Cada fio de cabelo é formado em um folículo piloso que passa por três fases, divididas didaticamente em anágena (fase de crescimento), catágena (fase de involução) e telógena (fase latente ou de repouso). Ao final da fase telógena, o folículo piloso reinicia a fase anágena e uma nova haste já começa a ser produzida, antes mesmo de a anterior se desprender. O desprendimento da haste é também conhecido como teloptose ou fase exógena.

Excepcionalmente, o folículo pode entrar em período de inatividade, no qual se encontra vazio por certo tempo (fase quenógena). Essa fase pode estar presente fisiologicamente, mas se torna mais comum e mais longa em pacientes mais idosos ou com AAG avançada (fig. 1).13

Figura 1.

Ciclo folicular do couro cabeludo: fases anágena (proliferação celular), catágena (involução) e telógena (repouso). Após sucessivos ciclos, pode ocorrer a fase quenógena (sem produção de fios).

(0.16MB).

Na AAGM ocorre redução da fase anágena, com entrada prematura na fase catágena, além de redução da proporção anágeno‐telógeno. Com maior predominância de telógenos, o paciente pode notar aumento da queda dos fios. Alguns estudos sugerem que a entrada na fase catágena é consequência da diminuição da expressão de fatores que mantém o anágeno, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF‐1), o fator de crescimento básico de fibroblastos (bFGF) e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e aumento da expressão de citocinas que promovem apoptose celular, como o fator de crescimento transformador beta (TGF‐β1), a interleucina‐1 alfa (IL‐1α) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF‐α).14

Além da alteração do ciclo folicular, existe também uma alteração morfológica dos folículos e, consequentemente, dos fios: a miniaturização. O fio miniaturizado é bastante semelhante a um fio velo, com espessura <0,03mm.15

A miniaturização provavelmente acontece em algum ponto entre a fase catágena e o início da próxima fase anágena, quando a papila dérmica está em movimento e, portanto, mais suscetível a forças externas.16 O diâmetro do fio é determinado pelo tamanho da papila dérmica; a redução do volume da papila por mecanismos envolvendo a perda de regulação entre agentes pró e antiapoptóticos pode estar relacionada a esse processo de miniaturização.17

Por ser doença tão comum, é difícil estabelecer um padrão de herança genética para a AAGM.12 Evidências da importância do fator hereditário no desenvolvimento da AAGM se sustentam no fato de que, apesar de rara, a doença já foi identificada em crianças em idade pré‐puberal, e esses casos de início precoce apresentam forte histórico familiar positivo para a condição.18 Além disso, existe maior concordância da AAGM em gêmeos monozigóticos em comparação com os dizigóticos.19

Alterações no gene do receptor de andrógeno (RA) no cromossomo Xq12 podem levar ao aumento da expressão desse receptor e consequente tendência à AAGM,20 não sendo, no entanto, suficientes para levar à calvície. A presença local e sistêmica dos andrógenos também exerce influência e pode ser determinada geneticamente, apontando para uma provável herança poligênica no desenvolvimento da doença.21

Esse modelo de herança poligênica e expressividade variável pode explicar os diferentes fenótipos e a variação na idade de início da doença.22 Existem dois estudos importantes no campo do genoma da AAGM, atualmente com 10 loci de suscetibilidade identificados: 2012;8.1p36.22, 2q37.3, 7p21.1, 7q11.22, 17q21.31, 18q21.123, 2q35, 3q25.1, 5q33.3 e 12p12.1.23,24

Estrogênio, hormônios tireoidianos, glicocorticoides, retinoides, prolactina e hormônio de crescimento interferem no crescimento capilar, mas os andrógenos têm a maior importância.25

A pele e a unidade pilossebácea têm capacidade de metabolização e conversão de esteroides sexuais,26 e no folículo piloso a enzima 5‐alfa redutase tipo 2 (5‐αR2) converte a testosterona em di‐hidrotestosterona (DHT), que se liga aos RA intracelulares iniciando uma cascata de sinalização que culmina no afinamento capilar14 (fig. 2). Comparada à testosterona, a DHT tem aproximadamente cinco vezes mais afinidade pelo RA.14

Figura 2.

Via de sinalização dependente de andrógeno na célula da papila dérmica.

(0.44MB).

