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&#233; geralmente muito baixa&#46; Por exemplo&#44; s&#227;o observados cerca de 5&#44;76 casos de s&#237;ndrome de Stevens&#8208;Johnsons &#40;SSJ&#41; e de necr&#243;lise epid&#233;rmica t&#243;xica &#40;NET&#41; em cada um milh&#227;o de pessoas por ano&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a> Quando tais rea&#231;&#245;es s&#227;o observadas&#44; a literatura indica que a mortalidade total pode ser de 30&#37;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> 38&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> ou 32&#37;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os principais f&#225;rmacos que induzem erup&#231;&#227;o medicamentosa grave s&#227;o antibi&#243;ticos&#44; antiepil&#233;pticos&#44; anti&#8208;inflamat&#243;rios n&#227;o esteroidais &#40;AINEs&#41; e alopurinol&#46; Os dados da literatura indicam que os principais medicamentos causadores foram os antibi&#243;ticos &#40;NET&#44; 40&#37;&#59; SSJ&#44; 40&#37;&#41; e analg&#233;sicos &#40;NET&#44; 23&#37;&#59; SSJ&#44; 33&#37;&#41;&#59; entre os antibi&#243;ticos&#44; sulfa e &#946;&#8208;lact&#226;micos foram os principais agentes causadores de RCA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a> O espectro de f&#225;rmacos que induzem RCA varia substancialmente em diferentes condi&#231;&#245;es cl&#237;nicas&#46; A identifica&#231;&#227;o dos medicamentos causadores n&#227;o s&#243; permite a interrup&#231;&#227;o precoce do processo&#44; mas tamb&#233;m melhora o progn&#243;stico&#46; Considerando&#8208;se que os dados epidemiol&#243;gicos sobre RCA s&#227;o limitados na China&#44; os autores analisaram pacientes hospitalizados com erup&#231;&#227;o medicamentosa na China central para identificar os principais medicamentos que causam RCA na popula&#231;&#227;o chinesa&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Pacientes</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este foi um estudo retrospectivo observacional que incluiu 482 pacientes com RCA admitidos no Hospital N&#176;&#46; 1 de Wuhan de 2010 e 2011 e 126 pacientes com RCAG internados no Hospital Xiangya de 2009 a 2014 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46; As informa&#231;&#245;es gerais dos pacientes&#44; os medicamentos causadores&#44; manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas e os desfechos foram analisados&#46; O diagn&#243;stico de erup&#231;&#227;o medicamentosa foi feito com base na hist&#243;ria de uso de medica&#231;&#227;o do paciente&#44; manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas e per&#237;odo de lat&#234;ncia&#44; descartaram&#8208;se outras doen&#231;as infecciosas e erup&#231;&#245;es cut&#226;neas semelhantes&#46; Observou&#8208;se redu&#231;&#227;o ou elimina&#231;&#227;o completa das erup&#231;&#245;es ap&#243;s a interrup&#231;&#227;o do f&#225;rmaco causador&#46; A erup&#231;&#227;o medicamentosa manifestou&#8208;se de maneira t&#237;pica e sim&#233;trica&#44; com colora&#231;&#227;o vermelha brilhante e prurido&#46; Se os pacientes tomassem v&#225;rios medicamentos&#44; a determina&#231;&#227;o do f&#225;rmaco causador era mais dif&#237;cil&#46; Nesses casos&#44; o medicamento suspeito foi determinado pelos m&#233;dicos assistentes&#46; O estudo incluiu apenas casos nos quais os f&#225;rmacos causadores foram identificados de forma conclusiva em pacientes que n&#227;o usassem mais do que cinco medicamentos&#46; Casos de RCA com medicamentos apenas prov&#225;veis ou desconhecidos foram exclu&#237;dos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Classifica&#231;&#227;o das manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; as erup&#231;&#245;es foram divididas em duas categorias&#58; 1&#41; RCA&#58; erup&#231;&#227;o fixa medicamentosa&#44; erup&#231;&#227;o urticariforme&#44; erup&#231;&#227;o morbiliforme&#8208;escarlatiniforme&#44; erup&#231;&#227;o medicamentosa eczematosa&#44; 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&#40;1&#41; antibi&#243;ticos&#59; &#40;2&#41; analg&#233;sicos&#8208;antipir&#233;ticos&#44; tais como aspirina e paracetamol&#44; entre outros&#59; &#40;3&#41; hipn&#243;ticos sedativos e drogas antiepil&#233;pticas&#44; como fenobarbital&#44; fenito&#237;na s&#243;dica&#44; carbamazepina etc&#46;&#59; &#40;4&#41; soros e vacinas&#44; tais como antitoxina tet&#226;nica&#44; vacina antirr&#225;bica&#44; soro antiof&#237;dico etc&#46;&#59; &#40;5&#41; agentes biol&#243;gicos&#46; Al&#233;m disso&#44; o medicamento anti&#8208;hiperuricemia alopurinol&#44; medicamentos antitireoidianos e fenotiaz&#237;nicos tamb&#233;m foram inclu&#237;dos&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas as vari&#225;veis num&#233;ricas deste artigo foram apresentadas como m&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>erro padr&#227;o da m&#233;dia &#40;EPM&#41;&#46; O teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student foi aplicado nas vari&#225;veis num&#233;ricas de amostras independentes&#46; Nas vari&#225;veis categ&#243;ricas &#40;dados de grupos enumerados&#41;&#44; usou&#8208;se o teste de qui&#8208;quadrado&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">software</span> SPSS v&#46;&#160;13&#46;0 &#40;SPSS&#44; Inc&#46; &#8211; Chicago&#44; IL&#44; EUA&#41; foi usado para a an&#225;lise dos dados&#46; Valores&#8208;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 foram considerados significativos&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">482 casos de RCA</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre os 482 casos de RCA no Hospital Wuhan n&#176; 1&#44; a diferen&#231;a entre o n&#250;mero de pacientes do sexo masculino e feminino n&#227;o foi estatisticamente significativa &#40;49&#37;&#44; 238&#47;482 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 51&#37;&#44; 244&#47;482&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;05&#41;&#46; A distribui&#231;&#227;o et&#225;ria entre homens e mulheres n&#227;o foi estatisticamente diferente &#40;48&#44;71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;90 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 46&#44;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;26 anos&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;05&#41;&#46; A maior incid&#234;ncia de RCA foi observada na faixa entre 51 e 60 anos&#59; as faixas et&#225;rias entre 71 e 80&#44; 81 e 90&#44; 0 e 10 e 11 e 20 anos apresentaram a menor incid&#234;ncia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Os pacientes foram divididos em dois grupos&#58; &#8220;medicamento &#250;nico&#8221; e &#8220;medicamentos combinados&#8221;&#46; Os f&#225;rmacos causadores foram ent&#227;o subdivididos em subcategorias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46; No grupo medicamento &#250;nico&#44; os mais frequentes foram antibi&#243;ticos &#40;48&#37;&#44; 201&#47;420&#41;&#44; seguidos por medicamentos tradicionais chineses &#40;16&#37;&#44; 66&#47;420&#41; e alopurinol &#40;9&#37;&#44; 38&#47;420&#41;&#46; Esses foram seguidos por AINEs&#44; drogas antiepil&#233;pticas hipn&#243;ticas sedativas&#44; nitroimidazol&#44; anti&#8208;hipertensivos e agentes modificadores de lip&#237;dios&#44; soros e vacinas&#44; medicamentos para o sistema digestivo&#44; agentes biol&#243;gicos&#44; antif&#250;ngicos&#44; antitireoidianos e antivirais&#46; Outros agentes inclu&#237;ram f&#225;rmacos contra hiperplasia prost&#225;tica&#44; pesticidas e manga&#44; entre outros&#46; No grupo medicamentos combinados&#44; a combina&#231;&#227;o mais comum foi a de antibi&#243;ticos com outros f&#225;rmacos&#46; Nesse grupo&#44; 34&#37; &#40;21&#47;62&#41; dos participantes associa&#231;&#227;o de antibi&#243;ticos&#46; Antibi&#243;ticos combinados com outros f&#225;rmacos&#44; como soros&#44; analg&#233;sicos antipir&#233;ticos&#44; anticoagulantes&#44; antivirais e medicamentos tradicionais chineses&#44; foram observados em 27&#37; &#40;17&#47;62&#41; dos pacientes desse grupo&#46; A terceira principal combina&#231;&#227;o foi a de antibi&#243;ticos com nitroimidazol&#44; representando 13&#37; &#40;8&#47;62&#41;&#44; seguida pela combina&#231;&#227;o de dois medicamentos tradicionais chineses&#44; combina&#231;&#227;o de dois medicamentos antiepil&#233;ticos e combina&#231;&#227;o de dois nitroimidaz&#243;licos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre esses antibi&#243;ticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a>&#41;&#44; os &#946;&#8208;lact&#226;micos foram os mais frequentemente usados &#40;46&#37;&#44; 92&#47;201&#41;&#44; seguidos pelas furanonas &#40;22&#37;&#44; 44&#47;201&#41;&#44; lincomicina &#40;12&#37;&#44; 24&#47;201&#41;&#44; quinolona &#40;12&#37;&#44; 24&#47;201&#41;&#44; macrol&#237;deos &#40;4&#37;&#41; e sulfonamidas &#40;3&#37;&#41;&#46; Entre os &#946;&#8208;lact&#226;micos&#44; a amoxicilina foi a mais usada &#40;43&#37;&#44; 40&#47;92&#41;&#46; Entre as furanonas&#44; a mais comum foi o nifuratel &#40;95&#37;&#44; 42&#47;44&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O sistema de codifica&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">Anatomical Therapeutic Chemical</span> &#40;ATC&#41; divide os medicamentos em diferentes grupos de acordo com o &#243;rg&#227;o ou sistema nos quais atuam&#44; ou com base em suas caracter&#237;sticas terap&#234;uticas e qu&#237;micas&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">126 casos de RCAG</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre os 126 casos de RCAG no Hospital Xiangya&#44; 43&#44;50&#37; &#40;385&#47;885&#41; dos pacientes usavam mais de cinco drogas&#46; Os pacientes que tomavam mais de cinco drogas foram exclu&#237;dos&#44; uma vez que era excessivamente