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Muitos pesquisadores utilizam a UVB para tratar doen&#231;as humanas&#44; como o vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> O modelo utilizado neste artigo &#233; o modelo de fotoenvelhecimento da pele de camundongos&#46; A radia&#231;&#227;o UVB pode causar danos agudos&#44; como queimaduras solares&#44; ou fotoenvelhecimento e melanoma&#44; que s&#227;o grandes amea&#231;as &#224; sa&#250;de&#46; Em virtude de seu comprimento de onda curto e grande intensidade&#44; a UVB &#40;290&#8208;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41; causa danos significativos &#224; epiderme&#46; Os ceratin&#243;citos s&#227;o suas c&#233;lulas&#8208;alvo&#44; o que pode induzir rea&#231;&#245;es adversas na pele como edema&#44; eritema&#44; bolhas&#44; pigmenta&#231;&#227;o da pele e fotoenvelhecimento prematuro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> Se essas les&#245;es n&#227;o forem reparadas a tempo&#44; podem ocorrer graves defeitos estruturais das mol&#233;culas de DNA&#44; destruindo a vitalidade das c&#233;lulas e afetando sua fun&#231;&#227;o&#44; e at&#233; mesmo levar ao envelhecimento da pele&#44; inclusive ao c&#226;ncer de pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os microRNAs &#40;miRNAs&#41; s&#227;o considerados um grupo de pequenos RNAs end&#243;genos n&#227;o codificantes &#40;cerca de 23 nucleot&#237;deos&#41;&#44; associados &#224; supress&#227;o de genes p&#243;s&#8208;transcricionais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a> Os miRNAs agem principalmente na regula&#231;&#227;o p&#243;s&#8208;transcricional e s&#227;o importantes na manuten&#231;&#227;o da homeostase celular normal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> V&#225;rios estudos indicam que os miRNAs participam de v&#225;rios processos biol&#243;gicos&#44; incluindo desenvolvimento&#44; diferencia&#231;&#227;o&#44; reprodu&#231;&#227;o e apoptose&#46; Recentemente&#44; pesquisadores descobriram uma rela&#231;&#227;o entre miRNAs e a ocorr&#234;ncia e progress&#227;o de algumas doen&#231;as de pele&#44; tais como miRNAs e c&#226;ncer de pele&#44; pigmenta&#231;&#227;o&#44; doen&#231;as inflamat&#243;rias&#44; doen&#231;as autoimunes&#44; cicatriza&#231;&#227;o de feridas e fotoenvelhecimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;13</span></a> Representando aproximadamente 1&#37; a 5&#37; do genoma humano&#44; miRNAs t&#234;m cerca de 30&#37; dos genes que codificam prote&#237;nas reguladoras&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> e sua import&#226;ncia para todo o organismo &#233; evidente&#46; Por outro lado&#44; o mecanismo do fotoenvelhecimento da pele mediado pela exposi&#231;&#227;o &#224; UVB permanece desconhecido&#44; e mais pesquisas podem determinar a rela&#231;&#227;o mec&#226;nica entre miRNAs e radia&#231;&#227;o UVB&#44; auxiliando na preven&#231;&#227;o de tais les&#245;es&#44; al&#233;m de fornecer biomarcadores diagn&#243;sticos e novos alvos de &#225;cidos nucleicos para tratamento&#46; A express&#227;o diferencial de miRNAs no fotoenvelhecimento cut&#226;neo foi pesquisada utilizando radia&#231;&#227;o UVB e tecido de pele normal&#44; usando a tecnologia de detec&#231;&#227;o de sequ&#234;ncia de miRNAs para explorar o mecanismo de fotoenvelhecimento cut&#226;neo causado por UVB&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Material e m&#233;todo</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Modelos animais</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Doze camundongos C57BL&#47;6 machos adultos foram selecionados para este estudo&#46; Os camundongos foram obtidos do Centro de Animais Experimentais do Third Xiangya Hospital&#44; Central South University&#44; China&#46; Os camundongos tinham cerca de 8 semanas de idade&#44; pesavam 25 a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g e foram mantidos em uma instala&#231;&#227;o com temperatura e umidade controladas&#44; com comida e &#225;gua suficientes&#46; Todos os procedimentos de alimenta&#231;&#227;o dos animais foram realizados de acordo com as Diretrizes do National Institutes of Health para o cuidado e uso de animais de laborat&#243;rio&#46; O Comit&#234; de Bio&#233;tica da Central South University autorizou todos os procedimentos para experimentos com animais&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Radia&#231;&#227;o ultravioleta</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os camundongos foram divididos aleatoriamente em tr&#234;s grupos experimentais e um grupo controle&#58; grupo A controle &#40;com radia&#231;&#227;o de 0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mJ&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; grupo B de radia&#231;&#227;o UVB &#40;com radia&#231;&#227;o de 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mJ&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; grupo C de radia&#231;&#227;o UVB &#40;com radia&#231;&#227;o de 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mJ&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; e grupo D de radia&#231;&#227;o UVB &#40;com radia&#231;&#227;o de 360 mJ&#47;cm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#41;&#46; Os camundongos foram primeiro sedados &#40;inje&#231;&#227;o intraperitoneal de pentobarbital s&#243;dico&#41; e&#44; em seguida&#44; seus dorsos foram depilados&#46; O experimento foi realizado utilizando o espectro UVB &#40;290&#8208;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41; do SS&#8208;03B Ultraviolet Phototherapy Instrument&#46; Os camundongos dos grupos A&#44; B&#44; C e D foram submetidos &#224; radia&#231;&#227;o na dose de 0&#44; 90&#44; 180 e 360 mJ&#47;m<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; respectivamente&#46; As modifica&#231;&#245;es na pele do dorso dos camundongos foram continuamente monitoradas e fotografadas durante o experimento&#46; No nono dia&#44; os camundongos foram sacrificados e amostras da pele foram coletadas&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Processamento histol&#243;gico da pele</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No nono dia&#44; o tecido cut&#226;neo foi removido&#46; Essas amostras foram fixadas em tamp&#227;o fosfato 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M &#40;PB&#44; pH 7&#44;4&#41; com paraformalde&#237;do a 4&#37; por 24 horas&#46; Os tecidos foram embebidos em parafina e cortes histol&#243;gicos foram preparados &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#41;&#46; Estes foram corados com hematoxilina&#8208;eosina e as l&#226;minas analisadas e fotografadas ao microsc&#243;pio&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Prepara&#231;&#227;o da biblioteca</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A biblioteca foi preparada utilizando o NEBNext&#174; Multiplex Small RNA Library Prep Set for Illumina&#174; e o nanodropND&#8208;1000 Agilent 2100 Bioanalyzer&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A eletroforese em gel de agarose foi utilizada para verificar a integridade do RNA&#44; que foi ent&#227;o quantificado no instrumento NanoDrop ND&#8208;1000&#46; Para remover as modifica&#231;&#245;es de RNA que interferem na constru&#231;&#227;o da pequena biblioteca de sequ&#234;ncias de RNA&#44; as amostras de RNA total foram submetidas &#224; desacila&#231;&#227;o de 3&#8217;&#8208;aminoacil &#40;com carga&#41; para 3&#8217;&#8208;OH para liga&#231;&#227;o com o adaptador 3&#8217;&#44; fosforila&#231;&#227;o de 5&#8217;&#8208;OH &#40;grupo hidroxilo&#41; para 5&#8217;&#8208;P para liga&#231;&#245;es do adaptador 5&#8217; e desmetila&#231;&#227;o de m1A e m3C para transcri&#231;&#227;o reversa eficiente&#46; Para a prepara&#231;&#227;o da biblioteca de sequ&#234;ncias de miRNA&#44; o RNA total de cada amostra foi pr&#233;&#8208;tratado&#46; Os procedimentos