Associação de acantose nigricans com síndrome metabólica – Estudo transversal analítico

Resumo

Fundamentos

Globalmente, poucos estudos foram realizados para avaliar a associação de acantose nigricans (AN) com a síndrome metabólica (SM). A maioria dos estudos disponíveis concentrou‐se em determinada faixa etária, sexo ou etnia ou em um único componente da SM.

Objetivos

Determinar a associação entre AN e SM como um todo e com todos os componentes individuais da SM em pacientes adultos de ambos os sexos.

Material e métodos

Trata‐se de estudo transversal com grupo comparativo. Oitenta e um indivíduos foram recrutados em cada grupo. Níveis de glicemia de jejum (GJ) e perfil lipídico foram medidos. A SM foi definida utilizando‐se os critérios da International Diabetes Federation (IDF). A associação do índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura, níveis de pressão arterial, GJ, lipoproteína de alta densidade (HDL) e triglicérides (TG) com AN foi avaliada pelo teste qui‐quadrado de Pearson seguido de análise univariada e multivariada.

Resultados

A prevalência de SM foi significantemente maior no grupo com AN. Na análise univariada, foi encontrada associação significante de AN com IMC, circunferência da cintura, pressão arterial sistólica e diastólica elevadas, HDL e TG. A análise multivariada revelou associação significante entre circunferência da cintura, pressão arterial sistólica e diastólica elevadas e níveis elevados de TG com AN. Verificou‐se que o risco de SM era oito vezes maior nos casos de AN.

Limitações do estudo

Pequeno tamanho da amostra e dados de centro único são as limitações do presente estudo.

Conclusão

A AN está fortemente associada à SM como um todo e a seus componentes individuais, incluindo aumento da circunferência da cintura, hipertensão e dislipidemia.

Introdução

Acantose nigricans (AN) é dermatose caracterizada por placas de superfície aveludada, papilomatosas, preto‐acastanhadas, geralmente nas superfícies intertriginosas e na região cervical.¹ Também pode afetar pálpebras, lábios, vulva, superfícies mucosas e dorso das mãos, região inguinal, joelhos e cotovelos.

A síndrome metabólica (SM) é um conjunto de fatores de risco de origem metabólica acompanhados de aumento do risco de doenças cardiovasculares e diabetes mellitus. Esses fatores de risco incluem obesidade central, dislipidemia aterogênica, pressão arterial elevada e glicose plasmática elevada.²

Estudos anteriores sobre a associação de AN com SM são limitados ao gênero masculino ou feminino e, na maioria desses estudos, nem todos os parâmetros que definem a SM foram levados em consideração. O estudo realizado por Ayaz et al. incluiu apenas mulheres obesas e com sobrepeso,³ enquanto outro estudo conduzido na Índia foi realizado em homens jovens.⁴ Mais dois estudos conduzidos na Índia concentraram‐se apenas na associação de AN com resistência à insulina e metabolismo da glicose, mas não correlacionaram AN com outros critérios definidores de SM, como hipertensão e dislipidemia.^5,6 Portanto, apenas informações limitadas com foco na associação entre AN e MS estão disponíveis no momento. Este trabalho foi realizado com o objetivo de estudar a associação da AN com todos os componentes individuais da SM e da SM como um todo em pacientes adultos de ambos os sexos.

Materiais e métodos

Este estudo transversal com grupo comparativo foi realizado em um centro de atendimento terciário após autorização do Comitê de Ética institucional. Os pacientes foram divididos em grupo de estudo e grupo comparativo, consistindo em 81 pacientes cada (n = 162). Os pacientes foram recrutados na região do sul da Ásia (subcontinente indiano). O grupo de estudo consistiu em casos com AN, e o grupo comparativo consistiu em indivíduos pareados por idade e sexo sem AN. O tamanho da amostra foi calculado assumindo‐se a prevalência de SM em pacientes com e sem AN de 60% e 30%, respectivamente. Considerando‐se o intervalo de confiança de 95% e o erro admissível de 10% a 20% da prevalência, o tamanho da amostra foi calculado em 67 indivíduos em cada grupo.

