44&#37;&#41; utilizavam ustequinumabe e 11 &#40;4&#44;19&#37;&#41; secuquinumabe&#93;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tempo m&#233;dio de seguimento foi de 4&#44;88 anos &#40;intervalo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#8208;6 anos&#41;&#46; Interrup&#231;&#227;o da medica&#231;&#227;o antes do final do tempo de seguimento do estudo foi identificada em 122 &#40;46&#44;56&#37;&#41; pacientes&#59; 88 &#40;33&#44;58&#37;&#41; pacientes tiveram falha terap&#234;utica isolada identificada&#44; e 18 &#40;6&#44;87&#37;&#41; tiveram infec&#231;&#227;o grave isolada que levou &#224; suspens&#227;o do tratamento&#46; Dezesseis pacientes &#40;6&#44;11&#37;&#41; interromperam o tratamento por infec&#231;&#227;o grave simult&#226;nea e falha terap&#234;utica&#46; No total&#44; 34 &#40;12&#44;97&#37;&#41; pacientes apresentaram infec&#231;&#245;es graves &#40;25 tiveram infec&#231;&#245;es de vias a&#233;reas superiores n&#227;o identificadas&#44; oito pacientes tiveram diagn&#243;stico de COVID&#8208;19 e um paciente teve infec&#231;&#227;o gastrintestinal grave&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; os dados de apenas cinco pacientes foram censurados &#40;considerados perda de seguimento&#41; em decorr&#234;ncia de outros eventos adversos relatados&#46; Esses eventos foram avaliados apenas de maneira descritiva em virtude do baixo n&#250;mero de eventos&#46; Um paciente desenvolveu hidradenite supurativa durante o tratamento com acitretina&#44; dois pacientes apresentaram sinais de neuropatia durante o uso de metotrexato&#44; um paciente apresentou dispneia durante o uso de metotrexato e um paciente apresentou sinais de insufici&#234;ncia renal inicial durante o uso de infliximabe&#46;</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Perfil de citocinas</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso de imunossupressores cl&#225;ssicos&#44; principalmente o metotrexato&#44; foi associado a importante supress&#227;o de citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Para alguns mediadores&#44; como IL&#8208;17 e TNF&#8208;&#945;&#44; o efeito supressor do metotrexato foi ainda maior do que o observado em pacientes em uso de biol&#243;gicos anti&#8208;TNF ou anti&#8208;IL&#46; Os n&#237;veis basais de IL&#8208;6 aumentaram significantemente em pacientes com taxas de sobrevida da medica&#231;&#227;o mais baixas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">An&#225;lise de sobrevida de medicamento</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise univariada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41; mostrou que os valores basais de PASI &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;038&#41;&#44; DLQI &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; e NAPSI &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; foram significantemente maiores nos pacientes que interromperam o tratamento sist&#234;mico&#46; A IL&#8208;6 foi o &#250;nico marcador inflamat&#243;rio significantemente elevado nos pacientes que interromperam a medica&#231;&#227;o basal &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente modelo multivariado&#44; foi observado que cada eleva&#231;&#227;o de um ponto no escore de DLQI elevou a chance de mudan&#231;a de tratamento em 1&#44;04 vezes com IC95&#37; muito estreitos &#40;HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;04&#59; IC95&#37; 1&#44;01&#8211;1&#44;07&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;012&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; pacientes que apresentavam n&#237;veis basais de IL&#8208;6 iguais ou acima do valor mediano da popula&#231;&#227;o total tiveram chance quase duas vezes maior de interromper o tratamento sist&#234;mico do que pacientes com n&#237;veis mais baixos do marcador pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rio &#40;HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;99&#59; IC95&#37; 1&#44;29&#8211;3&#44;08&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Informa&#231;&#245;es detalhadas relacionadas &#224; an&#225;lise de subgrupos podem ser encontradas no Arquivo <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">Suplementar 1 &#40;tabelas A e B&#41;</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Discuss&#227;o</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A psor&#237;ase &#233; doen&#231;a inflamat&#243;ria complexa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> &#201; did&#225;tico considerar que o in&#237;cio da cascata inflamat&#243;ria &#233; causado conjuntamente por est&#237;mulos de fatores ambientais associados &#224; suscetibilidade gen&#233;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a> Esses est&#237;mulos ativam c&#233;lulas apresentadoras de ant&#237;genos&#44; macr&#243;fagos e c&#233;lulas dendr&#237;ticas para produzir citocinas coordenadoras &#40;TNF&#44; IL&#8208;23&#44; IFN&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Subsequentemente&#44; a ativa&#231;&#227;o das vias Th1 e Th17 resulta na ativa&#231;&#227;o de citocinas finais&#44; como IL&#8208;17&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> Por fim&#44; queratin&#243;citos inflamados tamb&#233;m expressam mediadores inflamat&#243;rios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A utilidade de medir citocinas no sangue de pacientes com doen&#231;as da pele est&#225; em debate&#46; Embora a maioria dos estudos destaque os efeitos aut&#243;crinos e par&#225;crinos desses mediadores na psor&#237;ase&#44; praticamente todas as citocinas envolvidas t&#234;m efeito semelhante ao end&#243;crino&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a> Cataldi et al&#46; descobriram que os mediadores plasm&#225;ticos da via Th17 eram significantemente maiores em uma popula&#231;&#227;o de 70 pacientes com psor&#237;ase do que em um grupo de controle&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; a eleva&#231;&#227;o de IL&#8208;6 foi o marcador pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rio mais consistente para interrup&#231;&#227;o do tratamento&#46; Embora a IL&#8208;6 seja um mediador pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rio&#44; o uso de tocilizumabe&#44; um biol&#243;gico humanizado recombinante anti&#8208;IL&#8208;6&#44; levou a resultados imprevis&#237;veis na psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a> Estudos que avaliaram o ambiente inflamat&#243;rio da pele n&#227;o inclu&#237;ram a express&#227;o da IL&#8208;6 na principal via patog&#234;nica da psor&#237;ase&#46; Nakajima et al&#46;&#44; em 2010&#44; descobriram que a IL&#8208;6 n&#227;o era crucial para o desenvolvimento de dermatite semelhante &#224; psor&#237;ase independente de c&#233;lulas T em um modelo murino&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> O mesmo resultado foi encontrado para IL&#8208;17&#44; um dos principais alvos modernos para o tratamento da psor&#237;ase&#44; mostrando que o perfil inflamat&#243;rio humano pode ser imprevis&#237;vel&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Curiosamente&#44; em concord&#226;ncia com os achados do presente estudo&#44; dados anteriores que avaliaram popula&#231;&#245;es menores refor&#231;am o papel da IL&#8208;6 circulante na previs&#227;o da resposta ao tratamento na psor&#237;ase&#46; Zalewska et al&#46; descobriram que os n&#237;veis plasm&#225;ticos de IL&#8208;6 eram consistentemente elevados em 106 pacientes com psor&#237;ase n&#227;o tratados e que n&#237;veis elevados desses mediadores estavam relacionados a uma resposta insatisfat&#243;ria ao tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Al&#233;m disso&#44; v&#225;rios estudos relacionaram os n&#237;veis de IL&#8208;6 circulante ao perfil de inflama&#231;&#227;o sist&#234;mica de pacientes com psor&#237;ase&#44; incluindo a ocorr&#234;ncia de artrite psori&#225;sica e dislipidemia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30&#8208;37</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; poss&#237;vel que a IL&#8208;6 n&#227;o seja muito importante para desencadear a cascata inflamat&#243;ria