complicado determinar os medicamentos culpados e&#47;ou fazer a an&#225;lise estat&#237;stica&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A raz&#227;o entre homens e mulheres foi de 1 &#40;43&#37;&#44; 54&#47;126&#41; para 1&#44;33 &#40;57&#37;&#44; 72&#47;126&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;05&#41;&#46; A m&#233;dia de idade dos pacientes do sexo masculino foi de 48&#44;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;65 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 43&#44;79<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;30 anos entre as pacientes do sexo feminino &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;05&#41;&#46; A idade variou de 2 a 86 anos&#46; Pacientes com idade inferior a 10 anos e aqueles entre 71 a 90 anos apresentaram as menores taxas de incid&#234;ncia&#58; cinco &#40;4&#37;&#44; 5&#47;126&#41; e dez casos &#40;8&#37;&#44; 10&#47;126&#41;&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; A maior incid&#234;ncia foi observada na faixa entre 41 a 50 anos&#44; com propor&#231;&#227;o de 16&#37; &#40;20&#47;126&#41;&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabela 4</a> apresenta os tipos dermatol&#243;gicos de RCAG&#46; O eritema multiforme grave foi o tipo mais comum de RCAG&#44; representou 38&#37; &#40;48&#47;126&#41;&#46; O segundo tipo mais comum foi a pustulose exantem&#225;tica&#44; representou 26&#37; &#40;33&#47;126&#41;&#46; NET foi um tipo raro&#44; representou 2&#37; &#40;3&#47;126&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No grupo de medicamentos &#250;nicos&#44; os mais comuns foram os sedativos&#8208;hipn&#243;ticos e antiepil&#233;pticos&#44; representaram 39&#37; &#40;18&#47;46&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabela 5</a>&#41;&#46; Antibi&#243;ticos &#40;22&#37;&#44; 10&#47;46&#41; e alopurinol &#40;15&#37;&#44; 7&#47;46&#41; foram a segunda e terceira categorias que mais frequentemente induziram RCAG&#46; Eles foram seguidos por medicamentos tradicionais chineses ou a combina&#231;&#227;o desses com medicamentos ocidentais&#44; nitroimidazol&#44; dapsona&#44; soro e vacina e medicamentos para o sistema digestivo&#46; Outros agentes &#40;como frutas&#44; verduras e p&#237;lulas diet&#233;ticas&#41; n&#227;o foram inclu&#237;dos no grupo de medicamentos isolados&#44; uma vez que n&#227;o induziram RCAG&#46; Entre os sedativos&#8208;hipn&#243;ticos e antiepil&#233;pticos&#44; a carbamazepina foi o medicamento &#250;nico mais usado &#40;89&#37;&#44; 16&#47;18&#41;&#46; Entre os antibi&#243;ticos&#44; os &#946;&#8208;lact&#226;micos foram os que mais induziram RCAG&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No grupo medicamentos combinados&#44; considerando&#8208;se que os f&#225;rmacos foram combinados aleatoriamente&#44; este estudo analisou apenas a frequ&#234;ncia de combina&#231;&#245;es duplas&#44; triplas&#44; qu&#225;druplas e qu&#237;ntuplas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabela 5</a>&#41;&#46; A combina&#231;&#227;o dupla foi observada em 43&#37; &#40;34&#47;80&#41;&#59; a combina&#231;&#227;o tripla foi respons&#225;vel por 29&#37; &#40;23&#47;80&#41;&#59; a qu&#225;drupla&#44; por 18&#37; &#40;14&#47;80&#41; e a qu&#237;ntupla&#44; por 11&#37; &#40;9&#47;80&#41;&#46; A combina&#231;&#227;o de f&#225;rmacos foi mais complexa entre os casos de RCAG do que RCA&#59; por exemplo&#44; alguns pacientes tinham antibi&#243;ticos combinados com antivirais&#44; soros ou medicamentos tradicionais chineses&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discuss&#227;o</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste estudo&#44; foram avaliados 608 casos de erup&#231;&#227;o medicamentosa em uma amostra de pacientes da China central&#46; A an&#225;lise de 482 casos de RCA sugere que homens e mulheres tinham chances iguais de desenvolver RCA&#44; cuja incid&#234;ncia foi maior na faixa entre 51 e 60 anos&#46; Os principais medicamentos suspeitos pertenceram &#224;s seguintes categorias&#58; 1&#41; antibi&#243;ticos&#58; os &#946;&#8208;lact&#226;micos foram os antibi&#243;ticos mais usados&#59; 2&#41; medicamentos tradicionais chineses ou combina&#231;&#227;o entre esses e medicamentos ocidentais&#59; 3&#41; alopurinol&#59; 4&#41; AINEs&#59; 5&#41; f&#225;rmacos antiepil&#233;pticos hipn&#243;ticos sedativos&#59; 6&#41; nitroimidazol&#59; 7&#41; anti&#8208;hipertensivos e agentes modificadores de lip&#237;deos&#59; 8&#41; soro e vacina&#59; 9&#41; medicamentos para o sistema digestivo&#59; 10&#41; agentes biol&#243;gicos&#46; Neste estudo&#44; as tr&#234;s principais categorias de medicamentos indutores de RCA foram os antibi&#243;ticos&#44; os medicamentos tradicionais chineses e o alopurinol&#46; &#946;&#8208;lact&#226;micos&#44; furanonas e clindamicina foram os tr&#234;s principais subgrupos de antibi&#243;ticos que induziram RCA&#46; Consistente com relatos anteriores&#44; os &#946;&#8208;lact&#226;micos foram os antibi&#243;ticos que mais comumente induziram erup&#231;&#227;o medicamentosa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;15</span></a> Amplamente usados na China&#44; os medicamentos tradicionais chineses &#40;inclusive ervas&#44; medicamentos de patente chinesa&#44; a combina&#231;&#227;o de medicamentos tradicionais chineses e medicamentos ocidentais e inje&#231;&#245;es de medicamentos chineses&#41; foram o segundo principal causador de RCA na China central&#46; Devido ao uso indevido de medicamentos tradicionais chineses&#44; problemas farmac&#234;uticos&#44; ingredientes espec&#237;ficos&#44; componentes complexos da medicina chinesa ou talvez intera&#231;&#227;o com outros f&#225;rmacos&#44; o achado de erup&#231;&#227;o medicamentosa induzida pela medicina chinesa &#233; comum&#46; Se os ingredientes dos medicamentos tradicionais chineses n&#227;o estiverem claramente listados&#44; a combina&#231;&#227;o desses com outros medicamentos deve ser mais cuidadosa&#44; especialmente quando os pacientes apresentam hist&#243;rico de alergia e uso de m&#250;ltiplos f&#225;rmacos&#46; A furanona n&#227;o &#233; uma causa comum de erup&#231;&#227;o medicamentosa&#44; mas ficou em segundo lugar entre os antibi&#243;ticos que induziram RAC&#46; Esse achado pode estar relacionado ao suposit&#243;rio vaginal nifuratel&#44; amplamente usado na cidade de Wuhan&#46; Isso sugere que Wuhan deve prestar uma aten&#231;&#227;o especial aos &#946;&#8208;lact&#226;micos &#40;como a amoxicilina e o medicamento suposit&#243;rio ginecol&#243;gico nifuratel&#41;&#44; devido ao alto &#237;ndice de rea&#231;&#245;es adversas&#44; e considerar a mudan&#231;a para outro fornecedor&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram observados 126 casos de RCAG&#44; mais comuns na faixa entre 40 e 70 anos&#46; RCAG foi mais frequentemente observada em mulheres&#44; mas essa diferen&#231;a n&#227;o apresentou signific&#226;ncia estat&#237;stica&#46; Os tr&#234;s principais medicamentos que induziram RCAG foram sedativos&#8208;hipn&#243;ticos e antiepil&#233;pticos&#44; antibi&#243;ticos e alopurinol&#46; Entre os sedativos&#8208;hipn&#243;ticos e antiepil&#233;pticos&#44; a carbamazepina foi o f&#225;rmaco mais frequentemente usado e o medicamento &#250;nico que mais frequentemente induziu RCAG&#46; Dentre os antibi&#243;ticos&#44; os &#946;&#8208;lact&#226;micos foram os que mais induziram RCAG&#46; O alopurinol foi o terceiro f&#225;rmaco que mais induziu RCAG&#44; o que &#233; consistente com relatos anteriores que indicam que esse achado &#233; frequente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;19</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entretanto&#44; verificou&#8208;se que a maioria dos pacientes que apresentavam RCAG usava uma combina&#231;&#227;o de f&#225;rmacos e tinham um hist&#243;rico de medica&#231;&#227;o complexo&#44; tomavam tr&#234;s&#44; quatro ou cinco medicamentos&#46; Em compara&#231;&#227;o com o grupo &#8220;uso combinado de f&#225;rmacos&#8221; nas RCA&#44; os pacientes com RCAG tinham mais combina&#231;&#245;es de medicamentos e mais tipos de RCAG&#46; Independentemente do tipo da doen&#231;a prim&#225;ria&#44; os pacientes com RCAG geralmente usam mais medicamentos&#44; o que aumenta bastante a incid&#234;ncia dessa complica&#231;&#227;o&#46; Para diminuir a incid&#234;ncia de RCAG &#233; importante evitar a intera&#231;&#227;o entre diferentes medicamentos&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar dos resultados&#44; este estudo apresenta algumas limita&#231;&#245;es&#46; O pequeno tamanho da amostra &#233; um deles&#46; Nosso estudo analisou apenas os pacientes com RCAG que usaram no m&#225;ximo cinco medicamentos&#44; pois se acredita que esses casos sejam muito complexos para se determinarem os medicamentos culpados ou fazer an&#225;lises estat&#237;sticas&#46; Desse modo&#44; alguns dados significativos desses casos graves foram eliminados&#44; nos quais o hist&#243;rico de medica&#231;&#227;o &#233; complicado&#46; Essa estimativa pode ter sub&#8208;representado as RCAG no Hospital Xiangya&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclus&#245;es</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na regi&#227;o central da China&#44; o sexo do paciente n&#227;o afetou a incid&#234;ncia de RCA e RCAG&#46; A maior incid&#234;ncia de RCA foi observada na faixa entre 51&#8211;60 anos&#46; Os tr&#234;s principais medicamentos que induziram as RCA foram os antibi&#243;ticos&#44; os medicamentos tradicionais chineses e o alopurinol&#46; Entre os antibi&#243;ticos&#44; &#946;&#8208;lact&#226;micos&#44; nitrofuranos e lincomicina foram as tr&#234;s principais categorias que induziram RCA&#46; No entanto&#44; RCAG s&#227;o comumente vistas na