Homens com deficiência de 5‐αR não desenvolvem AAGM, independentemente do nível sérico de testosterona. Logo, é a DHT, e a consequente ativação gênica, um dos grandes responsáveis pela doença. A relativa eficácia dos inibidores de 5‐αR2 no tratamento da AAGM ajuda a corroborar essa hipótese.27

O sucesso limitado das terapias com moduladores androgênicos e promotores de crescimento capilar leva a crer que outros mecanismos possam estar envolvidos na AAGM.12

O termo microinflamação é utilizado atualmente para se referir à inflamação mais leve e superficial que acomete os folículos na AAGM, em comparação com a inflamação das alopecias cicatriciais.28

Uma questão importante é a origem dessa inflamação. O fato de ser mais superficial pode indicar origem no infundíbulo e, nesse caso, a colonização por Propionibacterium sp., Staphilococcus sp. e Malassezia sp., entre outros microrganismos, poderia contribuir com toxinas e/ou antígenos para o início do processo inflamatório.29 Fatores ambientais como irritantes, poluentes, radiação ultravioleta, tabagismo e radicais livres de oxigênio também podem ativar a resposta inflamatória nos queratinócitos foliculares por meio da liberação de IL‐1α.30 Fibroblastos adjacentes respondem a esse sinal inflamatório, perpetuando a cascata, até a destruição dos antígenos.31 Por meio da atividade da DHT, o aumento da glândula sebácea poderia proporcionar um microambiente mais favorável ao desenvolvimento dos microrganismos pró‐inflamatórios citados.28

Por fim, outros receptores podem estar envolvidos na microinflamação, como o receptor de vitamina D e os receptores retinoides, pois já foi demonstrado que esses têm ações antagônicas sobre a expressão de IL‐8 e podem fazer parte de um delicado equilíbrio na complexa cascata inflamatória do crescimento capilar.32,33 No entanto, vale ressaltar que permanece controverso se a microinflamação na AAGM é o gatilho inicial para seu desenvolvimento ou, ainda, se ela é relevante na patogênese da doença.34

Os achados mais frequentes na tricoscopia são baseados em estudos em caucasianos:

• •

  Diversidade de espessura dos fios em virtude da miniaturização progressiva, típico da AAGM. Isso ocorre porque os pelos terminais vão sendo gradualmente substituídos por pelos mais finos e mais curtos (velos), exceto na região occipital;

• •

  Presença de fios mais grossos e mais longos que os típicos velos, porém mais curtos e mais finos que o fio terminal com aspecto ondulado (wavy hair);

• •

  O número de fios emergindo da unidade folicular diminui para um ou dois, caracterizando diminuição do volume dos cabelos. O couro cabeludo apresenta unidades foliculares com dois a cinco fios, e a proporção de unidades com apenas um fio é de menos de 30% nos indivíduos sem AAGM. Esse dado é bastante útil para diagnóstico precoce;

• •

  Pontos amarelos podem ser encontrados em casos avançados, correspondendo a queratina e sebo acumulados no óstios dilatados dos folículos;

• •

  Presença do sinal peripilar (ou hiperpigmentação perifolicular), que corresponde à presença de infiltrado linfocítico perifolicular, observado em 22%–60% dos pacientes, mas não patognomônico;

• •

  Pigmentação em favo de mel em indivíduos caucasianos com AAGM avançada que tiveram o couro cabeludo exposto ao sol. Pode ser encontrada em caucasianos com qualquer tipo de alopecia não cicatricial e no couro cabeludo saudável de pacientes de fototipos mais altos.

Ao observar hipertricose nos pacientes em uso de minoxidil oral como anti‐hipertensivo, foi desenvolvida a formulação tópica a 2% que recebeu liberação do FDA (EUA) para o tratamento da AAGM em 1988. Posteriormente, em 1991, estudos relataram a superioridade da solução a 5% quando comparado a 2% e placebo.44

O mecanismo de ação do minoxidil no folículo piloso não é totalmente conhecido e provavelmente não ocorre apenas por seu efeito vasodilatador. Possíveis efeitos incluem: aumento do VEGF na papila dérmica, indicando que a substância induz angiogênese; ativação da prostaglandina‐1‐sintetase, enzima promotora da atividade folicular; e aumento da expressão do fator de crescimento dos hepatócitos, promotor da atividade celular no folículo.45

Dados recentes sugerem que o minoxidil atue na expressão gênica e na ativação de vias de sinalização, levando à regulação positiva de alguns genes. Também foram relatados possíveis mecanismos antiandrogênicos, interferindo não só com os RA, mas também atuando em dois diferentes alvos relacionados à biossíntese de esteroides.46

Em sua apresentação tópica, o uso em homens é recomendado em solução a 5%, 2×/dia. Para que os resultados obtidos sejam mantidos, o tratamento deve ser continuado indefinidamente.47 É medicamento seguro, bem tolerado e com poucos efeitos adversos (dentre os mais comuns, estão prurido e descamação do couro cabeludo). Embora o minoxidil possa causar dermatite de contato, é o propilenoglicol, presente no veículo, a substância mais frequentemente causadora da dermatite. Nesses casos, os sintomas são resolvidos com a troca para minoxidil tópico sem propilenoglicol.