da psor&#237;ase no ambiente cut&#226;neo&#44; mas seu efeito supressor nas c&#233;lulas T reguladoras pode explicar por que esse mediador &#233; um marcador muito importante para a resposta ao tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> Al&#233;m disso&#44; estudos anteriores mostraram que a IL&#8208;6 &#233; um dos mediadores inflamat&#243;rios com os efeitos sist&#234;micos mais importantes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> A modula&#231;&#227;o conjunta de IL&#8208;6 e outras citocinas&#44; como a obtida por inibidores de Janus quinase&#44; pode ser estrat&#233;gia interessante para casos refrat&#225;rios&#44; como demonstrado por ensaios cl&#237;nicos de fase dois&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os medicamentos cl&#225;ssicos&#44; principalmente o metotrexato&#44; foram associados a n&#237;veis mais baixos de TNF e IL&#8208;17 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 e 2</a>&#41;&#46; Considerando que o metotrexato &#233; clinicamente menos eficaz do que os biol&#243;gicos&#44; levantou&#8208;se a hip&#243;tese de que uma supress&#227;o intensa dos dois principais mediadores da psor&#237;ase n&#227;o est&#225; diretamente correlacionada com as respostas ao tratamento&#46; Por outro lado&#44; pacientes que respondem ao metotrexato podem apresentar quadros mais leves de psor&#237;ase e&#44; consequentemente&#44; n&#237;veis mais baixos de TNF e IL&#8208;17&#46; Infelizmente&#44; no presente estudo n&#227;o foram medidas as citocinas inflamat&#243;rias em diferentes momentos&#46; A avalia&#231;&#227;o seriada de longo prazo desses marcadores pode oferecer melhores pistas para &#224; patog&#234;nese da psor&#237;ase&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m disso&#44; no presente estudo&#44; escores ruins de marcadores cl&#237;nicos tradicionais&#44; incluindo PASI&#44; DLQI e NAPSI&#44; foram significantemente relacionados &#224; redu&#231;&#227;o da sobrevida do medicamento&#46; Esse resultado era esperado&#44; uma vez que esses par&#226;metros s&#227;o preditores internacionalmente reconhecidos de troca de medicamentos&#46; O &#237;ndice de qualidade de vida &#40;DLQI&#41; teve a maior influ&#234;ncia na sobrevida medicamentosa entre os escores cl&#237;nicos avaliados&#46; A principal limita&#231;&#227;o de qualquer estudo de coorte &#233; a presen&#231;a de fatores de confus&#227;o que n&#227;o podem ser tratados por randomiza&#231;&#227;o&#46; Entretanto&#44; os resultados de IL&#8208;6 foram consistentes na an&#225;lise laboratorial&#44; na an&#225;lise univariada e no modelo multivariado&#46; Esse resultado tamb&#233;m representa uma reprodu&#231;&#227;o de estudos anteriores em popula&#231;&#245;es menores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> Al&#233;m disso&#44; o objetivo do presente estudo foi apenas medir os n&#237;veis basais de citocinas como marcadores de longo prazo para a gravidade da psor&#237;ase&#46; M&#250;ltiplas medidas em diferentes momentos podem ajudar a elucidar o papel dos marcadores s&#233;ricos na evolu&#231;&#227;o da psor&#237;ase e seu tratamento&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conclus&#227;o</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo mostrou que a qualidade de vida reduzida e os n&#237;veis s&#233;ricos elevados de IL&#8208;6 foram preditores da baixa sobrevida de medicamento em pacientes com psor&#237;ase moderada a grave&#46; Tamb&#233;m pode&#8208;se concluir que&#44; embora a IL&#8208;6 n&#227;o seja o mediador mais importante da via inflamat&#243;ria no ambiente cut&#226;neo&#44; &#233; um biomarcador candidato interessante para predizer a resposta sist&#234;mica ao tratamento da psor&#237;ase&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Suporte financeiro</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesquisa recebeu suporte financeiro da Funda&#231;&#227;o de Apoio &#224; Pesquisa do Distrito Federal &#40;FAP&#8208;DF&#41;&#59; N&#250;meros de concess&#227;o&#58; FINATEC 7044 e 7155&#59; e da Funda&#231;&#227;o La Roche Posay&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nat&#225;lia Ribeiro de Magalh&#227;es Alves&#58; Investiga&#231;&#227;o&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; rascunho original&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; revis&#227;o e edi&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Patr&#237;cia Shu Kurizky&#58; Investiga&#231;&#227;o&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; rascunho original&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; revis&#227;o e edi&#231;&#227;o&#44; administra&#231;&#227;o do projeto&#44; supervis&#227;o&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Licia Maria Henrique da Mota&#58; Investiga&#231;&#227;o&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; revis&#227;o e edi&#231;&#227;o&#44; supervis&#227;o&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cleandro Pires de Albuquerque&#58; Investiga&#231;&#227;o&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; revis&#227;o e edi&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juliana Tomaz Esper&#58; Investiga&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aridne Souza Costa Campos&#58; Investiga&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vit&#243;ria Pereira Reis&#58; Investiga&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Henrique Metzker Ferro&#58; Investiga&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Natalia Gil&#8208;Jaramillo&#58; Investiga&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Joaquim Pedro Brito&#8208;de&#8208;Sousa&#58; Investiga&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luana Cabral Le&#227;o Leal&#58; Investiga&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ot&#225;vio de Toledo N&#243;brega&#58; Investiga&#231;&#227;o&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; revis&#227;o e edi&#231;&#227;o&#44; supervis&#227;o&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carla Nunes de Ara&#250;jo&#58; Investiga&#231;&#227;o&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; rascunho original&#44; supervis&#227;o&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Agenor de Castro Moreira dos Santos J&#250;nior&#58; Investiga&#231;&#227;o&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; rascunho original&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gladys Aires Martins&#58; Investiga&#231;&#227;o&#44; supervis&#227;o&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Olindo Assis Martins Filho&#58; Investiga&#231;&#227;o&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; rascunho original&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; revis&#227;o e edi&#231;&#227;o&#44; supervis&#227;o&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciro Martins Gomes&#58; Investiga&#231;&#227;o&#44; reda&#231;&#227;o &#8211; revis&#227;o e edi&#231;&#227;o&#44; administra&#231;&#227;o do projeto&#44; obten&#231;&#227;o de financiamento&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflito de interesses</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Desfecho</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HR IC95&#37; &#40;regress&#227;o de risco proporcional de Cox&#41;</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&#8208;valor&#40;regress&#227;o de risco proporcional de Cox&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Interrup&#231;&#227;o de tratamento&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>122&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Sexo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63 &#40;51&#44;64&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">70 &#40;50&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">133 &#40;50&#44;76&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;888&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;760&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>F&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59 &#40;48&#44;36&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70 &#40;50&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">129 &#40;49&#44;23&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Idade&#58; m&#233;dia &#40;DP&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48&#44;17 &#40;14&#44;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">52&#44;79 &#40;14&#44;58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#44;64 &#40;14&#44;81&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;99 &#40;0&#44;98&#8211;1&#44;01&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;302&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">H&#225;bito de tabagismo&#44; n&#160;&#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27 &#40;22&#44;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19 &#40;13&#44;57&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46 &#40;17&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;104&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;063&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;29 &#40;0&#44;80&#8211;2&#44;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;294&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Abuso de &#225;lcool&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#40;19&#44;67&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">37 &#40;26&#44;43&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">N&#237;veis de IL&#8208;2&#58; mediana &#40;IIQ&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;890<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">N&#237;veis de IL&#8208;4&#58; mediana &#40;IIQ&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;255&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">N&#237;veis de IL&#8208;6&#58; mediana &#40;IIQ&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;40 &#40;3&#44;27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;99 &#40;1&#44;29&#8211;3&#44;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">N&#237;veis de IL&#8208;10&#58; mediana &#40;IIQ&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;11 &#40;1&#44;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;97 &#40;0&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;312&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">N&#237;veis de IL&#8208;17A&#58; mediana &#40;IIQ&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;13 &#40;6&#44;65&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;44 &#40;7&#44;54&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;344&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">N&#237;veis de IFN&#58; mediana &#40;IIQ&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;30 &#40;1&#44;73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;20 &#40;1&#44;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;478&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">N&#237;veis de TNF&#58; mediana &#40;IIQ&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;10 &#40;1&#44;74&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;04 &#40;0&#44;74&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;335&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Medicamentos associados&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;4&#44;09&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;7&#44;86&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&#44;00 &#40;6&#44;11&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;313&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;180&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Falhas terap&#234;uticas anteriores&#58; mediana &#40;IIQ&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;00 &#40;1&#44;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;00 &#40;1&#44;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;00 &#40;1&#44;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;964&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Bioexclusivos&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32 &#40;26&#44;23&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36 &#40;25&#44;71&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">68 &#40;25&#44;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;760&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Classifica&#231;&#227;o da psor&#237;ase</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Placas&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">109 &#40;89&#44;34&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">113 &#40;80&#44;71&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">222 &#40;84&#44;73&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;462&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;810&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Couro cabeludo n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;3&#44;28&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;5&#44;71&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;4&#44;58&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ungueal n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;0&#44;82&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;2&#44;86&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;1&#44;91&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Palmoplantar n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;1&#44;64&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;4&#44;29&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;3&#44;05&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gutata n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;4&#44;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;5&#44;71&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;4&#44;96&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Invertida n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;0&#44;82&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;0&#44;71&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;0&#44;76&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">ASC basal&#44; m&#233;dia &#40;DP&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">12&#44;65 &#40;18&#44;71&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">8&#44;17 &#40;16&#44;00&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;056</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8211;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8211;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8211;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">PASI basal&#44; m&#233;dia &#40;DP&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">5&#44;66 &#40;6&#44;58&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">4&#44;01 &#40;6&#44;02&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;038</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8211;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;99 &#40;0&#44;96&#8211;1&#44;03&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;739</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">DLQI basal&#44; m&#233;dia &#40;DP&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">7&#44;57 &#40;7&#44;79&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
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Journal Information
Vol. 99. Issue 1.
Pages 34-42 (1 January 2024)
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2948
Vol. 99. Issue 1.
Pages 34-42 (1 January 2024)
Artigo original
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Níveis séricos elevados de IL‐6 predizem a interrupção do tratamento em pacientes com psoríase moderada a grave: estudo de coorte de seis anos no mundo real
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Natália Ribeiro de Magalhães Alvesa, Patrícia Shu Kurizkya,b, Licia Maria Henrique da Motaa,c,d, Cleandro Pires de Albuquerquea,c, Juliana Tomaz Espera,b, Aridne Souza Costa Camposa,b, Vitoria Pereira Reisa, Henrique Metzker Ferroa, Natalia Gil‐Jaramilloe, Joaquim Pedro Brito‐de‐Sousaf, Luana Cabral Leão Leala, Otávio de Toledo Nóbregaa, Carla Nunes de Araújoa,e, Agenor de Castro Moreira dos Santos Júniora,g, Gladys Aires Martinsb, Olindo Assis Martins Filhoh, Ciro Martins Gomesa,d,g,
Corresponding author
cirogomes@unb.br