faixa entre 41 a 50 anos&#46; Os tr&#234;s principais medicamentos que induziram RCAG foram sedativos&#8208;hipn&#243;ticos e antiepil&#233;pticos&#44; antibi&#243;ticos e alopurinol&#46; Entre os sedativos&#8208;hipn&#243;ticos e antiepil&#233;pticos&#44; a carbamazepina foi o f&#225;rmaco mais frequentemente usado e o medicamento &#250;nico que mais frequentemente induziu RCAG&#46; Dentre os antibi&#243;ticos&#44; os &#946;&#8208;lact&#226;micos foram o que mais induziram RCAG&#46; Apesar dos resultados&#44; este estudo apresenta algumas limita&#231;&#245;es&#58; o pequeno tamanho da amostra&#44; o desenho retrospectivo&#44; a coleta de RCA e RCAG em diferentes intervalos de tempo e locais e a exclus&#227;o de pacientes que tomavam mais de cinco medicamentos&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Suporte financeiro</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Doa&#231;&#245;es da National Science Foundation of China &#40;N&#176;&#46; 81603200&#41;&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jun Zhao&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lei Hu&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lihua Zhang&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Maosong Zhou&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lichen Gao&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lin Cheng&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflitos de interesse</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Hospital Xiangya&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2009&#8211;2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">126&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes com erup&#231;&#227;o medicamentosa grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ranking&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmacos causadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#243;digos ATC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; subtotal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37; vs&#46; total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Uso de medicamento &#250;nico</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Antibi&#243;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">A07AA&#44; C05AB&#44; D01AA&#44; D06A&#44; D06AX&#44; G01AA&#44; J02AA&#44; J04AB&#44; R02AB&#44; R02AB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">201&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ervas e medicamentos tradicionais chineses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alopurinol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M04AA01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AINEs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M01A&#44; M01AX&#44; S01BC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sedativos&#8208;hipn&#243;ticos e antiepil&#233;pticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N05C e N03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nitroimidazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P01AB&#44; P01CA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti&#8208;hipertensivos e agentes modificadores de lip&#237;dios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C02 e C10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Soro e vacina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">G03GA03&#44; J06AA03&#44; J06AA06 e J07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Medicamentos para o sistema digestivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">A09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agentes biol&#243;gicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B05A&#44; L03AB&#44; L03AC&#44; L04AB etc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antif&#250;ngicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prepara&#231;&#245;es antitireoidianas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H03B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antivirais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S01AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Outros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Subtotal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">420&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">87&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="8" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Uso de medicamentos combinados</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antibi&#243;ticos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antibi&#243;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S01AA30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antibi&#243;ticos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>outros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S01AA20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antibi&#243;ticos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nitroimidazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ervas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ervas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Antiepil&#233;pticos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antiepil&#233;pticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nitroimidazol<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nitroimidazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Outros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Subtotal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#243;digos ATC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#946;&#8208;lact&#226;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">J01C&#44; J01CR&#44; J01D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">92&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Furanona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D08AF&#44; J01XE&#44; P01CC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lincomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">J01FF02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quinolona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">J01M&#44; J01MA&#44; J01MBS01AE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macrol&#237;deos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">J01FA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sulfonamidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A07AB&#44; C03BA&#44; C03CA&#44; D06BA&#44; G01AE&#44; S01AB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Outras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Total</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">201</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">100&#37;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipos de RCAG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Feminino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eritema multiforme&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pustulose exantem&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Stevens&#8208;Johnsons&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Necr&#243;lise epid&#233;rmica t&#243;xica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eritrodermia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Outra erup&#231;&#227;o medicamentosa grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">29&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">126&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ranking&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmacos causadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#243;digos ATC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; subtotal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Uso de medicamento &#250;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sedativos&#8208;hipn&#243;ticos e antiepil&#233;pticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N05C e N03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antibi&#243;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A07AA&#44; C05AB&#44; D01AA&#44; D06A&#44; D06AX&#44; G01AA&#44; J02AA&#44; J04AB&#44; R02AB&#44; R02AB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alopurinol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M04AA01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ervas e medicamentos tradicionais chineses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nitroimidazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P01AB&#44; P01CA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dapsona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">J04BA02&#44; D10AX05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Soro e vacina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">G03GA03&#44; J06AA03&#44; J06AA06 e J07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Medicamentos para o sistema digestivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Subtotal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Uso de medicamentos combinados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dois f&#225;rmacos combinados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tr&#234;s f&#225;rmacos combinados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Quatro f&#225;rmacos combinados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Journal Information
Vol. 94. Issue 6.
Pages 664-670 (1 November 2019)
Visits
11207
Vol. 94. Issue 6.
Pages 664-670 (1 November 2019)
Investigação
Open Access
Fármacos causadores de reações cutâneas induzidas por medicamentos na China central: análise de 608 casos
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Jun Zhaoa,b, Lei Huc, Lihua Zhangd,e, Maosong Zhouf, Lichen Gaog, Lin Chengd,h,i,j,
Corresponding author
kjade.cheng@gmail.com

