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Estudos relatam incidências de 3% a 5% e de até 20% de doença a distância em MCPFS.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7–9</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esse comportamento biológico ocasiona, consequentemente, cenários com prognósticos desfavoráveis.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a> Gimotty et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> indicam que 15% das mortes por melanoma resultam de metástases de lesões finas. Os fatores específicos para a identificação de pacientes com MCPF em risco para metástases ainda não foram completamente elucidados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Muitos detalhes do comportamento biológico e da apresentação histopatológica dos MCPFs metastáticos são parcialmente desconhecidos.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Linfócitos e células mononucleares associados ao câncer humano são descritos há mais de um século.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Wallace Clark usou o termo “infiltração linfocitária tumoral” para se referir às células imunes presentes no infiltrado inflamatório como parte da resposta do hospedeiro ao câncer.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Quando se trata de melanoma cutâneo, acredita‐se que a presença dos linfócitos infiltrantes esteja associada a um desfecho favorável ao paciente, embora isso seja um tópico controverso.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pesquisas sobre a influência da infiltração linfocitária, especificamente nos MCPFs, são escassas, e o fenômeno é incipientemente compreendido. Assim, este estudo investigou a presença do infiltrado inflamatório tumoral (IIT) em MCPFs e a relação entre o IIT e a ocorrência de metástases.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">População e desenho experimental</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo caso‐controle retrospectivo foi realizado em dois centros (um na Itália e outro na região Sul do Brasil), a partir de dados encontrados nos registros dos serviços de patologia do Istituto Dermopatico dell’Immacolata (Roma, Itália) e da Irmandade Santa Casa de Misericórdia (Porto Alegre, Brasil), no período de dois anos (2017‐2019). A avaliação histopatológica foi conduzida pelo serviço de patologia dos dois centros. Todas as lâminas histopatológicas foram novamente avaliadas por um terceiro especialista em patologia (AVH) da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, que definiu o diagnóstico histopatológico final.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As seguintes variáveis clínicas e histopatológicas foram observadas: sexo, topografia do melanoma, sítio de metástases, tempo entre o diagnóstico do melanoma e a detecção de metástases, subtipo de melanoma, índice de Breslow, fase de crescimento, presença de ulceração, regressão tumoral e presença de IIT.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A interpretação do IIT seguiu definições usadas por Fortes et al.:<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau 1 (leve): poucos linfócitos infiltram o tumor focalmente ou multifocalmente ao longo ou na base do componente dérmico (≤ 30% do componente estava infiltrado por linfócitos);</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau 2 (moderado): quantidades moderadas de linfócitos infiltram o tumor focalmente ou multifocalmente, mas não ao longo de toda a base do componente dérmico (31% a 64% do componente estava infiltrado por linfócitos);</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grau 3 (marcado): uma banda contínua de linfócitos estava presente na base ou ao longo do componente dérmico de melanoma (≥ 65% do componente estava infiltrado por linfócitos).</p></li></ul></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para fins de análise, foram somados os casos de IIT moderado e marcado, que foram então comparados aos casos de IIT leve.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Aspectos éticos</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo seguiu os protocolos determinados pelo Comitê de Ética da instituição e foi aprovado sob o número 12447213.8.0000.5345. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado foi obtido dos pacientes ou de seus responsáveis legais. Os autores assinaram um documento concordando em preservar a anonimidade do paciente em relação ao uso de seus dados.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Análise estatística</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados quantitativos foram apresentados como média e desvio padrão. Na presença de assimetria de dados, foi usada a mediana com valores mínimos e máximos. As variáveis categóricas foram contadas e transformadas em porcentagens. O teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student ou seu correspondente não paramétrico (teste de Mann‐Whitney) foi usado para comparação de dados quantitativos. O teste do Qui‐Quadrado ou o teste exato de Fischer foi usado para as proporções, quando necessário. Os ajustes para possíveis efeitos confundidores foram conduzidos por regressão logística. O nível de significância adotado foi p < 0,05. Os dados foram analisados no SPSS, versão 22.0.</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Resultados</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo incluiu 50 pacientes, dos quais 22 pacientes apresentavam MCPF metastático (grupo cutâneo metastático, CM) e 28 pacientes tinham MCPF não metastático (grupo cutâneo não metastático, CNM). A média de idade foi de 50,7 anos no grupo CM e de 56,2 anos no grupo CNM (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,234). Homens predominaram no CM, enquanto no CNM o predomínio foi de mulheres (63,6% e 53,6%, respectivamente; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,354). O tronco foi o sítio tumoral principal do tumor primário em ambos os grupos (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,187), e o sítio principal de metástases foi o hematogênico, acometendo o pulmão em nove casos (39,1%) no CM.