Autor para correspondência.
a Programa de Pós‐Graduação de Ciências Médicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Brasília, DF, Brasil
b Serviço de Dermatologia, Hospital Universitário de Brasília, Brasília, DF, Brasil
c Serviço de Reumatologia, Hospital Universitário de Brasília, Brasília, DF, Brasil
d Programa de Pós‐Graduação em Patologia Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Brasília, DF, Brasil
e Laboratório de Interação Patógeno‐Hospedeiro, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade de Brasília, Brasília, DF, Brasil
f Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, MG, Brasil
g Laboratório Central de Saúde Pública do Distrito Federal, Secretaria de Saúde do Distrito Federal, Brasília, DF, Brasil
h Instituto René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Fiocruz Minas, Belo Horizonte, MG, Brasil
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Tabela 1. Análise univariada e multivariada para preditores de interrupção de medicamento no tratamento da psoríase
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Resumo
Fundamentos

Dados primários do mundo real sobre o tratamento da psoríase são escassos, especialmente no que diz respeito ao papel dos biomarcadores solúveis como preditores de resultados.

Objetivo

Foi avaliada a utilidade das citocinas séricas Th1/Th17 juntamente com as características clínicas como preditores de sobrevida de medicamentos no tratamento da psoríase.

Métodos

Foram incluídos consecutivamente participantes com psoríase moderada a grave que foram acompanhados por seis anos. Níveis basais de interferon‐α, fator de necrose tumoral‐α e interleucina (IL)‐2, IL‐4, IL‐6, IL‐10 e IL‐17A foram medidos utilizando matriz de esferas citométricas; dados clínicos foram avaliados. Foram calculadas as taxas de risco (HR, do inglês hazard ratios) para a sobrevida de medicamentos usando modelo de risco proporcional de Cox.

Resultados

Foram incluídos 262 pacientes, a maioria em uso de imunossupressores sistêmicos ou biológicos. No modelo multivariado, qualidade de vida ruim medida pelo Dermatology Life Quality Index (HR=1,04; IC95% 1,01–1,07; p=0,012) e IL‐6 basal elevada (HR=1,99; IC95% 1,29–3,08; p=0,002) estavam associados à interrupção do tratamento.

Limitações do estudo

A principal limitação de qualquer estudo de coorte é a presença de fatores de confusão que não puderam ser detectados na avaliação clínica.

Conclusões

A má qualidade de vida e o nível sérico basal elevado de IL‐6 previram a interrupção do tratamento em pacientes com psoríase moderada a grave. Embora a IL‐6 não seja o mediador mais importante da via inflamatória no ambiente cutâneo, é um biomarcador candidato interessante para prever a resposta ao tratamento da psoríase.

Palavras‐chave:
Alergia e imunologia
Biomarcadores
Doenças autoimunes
Psoríase
Terapia de imunossupressão
Full Text
Introdução

A psoríase é doença crônica que afeta entre 1% e 3% da população global.1,2 A revolução no desenvolvimento de novos medicamentos biológicos e pequenas moléculas é apoiada por ensaios clínicos de alta qualidade.3,4 Esses medicamentos agem por meio do bloqueio modulado de citocinas envolvidas na patogênese da psoríase, reduzindo a ocorrência de eventos adversos e alcançando resultados melhores em comparação aos imunossupressores clássicos.5,6 Como novos medicamentos estão constantemente sendo lançados no mercado, a necessidade de dados direcionados à farmacovigilância de imunossupressores para o tratamento da psoríase está sendo constantemente enfatizada.7,8 O número de registros ativos para monitoramento de eventos adversos ainda é insuficiente.9,10

A psoríase é doença que afeta a pele e outros órgãos por meio de inflamação sistêmica.11‐13 A doença também tem impacto significante na qualidade de vida do paciente.14 Em geral, os dados de farmacovigilância são escassos nos países em desenvolvimento.15 O Sistema Único de Saúde (SUS) brasileiro é responsável pela prestação de cuidados de saúde e assistência farmacêutica a mais de 200 milhões de pessoas;16 portanto, o SUS brasileiro constitui cenário privilegiado para a farmacovigilância.17 O protocolo nacional referente à sequência de medicamentos utilizados na psoríase não é diferente da maioria das recomendações internacionais.18

O objetivo do presente estudo foi avaliar a sobrevida de medicamentos na psoríase moderada a grave, além de avaliar se as citocinas séricas podem ser utilizadas para prever a falha terapêutica na psoríase e a ocorrência de infecção grave.

