Queratinócitos são considerados como estando na linha de frente do sistema nervoso, em virtude de sua alta bioatividade e capacidade de secretar pruritógenos.19 Eles expressam o receptor ativado por protease (PAR2), receptor Toll 3 (TRL3), receptores de histamina (HR1‐HR4), endotelina A (ETA) e B (ETB), serotonina (5‐HTR), receptor de oncostatina‐M β (OSMRβ), integrina αvβ3, receptor de linfopoietina estromal tímica (TSLPR), receptores de neuropeptídeo Y (NPY), incluindo TRPV3 e V4 (fig. 2)

A via indireta de indução do prurido envolve a ruptura da barreira epidérmica, levando ao aumento do gradiente inflamatório e à perda de água transepidérmica. Essa ruptura é tipicamente acompanhada pela produção de citocinas pró‐inflamatórias (p. ex., IL‐6) e várias quimiocinas (p. ex., CXCL‐8, CCL17/TARC, CCL19/MIP‐3β, CCL22/MDC, CCL23/MIP‐3, CCL4/MIP‐1β e CXCL1/GRO1α), bem como fator de crescimento neural (NGF, do inglês nerve growth factor) pelos queratinócitos. Os principais mediadores pruriginosos liberados pelos queratinócitos que podem ativar diretamente as terminações nervosas pruriginosas incluem TSLP, periostina, ET‐1, IL‐33 e BNP.19,20

TSLP e outras citocinas Th2 podem induzir a secreção de periostina, que por sua vez pode estimular a liberação adicional de TSLP, potencialmente estabelecendo um ciclo de feedback pruriginoso positivo. Um dos mediadores pruriginosos mais potentes derivados dos queratinócitos é o ET‐1, cuja produção pode ser desencadeada pela ativação de PAR2, TLR3, TRPV3 e TRPV4. A IL‐33, membro da família IL‐1 de citocinas inflamatórias, é constitutivamente expressa no núcleo dos queratinócitos e atua como uma alarmina, liberada em resposta a inflamação ou dano celular.20

Inicialmente, a IL‐33 demonstrou atuar nas células do sistema imunológico inato e adaptativo, especificamente mastócitos, células linfoides inatas tipo 2 (ILC2), basófilos e células T auxiliares tipo 2. No entanto, seu receptor, ST2, também é expresso nas terminações nervosas sensoriais da pele, e sua ativação leva à resposta de prurido em camundongos. Além disso, a IL‐33 é regulada positivamente em lesões de dermatite atópica (DA), potencialmente contribuindo para o fenótipo pruriginoso associado a essa condição.20

As células de Merkel desencadeiam o ciclo prurido‐coceira após a estimulação pelo receptor Piezzo‐2.19 O complexo formado por células de Merkel e terminações pruriceptivas MRGPRA3+(fibras C) em casos de xerose e prurigo nodular (PN) pode estar funcionalmente comprometido. As células de Merkel expressam TRPM8.19

Os mastócitos, células imunes inatas, estão localizadas na derme papilar, perto das fibras nervosas, ao redor da unidade pilossebácea, ao redor dos vasos sanguíneos dérmicos e estão repletas de pruritógenos, capazes de ativar as vias histaminérgicas e não histaminérgicas.19

• ii)

  Fibras nervosas do prurido

Os corpos celulares das fibras alfa‐delta (Aδ) mielinizadas (prurido mecânico), fibras C não mielinizadas (CM e CMH), ambas não histaminérgicas, e as fibras C não mielinizadas (CMi/histaminérgicas) residem nos gânglios da raiz dorsal (GRD) com axônios inervando a pele (epiderme e derme) e dendritos fazendo sinapses no corno dorsal da medula espinal.18 O prurido é iniciado quando pruritógenos endógenos e exógenos se ligam a seus receptores nessas terminações nervosas sensoriais.18

• iii)