Autor para correspondência.
a Escola de Oftalmologia e Optometria, Universidade de Shenzhen, Shenzhen, China
b Hospital Oftalmológico de Shenzhen, Universidade de Jinan, Instituto Oftalmológico de Shenzhen, Shenzhen, China
c Departamento de Farmácia, Hospital Popular da Universidade de Pequim, Pequim, China
d Departamento de Farmacologia Clínica, Hospital Xiangya, Universidade do Centro‐Sul, Changsha, China
e Instituto de Farmacologia Clínica, Laboratório Central de Farmacogenética de Hunan, Universidade do Centro‐Sul, Changsh, China
f Departamento de Dermatologia, Oitavo Hospital Popular de Changsha, Changsha, China
g Departamento de Oncologia, Instituto do Câncer, Hospital Central de Changsha, Changsha, China
h Laboratório Estadual Central de Oftalmologia, Centro Oftalmológico de Zhongshan, Universidade Sun Yat‐sen, Guangzhou, China
i Instituto de Pesquisa em Ciências Visuais de Shenzhen, Shenzhen, China
j Escola de Oftalmologia e Optometria, Hospital Oftalmológico, Universidade Médica de Wenzhou, Wenzhou, China
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Tables (5)
Tabela 1. Dados dos pacientes de três unidades diferentes
Tabela 2. Categorias de fármacos causadores em 482 casos de reações adversas cutâneas
Tabela 3. Categorias de fármacos causadores em 482 casos de reações adversas cutâneas graves
Tabela 4. Tipos dermatológicos de 126 casos de reações cutâneas adversas graves
Tabela 5. Categorias de fármacos causadores em 126 casos de reações cutâneas adversas graves
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Resumo
Fundamentos