Métodos

De janeiro de 2016 a dezembro de 2017, foram incluídos consecutivamente pacientes atendidos no Ambulatório de Psoríase do Hospital Universitário de Brasília, Universidade de Brasília, Brasil. Esse principal hospital de referência atende uma área urbana com mais de três milhões de habitantes em Brasília. Essa estratégia garantiu a validação interna das frequências. Avaliações adicionais, incluindo preditores e efeitos de risco, foram implementadas de acordo com estratégia post‐hoc.

Critério de inclusão

Foram incluídos pacientes com diagnóstico de psoríase moderada a grave estabelecido por meio de avaliação clínica por dois dermatologistas certificados. Sempre que necessário, foram realizadas biópsias de pele. Foram excluídos pacientes com diagnóstico concomitante de artrite psoriásica ou outras doenças autoimunes.

Avaliação basal

Todos os pacientes foram submetidos a avaliação inicial composta por formulário padronizado para informações demográficas, informações sobre o tratamento atual e sobre tratamentos anteriores. De acordo com a literatura atual e a classificação internacional de doenças, os pacientes que apresentavam o padrão mais comum de psoríase em placas, associado ou não a lesões palmoplantares, ungueais ou no couro cabeludo, foram classificados como portadores de psoríase em placa. Os pacientes classificados como psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustulosa palmoplantar, psoríase gutata e psoríase invertida apresentavam lesões exclusivamente nessas localizações. Os medicamentos utilizados no momento da inclusão foram considerados como os medicamentos basais. O Índice de Área e Gravidade da Psoríase (PASI, Psoriasis Area and Severity Index), a área de superfície corporal (ASC), o Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI, Dermatology Life Quality Index) e o Índice de Gravidade da Psoríase Ungueal (NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) foram avaliados sempre que possível. Dados retrospectivos sobre medicamentos e histórico de doenças antes da inclusão apresentaram perdas importantes, e essas informações foram retiradas da avaliação dos resultados.

O sangue total foi coletado por venopunção cubital. O soro de cada paciente foi isolado, e Interleucina‐2 (IL‐2), IL‐4, IL‐6, IL‐10, IL‐17A, interferon (IFN)‐γ e fator de necrose tumoral (TNF)‐α foram medidos usando o BD™ Cytometric Bead Array (CBA) Human Th1/Th2/Th17 Cytokine Kit (Becton Dickinson, Franklin Lakes, EUA) com citômetro de fluxo FACSVerse (Becton Dickinson). Todas as análises foram feitas em triplicata, e os valores foram normalizados e comparados com os obtidos de 47 controles saudáveis (média de idade=42 anos e 3 meses, 18 homens e 29 mulheres recrutados na mesma instituição).

Consultas de seguimento

Os pacientes foram acompanhados até dezembro de 2021 (até seis anos) por dermatologista por meio de consulta clínica a cada três a seis meses.

Desfecho primário

A sobrevida do medicamento foi medida de acordo com o tempo de interrupção da medicação basal (mudança ou suspensão). O desfecho primário foi considerado a ocorrência de interrupção do medicamento.10

Desfechos secundários

Como desfechos secundários, foram consideradas as ocorrências de falha terapêutica ou infecção grave. A falha terapêutica foi definida como a necessidade de modificação do tratamento em decorrência do mau controle da doença (escores PASI, ASC, DLQI e NAPSI acima de 10). Infecção grave foi definida como qualquer infecção que levasse à suspensão do tratamento clínico por mais de um mês. A incidência de desfechos adicionais, como reações adversas, também foi avaliada.

Preditores

As características basais clínicas e laboratoriais relevantes que foram avaliadas como candidatos a preditores de sobrevida do medicamento incluíram sexo, idade, tabagismo e abuso de álcool, bem como citocinas pró‐inflamatórias (IL‐2, IL‐6, IL‐17A, IFN‐γ TNF‐α) e anti‐inflamatórias (IL‐4, IL‐10). Na linha basal, os pacientes que estavam em uso apenas de biológicos e que nunca haviam utilizado outros medicamentos biológicos foram classificados como “naïve”.

Análise estatística

Os preditores foram avaliados utilizando testes de log‐rank. A censura de dados foi definida para ocorrer quando os pacientes fossem perdidos no seguimento. As variáveis numéricas não foram categorizadas na análise univariada. Para a análise ajustada, os níveis de citocinas foram categorizados de acordo com o valor mediano da população global ou como positivo/negativo se mais de 30% dos pacientes apresentassem resultados negativos. As demais variáveis numéricas foram categorizadas apenas para geração de gráficos. Os valores de PASI e ASC foram calculados apenas para pacientes com psoríase em placas. Os dados ausentes não foram substituídos, e os pacientes com dados ausentes foram excluídos de análises específicas.

Para o desfecho primário, foi utilizado modelo multivariado ajustado. Preditores que atingiram baixo limiar de evidência (p ≤ 0,100) com base na análise univariada foram incluídos. Foram calculadas as taxas de risco (HRs, do inglês hazard ratios) utilizando modelo de risco proporcional de Cox. Todas as suposições foram cuidadosamente avaliadas. Foram utilizados os pacotes survival e survminer do R Studio (R Studio, Viena, Áustria). Para desfechos secundários, foi utilizada uma estratégia de análise de subgrupo. A comparação gráfica dos níveis de citocinas foi realizada usando GraphPad Prism versão 8.0.0 para Windows (GraphPad Software, San Diego, EUA). A significância estatística foi definida por valor de p<0,05 e um intervalo de confiança de 95% (IC95%) apropriado.

Ética

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília. Todos os pacientes foram incluídos após a assinatura do termo de consentimento informado.