Os critérios de inclusão para ambos os grupos foram: indivíduos com idade entre 20 e 55 anos, de ambos os sexos. Os critérios de exclusão foram: indivíduos em uso de drogas com probabilidade de induzir AN, pacientes com AN sindrômica (de início na infância), pacientes com história de tabagismo e consumo de álcool.

O histórico detalhado e o exame clínico foram realizados em todos os indivíduos. Os pacientes foram examinados para observar a localização e a morfologia das lesões cutâneas. Medidas antropométricas e clínicas como peso, altura, IMC, circunferência da cintura e pressão arterial foram registradas. Investigações laboratoriais relevantes, incluindo glicemia de jejum e perfil lipídico, foram realizadas no sangue. Os critérios da International Diabetes Federation foram utilizados para definir a SM (tabela 1).⁷ A associação entre cada parâmetro individual e AN foi testada para significância estatística usando o teste qui‐quadrado de Pearson. A análise univariada foi realizada para descobrir a associação das variáveis com a AN por meio do cálculo do odds ratio (OR). Posteriormente, a análise multivariada foi realizada incluindo as variáveis que apresentaram efeito estatisticamente significante na análise univariada. Todas as análises foram realizadas no software SPSS versão 20.0 (IBM Corp.). Foi utilizado o nível de significância de 5%.

Tabela 1.

Critérios da International Diabetes Federation (IDF) para síndrome metabólica (SM)^a

De acordo com a definição da IDF, para que uma pessoa seja considerada como tendo SM, ela deve apresentar: obesidade central (definida como circunferência da cintura com valores específicos para a etnia) mais dois dos outros quatro fatores descritos a seguir:

1) Circunferência da cintura elevada: definições específicas da população e do país (sul‐asiáticos com base na população chinesa, malaia e indiana‐asiática: homens ≥ 90; mulheres ≥ 80 cm) mais dois dos quatro fatores a seguir:

2) Níveis de triglicerídeos elevados (tratamento medicamentoso para triglicerídeos elevados é um indicador alternativo) – ≥ 150 mg/dL (1,7 mmoL/L) ou história de tratamento específico para anormalidade lipídica

3) Níveis de HDL‐C reduzidos (tratamento medicamentoso para HDL‐C reduzido é um indicador alternativo): < 40 mg/dL (1,0 mmoL/L) em homens; < 50 mg/dL (1,3 mmoL/L) em mulheres ou tratamento específico para essa anormalidade lipídica

4) Pressão arterial elevada (tratamento medicamentoso anti‐hipertensivo em paciente com histórico de hipertensão é um indicador alternativo): pressão sistólica ≥ 130 e/ou diastólica ≥ 85 mmHg ou em tratamento para hipertensão diagnosticada anteriormente

5) Níveis de glicose de jejum elevados (o tratamento medicamentoso da glicose elevada é um indicador alternativo): ≥ 100 mg/dL ou diabetes mellitus tipo 2 diagnosticada anteriormente

a

Fonte: Alberti KG, et al. 2006.⁷

Observação e resultados

Neste estudo, os indivíduos foram distribuídos igualmente em relação a faixa etária e sexo em ambos os grupos, AN e comparativo, sem diferença estatística (p = 0,14 e 0,75, respectivamente). A faixa etária variou de 20 a 55 anos, com média de 32,82 ± 10,19 anos para o grupo AN e 33,67 ± 8,09 anos para o grupo comparativo. A diferença no IMC para casos e indivíduos do grupo comparativo foi estatisticamente significante (p = 0,0001). A associação significante entre o IMC e a ocorrência de AN foi decorrente da maior proporção de indivíduos com obesidade grau I e grau II nos casos com AN em comparação com indivíduos do grupo comparativo sem AN. A proporção de indivíduos com circunferência da cintura anormalmente alta foi significantemente maior em casos com AN em comparação com indivíduos no grupo comparativo para ambos os sexos (p < 0,0001). Tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica elevadas foram observadas em casos de AN em comparação com indivíduos do grupo comparativo, o que foi estatisticamente significante (p = 0,0002). Não houve diferença estatisticamente significante em relação aos níveis de GJ em ambos os grupos (p = 0,32). Observou‐se diferença estatisticamente significante nos níveis de HDL e triglicérides (TG) nos casos de AN em relação ao grupo comparativo (tabela 2).