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O principal subtipo tumoral foi o espalhamento superficial, observado em 86,4% do CM e em 92,9% do CNM (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,499). A espessura média de Breslow foi de 0,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm e 0,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, respectivamente para CM e CNM (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,012), e a presença de ulceração foi evidente em 22,7% do CM e em 17,9% do CNM (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,732). Regressão histológica foi observada em 45% do CM e em 28,6% do CNM (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,386). A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> apresenta os dados gerais da amostra.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os pacientes avaliados apresentaram IIT, com diferentes classificações qualiquantitativas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>). IIT moderado a marcado esteve presente em 54,5% do CM e em 68% do CNM. Para os dados brutos, obteve‐se um <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> (OR) de 0,57 (95% IC 0,18‐1,8; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,338). A análise multivariada com ajustes para índice de Breslow, sexo e idade ao diagnóstico do melanoma foi aplicada, e a presença de IIT moderado a marcado apresentou OR de 0,68 (95% IC 0,13‐3,99; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,669). As <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figuras 1, 2 e 3</a> mostram imagens histopatológicas de IIT leve, moderado e marcado em paciente com MCPF.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Discussão</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O papel da resposta imune no melanoma cutâneo vem ganhando atenção nos últimos anos, particularmente com o advento de terapias imunomoduladoras para a doença avançada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> O IIT compreende um grupo heterogêneo de linfócitos que diferem entre si pela habilidade de potencializar o sistema imune em sua capacidade antitumoral.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vários estudos correlacionaram melhor sobrevida do melanoma cutâneo com a presença de IIT, em particular os infiltrados densos (marcados). Clark et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> demonstraram que a intensidade do IIT é associada à sobrevida livre de doença, e Clemente et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> encontraram um índice de sobrevida de 77% após cinco anos em pacientes com IIT denso, comparado com 53% naqueles com IIT não denso e 37% em pacientes sem IIT. Tuthill et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> evidenciaram um índice de sobrevida de 100% após cinco anos e 93% após dez anos em pacientes com IIT denso.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto, alguns estudos não revelam associação significante entre IIT e índice de sobrevida em pacientes com melanoma.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14,20</span></a> Esses resultados podem ser decorrentes da inclusão de dados sobre MCPFs que estão na fase de crescimento radial, visto que, durante essa fase, há pouco embasamento para considerar o IIT um preditor de resultados, ou em virtude da classificação errônea de linfócitos encontrados próximos ao tumor como sendo um IIT.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo, variáveis clínicas e histopatológicas estiveram de acordo com achados de estudos prévios.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7,22,23</span></a> Houve alta frequência da fase de crescimento vertical em pacientes com metástases em comparação àqueles livres de disseminação maligna (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,012), com maior espessura de Breslow naqueles afetados por metástases (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,012). Com relação à topografia, a maior ocorrência de melanoma foi no tronco, e o subtipo mais frequentemente encontrado foi o melanoma de espalhamento superficial. O sexo masculino foi o mais comum entre os pacientes metastáticos (63,6%). A presença de ulceração não é achado frequente nos MCPFs, mas, quando presente, altera o estadiamento do câncer de T1a a T1b (de acordo com o American Joint Committee on Cancer).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Neste estudo, não foi observada diferença na presença de ulceração entre os dois grupos. A regressão tumoral na histopatologia ocorre em 10% a 35% dos melanomas cutâneos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">15,25</span></a> Neste estudo, ela esteve mais presente em indivíduos metastáticos (45% <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 28,6%; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,386). Um estudo multicêntrico recente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> relatou que a regressão é altamente relacionada com o IIT, mas apenas o IIT está significantemente associado com metástases linfonodais e sobrevida global em pacientes com melanoma (a regressão, isoladamente, não se associou aos desfechos).</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ainda que se admita a baixa incidência de metástases em pacientes com MCPF, quando comparado aos melanomas invasivos, há controvérsias na literatura quanto aos dados. Essas diferenças podem estar relacionadas à fase de diagnóstico do tumor primário ou a outros fatores do indíviduo e das características bioimunológicas de determinados tumores.