Resultados

Foram acompanhados 262 pacientes com psoríase; 133 (50,76%) do sexo masculino e 129 (49,24%) do sexo feminino. A maioria dos pacientes apresentava psoríase em placas (n=222; 84,73%). Também foram incluídos pacientes com psoríase do couro cabeludo (n=12; 4,58%), ungueal (n=5; 1,91%), pustulosa palmoplantar (n=8; 3,05%), gutata (n=13; 4,96%) e psoríase invertida (n=2; 0,76%; tabela 1).

Tabela 1.

Análise univariada e multivariada para preditores de interrupção de medicamento no tratamento da psoríase

VariávelDesfechoTotal(n=262)p‐valorp‐valor (teste log‐rank)HR IC95% (regressão de risco proporcional de Cox)p‐valor(regressão de risco proporcional de Cox)
Interrupção de tratamento(n=122)  Sem interrupção de tratamento(n=140) 
Sexo               
M, n (%)  63 (51,64%)  70 (50,00%)  133 (50,76%)  0,888  0,760  –  – 
F, n (%)  59 (48,36%)  70 (50,00%)  129 (49,23%)         
Idade: média (DP)  48,17 (14,75)  52,79 (14,58)  50,64 (14,81)  0,012  –  0,99 (0,98–1,01)  0,302 
Hábito de tabagismo, n (%)  27 (22,13%)  19 (13,57%)  46 (17,56%)  0,104  0,063  1,29 (0,80–2,08)  0,294 
Abuso de álcool, n (%)  24(19,67%)  37 (26,43%)  61 (23,28%)  0,239  0,270  –  – 
Níveis de IL‐2: mediana (IIQ)  0,19 (2,36)  0,00 (1,46)    0,081  –  1,03 (0,68–1,56)  0,890a 
Níveis de IL‐4: mediana (IIQ)  0,53 (1,67)  0,12 (1,55)    0,255  –  –  – 
Níveis de IL‐6: mediana (IIQ)  3,69 (3,83)  2,40 (3,27)    0,002  –  1,99 (1,29–3,08)  0,002b 
Níveis de IL‐10: mediana (IIQ)  1,11 (1,08)  0,97 (0,90)    0,312  –  –  – 
Níveis de IL‐17A: mediana (IIQ)  3,13 (6,65)  1,44 (7,54)    0,344  –  –  – 
Níveis de IFN: mediana (IIQ)  0,30 (1,73)  0,20 (1,55)    0,478  –  –  – 
Níveis de TNF: mediana (IIQ)  0,10 (1,74)  0,04 (0,74)    0,335  –  –  – 
Medicamentos associados, n (%)  5 (4,09%)  11 (7,86%)  16,00 (6,11%)  0,313  0,180  –  – 
Falhas terapêuticas anteriores: mediana (IIQ)  1,00 (1,75)  1,00 (1,25)  1,00 (1,75)  0,964  –  –  – 
Bioexclusivos, n (%)  32 (26,23%)  36 (25,71%)  68 (25,95%)  1,000  0,760  –  – 
Classificação da psoríase               
Placas, n (%)  109 (89,34%)  113 (80,71%)  222 (84,73%)  0,462  0,810  –  – 
Couro cabeludo n (%)  4 (3,28%)  8 (5,71%)  12 (4,58%)         
Ungueal n (%)  1 (0,82%)  4 (2,86%)  5 (1,91%)         
Palmoplantar n (%)  2 (1,64%)  6 (4,29%)  8 (3,05%)         
Gutata n (%)  5 (4,10%)  8 (5,71%)  13 (4,96%)         
Invertida n (%)  1 (0,82%)  1 (0,71%)  2 (0,76%)         
ASC basal, média (DP)  12,65 (18,71)  8,17 (16,00)    0,056       
PASI basal, média (DP)  5,66 (6,58)  4,01 (6,02)    0,038    0,99 (0,96–1,03)  0,739 
DLQI basal, média (DP)  7,57 (7,79)  4,42 (6,10)    <0,001    1,04 (1,01–1,07)  0,012 
NAPSI basal, média (DP)  3,79 (7,76)  1,08 (3,50)    <0,001    1,02 (0,99–1,05)  0,113 

ASC, área de superfície corporal; PASI, Psoriasis Area and Severity Index; DLQI, Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia.

a

Ponto de corte definido como resultado positivo ou negativo.

b

Ponto de corte definido como valor abaixo, acima ou igual ao valor da mediana da população global.

No presente estudo, 71 (27,10%) pacientes não faziam uso de imunossupressores sistêmicos [nove (3,44%) estavam sem nenhum tratamento, cinco (1,91%) faziam fototerapia isolada, 50 (19,08%) faziam uso de corticoide tópico e sete (2,67%) faziam uso de acitretina]; 96 (36,64%) pacientes utilizavam imunossupressores clássicos [94 (35,88%) utilizavam metotrexato e dois (0,76%) corticoides sistêmicos]; 75 pacientes (28,63%) faziam uso de biológicos anti‐TNF [22 (8,39%) usavam adalimumabe, 29 (11,07%) usavam etanercepte e 24 (9,16%) usavam infliximabe]; e 20 pacientes (7,63%) faziam uso de medicamentos anti‐IL [nove (3,44%) utilizavam ustequinumabe e 11 (4,19%) secuquinumabe].

O tempo médio de seguimento foi de 4,88 anos (intervalo=1‐6 anos). Interrupção da medicação antes do final do tempo de seguimento do estudo foi identificada em 122 (46,56%) pacientes; 88 (33,58%) pacientes tiveram falha terapêutica isolada identificada, e 18 (6,87%) tiveram infecção grave isolada que levou à suspensão do tratamento. Dezesseis pacientes (6,11%) interromperam o tratamento por infecção grave simultânea e falha terapêutica. No total, 34 (12,97%) pacientes apresentaram infecções graves (25 tiveram infecções de vias aéreas superiores não identificadas, oito pacientes tiveram diagnóstico de COVID‐19 e um paciente teve infecção gastrintestinal grave). Além disso, os dados de apenas cinco pacientes foram censurados (considerados perda de seguimento) em decorrência de outros eventos adversos relatados. Esses eventos foram avaliados apenas de maneira descritiva em virtude do baixo número de eventos. Um paciente desenvolveu hidradenite supurativa durante o tratamento com acitretina, dois pacientes apresentaram sinais de neuropatia durante o uso de metotrexato, um paciente apresentou dispneia durante o uso de metotrexato e um paciente apresentou sinais de insuficiência renal inicial durante o uso de infliximabe.