Tabela 2.

Distribuição dos indivíduos de acordo com IMC, circunferência da cintura, pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD), níveis de glicose plasmática em jejum (GPJ), lipoproteína de alta densidade (HDL) e triglicerídeos (TG) em casos de acantose nigricans (AN) e grupos comparativos

Parâmetro estudado	Número [de 81]no grupo de AN (%)	Número [de 81]no grupo comparativo (%)	Total [de 162]	χ^2 Estatística	p‐valor
IMC (kg/m^2)
Normal(18,5–22,9)	16 (19,7)	55 (67,9)	71 (43,8)	41,004	< 0,0001
Pre‐obesidade(23–24,9)	10 (12,3)	8 (9,9)	18 (11,1)
Obesidade I(25–29,9)	30 (37,0)	12 (14,8)	42 (25,9)
Obesidade II(30 & acima)	25 (30,8)	6 (7,4)	31 (19,1)
Total	81	81	162
Circunferência da cintura (cm)
Sexo masculino
Normal (< 90)	7 (8,6)	37 (45,7)	44 (27,2)	41,76	< 0.0001
Anormal (≥ 90)	40 (49,4)	8 (9,8)	48 (29,6)
Sexo feminino
Normal (< 80)	4 (4,9)	27 (33,3)	31 (19,1)	28,34
Anormal (≥ 80)	30 (37,1)	9 (11,1)	39 (24,1)
Total	81	81	162
Pressão arterial (mmHg)
PAS < 130 &	53 (65,4)	58 (71,6)	111 (68,5)	21,27	< 0.0001
PAD < 85
PAS ≥ 130 &	8 (9,9)	21 (25,9)	29 (17,9)
PAD < 85
PAS < 130	3 (3,7)	1 (1,2)	4 (2,5)
& PAD ≥ 85
PAS ≥ 130	17 (20,9)	1 (1,2)	18 (11,1)
& PAD ≥ 85
Total	81	81	162
GJ (mg/dL)
Normal (GJ < 100)	62 (76,5)	67 (82,7)	129 (79,6)	0,9514	0,3293
Anormal (GJ ≥ 100)	19 (23,4)	14 (17,2)	33 (20,4)
Total	81	81	162
HDL (mg/dL)
Normal (≥ 40)	18 (22,2)	39 (48,1)	57 (35,2)	11,936	0,0005
Anormal (< 40)	63 (77,8)	42 (51,9)	105 (64,8)
Total	81	81	162
TG (mg/dL)
Normal(TG < 150)	45 (55,5)	69 (85,2)	114 (70,3)	17,053	< 0.0001
Anormal(TG ≥150)	36 (44,4)	12 (14,8)	48	(29,7)
Total	81	81	162

A SM estava presente em 46 (56,8%) dos 81 casos de AN e 11 (13,6%) dos 81 indivíduos do grupo comparativo, e essa diferença foi estatisticamente significante (p < 0,0001; tabela 3).

Tabela 3.

Distribuição dos indivíduos segundo presença ou ausência de SM nos grupos de casos de AN e comparativo

Síndrome metabólica	Grupo casos de AN	Grupo comparativo	Total	Estatística χ^2	p‐valor
	N^o (%)	N^o (%)	N^o (%)
Ausente	35 (43,2)	70 (86,4)	105 (64,8)
Presente	46 (56,8)	11 (13,6)	57 (35,2)	33,1579	< 0,0001
Total	81	81	162

A análise univariada (tabela 4) mostrou associação significante da AN com IMC, obesidade grau I, obesidade grau II, circunferência abdominal, pressão arterial sistólica e diastólica elevadas, HDL, TG e SM. GJ e apenas pressão arterial diastólica alta apresentaram maior risco de associação nos casos, mas sem apresentar significância estatística. Apenas a pressão arterial sistólica elevada não apresentou risco de associação nos casos de AN, com valor de p sem significância estatística.