  Receptores e canais de prurido18,21

Existem três classes principais de receptores de prurido: receptores acoplados à proteína G (GRPs), receptores Toll‐like (TLRs) e receptores de citocinas (como exemplo, interleucina‐31, linfopoietina estromal tímica, IL‐4, IL‐13, IL‐33, oncostatina‐M [OSM]).18,21 Os membros do GPCR relacionado a Mas (MRGPR) envolvidos no prurido são representados por MRGPRX1 e MRGPRX4 em humanos e, como exemplo, a cloroquina provoca prurido por meio da estimulação de MRGPRA3 em roedores e MRGPRX1 em humanos.21 Uma classe de canais amplamente associados ao prurido são os canais de receptor de potencial transitório (TRP). Esse grupo inclui TRP vaniloide‐1 (TRPV1) e TRP ankyrina‐1 (TRPA1), que ativam os canais de sódio Nav1.7 e Nav1.8, propagando assim o potencial de ação do sinal de prurido. As vias histaminérgicas e não histaminérgicas do prurido dependem da sinalização de TRP. A tabela 1 fornece um resumo dos diferentes receptores de prurido, seus compostos ativadores e as vias ou doenças associadas.22,23

Existem vários estímulos químicos que desencadeiam o prurido em diferentes estágios, incluindo neuropeptídeos, aminas, citocinas, quimiocinas, proteases, lipídios e opioides e seus respectivos receptores, como demonstrado na tabela 2.24 O prurido relacionado ao mediador implica que o prurido está associado a mediadores, incluindo histamina, 5‐hidroxitriptamina, proteases, peptídeo opioide, peptídeos e eicosanoides.24

• iv)

  Vias histaminérgicas e não histaminérgicas

Os nervos sensoriais histaminérgicos e não histaminérgicos constituem as duas principais vias do prurido.18 A via histaminérgica transmite prurido agudo e crônico, como nos casos de urticária espontânea aguda ou crônica, e é mediada pela histamina secretada principalmente por mastócitos, basófilos e queratinócitos.18 Uma vez liberada, a histamina se liga aos receptores H1 e H4 nos nervos histaminérgicos, ativando o TRPV1.18 O prurido não histaminérgico é provocado por nervos que expressam vários receptores, ativados por pruritógenos diferentes da histamina.18 Esses pruritógenos são liberados por uma variedade de células efetoras, incluindo mastócitos, granulócitos, macrófagos, linfócitos, células linfoides inatas tipo 2 (ILC2), queratinócitos e neurônios.18 Evidências recentes também sugerem que os basófilos podem promover prurido mediado pela imunoglobulina E (IgE), independente dos mastócitos.18

• v)

  Prurido na medula espinal

O sinal de prurido é transmitido através dos corpos celulares dos neurônios no GRD para o corno dorsal da medula espinal (fig. 3).18 Os neurônios sensoriais ativados liberam peptídeo liberador de gastrina (GRP), que se liga aos neurônios intermediários positivos para o receptor GRP (GRPR; interneurônios) na medula espinal.18 Anormalidades estruturais da medula espinal também podem modular a via de sinalização do prurido, causando prurido neuropático localizado.18 Populações específicas de interneurônios inibitórios estão envolvidas no controle do prurido, e sua disfunção poderia levar à percepção aumentada do prurido.25 A radiculopatia dos nervos cervicais contribui para o prurido braquiorradial, enquanto os ramos dorsais dos nervos intercostais estão envolvidos na notalgia parestésica.18

• vi)

  Prurido no cérebro (SNC)

Figura 3.

Vias que induzem e inibem o prurido na medula espinhal. Além dos mediadores inflamatórios, há muito se reconhece que os opioides mu (por exemplo, morfina) podem desencadear prurido. Embora seja bem conhecido que os opioides mu desencadeiam prurido, em parte, no sistema nervoso central (SNC), o receptor opioide mu (MOR) é abundantemente expresso nas fibras dos pruriceptores na pele. Os opioides Mu atuam como pruritógenos diretos. Os neurocircuitos periféricos do prurido revelaram um amplo arranjo de vias não histaminérgicas na pele (epiderme e derme), que podem desencadear várias formas de prurido. Há vias endógenas dedicadas a suprimir o prurido tanto na periferia quanto no SNC. É bem conhecido o fato de que estímulos mecânicos (p. ex., coceira) e dor podem suprimir o prurido. Isso provavelmente se deve, em parte, às vias inibitórias desencadeadas na medula espinhal. Além disso, os opioides kappa endógenos, diferentemente dos opioides mu, demonstraram suprimir o prurido por sua capacidade de atuar nos neurônios sensoriais, na medula espinhal (corno dorsal) e no cérebro. A ativação do receptor opioide kappa (KOR) contrabalança o efeito pruritógeno da ativação do MOR. Entretanto, a ativação de KOR na periferia é predominantemente expressa em neurônios mecanossensoriais (mecanorreceptores), ao invés de pruriceptores.