Os relatos sobre os fármacos causadores de reações cutâneas adversas na China são indefinidos; diferentes regiões relataram que o espectro de medicamentos difere substancialmente em diferentes condições clínicas.

Objetivo

Investigar os fármacos que causaram reações cutâneas.

Métodos

Os relatos de reações adversas a medicamentos da região central da China foram coletados e divididos em dois grupos: reações cutâneas adversas e reações cutâneas adversas graves. Os casos foram revisados retrospectivamente para identificar os fármacos responsáveis.

Resultados

A proporção entre homens e mulheres foi igual tanto para reações cutâneas adversas quanto reações cutâneas adversas graves. Nas reações cutâneas adversas (n=482), a maior incidência foi observada na faixa entre 51‐60 anos e os três principais medicamentos causadores foram antibióticos (48%), medicamentos tradicionais chineses (16%) e alopurinol (9%). Nas reações cutâneas adversas graves(n=126), a maior incidência foi observada na faixa entre 41–50 anos e os três principais medicamentos causadores foram sedativos‐hipnóticos e antiepilépticos (39%), antibióticos (22%) e alopurinol (15%). A carbamazepina foi o fármaco mais frequentemente usado de forma isolada (16/18) em sedativos‐hipnóticos e antiepilépticos. Dentre os antibióticos, os β‐lactâmicos foram o que mais induziram reações cutâneas adversas e reações cutâneas adversas graves.

Limitações do estudo

O pequeno tamanho da amostra, o desenho retrospectivo, a coleta de reações cutâneas adversas e reações cutâneas adversas graves em diferentes intervalos de tempo e locais e a exclusão de pacientes que tomavam mais de cinco medicamentos são limitações do estudo.

Conclusões

O sexo dos pacientes não afetou a incidência de reações cutâneas adversas e reações cutâneas adversas graves. Os três principais medicamentos que induziram reações cutâneas adversas foram antibióticos, medicamentos tradicionais chineses e alopurinol, enquanto aqueles que induziram reações cutâneas adversas graves foram sedativos‐hipnóticos e antiepilépticos, antibióticos e alopurinol. A carbamazepina foi o fármaco usado isoladamente que mais frequentemente induziu reações cutâneas adversas graves. Dentre os antibióticos, os β‐lactâmicos foram o que mais induziram reações cutâneas adversas e reações cutâneas adversas graves.

Palavras‐chave:
Erupções medicamentosas
Farmacovigilância
Hipersensibilidade a medicamentos
Reações cutâneas adversas graves induzidas por medicamentos
Reações cutâneas adversas induzidas por medicamentos
Full Text
Introdução

A erupção por medicamentos é uma reação cutânea simétrica que pode ser observada durante os tratamentos. É conhecida como reação cutânea adversa (RCA) induzida por medicamentos, farmacodermia ou dermatite medicamentosa. Essa condição é geralmente de pequena gravidade e pode desaparecer após a interrupção do uso do medicamento causador; no entanto, alguns casos graves podem ser fatais. Segundo relatos, a erupção por medicamentos afetou mais de 7% da população em geral; estima‐se que 7.000 mortes foram causadas por RCA.1,2 A incidência de RCA graves (RCAG) é geralmente muito baixa. Por exemplo, são observados cerca de 5,76 casos de síndrome de Stevens‐Johnsons (SSJ) e de necrólise epidérmica tóxica (NET) em cada um milhão de pessoas por ano.3–5 Quando tais reações são observadas, a literatura indica que a mortalidade total pode ser de 30%,6 38%7 ou 32%,8.

Os principais fármacos que induzem erupção medicamentosa grave são antibióticos, antiepilépticos, anti‐inflamatórios não esteroidais (AINEs) e alopurinol. Os dados da literatura indicam que os principais medicamentos causadores foram os antibióticos (NET, 40%; SSJ, 40%) e analgésicos (NET, 23%; SSJ, 33%); entre os antibióticos, sulfa e β‐lactâmicos foram os principais agentes causadores de RCA.9,10 O espectro de fármacos que induzem RCA varia substancialmente em diferentes condições clínicas. A identificação dos medicamentos causadores não só permite a interrupção precoce do processo, mas também melhora o prognóstico. Considerando‐se que os dados epidemiológicos sobre RCA são limitados na China, os autores analisaram pacientes hospitalizados com erupção medicamentosa na China central para identificar os principais medicamentos que causam RCA na população chinesa.