de prepara&#231;&#227;o da biblioteca inclu&#237;ram&#58; liga&#231;&#227;o do adaptador 3&#8217;&#44; liga&#231;&#227;o do adaptador 5&#8217;&#44; s&#237;ntese de cDNA&#44; amplifica&#231;&#227;o da rea&#231;&#227;o em cadeia da polimerase &#40;PCR&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction</span>&#41;&#44; sele&#231;&#227;o de tamanho de fragmentos amplificados por PCR de &#8764;134 a 160 pb &#40;correspondendo a RNAs pequenos de aproximadamente 14 a 40 nt&#41;&#46; O equipamento Agilent 2100 Bioanalyzer foi utilizado para quantificar as bibliotecas completas&#46; Com base nos resultados da quantifica&#231;&#227;o&#44; as bibliotecas foram combinadas em propor&#231;&#245;es iguais e usadas para o sequenciamento&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Sequenciamento</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os fragmentos de DNA das bibliotecas bem misturadas foram desnaturados com NaOH 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M para gerar mol&#233;culas de DNA de fita simples e carregados no cartucho de reagente a 1&#44;8 pM&#46; Os sequenciamentos foram realizados no sistema Illumina NextSeq 500 utilizando o kit NextSeq 500&#47;550 V2 &#40;&#35;FC&#8208;404&#8208;2005&#44; Illumina&#41;&#44; de acordo com as recomenda&#231;&#245;es da embalagem&#46; O sequenciamento foi realizado executando&#8208;se 50 ciclos&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">An&#225;lise de dados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A qualidade da sequ&#234;ncia foi analisada via FastQC e as leituras aparadas foram alinhadas&#44; permitindo apenas uma incompatibilidade&#46; Depois disso&#44; as leituras n&#227;o mapeadas foram alinhadas&#44; o que possibilitou apenas uma incompatibilidade com o software <span class="elsevierStyleItalic">bowtie</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> Os segmentos lidos restantes foram alinhados&#44; fazendo com que apenas um n&#227;o correspondesse &#224; sequ&#234;ncia de refer&#234;ncia do miRNA e ao miRDeep2&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Com base no n&#250;mero de leituras mapeadas&#44; o perfil de express&#227;o de miRNA pode ser estimado&#46; Os miRNAs expressos diferencialmente s&#227;o selecionados com base no valor de contagem com o pacote R edgeR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> O fluxo de trabalho de an&#225;lise de dados do sequenciamento de miRNAs &#233; mostrado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; As figuras foram produzidas em ambiente R ou Perl para c&#225;lculos estat&#237;sticos e gr&#225;ficos da express&#227;o de miRNAs&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Predi&#231;&#227;o de gene alvo e an&#225;lise de fun&#231;&#227;o</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudos anteriores no TargetScan sugeriram que mirdbV5 prev&#234; alvos de miRNA&#46; Somente os genes que foram previstos por ambos os programas para serem miRNA foram aceitos&#46; An&#225;lises de desenvolvimento da via de transdu&#231;&#227;o de sinal com ontologia g&#234;nica &#40;OG&#41; e Kyoto Encyclopedia of Gene and Genomes &#40;KEGG&#41; foram realizadas para prever fun&#231;&#245;es de miRNA espec&#237;ficos&#46; O banco de dados OG foi classificado em tr&#234;s categorias&#58; processo biol&#243;gico&#44; componente celular e fun&#231;&#227;o molecular&#46; Para avaliar a rede de genes expressos diferencialmente&#44; utilizou&#8208;se o KEGG&#44; um banco de dados de refer&#234;ncia de an&#225;lise de vias&#46; O significado das palavras OG e termos de rota foram avaliados por meio do valor de p&#46; Quanto menor o valor de p&#44; mais importante &#233; o termo &#40;o valor de p recomendado foi &#8804; 0&#44;05&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">RT&#8208;qPCR</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Elabora&#231;&#227;o dos <span class="elsevierStyleItalic">primers</span>&#58; os <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> relacionados foram elaborados e sintetizados pelo <span class="elsevierStyleItalic">software</span> na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46; PCR quantitativo em tempo real&#58; o sistema foi estabelecido para an&#225;lise quantitativa em tempo real&#46; Todas as amostras de cDNA foram configuradas com um sistema de rea&#231;&#227;o de PCR em tempo real&#46; Adiciona&#8208;se a amostra a cada po&#231;o correspondente &#224; placa de PCR&#46; A placa de PCR &#233; colocada no equipamento de PCR em tempo real para realizar a rea&#231;&#227;o de PCR&#46; Os genes alvo e os genes <span class="elsevierStyleItalic">housekeeping</span> de cada amostra s&#227;o submetidos a uma rea&#231;&#227;o de PCR em tempo real&#46; O instrumento gera os achados de concentra&#231;&#227;o dos genes alvo e genes <span class="elsevierStyleItalic">housekeeping</span> em cada amostra com base na curva padr&#227;o de dilui&#231;&#227;o do gradiente de DNA&#46; Os n&#237;veis relativos de miRNA s&#227;o normalizados de acordo com o snRNA U6&#44; e a m&#233;dia e o erro padr&#227;o s&#227;o calculados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados foram apresentados como m&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desvio padr&#227;o&#46; A express&#227;o de miRNA seguiu uma distribui&#231;&#227;o discreta&#46; Assim&#44; as diferen&#231;as significativas entre os grupos foram comparadas por meio de uma distribui&#231;&#227;o binomial negativa&#46; Os miRNAs diferencialmente expressos foram ent&#227;o selecionados&#46; O valor de p recomendado foi &#8804; 0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Danos nos tecidos cut&#226;neos induzidos por UVB</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As colora&#231;&#245;es pelos m&#233;todos da hematoxilina&#8208;eosina e de Masson s&#227;o mostradas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46; Em compara&#231;&#227;o com o grupo controle A&#44; a epiderme dos grupos experimentais B&#47;C&#47;D aumentou em diferentes n&#237;veis&#46; Al&#233;m disso&#44; a espessura aumentou com o aumento da dose de radia&#231;&#227;o&#46; A derme do grupo controle A apresentou distribui&#231;&#227;o uniforme do tecido conjuntivo&#44; enquanto a derme dos grupos experimentais B&#47;C&#47;D apresentou um arranjo desordenado das fibras&#46; Comparado com o grupo controle A&#44; o grupo experimental B apresentou leve espessamento epid&#233;rmico&#44; membrana basal e derme papilar intactas e pequena quantidade de infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas inflamat&#243;rias&#44; indicando que a radia&#231;&#227;o ultravioleta exerceu efeito prejudicial na pele&#46; Em compara&#231;&#227;o com o grupo experimental B&#44; a epiderme do grupo experimental C era mais espessa&#44; a derme papilar estava presente&#44; e a degrada&#231;&#227;o da membrana basal e a infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas inflamat&#243;rias puderam ser observadas&#46; Em compara&#231;&#227;o com o grupo controle A&#44; a espessura da epiderme da pele no grupo experimental D foi significativamente diferente&#44; at&#233; mesmo com algumas &#225;reas de necrose e descolamento&#59; o tecido conjuntivo da derme mostrou&#8208;se desorganizado&#44; com degrada&#231;&#227;o da membrana basal e infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas inflamat&#243;rias&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Triagem de miRNA expresso diferencialmente</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gr&#225;ficos de vulc&#227;o foram plotados com base em miRNA com valores de CPM &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; De acordo com esses gr&#225;ficos de vulc&#227;o&#44; pode&#8208;se encontrar a express&#227;o diferencial de miRNAs&#46; H&#225; 87 miRNAs up&#8208;regulados e 100 miRNAs down&#8208;regulados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>A &#40;B <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A&#41;&#46; Na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>B &#40;C <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A&#41;&#44; h&#225; 106 miRNAs up&#8208;regulados e 113 miRNAs down&#8208;regulados&#46; Na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>C &#40;D <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A&#41;&#44; h&#225; 105 miRNAs up&#8208;regulados e 163 miRNAs down&#8208;regulados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O agrupamento hier&#225;rquico usando miRNAs expressos diferencialmente &#233; mostrado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>&#46; Cada linha representa um miRNA diferente e cada coluna representa uma amostra diferente&#46; Os achados do agrupamento hier&#225;rquico revelaram que havia diferen&#231;as na express&#227;o de miRNAs entre as amostras&#46; Um total de sete miRNAs significativamente up&#8208;regulados e 16 miRNAs significativamente down&#8208;regulados foram selecionados nos grupos B <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A&#44; C <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A e D <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>D&#47;E&#47;F&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Primeiro&#44; os dados originais foram padronizados&#46; Em seguida&#44; 23 miRNAs diferencialmente expressos foram expostos por meio de resultados de sequenciamento de miRNA&#46; Comparados com o grupo Ctrl&#8208;A&#44; 16 miRNAs eram down&#8208;regulados e sete miRNAs eram up&#8208;regulados no grupo de camundongos submetidos &#224; radia&#231;&#227;o &#40;tabelas suplementares 1 e 2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Predi&#231;&#227;o de genes&#8208;alvo</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Targetscan7&#46;1 e mirdbV5 foram usados para prever os genes alvo dos miRNAs&#46; Targetscan7&#46;1&#58; &#40;de <a href="http://www.targetscan.org/mmu_71/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;targetscan&#46;org&#47;mmu&#95;71&#47;</a>&#41;&#46; MirdbV5&#58; &#40;de <a href="http://mirdb.org/miRDB/.Targetscan7.1">http&#58;&#47;&#47;mirdb&#46;org&#47;miRDB&#47;&#46;Targetscan7&#46;1</a>&#41; identificou 463 genes alvo nos sete miRNAs up&#8208;regulados&#59; mirdbV5 previu 988 genes alvo&#44; e a interse&#231;&#227;o de dois genes alvo foi de 191&#44; como mostrado pelo Diagrama de Venn &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; Nos 16 miRNAs down&#8208;regulados&#44; targetscan7&#46;1 previu 4146 genes alvo&#44; mirdbV5 previu 4711 genes alvo e a interse&#231;&#227;o de dois genes alvo foi de 1756&#44; mostrados no Diagrama de Venn &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; Utilizando os 191 genes alvo up&#8208;regulados e 1&#46;756 genes alvo down&#8208;regulados que foram previstos&#44; um diagrama de rede &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#8208;D&#41; foi desenvolvido para mostrar a rela&#231;&#227;o entre miRNAs e genes alvo&#46; Os c&#237;rculos azuis de intersec&#231;&#227;o na rede representam mRNAs&#44; enquanto os os ret&#226;ngulos vermelhos de intersec&#231;&#227;o representam miRNAs&#46; &#201; necess&#225;rio prever o alvo do gene regulador do miRNA para entender melhor a fun&#231;&#227;o do miRNA&#46; Por meio da an&#225;lise de OG&#44; detectamos os termos de OG para prever a fun&#231;&#227;o desses genes alvo&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a>E mostra todos os genes alvo de miRNA up&#8208;regulados&#44; bem como os 10 principais termos de OG com o maior desenvolvimento&#46; Da mesma maneira&#44; os genes alvo para miRNA com uma tend&#234;ncia a down&#8208;regula&#231;&#227;o est&#227;o listados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a>F&#46; De acordo com a an&#225;lise de bioinform&#225;tica&#44; acredita&#8208;se que a fun&#231;&#227;o do gene alvo previsto para up&#8208;regula&#231;&#227;o do miRNA esteja concentrada principalmente na parte intracelular&#44; processo metab&#243;lico de macromol&#233;culas celulares e liga&#231;&#227;o a prote&#237;nas&#46; A fun&#231;&#227;o do gene alvo na down&#8208;regula&#231;&#227;o do miRNA &#233; principalmente concentrada na liga&#231;&#227;o intracelular e no controle do processo metab&#243;lico da macromol&#233;cula&#46; O gene mostrou ser um componente da via de sinaliza&#231;&#227;o KEGG&#46; Por meio da an&#225;lise de vias&#44; foram selecionadas algumas vias de sinal intimamente relacionadas &#224; les&#227;o aguda da pele induzida pela radia&#231;&#227;o UV&#46; De acordo com os resultados&#44; os genes mais prevalentes dentre os genes de down&#8208;regula&#231;&#227;o foram aqueles envolvidos no c&#226;ncer&#44; infec&#231;&#227;o pelo papilomav&#237;rus humano e no sistema de sinaliza&#231;&#227;o MAPK &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>G&#8208;H&#41;&#46; A via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK foi escolhida para um estudo mais aprofundado porque as duas primeiras vias apresentaram correla&#231;&#227;o m&#237;nima com a les&#227;o aguda avaliada&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A via MAPK &#233; uma via comum no corpo humano relacionada ao estresse e a outros processos fisiol&#243;gicos complexos&#46; Radia&#231;&#227;o&#44; mudan&#231;as de press&#227;o osm&#243;tica&#44; fatores de crescimento e citocinas s&#227;o todos exemplos de est&#237;mulos que podem ativar a via de transdu&#231;&#227;o de sinal MAPK&#46; Os cinco genes alvos importantes previstos pelo miR&#8208;195a&#8208;5p estavam todos localizados na via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK&#44; e eram AKT&#40;AKT323797&#41;&#44; RTK &#40;INSR 16337&#41;&#44; JNK &#40;MAPK8 26419&#41;&#44; MEK1&#40;MAP2K1 26395&#41;&#44; MNK1&#47;2&#40;MKNK1 17346&#41;&#44; e GF &#40;VEGFA 22339&#41; &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Foi sugerido que a radia&#231;&#227;o UV poderia induzir les&#227;o cut&#226;nea aguda pela down&#8208;regula&#231;&#227;o do miR&#8208;195a&#8208;5p e pela ativa&#231;&#227;o da via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Verifica&#231;&#227;o de RT&#8208;qPCR</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A express&#227;o relativa de miR&#8208;195a&#8208;5p em v&#225;rios grupos experimentais foi analisada estatisticamente&#46; Pode&#8208;se observar na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">figura 6</a> que a express&#227;o de miR&#8208;195a&#8208;5p nos tr&#234;s grupos experimentais mostrou uma tend&#234;ncia descendente ap&#243;s a radia&#231;&#227;o UV&#44; o que estava de acordo com a predi&#231;&#227;o de miR&#8208;195a&#8208;5p&#46; Portanto&#44; miR&#8208;195a&#8208;5p foi selecionado para um estudo mais aprofundado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Discuss&#227;o</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A radia&#231;&#227;o solar UV &#233; um agente cancer&#237;geno significativo no meio ambiente&#46; O efeito cl&#237;nico da radia&#231;&#227;o UV na pele normal pode ser agudo ou cr&#244;nico&#46; Os principais efeitos agudos causados pela UVB incluem eritema &#40;queimadura solar&#41;&#44; pigmenta&#231;&#227;o &#40;bronzeado&#41;&#44; imunossupress&#227;o adquirida e aumento da imunidade inata&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> Mais de 80&#37; do corpo humano sofre de fotoenvelhecimento da pele causado por radia&#231;&#227;o UV devido &#224; perda da camada de oz&#244;nio causada pela polui&#231;&#227;o ambiental&#44; exposi&#231;&#227;o excessiva ao sol e outros fatores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Um dos focos de pesquisa &#233; a preven&#231;&#227;o e tratamento dos danos causados pela radia&#231;&#227;o UV&#46; O grupo de estudo do presente trabalho tem uma base de pesquisa demonstrando que o