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados do presente estudo não conseguiram atestar a proteção do IIT para o desenvolvimento de metástases, pois todos os pacientes avaliados, com e sem metástases, apresentavam o infiltrado. Ainda que os pacientes com MCPF não metastático apresentassem mais frequentemente IIT moderado a marcado, quando comparados aos pacientes metastáticos – 67,9% <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 54,5%; respectivamente – não houve demonstração de significância estatística (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,68; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,669).</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A presença de IIT em todos os pacientes com melanomas finos (metastáticos ou não) neste estudo pode revelar que o papel das infiltrações linfocíticas seja o de tentar evitar precocemente que o melanoma progrida para a fase de maior invasão, ainda que não consiga evitar a disseminação metastática de alguns poucos MCPFs.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A limitação deste estudo decorre da pequena frequência de ocorrência de casos metastáticos nos MCPFs, com impacto no número amostral reduzido para a realização da avaliação. Por outro lado, o fato de neste estudo terem sido encontradas variáveis já estabelecidas na literatura quanto à caracterização do melanoma, incluindo fatores prognósticos como a espessura de Breslow e a fase de crescimento vertical, demonstra a adequada qualidade dos dados obtidos.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudos sobre o IIT são cada vez mais oportunos dada a importância conhecida do sistema imunológico na determinação do comportamento do câncer e o papel emergente da inibição do controle imunológico no tratamento do melanoma. Para resultados mais consistentes, sugere‐se a condução de estudos longitudinais e com maior número amostral. Como perspectiva, a caracterização do imunofenótipo do IIT pode trazer informações relevantes. Por fim, é importante ressaltar que, antes de serem adotados na prática clínica, os biomarcadores tumorais devem ter validação clínica e analítica, além de demonstração de utilidade clínica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclusão</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os pacientes com MCPF apresentaram IIT, e não houve diferenças estatísticas detectáveis entre metastáticos e não metastáticos, ainda que a frequência de IIT marcado a moderado tenha ocorrido, principalmente em MCPF não metastático.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Suporte financeiro</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Contribuição dos autores</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mariele Bevilaqua: Concepção e desenho do estudo; levantamento de dados; análise ou interpretação dos dados; análise estatística, redação do artigo; revisão crítica do conteúdo; aprovação da versão final do manuscrito.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Maria Carolina Rey: Levantamento de dados; análise ou interpretação dos dados; aprovação da versão final do manuscrito.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gian Carlo Antonini Cappellini: Levantamento de dados; análise ou interpretação dos dados; revisão crítica do conteúdo; aprovação da versão final do manuscrito.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Felice Riccardi: Levantamento de dados; revisão crítica do conteúdo; aprovação da versão final do manuscrito.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cristina Fortes: Levantamento de dados; revisão crítica do conteúdo; aprovação da versão final do manuscrito.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adriana Vial Roehe: Levantamento de dados; análise ou interpretação dos dados; revisão crítica do conteúdo; aprovação da versão final do manuscrito.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Renan Rangel Bonamigo: Concepção e desenho do estudo; redação do artigo; revisão crítica do conteúdo; participação efetiva na orientação da pesquisa; aprovação da versão final do manuscrito.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflito de interesses</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1987716" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1706181" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "População e desenho experimental" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Aspectos éticos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Análise estatística" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Resultados" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Discussão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conclusão" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack695342" "titulo" => "Agradecimentos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-06-07" "fechaAceptado" => "2022-09-18" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1706181" "palabras" => array:5 [ 0 => "Biomarcadores" 1 => "Linfócitos do interstício tumoral" 2 => "Melanoma" 3 => "Metástase neoplásica" 4 => "Prognóstico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamentos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nos melanomas cutâneos em geral, o infiltrado inflamatório tumoral (IIT) pode proteger de metástases a distância, mas não há consenso quando apenas os melanomas cutâneo primários finos (MCPFs) são considerados.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Investigar a presença do IIT nos MCPFs e a relação entre o IIT e a ocorrência de metástases.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Métodos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudo caso‐controle que incluiu 50 pacientes com MCPF, dos quais 22 eram metastáticos (grupo CM) e 28 não metastáticos (grupo CNM). A presença do IIT foi avaliada e, se presente, qualificada em leve, moderada ou acentuada.