GRD, gânglio da raiz dorsal; ILC2, célula linfoide inata tipo 2; IL, interleucina, TSLP, linfopoietina estromal tímica; OSMβ, oncostatina beta, LTC4, leucotrieno C4; μ‐opioides, mu‐opioides; (–), efeito inibitório.

(0.63MB).

Após a transmissão pela medula espinal, os sinais de prurido correm ao longo do trato espinotalâmico e atingem o tálamo e o núcleo parabraquial, e em seguida o cérebro.18

A percepção do prurido envolve o córtex somatossensorial primário e secundário, a ínsula e o córtex cingulado anterior.18

O prurido histaminérgico e não histaminérgico também ativa áreas distintas do cérebro e pode se assemelhar à percepção da dor. É muito importante lembrar que a ativação cerebral após estimulação pruriginosa é diferente em pacientes com PC em comparação com voluntários saudáveis. Isso foi demonstrado em estudos de ressonância magnética funcional (RMf), por exemplo, com pacientes com DA, onde o circuito frontoestriatal é relevante para o prurido. Existem vias inibitórias de cima para baixo do tronco cerebral modulando o sinal de prurido no nível da coluna vertebral.18 Essas vias parecem ser afetadas em pacientes com PC.26

• vii)

  Via eferente do prurido: ação motora para escoriar

No SNC (cérebro), os principais neurotransmissores são a noradrenalina (NA) e a serotonina (5‐HT).19

A população de neurônios NA+está localizada no locus coeruleus, enquanto seus receptores adrenérgicos α1 são encontrados em interneurônios inibitórios da medula espinal. O receptor 5‐HT1A, expresso em interneurônios GRPR+, também desempenha papel direto na sinalização eferente (descendente) do prurido. A substância cinzenta periaquedutal (PAG) recebe informações da amígdala e do núcleo parabraquial, contribuindo ativamente para o processamento central do componente emocional do prurido.27 Uma subpopulação de neurônios glutamatérgicos que expressam taquicinina‐1 (TAC1+) promove estímulos que sustentam o ciclo vicioso do prurido. O córtex cingulado anterior faz parte de um circuito com o núcleo talâmico anterolateral e o estriado dorsomedial, modulando o prurido histaminérgico por meio de um circuito espinal dependente de interneurônios Bhlhb5+.19

Uma etapa essencial na abordagem do PC envolve registro meticuloso do histórico médico do paciente e exame clínico complete (tabela 4). Além disso, a investigação diagnóstica interdisciplinar, incorporando exames laboratoriais e de imagem, é imprescindível para o diagnóstico.13

• i)

  Prurido crônico relacionado a condições dermatológicas

Quando uma dermatose primária está presente, o diagnóstico diferencial pode ser definido por meio de consideração cuidadosa da história clínica e do exame dermatológico.34 Infelizmente, o PC tem sido diagnosticado erroneamente em todo o mundo, atribuído principalmente ao diagnóstico e tratamento incorretos de pacientes com sarna crônica, especialmente em apresentações atípicas (fig. 4). Portanto, o exame dermatoscópico e o exame microscópico direto tornam‐se críticos para os dermatologistas.35,36

Figura 4.