Perfil de citocinas

O uso de imunossupressores clássicos, principalmente o metotrexato, foi associado a importante supressão de citocinas pró‐inflamatórias (fig. 1). Para alguns mediadores, como IL‐17 e TNF‐α, o efeito supressor do metotrexato foi ainda maior do que o observado em pacientes em uso de biológicos anti‐TNF ou anti‐IL. Os níveis basais de IL‐6 aumentaram significantemente em pacientes com taxas de sobrevida da medicação mais baixas (fig. 2).

Figura 1.

Níveis séricos de citocinas em pacientes com psoríase de acordo com o tipo de terapia imunossupressora basal no momento da inclusão. Os dados são mostrados como distribuição de dispersão de valores individuais em gráficos de barras representando níveis de medianas de cada citocina. IL, interleucina; TNF, fator de necrose tumoral; IFN, interferon; CS, controles saudáveis; Sem, pacientes com psoríase sem uso de imunossupressores sistêmicos; Clássico, pacientes com psoríase em uso de imunossupressores clássicos; α‐TNF, pacientes com psoríase em uso de agentes antifator de necrose tumoral; α‐IL, pacientes com psoríase em uso de agentes anti‐IL. Os valores de p para todos os grupos que apresentaram diferença significante são mostrados na parte inferior de cada gráfico. Valores de p não significantes (> 0,05) não são representados.

(0.64MB).
Figura 2.

Níveis séricos de citocinas em pacientes com psoríase de acordo com a sobrevida do medicamento estratificada por 1 a 4 anos e 5 a 6 anos. Os dados são mostrados como distribuição de dispersão de valores individuais em gráficos de barras representando níveis médios de cada citocina. IL, interleucina; TNF, fator de necrose tumoral; IFN, interferon; CS, controles saudáveis. Os valores de p para todos os grupos que apresentaram diferença significante são mostrados na parte inferior de cada gráfico. Valores de p não significantes (> 0,05) não são representados.

(0.54MB).
Análise de sobrevida de medicamento

A análise univariada (tabela 1) mostrou que os valores basais de PASI (p=0,038), DLQI (p<0,001) e NAPSI (p<0,001) foram significantemente maiores nos pacientes que interromperam o tratamento sistêmico. A IL‐6 foi o único marcador inflamatório significantemente elevado nos pacientes que interromperam a medicação basal (p=0,002).

No presente modelo multivariado, foi observado que cada elevação de um ponto no escore de DLQI elevou a chance de mudança de tratamento em 1,04 vezes com IC95% muito estreitos (HR=1,04; IC95% 1,01–1,07; p=0,012). Além disso, pacientes que apresentavam níveis basais de IL‐6 iguais ou acima do valor mediano da população total tiveram chance quase duas vezes maior de interromper o tratamento sistêmico do que pacientes com níveis mais baixos do marcador pró‐inflamatório (HR=1,99; IC95% 1,29–3,08; p=0,002; fig. 3). Informações detalhadas relacionadas à análise de subgrupos podem ser encontradas no Arquivo Suplementar 1 (tabelas A e B).

Figura 3.

Curva de sobrevida mostrando o efeito conjunto dos dois principais preditores de interrupção da medicação: a interleucina (IL)‐6 e o Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI). Pode‐se observar que os pacientes com níveis mais elevados de DLQI e IL‐6 tiveram quase 75% de chance de mudança do tratamento sistêmico no período de seguimento. mIL6, escores medianos de IL‐6da população atual (0=abaixo do valor mediano; 1=acima do valor mediano). mDLQI, escore DLQI da população atual; 0=abaixo de 5; 1=acima ou igual a 5.

(0.12MB).
Discussão

A psoríase é doença inflamatória complexa.19 É didático considerar que o início da cascata inflamatória é causado conjuntamente por estímulos de fatores ambientais associados à suscetibilidade genética.20,21 Esses estímulos ativam células apresentadoras de antígenos, macrófagos e células dendríticas para produzir citocinas coordenadoras (TNF, IL‐23, IFN).20 Subsequentemente, a ativação das vias Th1 e Th17 resulta na ativação de citocinas finais, como IL‐17.22 Por fim, queratinócitos inflamados também expressam mediadores inflamatórios.19

A utilidade de medir citocinas no sangue de pacientes com doenças da pele está em debate. Embora a maioria dos estudos destaque os efeitos autócrinos e parácrinos desses mediadores na psoríase, praticamente todas as citocinas envolvidas têm efeito semelhante ao endócrino.23,24 Cataldi et al. descobriram que os mediadores plasmáticos da via Th17 eram significantemente maiores em uma população de 70 pacientes com psoríase do que em um grupo de controle.25

No presente estudo, a elevação de IL‐6 foi o marcador pró‐inflamatório mais consistente para interrupção do tratamento. Embora a IL‐6 seja um mediador pró‐inflamatório, o uso de tocilizumabe, um biológico humanizado recombinante anti‐IL‐6, levou a resultados imprevisíveis na psoríase.26,27 Estudos que avaliaram o ambiente inflamatório da pele não incluíram a expressão da IL‐6 na principal via patogênica da psoríase. Nakajima et al., em 2010, descobriram que a IL‐6 não era crucial para o desenvolvimento de dermatite semelhante à psoríase independente de células T em um modelo murino.28 O mesmo resultado foi encontrado para IL‐17, um dos principais alvos modernos para o tratamento da psoríase, mostrando que o perfil inflamatório humano pode ser imprevisível.28