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A idade média foi de 50,7 anos no CM e de 56,2 anos no CNM (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,234), e o sexo masculino predominou no CM (63,6%). A espessura média segundo Breslow foi maior no CM quando comparada à observada no CNM (respectivamente 0,8 <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 0,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,012). Houve ulceração em 22,7% do CM e em 17,9% do CNM (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,732). O IIT esteve presente em todos os 50 MCPFs, sendo acentuado e moderado em 67,9% do CNM e em 54,5% do CM (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,503). 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Tumoral inflammatory infiltrate does not predict metastases in thin primary cutaneous melanomas. An Bras Dermatol. 2023;98:793–8.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">Trabalho realizado no Programa de Pós‐Graduação em Patologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil; Istituto Dermopatico dell’Immacolata, Roma, Itália.</p>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 856 "Ancho" => 3341 "Tamanyo" => 756620 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Histopatológico evidenciando infiltrado inflamatório peritumoral leve. Hematoxilina & eosina. (A), Aumento de 4×. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo masculino, n (%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (63,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 (46,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,354 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Idade ao diagnóstico (média</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">±</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DP)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,234 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sítio tumoral inicial, n (%)</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cabeça \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0/21 (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4/28 (14,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,187</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tronco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14/21 (66,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15/28 (53,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Membros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">07/21 (33,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">09/28 (32,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sítio metastático, n (%)</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hematogênico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 (56,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linfático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (21,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ambos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (21,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Subtipo de melanoma</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Espalhamento superficial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 (86,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26 (92,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,499</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Acral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">02 (9,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">02 (7,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Outros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">01 (4,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Índice de Breslow (mm)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,8 (0,2‐1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,6 (0,2‐1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fase de crescimento vertical, n (%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12/15 (80)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14/28 (50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ulceração, n (%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">05 (22,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">05 (17,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,732 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Regressão, n (%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">09/20 (45) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8/28 (28,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,386 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3303791.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Fase de crescimento não avaliável em sete casos.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Perfil da amostra de pacientes com melanoma cutâneo primário fino (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50)</p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Característica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">MCPF metastático(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">MCPF não metastático(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Odds ratio</span> (95% IC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IIT marcado a moderado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 (54,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 (67,9%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,57 (0,18‐1,80); p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,338 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,68 (0,13‐3,99); p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,669<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3303790.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Ajustado por análise multivariada para índice de Breslow, sexo, idade do paciente e fase de crescimento tumoral.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Relação entre infiltrado inflamatório tumoral (ITT) e ocorrência de metástases em melanoma cutâneo primário fino (MCPF)</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:27 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D. 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