fotoenvelhecimento induzido pela radia&#231;&#227;o UV est&#225; relacionado &#224; via ERK&#47;MAPK&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a> Embora a UV seja um estimulador que pode ativar m&#250;ltiplas cascatas de sinal&#44; a ativa&#231;&#227;o das mesmas e seu papel na via MAPK ainda n&#227;o est&#227;o claros&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi relatado que muitos miRNAs est&#227;o intimamente associados a doen&#231;as relacionadas &#224; pele&#44; como o l&#250;pus eritematoso sist&#234;mico &#40;LES&#41;&#44; uma doen&#231;a relacionada ao sistema imunol&#243;gico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> O miR&#8208;377 pode ter como alvo e inibir diretamente o DNMT1&#44; metilando assim o p53 e regulando o envelhecimento dos fibroblastos da pele humana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Outras pesquisas podem vir a identificar a rela&#231;&#227;o entre o miRNA e o processo de fotoenvelhecimento da pele induzido por UVB&#59; medidas preventivas eficientes&#44; bem como biomarcadores para diagn&#243;stico de doen&#231;as e novos alvos de &#225;cidos nucleicos para terapia&#44; seriam vi&#225;veis&#46; De acordo com os resultados da sequ&#234;ncia de miRNA&#44; os miRNAs diferencialmente expressos foram avaliados&#46; Havia sete miRNAs up&#8208;regulados&#58; mmu&#8208;miR&#8208;21a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;214&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;126a&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;142a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;7a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;455&#8208;5p and mmu&#8208;miR&#8208;340&#8208;5p&#46; Dezesseis miRNAs que foram significativamente down&#8208;regulados foram selecionados&#44; incluindo mmu&#8208;miR&#8208;200a&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;324&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;133b&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;133a&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;101a&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;101c&#44; mmu&#8208;miR&#8208;195a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;let&#8208;7b&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;199b&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;10a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;30b&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;26a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;29a&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;188b&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;23a&#8208;3p&#46; Os resultados do sequenciamento precisam ser verificados por RT&#8208;qPCR para confirmar a confiabilidade dos dados e resultados&#46; Considerando a pesquisa anterior dos autores sobre muitos aspectos do mmu&#8208;miR&#8208;195a&#8208;5p&#44; o mmu&#8208;miR&#8208;195a&#8208;5p foi selecionado para verifica&#231;&#227;o&#46; A express&#227;o de mmu&#8208;miR&#8208;195a&#8208;5p estava down&#8208;regulada&#44; o que foi consistente com os resultados do sequenciamento&#44; sugerindo que os dados de sequenciamento do miRNA eram verdadeiros e confi&#225;veis&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O miR&#8208;195 &#233; um dos principais membros da fam&#237;lia micro&#8208;15&#47;16&#47;195&#47;424&#47;497 que pode ser ativado em muitas doen&#231;as&#44; como neoplasias&#44; hemangioma e dor neurop&#225;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;27</span></a> O mecanismo de a&#231;&#227;o mediado pelo miR&#8208;195 &#233; extremamente complexo e envolve v&#225;rias vias de transdu&#231;&#227;o de sinal&#44; como Rb&#8208;E2F&#44; PI3K&#47;AKT&#44; NF&#8208;kB&#44; MAPK&#47;REK&#44; Wnt&#47;&#946;&#8208;catenina e assim por diante&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a> Isso tamb&#233;m confirma os achados do estudo dos autores sobre a via KEGG&#46; A hip&#243;tese levantada &#233; que o miR&#8208;195a&#8208;5p pode controlar a via MAPK&#46; Os cinco genes alvos importantes previstos pelo miR&#8208;195a&#8208;5p estavam todos localizados na via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK&#44; e s&#227;o Akt &#40;akt323797&#41;&#44; RTK &#40;INSR 16337&#41;&#44; JNK &#40;MAPK8 26419&#41;&#44; MEK1 &#40;MAP2K1 26395&#41;&#44; MNK1&#47;2 &#40;MKNK1 17346&#41;&#44; GF &#40;VEGFA 22339&#41;&#46; Foi sugerido que a radia&#231;&#227;o ultravioleta poderia induzir o fotoenvelhecimento da pele atrav&#233;s da down&#8208;regula&#231;&#227;o do miR&#8208;195a&#8208;5p e ativando a via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ainda h&#225; muitas limita&#231;&#245;es para este experimento&#46; Um modelo celular de dano de ceratin&#243;citos induzido por UV foi estabelecido&#44; observou&#8208;se uma s&#233;rie de altera&#231;&#245;es de express&#227;o biol&#243;gica relacionadas&#44; verificando sua fun&#231;&#227;o e explorando ainda mais o papel espec&#237;fico do miR&#8208;195a&#8208;5p&#46; A an&#225;lise acima do mecanismo molecular <span class="elsevierStyleItalic">downstream</span> do miR&#8208;195a&#8208;5p &#233; apenas especulativa&#44; mas n&#227;o foi confirmada&#46; Este experimento apenas validou a predi&#231;&#227;o da bioinform&#225;tica a n&#237;vel g&#234;nico&#46; A transcri&#231;&#227;o e tradu&#231;&#227;o de genes para express&#227;o de prote&#237;nas &#233; um processo complicado que deve ser validado ao n&#237;vel da prote&#237;na utilizando t&#233;cnicas como <span class="elsevierStyleItalic">Western Blot</span> ou imuno&#8208;histoqu&#237;mica&#46; Em virtude das restri&#231;&#245;es de tempo e energia&#44; a verifica&#231;&#227;o ao n&#237;vel da prote&#237;na espec&#237;fica&#44; a explora&#231;&#227;o da via MAPK e o mecanismo molecular <span class="elsevierStyleItalic">downstream</span> do miR&#8208;195a&#8208;5p precisam ser estudados com mais profundidade no futuro&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conclus&#227;o</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo estabeleceu uma rela&#231;&#227;o entre miRNAs e radia&#231;&#227;o UVB&#46; Esses achados podem ajudar a prevenir e retardar a ocorr&#234;ncia do envelhecimento da pele&#46; Al&#233;m disso&#44; pode identificar biomarcadores para diagn&#243;stico de doen&#231;as&#44; bem como novos alvos para tratamento&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Suporte financeiro</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabalho recebeu suporte atrav&#233;s de uma bolsa do National Major Science and Technology Projects of China &#40;2018ZX10303502&#41; e Natural Science Foundation of China &#40;n&#176; 82002065&#41;&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yuan Fang&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lei Chen&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Xin Wang&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Xu Li&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wu Xiong&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Xi Zhang&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yufang Zhang&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lu Han&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ke Cao&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Xiang Chen&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Haibo Li&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jianda Zhou&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conflito de interesses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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Artigo original
Diferencial de radiação UVB regula a expressão de miRNAs no fotoenvelhecimento da pele
Yuan Fanga,b, Lei Chena, Xin Wangc, Xu Lia, Wu Xiongd, Xi Zhange, Yufang Zhangf, Lu Hanf, Ke Caoa, Xiang Cheng,h, Haibo Lia,
Corresponding author
drhaiboli@sina.com

Autors para correspondência.