Na aplicação tópica, a enzima sulfotransferase (SULT1A1) no couro cabeludo humano converte o minoxidil em minoxidil sulfato, que é a forma ativa da molécula. Diferenças na atividade da SULT1A1 entre indivíduos podem afetar a eficácia do medicamento, levando a inconsistências na resposta ao tratamento.48 Em sua forma oral, o minoxidil também necessita ser convertido em sua forma ativa (fig. 6), por meio da sulfotransferase hepática (SULT1A2).

Figura 6.

Conversão do minoxidil em sua forma ativa, minoxidil sulfato.

(0.3MB).

Estudos demonstram eficácia clínica tanto de minoxidil solução 5%, 2×/dia,49 quanto do minoxidil oral em baixa dose (MOBD), com doses de 1 a 5mg/dia.49,50 Entretanto, a adesão ao longo de um ano é maior com o medicamento oral,51 o que pode explicar percepção de maior eficácia do MOBD no consultório dermatológico.52

O minoxidil por via oral pode ocasionar efeitos colaterais sistêmicos em uma pequena porcentagem de pacientes, como aumento da frequência cardíaca, cefaleia, retenção de líquido, hipertricose e edema de extremidades inferiores. O evento mais comumente observado é a hipertricose, em cerca de 15% dos pacientes.53 Os eventos adversos do minoxidil oral, no entanto, são tipicamente dependentes da dose e reversíveis com a descontinuação do medicamento. Efeitos colaterais raros e idiossincrásicos – ou seja, dose independentes – incluem derrame pericárdico, insuficiência cardíaca congestiva e reações alérgicas. É provável que o MOBD tenha perfil de segurança em pacientes com hipertensão ou arritmia similar à população geral,54 mas a avaliação cardiológica se faz necessária nesse grupo.

No início do uso das formas oral ou tópica, alguns pacientes podem apresentar eflúvio, cujo mecanismo é a liberação imediata de telógenos. Tal queda pode durar de duas a oito semanas e se resolve espontaneamente. Durante os dois primeiros meses de tratamento, observou‐se incidência de eflúvio telógeno de 16% no grupo tratado com minoxidil tópico, enquanto no grupo tratado com minoxidil oral essa incidência foi significantemente menor, com apenas 9%.55

Consideradas substâncias modificadoras da calvície masculina, são aprovadas para uso a finasterida 1mg/dia e a dutasterida 0,5mg/dia.56 A literatura mostra que são eficazes no tratamento de pacientes com AAGM; o uso a longo prazo mostrou crescimento capilar e estabilização da calvície.57 Sua eficácia é maior no tratamento da calvície do vértice do que da região frontoparietal, e recomenda‐se que sejam continuadas indefinidamente para preservar o cabelo recuperado.58 Embora potencialmente reversível por se tratar de alopecia não cicatricial, a AAGM em pacientes com miniaturização de folículos importante é um desafio terapêutico, e os inibidores de 5αR isolados não se mostraram capazes de reverter totalmente a doença.

Apesar da eficácia e do mecanismo de ação bem estabelecidos no tratamento da AAGM, inclusive com resposta sustentada ao longo dos anos, o maior obstáculo ao uso oral dos inibidores de 5αR é a insegurança dos homens com possíveis efeitos colaterais, como diminuição de libido e impotência.59 Estudos de coorte relatam aumento do risco de depressão em pacientes tratados para hiperplasia benigna prostática principalmente nos primeiros 18 meses do uso da medicação.60 Isso é parcialmente justificado, pois a DHT e a 5αR participam da produção de diversos esteroides neuroativos. Além disso, testosterona e DHT modulam a resposta neuroendócrina ao estresse e estão inversamente relacionadas a índices de depressão.61 Por outro lado, o efeito nocebo, ou seja, quando uma pessoa desenvolve sintomas e efeitos colaterais de um medicamento simplesmente porque leu ou foi alertado sobre tal possibilidade, foi bem documentado em homens em uso de inibidores de 5αR.62 A escolha do tratamento deve envolver avaliação criteriosa, evitando‐se a prescrição em indivíduos com episódios recentes de depressão ou queixas de disfunção sexual. Outros efeitos adversos dessa classe de medicação incluem hipotensão ortostática, tontura, ginecomastia e redução do volume espermático.63

A supressão dos níveis circulantes de DHT na gestação pode inibir o desenvolvimento dos órgãos genitais externos de feto do sexo masculino; portanto, gestantes e crianças devem evitar o contato com as cápsulas. Homens em tratamento com finasterida e dutasterida não devem doar sangue por um e seis meses, respectivamente, após a última dose, a fim de se prevenir a administração a uma receptora de transfusão grávida.64