MétodosPacientes

Este foi um estudo retrospectivo observacional que incluiu 482 pacientes com RCA admitidos no Hospital N°. 1 de Wuhan de 2010 e 2011 e 126 pacientes com RCAG internados no Hospital Xiangya de 2009 a 2014 (tabela 1). As informações gerais dos pacientes, os medicamentos causadores, manifestações clínicas e os desfechos foram analisados. O diagnóstico de erupção medicamentosa foi feito com base na história de uso de medicação do paciente, manifestações clínicas e período de latência, descartaram‐se outras doenças infecciosas e erupções cutâneas semelhantes. Observou‐se redução ou eliminação completa das erupções após a interrupção do fármaco causador. A erupção medicamentosa manifestou‐se de maneira típica e simétrica, com coloração vermelha brilhante e prurido. Se os pacientes tomassem vários medicamentos, a determinação do fármaco causador era mais difícil. Nesses casos, o medicamento suspeito foi determinado pelos médicos assistentes. O estudo incluiu apenas casos nos quais os fármacos causadores foram identificados de forma conclusiva em pacientes que não usassem mais do que cinco medicamentos. Casos de RCA com medicamentos apenas prováveis ou desconhecidos foram excluídos.

Tabela 1.

Dados dos pacientes de três unidades diferentes

Hospital ou unidade  Tempo (anos)  Casos  Tipo de paciente 
Hospital Wuhan No. 1  2010–2011  482  Pacientes com erupção medicamentosaa,b 
Hospital Xiangya  2009–2014  126  Pacientes com erupção medicamentosa gravea,b 
a

Fármacos desconhecidos que induziram erupção medicamentosa foram descartados.

b

Pacientes que usavam ≤ 5 medicamentos foram analisados.

Classificação das manifestações clínicas

No presente estudo, as erupções foram divididas em duas categorias: 1) RCA: erupção fixa medicamentosa, erupção urticariforme, erupção morbiliforme‐escarlatiniforme, erupção medicamentosa eczematosa, erupção medicamentosa púrpura‐símile, eritema multiforme, erupção medicamentosa acneiforme, erupção medicamentosa por fotossensibilidade etc.; 2) RCAG: eritema multiforme grave ou SSJ, erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), epidermólise bolhosa, NET, eritrodermia e pustulose exantemática.9,11 A figura 1 apresenta um paciente com NET.

Figura 1.

Manifestações dermatológicas de um paciente com necrólise epidérmica tóxica. Mais de 30% da área total da superfície corporal foi acometida. A descamação mucocutânea foi observada na boca, nos olhos e na área anogenital. Observou‐se descolamento epidérmico no pescoço, região dorsal e extremidades.

(0.14MB).
Classificação dos medicamentos

Os fármacos que mais induziram erupção medicamentosa foram divididos nas seguintes categorias: (1) antibióticos; (2) analgésicos‐antipiréticos, tais como aspirina e paracetamol, entre outros; (3) hipnóticos sedativos e drogas antiepilépticas, como fenobarbital, fenitoína sódica, carbamazepina etc.; (4) soros e vacinas, tais como antitoxina tetânica, vacina antirrábica, soro antiofídico etc.; (5) agentes biológicos. Além disso, o medicamento anti‐hiperuricemia alopurinol, medicamentos antitireoidianos e fenotiazínicos também foram incluídos.

Análise estatística

Todas as variáveis numéricas deste artigo foram apresentadas como média±erro padrão da média (EPM). O teste t de Student foi aplicado nas variáveis numéricas de amostras independentes. Nas variáveis categóricas (dados de grupos enumerados), usou‐se o teste de qui‐quadrado. O software SPSS v. 13.0 (SPSS, Inc. – Chicago, IL, EUA) foi usado para a análise dos dados. Valores‐p <0,05 foram considerados significativos.

Resultados482 casos de RCA

Entre os 482 casos de RCA no Hospital Wuhan n° 1, a diferença entre o número de pacientes do sexo masculino e feminino não foi estatisticamente significativa (49%, 238/482 vs. 51%, 244/482; p> 0,05). A distribuição etária entre homens e mulheres não foi estatisticamente diferente (48,71±1,90 vs. 46,24±1,26 anos; p> 0,05). A maior incidência de RCA foi observada na faixa entre 51 e 60 anos; as faixas etárias entre 71 e 80, 81 e 90, 0 e 10 e 11 e 20 anos apresentaram a menor incidência (fig. 2). Os pacientes foram divididos em dois grupos: “medicamento único” e “medicamentos combinados”. Os fármacos causadores foram então subdivididos em subcategorias (tabela 2). No grupo medicamento único, os mais frequentes foram antibióticos (48%, 201/420), seguidos por medicamentos tradicionais chineses (16%, 66/420) e alopurinol (9%, 38/420). Esses foram seguidos por AINEs, drogas antiepilépticas hipnóticas sedativas, nitroimidazol, anti‐hipertensivos e agentes modificadores de lipídios, soros e vacinas, medicamentos para o sistema digestivo, agentes biológicos, antifúngicos, antitireoidianos e antivirais. Outros agentes incluíram fármacos contra hiperplasia prostática, pesticidas e manga, entre outros. No grupo medicamentos combinados, a combinação mais comum foi a de antibióticos com outros fármacos. Nesse grupo, 34% (21/62) dos participantes associação de antibióticos. Antibióticos combinados com outros fármacos, como soros, analgésicos antipiréticos, anticoagulantes, antivirais e medicamentos tradicionais chineses, foram observados em 27% (17/62) dos pacientes desse grupo. A terceira principal combinação foi a de antibióticos com nitroimidazol, representando 13% (8/62), seguida pela combinação de dois medicamentos tradicionais chineses, combinação de dois medicamentos antiepiléticos e combinação de dois nitroimidazólicos.

Figura 2.

Distribuição etária das reações cutâneas adversas. O gráfico ilustra a distribuição dos pacientes em diferentes faixas etárias (anos).

(0.06MB).
Tabela 2.

Categorias de fármacos causadores em 482 casos de reações adversas cutâneas

Grupo  Ranking  Fármacos causadores  Códigos ATC  Casos  % vs. subtotal  % vs. total 
Uso de medicamento únicoAntibióticos  A07AA, C05AB, D01AA, D06A, D06AX, G01AA, J02AA, J04AB, R02AB, R02AB  201  48%   
Ervas e medicamentos tradicionais chineses  66  16%   
Alopurinol  M04AA01  38  9%   
AINEs  M01A, M01AX, S01BC  30  7%   
Sedativos‐hipnóticos e antiepilépticos  N05C e N03  20  5%   
Nitroimidazol  P01AB, P01CA  12  3%   
Anti‐hipertensivos e agentes modificadores de lipídios  C02 e C10  12  3%   
Soro e vacina  G03GA03, J06AA03, J06AA06 e J07  2%   
Medicamentos para o sistema digestivo  A09  1%   
10  Agentes biológicos  B05A, L03AB, L03AC, L04AB etc.  1%   
11  Antifúngicos  D01  1%   
12  Preparações antitireoidianas  H03B  1%   
13  Antivirais  S01AD  0%   
14  Outrosa  17  4%   
  Subtotal    420    87% 
Uso de medicamentos combinadosAntibióticos+antibióticos  S01AA30  21  34%   
Antibióticos+outros  S01AA20  17  27%   
Antibióticos+Nitroimidazol  13%   
Ervas+ervas  5%   
Antiepilépticos+antiepilépticos  3%   
Nitroimidazol+nitroimidazol  2%   
Outrosb  10  16%   
  Subtotal    62    13% 
Total        482     

O sistema de codificação do Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) divide os medicamentos em diferentes grupos de acordo com o órgão ou sistema em que atuam, ou com suas características terapêuticas e químicas.

a

Fármacos contra hiperplasia prostática, pesticidas e manga, entre outros.

b

Soros, anti‐inflamatórios não esteroidais (AINEs), medicamentos antitumorais, ervas etc.

