Eficácia do Polypodium leucatomos oral, colchicina creme e mebutato de ingenol no tratamento de ceratoses actínicas e campo de cancerização cutâneo: ensaio clínico randomizado

Prezado Editor,

Campo de cancerização cutâneo (CCC) compreende área de pele clinicamente normal com células geneticamente alteradas, justificando a alta incidência de neoplasias ou a recorrência de tumores completamente excisados.¹ Ceratose actínica (CA) é manifestação da atividade do CCC, cujo tratamento pode contribuir na redução de tumores cutâneos.²

Polypodium leucatomos (PL) contém polifenóis com possível atividade antineoplásica. Tratamento com terapia fotodinâmica (PDT) associada a PL oral durante seis meses reduziu em 88% a contagem de CA facial, o que foi ligeiramente superior ao tratamento com PDT isolada (71%).³ Colchicina tópica promoveu redução na contagem de CAs semelhante a uma sessão de PDT, nos antebraços.⁴ Mebutato de ingenol (MI) proporciona 42% de clearance total de CAs nos antebraços, com efeito sustentado após seis meses.⁵

Até o momento, não há estudos comparando colchicina com MI no tratamento do CCC, ou avaliando a eficácia do PL oral.

Realizou‐se ensaio randomizado, autocontrolado, fatorial, duplo‐cego para o tratamento oral e aberto para os tratamentos tópicos, objetivando avaliar a eficácia do creme de colchicina 0,5%, MI 0,05% gel e PL oral, no tratamento de CAs e CCC dos antebraços.

O estudo foi realizado no ambulatório de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista (UNESP) entre maio de 2019 e dezembro de 2020. Cinquenta indivíduos com três até dez CAs em ambos os antebraços, imunocompetentes, sem outra afecção cutânea foram randomizados para receber PL 500 mg oral, 2 ×/dia ou um comprimido placebo contendo hidrocelulose na mesma posologia e em cápsulas de idêntica coloração e tamanho (PLAC) durante 60 dias. Após a randomização do tratamento oral, seus antebraços foram randomizados para receber: colchicina 0,5% creme 2 × /dia durante 7 dias (COL), MI 0,05% gel (Picato®, LEOPharma®) 1 × /dia por dois dias (IM), ou apenas filtro solar (Anthelios XL Protect®) FPS 30 (SC). Todos os pacientes foram orientados a usar filtro solar nos antebraços. Desse modo, seis grupos de antebraços em tratamento foram formados: PL + COL, PL + MI, PL + SC, PLAC + COL, PLAC + MI e PLAC + SC.

Os participantes foram avaliados em D0 para: inclusão, randomização, avaliação clínica: contagem de CAs, escore de gravidade das ceratoses actínicas (EGCA),⁶ escala de fotoenvelhecimento dos antebraços (EFA)⁷ e início do tratamento; no D15 para avaliação de eventos adversos (EA); D60 e D180 para nova avaliação clínica.

Doze pacientes foram selecionados por conveniência e biopsiados em D0, D60 e D180, na região central de cada antebraço, em área livre de lesão clinicamente compatível com CA, para avaliação do escore KIN (Keratinocyte Intraepithelial Neoplasia).⁸

O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética, e o ensaio clínico foi registrado no REBEC (https://ensaiosclinicos.gov.br/rg/RBR‐5q5dg8).

O desfecho primário foi o clearance total de CAs no D60. Os desfechos secundários foram: clearance parcial (–50% CA) e redução da atividade do CCC, analisada pelo EGCA, EFA e KIN, em D60 e D180, com o objetivo de analisar a manutenção da resposta aos tratamentos ao longo do tempo. O tamanho da amostra foi dimensionado para detectar diferença de redução  > 20% entre os grupos (poder = 0,9; alfa = 0,05), resultando em 16 antebraços por grupo (48 pacientes).

Todos os participantes incluídos no estudo fizeram parte da população ITT (intention to treat). A contagem de CA, EGCA, EFA e KIN foi comparada de acordo com o tempo, e os grupos por modelo linear generalizado de efeitos mistos. Valores ausentes/dropouts foram imputados pela análise do modelo misto. A significância foi definida como valor p < 0,05 unicaudal.

Houve 77 pacientes elegíveis para o estudo, porém 27 foram excluídos (15 não apresentavam todos os critérios de inclusão em ambos os antebraços e 12 negaram participação. Cinquenta pacientes foram então incluídos, de modo que 25 foram randomizados para o grupo PL e 25 para o grupo PLAC. Os grupos formados foram: PL + COL (17 antebraços), PL + MI (16), PL + SC (17), PLAC + COL (17), PLAC + MI (15) e PLAC + SC (18). Houve quatro dropouts, dois no D60 e dois no D180 (um para cada grupo de tratamento oral), não ligados a EA dos tratamentos.