, Jianda Zhoua,
Corresponding author
zhoujianda@csu.edu.cn

Autors para correspondência.
a Departamento de Cirurgia Plástica, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, China
b Departamento de Cirurgia Plástica e Reconstrutiva, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Xangai, China
c Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, China
d First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, China
e Hunan Brain Hospital, Clinical Medical School of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan, China
f Anyang Tumor Hospital, The Fourth Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Anyang, Hunan, China
g Neihuang Chinese Medicine Hospital, Anyang, Henan, China
h Departamento de Dermatologia, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, China
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Muitos pesquisadores utilizam a UVB para tratar doen&#231;as humanas&#44; como o vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> O modelo utilizado neste artigo &#233; o modelo de fotoenvelhecimento da pele de camundongos&#46; A radia&#231;&#227;o UVB pode causar danos agudos&#44; como queimaduras solares&#44; ou fotoenvelhecimento e melanoma&#44; que s&#227;o grandes amea&#231;as &#224; sa&#250;de&#46; Em virtude de seu comprimento de onda curto e grande intensidade&#44; a UVB &#40;290&#8208;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41; causa danos significativos &#224; epiderme&#46; Os ceratin&#243;citos s&#227;o suas c&#233;lulas&#8208;alvo&#44; o que pode induzir rea&#231;&#245;es adversas na pele como edema&#44; eritema&#44; bolhas&#44; pigmenta&#231;&#227;o da pele e fotoenvelhecimento prematuro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> Se essas les&#245;es n&#227;o forem reparadas a tempo&#44; podem ocorrer graves defeitos estruturais das mol&#233;culas de DNA&#44; destruindo a vitalidade das c&#233;lulas e afetando sua fun&#231;&#227;o&#44; e at&#233; mesmo levar ao envelhecimento da pele&#44; inclusive ao c&#226;ncer de pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os microRNAs &#40;miRNAs&#41; s&#227;o considerados um grupo de pequenos RNAs end&#243;genos n&#227;o codificantes &#40;cerca de 23 nucleot&#237;deos&#41;&#44; associados &#224; supress&#227;o de genes p&#243;s&#8208;transcricionais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a> Os miRNAs agem principalmente na regula&#231;&#227;o p&#243;s&#8208;transcricional e s&#227;o importantes na manuten&#231;&#227;o da homeostase celular normal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> V&#225;rios estudos indicam que os miRNAs participam de v&#225;rios processos biol&#243;gicos&#44; incluindo desenvolvimento&#44; diferencia&#231;&#227;o&#44; reprodu&#231;&#227;o e apoptose&#46; Recentemente&#44; pesquisadores descobriram uma rela&#231;&#227;o entre miRNAs e a ocorr&#234;ncia e progress&#227;o de algumas doen&#231;as de pele&#44; tais como miRNAs e c&#226;ncer de pele&#44; pigmenta&#231;&#227;o&#44; doen&#231;as inflamat&#243;rias&#44; doen&#231;as autoimunes&#44; cicatriza&#231;&#227;o de feridas e fotoenvelhecimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;13</span></a> Representando aproximadamente 1&#37; a 5&#37; do genoma humano&#44; miRNAs t&#234;m cerca de 30&#37; dos genes que codificam prote&#237;nas reguladoras&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> e sua import&#226;ncia para todo o organismo &#233; evidente&#46; Por outro lado&#44; o mecanismo do fotoenvelhecimento da pele mediado pela exposi&#231;&#227;o &#224; UVB permanece desconhecido&#44; 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Os camundongos foram obtidos do Centro de Animais Experimentais do Third Xiangya Hospital&#44; Central South University&#44; China&#46; Os camundongos tinham cerca de 8 semanas de idade&#44; pesavam 25 a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g e foram mantidos em uma instala&#231;&#227;o com temperatura e umidade controladas&#44; com comida e &#225;gua suficientes&#46; Todos os procedimentos de alimenta&#231;&#227;o dos animais foram realizados de acordo com as Diretrizes do National Institutes of Health para o cuidado e uso de animais de laborat&#243;rio&#46; O Comit&#234; de Bio&#233;tica da Central South University autorizou todos os procedimentos para experimentos com animais&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Radia&#231;&#227;o ultravioleta</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os camundongos foram divididos aleatoriamente em tr&#234;s grupos experimentais e um grupo controle&#58; grupo A controle &#40;com radia&#231;&#227;o de 0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mJ&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; grupo B de radia&#231;&#227;o UVB &#40;com radia&#231;&#227;o de 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mJ&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; grupo C de radia&#231;&#227;o UVB &#40;com radia&#231;&#227;o de 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mJ&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; e grupo D de radia&#231;&#227;o UVB &#40;com radia&#231;&#227;o de 360 mJ&#47;cm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#41;&#46; Os camundongos foram primeiro sedados &#40;inje&#231;&#227;o intraperitoneal de pentobarbital s&#243;dico&#41; e&#44; em seguida&#44; seus dorsos foram depilados&#46; O experimento foi realizado utilizando o espectro UVB &#40;290&#8208;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41; do SS&#8208;03B Ultraviolet Phototherapy Instrument&#46; Os camundongos dos grupos A&#44; B&#44; C e D foram submetidos &#224; radia&#231;&#227;o na dose de 0&#44; 90&#44; 180 e 360 mJ&#47;m<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; respectivamente&#46; As modifica&#231;&#245;es na pele do dorso dos camundongos foram continuamente monitoradas e fotografadas durante o experimento&#46; No nono dia&#44; os camundongos foram sacrificados e amostras da pele foram coletadas&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Processamento histol&#243;gico da pele</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No nono dia&#44; o tecido cut&#226;neo foi removido&#46; Essas amostras foram fixadas em tamp&#227;o fosfato 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M &#40;PB&#44; pH 7&#44;4&#41; com paraformalde&#237;do a 4&#37; por 24 horas&#46; Os tecidos foram embebidos em parafina e cortes histol&#243;gicos foram preparados &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#41;&#46; Estes foram corados com hematoxilina&#8208;eosina e as l&#226;minas analisadas e fotografadas ao microsc&#243;pio&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Prepara&#231;&#227;o da biblioteca</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A biblioteca foi preparada utilizando o NEBNext&#174; Multiplex Small RNA Library Prep Set for Illumina&#174; e o nanodropND&#8208;1000 Agilent 2100 Bioanalyzer&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A eletroforese em gel de agarose foi utilizada para verificar a integridade do RNA&#44; que foi ent&#227;o quantificado no instrumento NanoDrop ND&#8208;1000&#46; Para remover as modifica&#231;&#245;es de RNA que interferem na constru&#231;&#227;o da pequena biblioteca de sequ&#234;ncias de RNA&#44; as amostras de RNA total foram submetidas &#224; desacila&#231;&#227;o de 3&#8217;&#8208;aminoacil &#40;com carga&#41; para 3&#8217;&#8208;OH para liga&#231;&#227;o com o adaptador 3&#8217;&#44; fosforila&#231;&#227;o de 5&#8217;&#8208;OH &#40;grupo hidroxilo&#41; para 5&#8217;&#8208;P para liga&#231;&#245;es do adaptador 5&#8217; e desmetila&#231;&#227;o de m1A e