Tabela 4.

Análise univariada e multivariada para a associação de fatores demográficos e vários fatores metabólicos em indivíduos com e sem AN

Parâmetros com valor de corte	OR não‐ajustado (IC 95%)	p‐valor	OR ajustado^a (IC 95%)	p‐valor
Sexo
Masculino		1,00		1,00
Feminino	0,91 (0,48‐1,69)	0,751	0,79 (0,29‐2,09)	0,634
IMC (kg/m^2)
Normal (18,5‐22,9)		1,00
Pré‐obesidade (23‐24,9)	4,19 (1,41‐12,98)	0,0059
Obesidade I (25‐29,9)	8,33 (3,56‐20,76)	< 0,0001
Obesidade II (30 e acima)	13,63 (5,00‐42,89)	< 0,0001
Circunferência da cintura (cm)
Normal		1,00		1,00
Anormal	23,9 (10,44‐54,98)	< 0,0001	15,78 (6,16‐40,45)	< 0,0001
PA (mmHg)
Sistólica < 130 e diastólica < 85		1,00		1,00
Sistólica ≥ 130 e diastólica < 85	0,42 (0,16‐1,01)	0,0512	0,36 (0,11‐1,25)	0,108
Sistólica < 130 e diastólica ≥ 85	2,99 (0,34‐87,81)	0,2841	4,08 (0,19‐87,64)	0,369
Sistólica ≥ 130 e diastólica ≥ 85	16,2 (3,15‐398,8)	0,0002	12,98 (1,24‐135,7)	0,032
GJ (mg/dL)
Normal (GJ < 100)		1,00
Abnormal (GJ ≥ 100)	1,46 (0,67‐3,22)	0,3293
HDL (mg/dL)
Normal		1,00		1,00
Anormal	3,21 (1,64‐6,49)	0,0005	1,69 (0,58‐4,95)	0,334
TG (mg/dL)
Normal (TG < 150)		1,00		1,00
Anormal (TG ≥150)	4,52 (2,17‐9,99)	< 0,0001	2,97 (1,04‐8,48)	0,042
Síndrome metabólica
Ausente		1,00
Presente	8,17 (3,87‐18,53)	< 0,0001

a

Análise de regressão logística multivariada: teste de HL = 0,475.

As tabelas 4 e 5 mostram a análise multivariada para a associação de fatores demográficos e vários fatores metabólicos em indivíduos com e sem AN. A análise multivariada foi realizada em duas partes. Na primeira parte (tabela 4), variáveis demográficas juntamente com preditores estatisticamente significantes de SM (circunferência da cintura, níveis de PA, HDL, TG) foram incluídas no modelo. O IMC e a circunferência da cintura indicaram forte correlação positiva, resultando em efeito de colinearidade. Assim, o IMC foi excluído e a análise foi realizada mantendo a circunferência da cintura no modelo. O teste de Hosmer‐Lemeshow mostrou um p‐valor de 0,475, indicando ajuste de modelo razoavelmente bom.

O efeito do sexo praticamente não se alterou na análise multivariada (tabela 5), enquanto a circunferência da cintura anormal continuou apresentando OR alto, indicando associação significante com AN. Além disso, a pressão arterial sistólica e diastólica anormalmente altas mostraram OR associado de 12,98, o que provou sua associação significante com AN. Níveis anormalmente altos de TG também mostraram associação significante com AN. A SM também mostrou OR aumentado, com valor de p < 0,0001. O ajuste do modelo foi bom, como indicado pelo teste de Hosmer‐Lemeshow, com p‐valor de 0,995.

Tabela 5.