Alguns estudos têm abordado os efeitos dos inibidores de 5αR na motilidade e morfologia dos espermatozoides e no volume espermático. Um estudo analisou os efeitos da terapia diária com finasterida (5mg) e dutasterida (0,5mg) por um ano, examinando amostras de soro e sêmen antes e depois do tratamento, e concluiu que nenhum dos tratamentos teve impacto na morfologia dos espermatozoides.65 Não é necessária a descontinuação da medicação em homens tentando engravidar suas parceiras ou com vida sexual ativa com parceiras grávidas, já que a excreção de finasterida e dutasterida no sêmen é mínima e improvável de causar efeitos teratogênicos.66

Existe uma preocupação de que os inibidores de 5αR possam causar ou agravar quadro de infertilidade masculina subjacente. Não há dados suficientes na literatura para se afirmar categoricamente qual seu papel na fertilidade masculina.

Nesse contexto, é importante definir infertilidade, condição caracterizada pela incapacidade de um casal estabelecer gravidez clínica após 12 meses de relações sexuais regulares e desprotegidas. Portanto, avaliar a infertilidade masculina isolada fora de um contexto de tentativa de gravidez do casal não é abordagem que envolva apenas a solicitação de um único exame. De fato, a infertilidade masculina é multifatorial e sua incidência vem aumentando ao longo do tempo.67 A solicitação do espermograma pode documentar características do sêmen abaixo dos limites inferiores estabelecidos e não necessariamente implicar em infertilidade, e valores considerados “normais” não garantem a fertilidade.68

Não existe padronização na solicitação de exames laboratoriais para a prescrição de inibidores de 5αR. O monitoramento laboratorial não é necessário em pacientes sem comorbidades.69 Em pacientes com mais de 45 anos de idade, após seis meses de tratamento, é recomendado que se estabeleça um novo nível basal de antígeno prostático específico (PSA).70,71 Aumentos contínuos de PSA durante o tratamento podem indicar câncer de próstata ou não adesão à terapia. O tratamento com essa classe de medicações não interfere no uso do PSA para diagnóstico de câncer de próstata após a nova linha de base ter sido estabelecida. Após a interrupção do tratamento, os níveis de PSA retornam aos valores iniciais em cerca de seis meses.

Os inibidores da 5αR são considerados pela Agência Mundial Antidoping (WADA) potenciais fatores de confusão na avaliação do perfil esteroide do atleta, já que podem interferir na excreção urinária de vários compostos diagnósticos.72 No entanto, diante dos avanços diagnósticos de doping, não estão incluídos na lista de medicamentos proibidos pela entidade.73

A finasterida é um inibidor de 5αR‐2 que diminui a conversão de testosterona em DHT com meia‐vida plasmática entre cinco a oito horas. Após o pico de melhora inicial, estudos de acompanhamento a longo prazo demonstram progressão da alopecia em 10,3% dos casos de AAGM em vértice, 16,2% do tipo frontal e controle da doença dos tipos bifásico ou difuso.58

Relatos recentes sobre a síndrome pós‐finasterida, condição controversa que pode incluir problemas sexuais, depressão e ansiedade, criaram um medo entre os pacientes que buscam tratamento. Enquanto estudos não confirmam nem refutam a síndrome como entidade nosológica válida, o uso oral da finasterida com segurança a longo prazo durante um período de 10 anos já foi documentado.74

A dutasterida é um inibidor da 5αR‐1 e 2, com meia‐vida de cinco semanas, três vezes mais potente na inibição da 5αR‐2 do que a finasterida e 100 vezes mais potente na inibição da 5α‐1.75 Essas características justificam o efeito superior da dutasterida 0,5mg/dia em relação à finasterida 1mg/dia no tratamento da AAGM,76 sem apresentar, até o momento, diferenças significantes de efeitos adversos (tabela 2).

Na tentativa de mitigar seus efeitos sistêmicos, a finasterida na forma tópica tem sido estudada e vem mostrando capacidade de diminuir os níveis de DHT tanto no plasma quanto no couro cabeludo.77 A ausência de concentração e veículos padronizados torna imprevisível determinar a eficácia dessa via de administração.

Em virtude do grande tamanho molecular da dutasterida, é difícil formulá‐la e administrá‐la como um agente tópico. Por outro lado, seu grande tamanho e natureza lipofílica podem contribuir para que permaneça no couro cabeludo, com menor absorção sistêmica. No momento, porém, não há dados suficientes na literatura que corroborem sua utilidade no tratamento da AAGM.78