Nova mutação ATP2C1 (c.1840‐1G>A) em caso esporádico de doença de Hailey‐Hailey perianal isolada associada a infecção por papilomavírus humano tipo 58

Prezado Editor,

A doença de Hailey‐Hailey (DHH), ou pênfigo benigno crônico familiar (OMIM:169600), é doença bolhosa autossômica dominante rara, caracterizada por bolhas recorrentes, erosões e placas maceradas afetando principalmente as regiões intertriginosas. É causada pela mutação ATP2C1, que codifica a via secretora Ca²⁺/Mn²⁺‐ATPase 1 (SPCA1).^1,2 Na atualização em 16 de maio de 2022, 264 variantes públicas haviam sido documentadas no banco de dados ATP2C1 LOVD (https://databases.lovd.nl/shared/genes/ATP2C1). Relatamos um caso esporádico de DHH perianal causada por nova mutação de splicing de ATP2C1 associada à infecção por papilomavírus humano (HPV) 58.

Paciente masculino chinês, de 21 anos, apresentou em setembro de 2021, com história de três anos de prurido perianal, eritema e papuloplacas maceradas (fig. 1A). Relatava diarreia crônica há 10 anos, sem história familiar de dermatose semelhante, e sem história de atividade sexual. As sorologias para sífilis, HIV e vírus herpes simples foram negativas. Os achados da colonoscopia foram normais. Com base na hibridização Dot blot positiva para HPV58, no esfregaço da lesão e teste do ácido acético, o paciente foi diagnosticado com verrugas genitais (condiloma acuminado) e tratado com eletrofulguração e três sessões de terapia fotodinâmica (PDT) com ácido 5‐aminolevulínico. Houve melhora das lesões; no entanto, elas apresentaram recidiva um mês após o tratamento, e o reexame para HPV (no esfregaço da lesão) foi negativo. Uma biopsia de lesão cutânea mostrou hiperceratose, paraceratose focal e disceratose sem coilocitose; acantólise suprabasal com aspecto de “parede de tijolos dilapidada” e discreto infiltrado linfo‐histiocitário perivascular na derme superior (fig. 2A). Nenhuma lesão comparável foi observada em outras regiões do corpo. Foi feito diagnóstico final de DHH associada à infecção por HPV58. As lesões responderam mal à terapia com metilprednisolona oral, ciclosporina, metotrexato, corticosteroides tópicos, antibióticos e tacrolimus por três meses. O sequenciamento de Sanger do sangue periférico do paciente revelou nova mutação de splicing em heterozigose c.1840‐1G> A (p.?) no íntron 19 de ATP2C1 (NM_014382.4) e a sequência do tipo selvagem em seus pais (fig. 3). Avaliação imuno‐histoquímica com o anticorpo policlonal SPCA1 (PA5‐109430; Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) revelou que a expressão epidérmica era menor na lesão de DHH do que na pele perianal sã de outro paciente utilizada como controle (fig. 2 B‐C). O paciente foi submetido à terapia com laser de CO₂ ultrapulsado não ablativo, obtendo discreta redução da lesão, porém com melhora acentuada do prurido (fig. 1B).

Figura 1.

Exame clínico. (A) Eritema perianal e papuloplacas maceradas. (B) Diminuição discreta da lesão seis meses após utilização de laser de CO₂.

Figura 2.

Avaliação histopatológica e imuno‐histoquímica. (A) Hiperceratose, paraceratose focal e disceratose sem coilocitose, acantólise suprabasal com aspecto de “parede de tijolos dilapidada” e discreto infiltrado linfo‐histiocitário perivascular na derme superior (Hematoxilina & eosina, 100 × ). (B) Avaliação imuno‐histoquímica revelando redução da expressão epidérmica de hSPCA1 na lesão da doença de Hailey‐Hailey. (C) Comparação com pele controle normal (100 × ).

Figura 3.

Detecção genética. Sequenciamento de Sanger de sangue periférico revelando nova mutação de splicing em heterozigose c.1840‐1G> A no íntron 19 de ATP2C1 no paciente e sequência de tipo selvagem em seus pais.

O paciente apresentava nova mutação em heterozigose ATP2C1 c.1840‐1G> A na região de splicing do íntron 19. A análise com mutation taster previu que essa variante pode ser mutação de splicing patogênica e causar disfunção do SPCA1 ao afetar os locais de ligação ao magnésio.^1,3 Consistente com relato anterior,² a imunorreatividade do SPCA1 era reduzida na lesão da DHH em comparação com a pele controle. Mutações no ATP2C1 levam à homeostase de cálcio defeituosa e ausência de adesão entre queratinócitos.⁴

Pacientes com DHH são suscetíveis a infecções em virtude das alterações na barreira cutânea, mas existem poucos relatos de DHH concomitante com infecções por HPV6, 16 e 39.⁴ Como as pápulas típicas com aspecto em couve‐flor e o envolvimento genital estavam ausentes, e a PDT resultou em negatividade do HPV58 e coilocitose, não está claro se a positividade do HPV58 representou colonização transitória ou infecção subclínica neste caso. Entretanto, a infecção por HPV pode complicar o curso e o prognóstico da DHH.⁴

Embora não existam diretrizes de tratamento para DHH, a cirurgia ablativa, incluindo dermoabrasão, terapia com laser de CO₂ e Er:YAG e coagulação plasmática com argônio, pode ser eficaz.⁵ No entanto, a eficácia clínica da terapia com laser de CO₂ não ablativo e da PDT foi insatisfatória neste caso.

Suporte financeiro

Nenhum.

Contribuição dos autores

Yao Zhu: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito.

Yi‐Ming Fan: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; concepção e planejamento do estudo.

Yan‐Xia Cai: Aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados.

Yong‐Hua Chen: Aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa.

Fang Qiu: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica da literatura.

Conflito de interesses

Nenhum.