Análise multivariada para associação de sexo e SM em indivíduos com e sem AN

Parâmetro	Níveis	OR não‐ajustado (IC95%)	p‐valor	OR ajustado^a(IC 95%)	p‐valor
Sexo	Masculino		1,00		1,00
	Feminino	0,91 (0,48‐1,69)	0,751	0,69 (0,34‐1,45)	0,338
Síndrome metabólica	Ausente	1,00		1,00
	Presente	8,17 (3,87‐18,53)	< 0,0001	7,67 (3,43‐17,15)	< 0,0001

a

Análise de regressão logística multivariada: teste de HL = 0,995.

Discussão

Já foi relatado que a AN está associada à SM ou à síndrome X. Entretanto, muitos relatos disponíveis anteriormente se concentraram em determinada faixa etária, sexo, etnia ou um componente específico da síndrome, como obesidade e resistência à insulina.^3–6 O presente estudo foi realizado em indivíduos indianos adultos, incluindo homens e mulheres.

Observações de vários estudos anteriores^3,4,8 indicaram que a AN está associada a IMC e circunferência da cintura altos. O presente estudo também mostra achados semelhantes. Entretanto, nenhuma associação foi observada entre a graduação da AN e o IMC em um estudo transversal de Venkatswami et al.⁵

AN associada à obesidade é o tipo mais comum de AN. A dermatose é dependente do peso, e as lesões podem regredir completamente com a redução do mesmo. A patogênese da AN na obesidade pode ser explicada com base na resistência secundária à insulina, em que as células‐alvo não respondem aos níveis normais de insulina circulante, resultando em hiperinsulinemia compensatória. A hiperinsulinemia eleva as concentrações séricas de fator de crescimento semelhante à insulina‐1 (IGF‐1) livre e andrógenos, ao mesmo tempo em que reduz a proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 3 (IGFBP‐3) e a globulina de ligação ao hormônio sexual. O IGF‐1 livre é um mitógeno potente para praticamente todos os tecidos. Concentrações excessivas de insulina e IGF‐1 livre ligam‐se aos receptores de IGF‐1 (IGF‐1R) em queratinócitos e fibroblastos dérmicos, resultando assim no desenvolvimento de AN.⁹ Além disso, o excesso de tecido adiposo abdominal em indivíduos obesos também resulta na liberação de quantidades aumentadas de ácidos graxos livres, que afetam diretamente a sinalização da insulina, diminuem a captação da glicose no músculo, levam à síntese exagerada de TG e induzem a gliconeogênese no fígado.¹⁰

A hipertensão arterial é um dos critérios para estabelecer o diagnóstico de SM. No presente estudo, a proporção de indivíduos com PA sistólica e diastólica acima dos níveis normais foi significantemente maior no grupo AN em relação ao grupo comparativo. Isso está de acordo com um estudo anterior.⁸ Em alguns outros estudos, constatou‐se que a AN estava associada de maneira significante à pressão arterial sistólica ou diastólica elevadas.⁴ A relação entre AN e hipertensão pode ser explicada com base na resistência à insulina como o mecanismo patológico comum que contribui para ambas as condições. No cenário de resistência à insulina, o efeito vasodilatador da insulina é perdido, mas o efeito na reabsorção renal de sódio é preservado, causando assim aumento da pressão arterial. A hiperinsulinemia leva ao aumento da atividade do sistema nervoso simpático, o que também contribui para a hipertensão.¹⁰ Por outro lado, Venkatswami et al.⁵ não observaram associação entre a graduação de AN e a hipertensão.

A hiperglicemia é outro componente da SM. No presente estudo, entretanto, não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os níveis de GJ de casos de AN e os do grupo comparativo. Em alguns dos estudos anteriores^3,5,8 conduzidos na Índia e em outros países, foi observada associação significante de casos de AN com insulina em jejum e o índice HOMA‐IR, mas nenhuma associação com GJ foi estabelecida. Isso pode ser explicado pelo fato de que a hiperinsulinemia compensatória (decorrente da resistência à insulina), em tais casos, muitas vezes é capaz de manter a homeostase da glicose nos estágios iniciais; assim, a glicemia nesses pacientes geralmente permanece na faixa normal, e isso indica uma condição pré‐diabética. Pelo contrário, outro estudo⁶ demonstrou correlação estatisticamente significante de AN com glicose em jejum, além de insulina em jejum e HOMA‐IR.