m3C para transcri&#231;&#227;o reversa eficiente&#46; Para a prepara&#231;&#227;o da biblioteca de sequ&#234;ncias de miRNA&#44; o RNA total de cada amostra foi pr&#233;&#8208;tratado&#46; Os procedimentos de prepara&#231;&#227;o da biblioteca inclu&#237;ram&#58; liga&#231;&#227;o do adaptador 3&#8217;&#44; liga&#231;&#227;o do adaptador 5&#8217;&#44; s&#237;ntese de cDNA&#44; amplifica&#231;&#227;o da rea&#231;&#227;o em cadeia da polimerase &#40;PCR&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction</span>&#41;&#44; sele&#231;&#227;o de tamanho de fragmentos amplificados por PCR de &#8764;134 a 160 pb &#40;correspondendo a RNAs pequenos de aproximadamente 14 a 40 nt&#41;&#46; O equipamento Agilent 2100 Bioanalyzer foi utilizado para quantificar as bibliotecas completas&#46; Com base nos resultados da quantifica&#231;&#227;o&#44; as bibliotecas foram combinadas em propor&#231;&#245;es iguais e usadas para o sequenciamento&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Sequenciamento</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os fragmentos de DNA das bibliotecas bem misturadas foram desnaturados com NaOH 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M para gerar mol&#233;culas de DNA de fita simples e carregados no cartucho de reagente a 1&#44;8 pM&#46; Os sequenciamentos foram realizados no sistema Illumina NextSeq 500 utilizando o kit NextSeq 500&#47;550 V2 &#40;&#35;FC&#8208;404&#8208;2005&#44; Illumina&#41;&#44; de acordo com as recomenda&#231;&#245;es da embalagem&#46; O sequenciamento foi realizado executando&#8208;se 50 ciclos&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">An&#225;lise de dados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A qualidade da sequ&#234;ncia foi analisada via FastQC e as leituras aparadas foram alinhadas&#44; permitindo apenas uma incompatibilidade&#46; Depois disso&#44; as leituras n&#227;o mapeadas foram alinhadas&#44; o que possibilitou apenas uma incompatibilidade com o software <span class="elsevierStyleItalic">bowtie</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> Os segmentos lidos restantes foram alinhados&#44; fazendo com que apenas um n&#227;o correspondesse &#224; sequ&#234;ncia de refer&#234;ncia do miRNA e ao miRDeep2&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Com base no n&#250;mero de leituras mapeadas&#44; o perfil de express&#227;o de miRNA pode ser estimado&#46; Os miRNAs expressos diferencialmente s&#227;o selecionados com base no valor de contagem com o pacote R edgeR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> O fluxo de trabalho de an&#225;lise de dados do sequenciamento de miRNAs &#233; mostrado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; As figuras foram produzidas em ambiente R ou Perl para c&#225;lculos estat&#237;sticos e gr&#225;ficos da express&#227;o de miRNAs&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Predi&#231;&#227;o de gene alvo e an&#225;lise de fun&#231;&#227;o</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudos anteriores no TargetScan sugeriram que mirdbV5 prev&#234; alvos de miRNA&#46; Somente os genes que foram previstos por ambos os programas para serem miRNA foram aceitos&#46; An&#225;lises de desenvolvimento da via de transdu&#231;&#227;o de sinal com ontologia g&#234;nica &#40;OG&#41; e Kyoto Encyclopedia of Gene and Genomes &#40;KEGG&#41; foram realizadas para prever fun&#231;&#245;es de miRNA espec&#237;ficos&#46; O banco de dados OG foi classificado em tr&#234;s categorias&#58; processo biol&#243;gico&#44; componente celular e fun&#231;&#227;o molecular&#46; Para avaliar a rede de genes expressos diferencialmente&#44; utilizou&#8208;se o KEGG&#44; um banco de dados de refer&#234;ncia de an&#225;lise de vias&#46; O significado das palavras OG e termos de rota foram avaliados por meio do valor de p&#46; Quanto menor o valor de p&#44; mais importante &#233; o termo &#40;o valor de p recomendado foi &#8804; 0&#44;05&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">RT&#8208;qPCR</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Elabora&#231;&#227;o dos <span class="elsevierStyleItalic">primers</span>&#58; os <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> relacionados foram elaborados e sintetizados pelo <span class="elsevierStyleItalic">software</span> na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46; PCR quantitativo em tempo real&#58; o sistema foi estabelecido para an&#225;lise quantitativa em tempo real&#46; Todas as amostras de cDNA foram configuradas com um sistema de rea&#231;&#227;o de PCR em tempo real&#46; Adiciona&#8208;se a amostra a cada po&#231;o correspondente &#224; placa de PCR&#46; A placa de PCR &#233; colocada no equipamento de PCR em tempo real para realizar a rea&#231;&#227;o de PCR&#46; Os genes alvo e os genes <span class="elsevierStyleItalic">housekeeping</span> de cada amostra s&#227;o submetidos a uma rea&#231;&#227;o de PCR em tempo real&#46; O instrumento gera os achados de concentra&#231;&#227;o dos genes alvo e genes <span class="elsevierStyleItalic">housekeeping</span> em cada amostra com base na curva padr&#227;o de dilui&#231;&#227;o do gradiente de DNA&#46; Os n&#237;veis relativos de miRNA s&#227;o normalizados de acordo com o snRNA U6&#44; e a m&#233;dia e o erro padr&#227;o s&#227;o calculados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados foram apresentados como m&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desvio padr&#227;o&#46; A express&#227;o de miRNA seguiu uma distribui&#231;&#227;o discreta&#46; Assim&#44; as diferen&#231;as significativas entre os grupos foram comparadas por meio de uma distribui&#231;&#227;o binomial negativa&#46; Os miRNAs diferencialmente expressos foram ent&#227;o selecionados&#46; O valor de p recomendado foi &#8804; 0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Danos nos tecidos cut&#226;neos induzidos por UVB</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As colora&#231;&#245;es pelos m&#233;todos da hematoxilina&#8208;eosina e de Masson s&#227;o mostradas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46; Em compara&#231;&#227;o com o grupo controle A&#44; a epiderme dos grupos experimentais B&#47;C&#47;D aumentou em diferentes n&#237;veis&#46; Al&#233;m disso&#44; a espessura aumentou com o aumento da dose de radia&#231;&#227;o&#46; A derme do grupo controle A apresentou distribui&#231;&#227;o uniforme do tecido conjuntivo&#44; enquanto a derme dos grupos experimentais B&#47;C&#47;D apresentou um arranjo desordenado das fibras&#46; Comparado com o grupo controle A&#44; o grupo experimental B apresentou leve espessamento epid&#233;rmico&#44; membrana basal e derme papilar intactas e pequena quantidade de infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas inflamat&#243;rias&#44; indicando que a radia&#231;&#227;o ultravioleta exerceu efeito prejudicial na pele&#46; Em compara&#231;&#227;o com o grupo experimental B&#44; a epiderme do grupo experimental C era mais espessa&#44; a derme papilar estava presente&#44; e a degrada&#231;&#227;o da membrana basal e a infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas inflamat&#243;rias puderam ser observadas&#46; Em compara&#231;&#227;o com o grupo controle A&#44; a espessura da epiderme da pele no grupo experimental D foi significativamente diferente&#44; at&#233; mesmo com algumas &#225;reas de necrose e descolamento&#59; o tecido conjuntivo da derme mostrou&#8208;se desorganizado&#44; com degrada&#231;&#227;o da membrana basal e infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas inflamat&#243;rias&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Triagem de miRNA expresso