As principais características demográficas dos participantes estão dispostas na tabela 1. Clearance total no D60 foi observado em dois antebraços (8,0%) no grupo PL e 3 (12,0%) no PLAC, sem diferença entre si (p = 0,26). Em relação aos tópicos, o clearance total foi obtido em cinco antebraços (14,7%) no grupo COL, 5 (16,1%) no MI, e 1 (2,8%) no SC (p = 0,8). Clearance parcial foi alcançado em 11 (44,0%) antebraços no grupo PL, 11 (44,0%) no PLAC (p = 0,26); 18 (52,9%) no COL, 17 (54,8%) no MI e 9 (25,7%) no grupo SC (p = 0,24).

Tabela 1.

Principais características demográficas dos participantes (n = 50)

Variáveis	PL (n = 25)	PLAC (n = 25)	Total
Idade (anos), média (DP)	75 (7)	70 (8)	72 (8)
Sexo, n (%)
Masculino	17 (68)	15 (60)	32 (64)
Feminino	8 (32)	10 (40)	18 (36)
Fototipo, n (%)
I	3 (12)	4 (16)	7 (14)
II	18 (72)	14 (56)	32 (64)
III	4 (16)	7 (28)	11 (22)
Exposição crônica ao sol, n (%)	24 (96)	24 (96)	48 (96)
Tabagismo, n (%)	7 (28)	9 (36)	16 (32)
Nível educacional, n (%)
Ensino fundamental	20 (80)	23 (92)	43 (86)
Ensino médio	4 (16)	2 (8)	6 (12)
Ensino superior	1 (4)	– (–)	1 (2)
Contagem de CAs, mediana (p25‐p75)^#	12 (11–15)	11 (9–12)	11 (10–13)
EFA, mediana (p25‐p75)^a	208 (184–212)	184 (144–208)	194 (164–212)
EGCA, mediana (p25‐p75)^a	20 (15–25)	17 (13–25)	18 (14–25)

PL, grupo P. leucatomos; PLAC, grupo placebo; EFA, escala de fotoenvelhecimento dos antebraços; EGCA, escore de gravidade das ceratoses actínicas.

a

Soma dos dois antebraços tratados.

Os resultados após 60 e 180 dias para contagem de AK, escala de fotoenvelhecimento do antebraço e EGCA estão exibidos na tabela 2 e figura 1.

Tabela 2.

Principais desfechos clínicos decorrentes dos tratamentos (n = 100 antebraços)

Variável	PL + COL (n = 17)	PL + MI (n = 16)	PL + SC (n = 17)	PLAC + COL (n = 17)	PLAC + MI (n = 15)	PLAC + SC (n = 18)
CA
D0	6,0 (1,7)	6,2 (1,5)	6,1 (1,6)	4,8 (1,5)	5,5 (1,2)	5,7 (1,4)
D60	3,6 (3,0)^a,c	3,7 (2,2) ^a	4,5 (2,1) ^a,c	2,6 (1,9) ^a,c	4,5 (0,7) ^a	4,1 (2,5)^c
D180	2,6 (1,9)^b,c	3,0 (2,2) ^b	4,4 (2,7) ^b,c	2,1 (1,8) ^b,c	1,5 (2,2) ^b	2 (1,5) ^b,c
EFA
D0	94,8 (15,6)	95,8 (17.2)	94,3 (16,6)	88,8 (17,0)	88,5 (26,1)	91,1 (20,6)
D60	83,0 (15,0)^a	82,9 (15.9)^a	85,7 (19,1)^a	78,1 (23,0)^a	74,5 (14,8)^a	82,8 (20,1)
D180	86,6 (13,9)^b,c	82,8 (16.7)^b	85,0 (18,9)^b,c	68,9 (18,0)^b,c	72,5 (26,1)^b	84,6 (12,8)^c
EGCA
D0	10,2 (5,9)	10,6 (4,8)	9,7 (3,5)	8,2 (5,0)	10,5 (0,7)	8,6 (3,1)
D60	4,8 (4,1)^a	5,5 (4,3)^a	6,5 (3,7)^a	3,4 (2,6)^a	6,5 (3,5)	5,0 (3,4)
D180	4,2 (4,4)^b,c,d	6,1 (4,9)^b,d	7,1 (6,3)^b,c,d	3,5 (4,2)^b,c,d	3,5 (4,95)^d	3,3(2,4)^b,c,d

PL, Polypodium leucatomos; SC, filtro solar FPS 30; MI, mebutato de ingenol; COL, colchicina; CA, contagem de ceratoses actínicas; EFA, escala de fotoenvelhecimento dos antebraços; EGCA, escore de gravidade das ceratoses actínicas.

a

p(T0 vs. T60) < 0,05.

b

p(T0 vs. T180) < 0,05.

c

p(SC vs. COL) < 0,05.

d

p(PL vs. PLAC) < 0,05.

Figura 1.

Intervalos de confiança: (A) contagem de CAs (AK count); (B) escala de fotoenvelhecimento dos antebraços (FPS) e (C) escore de gravidade das ceratoses actínicas (AKSS).

A análise do KIN não mostrou interferência dos tratamentos orais no seu comportamento em D60 e D180, de modo que a avaliação foi subsequentemente realizada apenas com os tópicos. Por outro lado, análise posterior do efeito dos tratamentos tópicos revelou que o COL reduziu o KIN após 60 e 180 dias de tratamento (p < 0,05), enquanto os demais tratamentos não apresentaram resposta semelhante (tabela 3).