A dislipidemia na SM é caracterizada por níveis de HDL e/ou TG alterados. No presente estudo, a alteração dos níveis de HDL e TG foi associada de maneira significante à AN na análise univariada. Isso está de acordo com os estudos conduzidos por Ayaz et al.³ e Jorwal et al.⁴ Essas anormalidades nos níveis de HDL e/ou TG podem ser explicadas pela obesidade central e hiperglicemia compensatória (secundária à resistência à insulina). Por outro lado, alguns outros estudos^5,8 não revelaram associação da AN com HDL e TG.

Faltam estudos sobre a associação da AN com a SM, e poucos trabalhos anteriores demonstraram tal associação.³ Kamel et al.⁸ também concluíram que a gravidade da AN se correlaciona positivamente com alterações bioquímicas relacionadas à SM. A maioria dos estudos anteriores concentrou‐se na associação da AN com componentes individuais da SM e não na SM como um todo (pelo menos três componentes). No presente trabalho, os autores avaliaram ambos os grupos para determinar a prevalência de SM. Os critérios da IDF foram utilizados para estabelecer o diagnóstico de SM, que estava presente em 56,8% dos casos de AN versus 13,6% no grupo comparativo, e a diferença foi estatisticamente altamente significante.

No presente estudo, a maioria dos indivíduos com AN (86,5%) apresentava obesidade, e essa é uma das principais causas de resistência à insulina. A resistência à insulina é um dos principais elos na associação entre a AN induzida pela obesidade e a SM, bem como seus componentes individuais.

A análise univariada em nosso estudo mostrou associação significante da AN com IMC, circunferência da cintura, pressão arterial sistólica e diastólica elevadas, HDL, TG e SM. Isso está de acordo com um estudo anterior de caso‐controle,¹¹ no qual a análise univariada mostrou associação estatisticamente significante de IMC elevado, circunferência da cintura anormal, PA diastólica e SM com AN. Além disso, foi observada associação significante da AN com GJ, enquanto nenhuma associação foi observada entre AN com HDL anormal. A análise univariada de TG não foi realizada neste estudo.¹¹

A análise multivariada demonstrou associação significante de circunferência da cintura anormal, pressão arterial sistólica e diastólica elevada e níveis elevados de TG com AN em nosso estudo. No trabalho anterior de Acharya et al.,¹¹ a análise multivariada mostrou associação significante de circunferência da cintura anormal e SM com AN, enquanto tal associação não foi observada com nível de HDL anormal.

O pequeno tamanho da amostra é a principal limitação do presente estudo. Estudos multicêntricos com número maior de indivíduos são necessários para corroborar nossos resultados.

Conclusão

A AN está fortemente associada a componentes individuais da SM, como circunferência da cintura, pressão arterial sistólica e diastólica elevadas e níveis altos de TG. Também mostra forte associação com a SM como um todo (circunferência abdominal anormal e dois outros parâmetros que definam a SM). Pacientes com AN têm risco oito vezes maior de SM em comparação com indivíduos sem AN.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Sanjiv Choudhary: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação de dados; análise estatística; redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Ankita Srivastava: Análise e interpretação dos dados; análise estatística; redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante, revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Vikrant Saoji: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; análise estatística; revisão crítica de conteúdo intelectual importante; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Adarshlata L. Singh: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito.

Isha Verma: Obtenção dos dados ou análise e interpretação dos dados; Redação do manuscrito ou participação efetiva na orientação da pesquisa; aprovação da versão final do manuscrito.

Shivani Dhande: Obtenção dos dados ou análise e interpretação dos dados; redação do manuscrito ou participação efetiva na orientação da pesquisa; aprovação da versão final do manuscrito.

Conflito de interesses

Nenhum.