diferencialmente</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gr&#225;ficos de vulc&#227;o foram plotados com base em miRNA com valores de CPM &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; De acordo com esses gr&#225;ficos de vulc&#227;o&#44; pode&#8208;se encontrar a express&#227;o diferencial de miRNAs&#46; H&#225; 87 miRNAs up&#8208;regulados e 100 miRNAs down&#8208;regulados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>A &#40;B <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A&#41;&#46; Na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>B &#40;C <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A&#41;&#44; h&#225; 106 miRNAs up&#8208;regulados e 113 miRNAs down&#8208;regulados&#46; Na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>C &#40;D <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A&#41;&#44; h&#225; 105 miRNAs up&#8208;regulados e 163 miRNAs down&#8208;regulados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O agrupamento hier&#225;rquico usando miRNAs expressos diferencialmente &#233; mostrado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>&#46; Cada linha representa um miRNA diferente e cada coluna representa uma amostra diferente&#46; Os achados do agrupamento hier&#225;rquico revelaram que havia diferen&#231;as na express&#227;o de miRNAs entre as amostras&#46; Um total de sete miRNAs significativamente up&#8208;regulados e 16 miRNAs significativamente down&#8208;regulados foram selecionados nos grupos B <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A&#44; C <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A e D <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; A &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>D&#47;E&#47;F&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Primeiro&#44; os dados originais foram padronizados&#46; Em seguida&#44; 23 miRNAs diferencialmente expressos foram expostos por meio de resultados de sequenciamento de miRNA&#46; Comparados com o grupo Ctrl&#8208;A&#44; 16 miRNAs eram down&#8208;regulados e sete miRNAs eram up&#8208;regulados no grupo de camundongos submetidos &#224; radia&#231;&#227;o &#40;tabelas suplementares 1 e 2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Predi&#231;&#227;o de genes&#8208;alvo</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Targetscan7&#46;1 e mirdbV5 foram usados para prever os genes alvo dos miRNAs&#46; Targetscan7&#46;1&#58; &#40;de <a href="http://www.targetscan.org/mmu_71/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;targetscan&#46;org&#47;mmu&#95;71&#47;</a>&#41;&#46; MirdbV5&#58; &#40;de <a href="http://mirdb.org/miRDB/.Targetscan7.1">http&#58;&#47;&#47;mirdb&#46;org&#47;miRDB&#47;&#46;Targetscan7&#46;1</a>&#41; identificou 463 genes alvo nos sete miRNAs up&#8208;regulados&#59; mirdbV5 previu 988 genes alvo&#44; e a interse&#231;&#227;o de dois genes alvo foi de 191&#44; como mostrado pelo Diagrama de Venn &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; Nos 16 miRNAs down&#8208;regulados&#44; targetscan7&#46;1 previu 4146 genes alvo&#44; mirdbV5 previu 4711 genes alvo e a interse&#231;&#227;o de dois genes alvo foi de 1756&#44; mostrados no Diagrama de Venn &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; Utilizando os 191 genes alvo up&#8208;regulados e 1&#46;756 genes alvo down&#8208;regulados que foram previstos&#44; um diagrama de rede &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#8208;D&#41; foi desenvolvido para mostrar a rela&#231;&#227;o entre miRNAs e genes alvo&#46; Os c&#237;rculos azuis de intersec&#231;&#227;o na rede representam mRNAs&#44; enquanto os os ret&#226;ngulos vermelhos de intersec&#231;&#227;o representam miRNAs&#46; &#201; necess&#225;rio prever o alvo do gene regulador do miRNA para entender melhor a fun&#231;&#227;o do miRNA&#46; Por meio da an&#225;lise de OG&#44; detectamos os termos de OG para prever a fun&#231;&#227;o desses genes alvo&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a>E mostra todos os genes alvo de miRNA up&#8208;regulados&#44; bem como os 10 principais termos de OG com o maior desenvolvimento&#46; Da mesma maneira&#44; os genes alvo para miRNA com uma tend&#234;ncia a down&#8208;regula&#231;&#227;o est&#227;o listados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a>F&#46; De acordo com a an&#225;lise de bioinform&#225;tica&#44; acredita&#8208;se que a fun&#231;&#227;o do gene alvo previsto para up&#8208;regula&#231;&#227;o do miRNA esteja concentrada principalmente na parte intracelular&#44; processo metab&#243;lico de macromol&#233;culas celulares e liga&#231;&#227;o a prote&#237;nas&#46; A fun&#231;&#227;o do gene alvo na down&#8208;regula&#231;&#227;o do miRNA &#233; principalmente concentrada na liga&#231;&#227;o intracelular e no controle do processo metab&#243;lico da macromol&#233;cula&#46; O gene mostrou ser um componente da via de sinaliza&#231;&#227;o KEGG&#46; Por meio da an&#225;lise de vias&#44; foram selecionadas algumas vias de sinal intimamente relacionadas &#224; les&#227;o aguda da pele induzida pela radia&#231;&#227;o UV&#46; De acordo com os resultados&#44; os genes mais prevalentes dentre os genes de down&#8208;regula&#231;&#227;o foram aqueles envolvidos no c&#226;ncer&#44; infec&#231;&#227;o pelo papilomav&#237;rus humano e no sistema de sinaliza&#231;&#227;o MAPK &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>G&#8208;H&#41;&#46; A via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK foi escolhida para um estudo mais aprofundado porque as duas primeiras vias apresentaram correla&#231;&#227;o m&#237;nima com a les&#227;o aguda avaliada&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A via MAPK &#233; uma via comum no corpo humano relacionada ao estresse e a outros processos fisiol&#243;gicos complexos&#46; Radia&#231;&#227;o&#44; mudan&#231;as de press&#227;o osm&#243;tica&#44; fatores de crescimento e citocinas s&#227;o todos exemplos de est&#237;mulos que podem ativar a via de transdu&#231;&#227;o de sinal MAPK&#46; Os cinco genes alvos importantes previstos pelo miR&#8208;195a&#8208;5p estavam todos localizados na via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK&#44; e eram AKT&#40;AKT323797&#41;&#44; RTK &#40;INSR 16337&#41;&#44; JNK &#40;MAPK8 26419&#41;&#44; MEK1&#40;MAP2K1 26395&#41;&#44; MNK1&#47;2&#40;MKNK1 17346&#41;&#44; e GF &#40;VEGFA 22339&#41; &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Foi sugerido que a radia&#231;&#227;o UV poderia induzir les&#227;o cut&#226;nea aguda pela down&#8208;regula&#231;&#227;o do miR&#8208;195a&#8208;5p e pela ativa&#231;&#227;o da via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Verifica&#231;&#227;o de RT&#8208;qPCR</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A express&#227;o relativa de miR&#8208;195a&#8208;5p em v&#225;rios grupos experimentais foi analisada estatisticamente&#46; Pode&#8208;se observar na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">figura 6</a> que a express&#227;o de miR&#8208;195a&#8208;5p nos tr&#234;s grupos experimentais mostrou uma tend&#234;ncia descendente ap&#243;s a radia&#231;&#227;o UV&#44; o que estava de acordo com a predi&#231;&#227;o de miR&#8208;195a&#8208;5p&#46; Portanto&#44; miR&#8208;195a&#8208;5p foi selecionado para um estudo mais aprofundado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Discuss&#227;o</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A radia&#231;&#227;o solar UV &#233; um agente cancer&#237;geno significativo no meio ambiente&#46; O efeito cl&#237;nico da radia&#231;&#227;o UV na pele normal pode ser agudo ou cr&#244;nico&#46; Os principais efeitos agudos causados pela UVB incluem eritema &#40;queimadura