Tabela 3.

Resultados do KIN para os grupos COL, SC e MI (n = 24 antebraços)

Variável	COL (n = 6)	SC (n = 8)	MI (n = 10)
D0
KIN 0	0 (–)	0 (–)	0 (–)
1	1 (17%)	2 (25%)	2 (20%)
2	0 (–)	3 (37%)	7 (70%)
3	5 (83%)	3 (38%)	1 (10%)
D60
KIN 0	1 (17%)	0 (–)	3 (30%)
1	0 (–)	2 (25%)	3 (30%)
2	4 (67%)	5 (62%)	3 (30%)
3	1 (17%)^a	1 (13%)	1 (10%)
D180
KIN 0	3 (50%)	0 (–)	2 (20%)
1	0 (–)	3 (37%)	3 (30%)
2	3 (50%)	3 (38%)	3 (30%)
3	0 (–)^b	2 (25%)	2 (20%)

SC, filtro solar FPS30; MI, mebutato de ingenol; COL, colchicina.

a

p(T0 vs. T60) < 0,05.

b

p(T0 vs. T180) < 0,05.

Quanto aos EA, dois pacientes (8%) no grupo PLAC apresentaram diarreia e dois no grupo PL (8%), epigastralgia. Em relação aos tópicos, EA moderados locais foram vistos em 13% do grupo MI, 23% e 8% nos grupos COL e SC.

O único ensaio com PL oral no CCC associou‐o a duas sessões de PDT, com maior redução da contagem de CA do couro cabeludo quando comparado a apenas PDT.³ Apesar de nosso estudo ter sido realizado nos antebraços, cujos resultados são menos expressivos, o estudo anterior não foi placebo‐controlado, sugerindo possível viés.

Colchicina tópica em creme a 0,5% 2 × /semana durante 10 dias foi comparada com uma sessão de PDT nos antebraços para o tratamento de CA, mostrando clearance total de 17% e redução de 42% da contagem de CA, sem diferenças do PDT.⁴ Em nosso estudo, clearance total foi comparável (16%). Outra observação é sua superioridade sobre SC mesmo no D180 na contagem de CA e EFA, sugerindo resposta sustentada. Recentemente, a tirbanibulina, um inibidor sintético da polimerização da tubulina semelhante à colchicina, apresentou resultados promissores no tratamento das CAs da face, com clearance total em 54% dos pacientes avaliados dois meses após seu uso tópico a 1% durante cinco dias no tratamento do CCC, o que reforça as evidências positivas quanto ao uso de substâncias antiproliferativas.

O MI já foi comparado com alguns dos tratamentos disponíveis, mostrando eficácia semelhante ao diclofenaco e imiquimode, com o benefício de um regime de tratamento mais curto. Por outro lado, nosso estudo mostrou clearance inferior ao da literatura. Em nosso estudo, as áreas tratadas foram superiores a 25 cm², recomendada pelo fabricante, o que pode ter reduzido a eficácia do MI pela menor concentração do produto por unidade de área.

A Agência Europeia de Medicamentos suspendeu da comercialização de MI após análise de estudos de fase IV que evidenciaram possível relação com aumento do risco de carcinoma espinocelular.⁹ Um dos participantes do grupo MI desenvolveu, no D180, um ceratoacantoma no antebraço, salientando a importância do seguimento de longo prazo. Há, portanto, a possibilidade a existência de viés de publicação dos estudos com MI no tratamento da CA, explicando a controvérsia entre os resultados.

A perda da polarização nuclear contribui para caracterizar a atividade do CCC.¹⁰ A redução do KIN pela colchicina é evidência de seus efeitos na proliferação de queratinócitos. Esse mesmo parâmetro foi avaliado em estudo anterior, com resultados semelhantes após 60 dias de tratamento.⁴ Este estudo é o primeiro que avaliou a resposta sustentada da displasia de queratinócitos após o uso de colchicina. Mais estudos são necessários, incluindo posologias e vias diferentes de colchicina tópica, a fim de avaliar a redução histológica de atividade do CCC.

Este estudo tem limitações: foi monocêntrico desenvolvido no SUS, o que minimiza a generalização dos resultados. Além disso, tanto o PL quanto a colchicina foram produzidos em farmácia de manipulação, o que pode infligir certa variabilidade em relação ao produto industrial.

Em conclusão, colchicina apresentou eficácia e tolerabilidade no tratamento de CAs e CCC, melhorando também os sinais de fotodano nos antebraços, podendo representar alternativa no tratamento do CCC, principalmente para a população de baixa renda.

Contribuição dos autores

Miola AC: Concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito, escrita e aprovação da versão final do manuscrito.

Miot HA: Concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa; desenvolvimento do projeto, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito, escrita e aprovação da versão final do manuscrito.

Suporte financeiro

FUNADERM (Fundo de Apoio à Dermatologia).

Conflito de interesses

Nenhum.