Entre esses antibióticos (tabela 3), os β‐lactâmicos foram os mais frequentemente usados (46%, 92/201), seguidos pelas furanonas (22%, 44/201), lincomicina (12%, 24/201), quinolona (12%, 24/201), macrolídeos (4%) e sulfonamidas (3%). Entre os β‐lactâmicos, a amoxicilina foi a mais usada (43%, 40/92). Entre as furanonas, a mais comum foi o nifuratel (95%, 42/44).

Tabela 3.

Categorias de fármacos causadores em 482 casos de reações adversas cutâneas graves

Fármaco  Códigos ATC  Casos 
β‐lactâmicos  J01C, J01CR, J01D  92  46% 
Furanona  D08AF, J01XE, P01CC  44  22% 
Lincomicina  J01FF02  24  12% 
Quinolona  J01M, J01MA, J01MBS01AE  24  12% 
Macrolídeos  J01FA  4% 
Sulfonamidas  A07AB, C03BA, C03CA, D06BA, G01AE, S01AB  3% 
Outras  1% 
Total    201  100% 

O sistema de codificação Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) divide os medicamentos em diferentes grupos de acordo com o órgão ou sistema nos quais atuam, ou com base em suas características terapêuticas e químicas.

126 casos de RCAG

Entre os 126 casos de RCAG no Hospital Xiangya, 43,50% (385/885) dos pacientes usavam mais de cinco drogas. Os pacientes que tomavam mais de cinco drogas foram excluídos, uma vez que era excessivamente complicado determinar os medicamentos culpados e/ou fazer a análise estatística.

A razão entre homens e mulheres foi de 1 (43%, 54/126) para 1,33 (57%, 72/126; p> 0,05). A média de idade dos pacientes do sexo masculino foi de 48,70±2,65 vs. 43,79±2,30 anos entre as pacientes do sexo feminino (p> 0,05). A idade variou de 2 a 86 anos. Pacientes com idade inferior a 10 anos e aqueles entre 71 a 90 anos apresentaram as menores taxas de incidência: cinco (4%, 5/126) e dez casos (8%, 10/126), respectivamente (fig. 3). A maior incidência foi observada na faixa entre 41 a 50 anos, com proporção de 16% (20/126). A tabela 4 apresenta os tipos dermatológicos de RCAG. O eritema multiforme grave foi o tipo mais comum de RCAG, representou 38% (48/126). O segundo tipo mais comum foi a pustulose exantemática, representou 26% (33/126). NET foi um tipo raro, representou 2% (3/126).

Figura 3.

Distribuição etária das reações cutâneas adversas graves.

(0.06MB).
Tabela 4.

Tipos dermatológicos de 126 casos de reações cutâneas adversas graves

Tipos de RCAG  Masculino  Feminino  Total 
Eritema multiforme  23  25  48  38% 
Pustulose exantemática  14  19  33  26% 
Síndrome de Stevens‐Johnsons  3% 
Necrólise epidérmica tóxica  2% 
Eritrodermia  2% 
Outra erupção medicamentosa grave  13  23  36  29% 
Total  54  72  126  100% 

No grupo de medicamentos únicos, os mais comuns foram os sedativos‐hipnóticos e antiepilépticos, representaram 39% (18/46; tabela 5). Antibióticos (22%, 10/46) e alopurinol (15%, 7/46) foram a segunda e terceira categorias que mais frequentemente induziram RCAG. Eles foram seguidos por medicamentos tradicionais chineses ou a combinação desses com medicamentos ocidentais, nitroimidazol, dapsona, soro e vacina e medicamentos para o sistema digestivo. Outros agentes (como frutas, verduras e pílulas dietéticas) não foram incluídos no grupo de medicamentos isolados, uma vez que não induziram RCAG. Entre os sedativos‐hipnóticos e antiepilépticos, a carbamazepina foi o medicamento único mais usado (89%, 16/18). Entre os antibióticos, os β‐lactâmicos foram os que mais induziram RCAG.

Tabela 5.

Categorias de fármacos causadores em 126 casos de reações cutâneas adversas graves

Grupos  Ranking  Fármacos causadores  Códigos ATC  Casos  % vs. subtotal  % vs. total 
Uso de medicamento único  Sedativos‐hipnóticos e antiepilépticos  N05C e N03  18  39%   
  Antibióticos  A07AA, C05AB, D01AA, D06A, D06AX, G01AA, J02AA, J04AB, R02AB, R02AB  10  22%   
  Alopurinol  M04AA01  15%   
  Ervas e medicamentos tradicionais chineses  11%   
  Nitroimidazol  P01AB, P01CA  4%   
  Dapsona  J04BA02, D10AX05  4%   
  Soro e vacina  G03GA03, J06AA03, J06AA06 e J07  2%   
  Medicamentos para o sistema digestivo  A09  2%   
    Subtotal    46    37% 
Uso de medicamentos combinados  Dois fármacos combinados  34  43%   
  Três fármacos combinados  23  29%   
  Quatro fármacos combinados  14  18%   
  Cinco fármacos combinados  11%   
    Subtotal    80    63% 
Total        126     

No grupo medicamentos combinados, considerando‐se que os fármacos foram combinados aleatoriamente, este estudo analisou apenas a frequência de combinações duplas, triplas, quádruplas e quíntuplas (tabela 5). A combinação dupla foi observada em 43% (34/80); a combinação tripla foi responsável por 29% (23/80); a quádrupla, por 18% (14/80) e a quíntupla, por 11% (9/80). A combinação de fármacos foi mais complexa entre os casos de RCAG do que RCA; por exemplo, alguns pacientes tinham antibióticos combinados com antivirais, soros ou medicamentos tradicionais chineses.