solar&#41;&#44; pigmenta&#231;&#227;o &#40;bronzeado&#41;&#44; imunossupress&#227;o adquirida e aumento da imunidade inata&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> Mais de 80&#37; do corpo humano sofre de fotoenvelhecimento da pele causado por radia&#231;&#227;o UV devido &#224; perda da camada de oz&#244;nio causada pela polui&#231;&#227;o ambiental&#44; exposi&#231;&#227;o excessiva ao sol e outros fatores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Um dos focos de pesquisa &#233; a preven&#231;&#227;o e tratamento dos danos causados pela radia&#231;&#227;o UV&#46; O grupo de estudo do presente trabalho tem uma base de pesquisa demonstrando que o fotoenvelhecimento induzido pela radia&#231;&#227;o UV est&#225; relacionado &#224; via ERK&#47;MAPK&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a> Embora a UV seja um estimulador que pode ativar m&#250;ltiplas cascatas de sinal&#44; a ativa&#231;&#227;o das mesmas e seu papel na via MAPK ainda n&#227;o est&#227;o claros&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi relatado que muitos miRNAs est&#227;o intimamente associados a doen&#231;as relacionadas &#224; pele&#44; como o l&#250;pus eritematoso sist&#234;mico &#40;LES&#41;&#44; uma doen&#231;a relacionada ao sistema imunol&#243;gico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> O miR&#8208;377 pode ter como alvo e inibir diretamente o DNMT1&#44; metilando assim o p53 e regulando o envelhecimento dos fibroblastos da pele humana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Outras pesquisas podem vir a identificar a rela&#231;&#227;o entre o miRNA e o processo de fotoenvelhecimento da pele induzido por UVB&#59; medidas preventivas eficientes&#44; bem como biomarcadores para diagn&#243;stico de doen&#231;as e novos alvos de &#225;cidos nucleicos para terapia&#44; seriam vi&#225;veis&#46; De acordo com os resultados da sequ&#234;ncia de miRNA&#44; os miRNAs diferencialmente expressos foram avaliados&#46; Havia sete miRNAs up&#8208;regulados&#58; mmu&#8208;miR&#8208;21a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;214&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;126a&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;142a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;7a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;455&#8208;5p and mmu&#8208;miR&#8208;340&#8208;5p&#46; Dezesseis miRNAs que foram significativamente down&#8208;regulados foram selecionados&#44; incluindo mmu&#8208;miR&#8208;200a&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;324&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;133b&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;133a&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;101a&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;101c&#44; mmu&#8208;miR&#8208;195a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;let&#8208;7b&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;199b&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;10a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;30b&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;26a&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;29a&#8208;3p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;188b&#8208;5p&#44; mmu&#8208;miR&#8208;23a&#8208;3p&#46; Os resultados do sequenciamento precisam ser verificados por RT&#8208;qPCR para confirmar a confiabilidade dos dados e resultados&#46; Considerando a pesquisa anterior dos autores sobre muitos aspectos do mmu&#8208;miR&#8208;195a&#8208;5p&#44; o mmu&#8208;miR&#8208;195a&#8208;5p foi selecionado para verifica&#231;&#227;o&#46; A express&#227;o de mmu&#8208;miR&#8208;195a&#8208;5p estava down&#8208;regulada&#44; o que foi consistente com os resultados do sequenciamento&#44; sugerindo que os dados de sequenciamento do miRNA eram verdadeiros e confi&#225;veis&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O miR&#8208;195 &#233; um dos principais membros da fam&#237;lia micro&#8208;15&#47;16&#47;195&#47;424&#47;497 que pode ser ativado em muitas doen&#231;as&#44; como neoplasias&#44; hemangioma e dor neurop&#225;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;27</span></a> O mecanismo de a&#231;&#227;o mediado pelo miR&#8208;195 &#233; extremamente complexo e envolve v&#225;rias vias de transdu&#231;&#227;o de sinal&#44; como Rb&#8208;E2F&#44; PI3K&#47;AKT&#44; NF&#8208;kB&#44; MAPK&#47;REK&#44; Wnt&#47;&#946;&#8208;catenina e assim por diante&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a> Isso tamb&#233;m confirma os achados do estudo dos autores sobre a via KEGG&#46; A hip&#243;tese levantada &#233; que o miR&#8208;195a&#8208;5p pode controlar a via MAPK&#46; Os cinco genes alvos importantes previstos pelo miR&#8208;195a&#8208;5p estavam todos localizados na via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK&#44; e s&#227;o Akt &#40;akt323797&#41;&#44; RTK &#40;INSR 16337&#41;&#44; JNK &#40;MAPK8 26419&#41;&#44; MEK1 &#40;MAP2K1 26395&#41;&#44; MNK1&#47;2 &#40;MKNK1 17346&#41;&#44; GF &#40;VEGFA 22339&#41;&#46; Foi sugerido que a radia&#231;&#227;o ultravioleta poderia induzir o fotoenvelhecimento da pele atrav&#233;s da down&#8208;regula&#231;&#227;o do miR&#8208;195a&#8208;5p e ativando a via de sinaliza&#231;&#227;o MAPK&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ainda h&#225; muitas limita&#231;&#245;es para este experimento&#46; Um modelo celular de dano de ceratin&#243;citos induzido por UV foi estabelecido&#44; observou&#8208;se uma s&#233;rie de altera&#231;&#245;es de express&#227;o biol&#243;gica relacionadas&#44; verificando sua fun&#231;&#227;o e explorando ainda mais o papel espec&#237;fico do miR&#8208;195a&#8208;5p&#46; A an&#225;lise acima do mecanismo molecular <span class="elsevierStyleItalic">downstream</span> do miR&#8208;195a&#8208;5p &#233; apenas especulativa&#44; mas n&#227;o foi confirmada&#46; Este experimento apenas validou a predi&#231;&#227;o da bioinform&#225;tica a n&#237;vel g&#234;nico&#46; A transcri&#231;&#227;o e tradu&#231;&#227;o de genes para express&#227;o de prote&#237;nas &#233; um processo complicado que deve ser validado ao n&#237;vel da prote&#237;na utilizando t&#233;cnicas como <span class="elsevierStyleItalic">Western Blot</span> ou imuno&#8208;histoqu&#237;mica&#46; Em virtude das restri&#231;&#245;es de tempo e energia&#44; a verifica&#231;&#227;o ao n&#237;vel da prote&#237;na espec&#237;fica&#44; a explora&#231;&#227;o da via MAPK e o mecanismo molecular <span class="elsevierStyleItalic">downstream</span> do miR&#8208;195a&#8208;5p precisam ser estudados com mais profundidade no futuro&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conclus&#227;o</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo estabeleceu uma rela&#231;&#227;o entre miRNAs e radia&#231;&#227;o UVB&#46; Esses achados podem ajudar a prevenir e retardar a ocorr&#234;ncia do envelhecimento da pele&#46; Al&#233;m disso&#44; pode identificar biomarcadores para diagn&#243;stico de doen&#231;as&#44; bem como novos alvos para tratamento&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Suporte financeiro</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabalho recebeu suporte atrav&#233;s de uma bolsa do National Major Science and Technology Projects of China &#40;2018ZX10303502&#41; e Natural Science Foundation of China &#40;n&#176; 82002065&#41;&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yuan Fang&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lei Chen&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Xin Wang&#58; 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ISSN: 26662752
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