Curiosamente, em concordância com os achados do presente estudo, dados anteriores que avaliaram populações menores reforçam o papel da IL‐6 circulante na previsão da resposta ao tratamento na psoríase. Zalewska et al. descobriram que os níveis plasmáticos de IL‐6 eram consistentemente elevados em 106 pacientes com psoríase não tratados e que níveis elevados desses mediadores estavam relacionados a uma resposta insatisfatória ao tratamento.29 Além disso, vários estudos relacionaram os níveis de IL‐6 circulante ao perfil de inflamação sistêmica de pacientes com psoríase, incluindo a ocorrência de artrite psoriásica e dislipidemia.30‐37

É possível que a IL‐6 não seja muito importante para desencadear a cascata inflamatória da psoríase no ambiente cutâneo, mas seu efeito supressor nas células T reguladoras pode explicar por que esse mediador é um marcador muito importante para a resposta ao tratamento.38 Além disso, estudos anteriores mostraram que a IL‐6 é um dos mediadores inflamatórios com os efeitos sistêmicos mais importantes.23 A modulação conjunta de IL‐6 e outras citocinas, como a obtida por inibidores de Janus quinase, pode ser estratégia interessante para casos refratários, como demonstrado por ensaios clínicos de fase dois.39

Os medicamentos clássicos, principalmente o metotrexato, foram associados a níveis mais baixos de TNF e IL‐17 (figs. 1 e 2). Considerando que o metotrexato é clinicamente menos eficaz do que os biológicos, levantou‐se a hipótese de que uma supressão intensa dos dois principais mediadores da psoríase não está diretamente correlacionada com as respostas ao tratamento. Por outro lado, pacientes que respondem ao metotrexato podem apresentar quadros mais leves de psoríase e, consequentemente, níveis mais baixos de TNF e IL‐17. Infelizmente, no presente estudo não foram medidas as citocinas inflamatórias em diferentes momentos. A avaliação seriada de longo prazo desses marcadores pode oferecer melhores pistas para à patogênese da psoríase.

Além disso, no presente estudo, escores ruins de marcadores clínicos tradicionais, incluindo PASI, DLQI e NAPSI, foram significantemente relacionados à redução da sobrevida do medicamento. Esse resultado era esperado, uma vez que esses parâmetros são preditores internacionalmente reconhecidos de troca de medicamentos. O índice de qualidade de vida (DLQI) teve a maior influência na sobrevida medicamentosa entre os escores clínicos avaliados. A principal limitação de qualquer estudo de coorte é a presença de fatores de confusão que não podem ser tratados por randomização. Entretanto, os resultados de IL‐6 foram consistentes na análise laboratorial, na análise univariada e no modelo multivariado. Esse resultado também representa uma reprodução de estudos anteriores em populações menores.31 Além disso, o objetivo do presente estudo foi apenas medir os níveis basais de citocinas como marcadores de longo prazo para a gravidade da psoríase. Múltiplas medidas em diferentes momentos podem ajudar a elucidar o papel dos marcadores séricos na evolução da psoríase e seu tratamento.

Conclusão

O presente estudo mostrou que a qualidade de vida reduzida e os níveis séricos elevados de IL‐6 foram preditores da baixa sobrevida de medicamento em pacientes com psoríase moderada a grave. Também pode‐se concluir que, embora a IL‐6 não seja o mediador mais importante da via inflamatória no ambiente cutâneo, é um biomarcador candidato interessante para predizer a resposta sistêmica ao tratamento da psoríase.

Suporte financeiro

A pesquisa recebeu suporte financeiro da Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP‐DF); Números de concessão: FINATEC 7044 e 7155; e da Fundação La Roche Posay.

Contribuição dos autores

Natália Ribeiro de Magalhães Alves: Investigação, redação – rascunho original, redação – revisão e edição.

Patrícia Shu Kurizky: Investigação, redação – rascunho original, redação – revisão e edição, administração do projeto, supervisão.

Licia Maria Henrique da Mota: Investigação, redação – revisão e edição, supervisão.

Cleandro Pires de Albuquerque: Investigação, redação – revisão e edição.

Juliana Tomaz Esper: Investigação.

Aridne Souza Costa Campos: Investigação.

Vitória Pereira Reis: Investigação.

Henrique Metzker Ferro: Investigação.

Natalia Gil‐Jaramillo: Investigação.

Joaquim Pedro Brito‐de‐Sousa: Investigação.

Luana Cabral Leão Leal: Investigação.

Otávio de Toledo Nóbrega: Investigação, redação – revisão e edição, supervisão.

Carla Nunes de Araújo: Investigação, redação – rascunho original, supervisão.

Agenor de Castro Moreira dos Santos Júnior: Investigação, redação – rascunho original.

Gladys Aires Martins: Investigação, supervisão.

Olindo Assis Martins Filho: Investigação, redação – rascunho original, redação – revisão e edição, supervisão.

Ciro Martins Gomes: Investigação, redação – revisão e edição, administração do projeto, obtenção de financiamento.

Conflito de interesses

Nenhum.

Agradecimentos

Os autores agradecem a todos os funcionários da Universidade de Brasília pelo apoio incondicional à equipe de pesquisa.

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Como citar este artigo: Alves NR, Kurizky PS, da Mota LM, de Albuquerque CP, Esper JT, Campos AS, et al. Elevated serum IL‐6 levels predict treatment interruption in patients with moderate to severe psoriasis: a 6‐year real‐world cohort study. An Bras Dermatol. 2024;99:34–42.

Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia, Hospital Universitário de Brasília, Brasília, DF, Brasil; Instituto René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Fiocruz Minas, Belo Horizonte, MG, Brasil.

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