Discussão

Neste estudo, foram avaliados 608 casos de erupção medicamentosa em uma amostra de pacientes da China central. A análise de 482 casos de RCA sugere que homens e mulheres tinham chances iguais de desenvolver RCA, cuja incidência foi maior na faixa entre 51 e 60 anos. Os principais medicamentos suspeitos pertenceram às seguintes categorias: 1) antibióticos: os β‐lactâmicos foram os antibióticos mais usados; 2) medicamentos tradicionais chineses ou combinação entre esses e medicamentos ocidentais; 3) alopurinol; 4) AINEs; 5) fármacos antiepilépticos hipnóticos sedativos; 6) nitroimidazol; 7) anti‐hipertensivos e agentes modificadores de lipídeos; 8) soro e vacina; 9) medicamentos para o sistema digestivo; 10) agentes biológicos. Neste estudo, as três principais categorias de medicamentos indutores de RCA foram os antibióticos, os medicamentos tradicionais chineses e o alopurinol. β‐lactâmicos, furanonas e clindamicina foram os três principais subgrupos de antibióticos que induziram RCA. Consistente com relatos anteriores, os β‐lactâmicos foram os antibióticos que mais comumente induziram erupção medicamentosa.12–15 Amplamente usados na China, os medicamentos tradicionais chineses (inclusive ervas, medicamentos de patente chinesa, a combinação de medicamentos tradicionais chineses e medicamentos ocidentais e injeções de medicamentos chineses) foram o segundo principal causador de RCA na China central. Devido ao uso indevido de medicamentos tradicionais chineses, problemas farmacêuticos, ingredientes específicos, componentes complexos da medicina chinesa ou talvez interação com outros fármacos, o achado de erupção medicamentosa induzida pela medicina chinesa é comum. Se os ingredientes dos medicamentos tradicionais chineses não estiverem claramente listados, a combinação desses com outros medicamentos deve ser mais cuidadosa, especialmente quando os pacientes apresentam histórico de alergia e uso de múltiplos fármacos. A furanona não é uma causa comum de erupção medicamentosa, mas ficou em segundo lugar entre os antibióticos que induziram RAC. Esse achado pode estar relacionado ao supositório vaginal nifuratel, amplamente usado na cidade de Wuhan. Isso sugere que Wuhan deve prestar uma atenção especial aos β‐lactâmicos (como a amoxicilina e o medicamento supositório ginecológico nifuratel), devido ao alto índice de reações adversas, e considerar a mudança para outro fornecedor.

Foram observados 126 casos de RCAG, mais comuns na faixa entre 40 e 70 anos. RCAG foi mais frequentemente observada em mulheres, mas essa diferença não apresentou significância estatística. Os três principais medicamentos que induziram RCAG foram sedativos‐hipnóticos e antiepilépticos, antibióticos e alopurinol. Entre os sedativos‐hipnóticos e antiepilépticos, a carbamazepina foi o fármaco mais frequentemente usado e o medicamento único que mais frequentemente induziu RCAG. Dentre os antibióticos, os β‐lactâmicos foram os que mais induziram RCAG. O alopurinol foi o terceiro fármaco que mais induziu RCAG, o que é consistente com relatos anteriores que indicam que esse achado é frequente.16–19

Entretanto, verificou‐se que a maioria dos pacientes que apresentavam RCAG usava uma combinação de fármacos e tinham um histórico de medicação complexo, tomavam três, quatro ou cinco medicamentos. Em comparação com o grupo “uso combinado de fármacos” nas RCA, os pacientes com RCAG tinham mais combinações de medicamentos e mais tipos de RCAG. Independentemente do tipo da doença primária, os pacientes com RCAG geralmente usam mais medicamentos, o que aumenta bastante a incidência dessa complicação. Para diminuir a incidência de RCAG é importante evitar a interação entre diferentes medicamentos.

Apesar dos resultados, este estudo apresenta algumas limitações. O pequeno tamanho da amostra é um deles. Nosso estudo analisou apenas os pacientes com RCAG que usaram no máximo cinco medicamentos, pois se acredita que esses casos sejam muito complexos para se determinarem os medicamentos culpados ou fazer análises estatísticas. Desse modo, alguns dados significativos desses casos graves foram eliminados, nos quais o histórico de medicação é complicado. Essa estimativa pode ter sub‐representado as RCAG no Hospital Xiangya.

Conclusões

Na região central da China, o sexo do paciente não afetou a incidência de RCA e RCAG. A maior incidência de RCA foi observada na faixa entre 51–60 anos. Os três principais medicamentos que induziram as RCA foram os antibióticos, os medicamentos tradicionais chineses e o alopurinol. Entre os antibióticos, β‐lactâmicos, nitrofuranos e lincomicina foram as três principais categorias que induziram RCA. No entanto, RCAG são comumente vistas na faixa entre 41 a 50 anos. Os três principais medicamentos que induziram RCAG foram sedativos‐hipnóticos e antiepilépticos, antibióticos e alopurinol. Entre os sedativos‐hipnóticos e antiepilépticos, a carbamazepina foi o fármaco mais frequentemente usado e o medicamento único que mais frequentemente induziu RCAG. Dentre os antibióticos, os β‐lactâmicos foram o que mais induziram RCAG. Apesar dos resultados, este estudo apresenta algumas limitações: o pequeno tamanho da amostra, o desenho retrospectivo, a coleta de RCA e RCAG em diferentes intervalos de tempo e locais e a exclusão de pacientes que tomavam mais de cinco medicamentos.

Suporte financeiro

Doações da National Science Foundation of China (N°. 81603200).

Contribuição dos autores

Jun Zhao: Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.

Lei Hu: Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.

Lihua Zhang: Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.

Maosong Zhou: Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.

Lichen Gao: Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.

Lin Cheng: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Conflitos de interesse

Nenhum.

Agradecimentos

Ao Dr. Ji Li, do Departamento de Dermatologia, Hospital Xiangya, Universidade do Sul Central, Dr. Liming Tian, do Hospital Wuhan N°. 1, Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong, e Prof. Hong‐Hao, Zhou do Departamento de Clínica Farmacológica, Hospital Xiangya, Universidade Central do Sul, por sua ajuda na coleta de casos clínicos.

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Como citar este artigo: Zhao J, Hu L, Zhang L, Zhou M, Gao L, Cheng L. Causative drugs for drug‐induced cutaneous reactions in central China: a 608 case analysis. An Bras Dermatol. 2019;94:664–70.

Estudo realizado na Universidade Centro‐Sul, Changsha, China; Universidade Médica de Wenzhou, Wenzhou, China.

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