(A) Caso de prurido crônico diagnosticado erroneamente como reação adversa a medicamentos (caso A1‐4) e outro (B) como DA (caso B1‐3) apresentando‐se como escabiose sub‐reptícia, diagnosticado por dermatoscopia e raspagem direta da pele guiada por dermatoscopia. A: Paciente do sexo feminino, 87 anos, portadora de prurido crônico havia sete meses, apresentou história de 15 dias de internação com hipótese clínica de reação adversa a medicamentos. A1: Lesões eritematosas‐descamativas na face. A2: Lesões interdigitais eritematosas descamativas nas mãos. A3: Dermatoscopia da área interdigital mostrando “jato com sua fumaça” (burrow's acari) (seta preta pontilhada) e o “sinal de asa delta” (seta preta completa; aumento de 30×). A4: Microscopia óptica (coloração KOH, aumento de 800x×) das escamas coletadas da pele orientada por exame de dermatoscopia, uma fêmea adulta de Sarcoptes scabei var. mostrando um ovo em seu corpo. (B) Paciente do sexo feminino que sofria de prurido crônico e pápulas dispersas no tronco durante os últimos seis meses, diagnosticada erroneamente como DA do adulto, tratada nos primeiros três meses com upadacitinibe 30mg/dia, e depois em virtude de prurido intratável, o médico associou dupilumabe ao tratamento. B1: Pápulas eritematosas na região lateral da coxa. B2: Dermatoscopia mostrando o “jato com sua fumaça” (seta preta pontilhada) e seta preta inteira demonstrando o “sinal da asa delta”, aumento de 10×. B3: Dermatoscopia de lesões plantares mostrando “jato com sua fumaça” (burrow's acari; seta preta pontilhada) e o “sinal de asa delta” (seta preta completa; aumento de 400×).

(1.05MB).

A histopatologia em dermatoses cutâneas, incluindo coloração pela hematoxilina & eosina (H&E), imuno‐histoquímica (especialmente nos casos em que linfoma cutâneo é diagnóstico diferencial) e imunofluorescência direta (para descartar dermatoses autoimunes) pode ser extraordinariamente útil nesse cenário se a etiologia não for prontamente evidente apenas na história e no exame físico.34 Alguns exames laboratoriais relevantes (p. ex., níveis séricos de IgE, contagem de eosinófilos no sangue periférico, imunofluorescência indireta) são muito úteis para o diagnóstico etiológico no PC.37–39

• ii)

  Prurido crônico secundário a doenças internas ou sistêmicas

Normalmente, apresenta‐se como prurido generalizado sem lesão cutânea primária da pele.2 A causa mais atribuível de prurido generalizado em pacientes com doença sistêmica subjacente foi a anemia ferropriva, que respondeu à reposição de ferro.2 Em todos os casos de prurido generalizado sem erupção cutânea (GPWOR, do inglês generalized pruritus without rash), especialmente quando há suspeita de perda de ferro, é importante perguntar sobre dieta (vegetariana ou vegana), fontes potenciais de perda de sangue, cirurgia bariátrica anterior e sintomas gastrintestinais. Em alguns pacientes, a reposição de ferro leva à interrupção completa do prurido logo após a introdução da terapia com ferro.2

Quando há suspeita de deficiência de ferro, mas os níveis de ferritina parecem estar dentro da faixa “normal”, pode ser necessário verificar também o ferro sérico e a capacidade total de ligação ao ferro. A tentativa de reposição de ferro deve ser considerada se os níveis de ferritina estiverem abaixo do limite inferior do intervalo de referência (15 a 25μg/L) ou se houver anemia ou microcitose não atribuível a outras causas (p. ex., sangramento gastrintestinal, perda urinária, traço de talassemia ou policitemia). Indivíduos com deficiência de ferro não explicável também devem ser testados para anticorpos de transglutaminase tecidual (TTG), particularmente anticorpos anti‐transglutaminase‐2, desde que não tenham excluído o glúten de sua dieta por pelo menos seis semanas. Se os resultados do teste de TTG forem anormais, recomenda‐se o encaminhamento a um gastroenterologista para consideração de endoscopia e biopsia com histopatologia do intestino delgado. A histopatologia pode ser indicada mesmo com resultado negativo de TTG, pois a deficiência de IgA, que é relativamente comum, pode levar a medida de TTG falsamente negativa.2

Também pode estar associada a prurido generalizado, seja em associação com hemocromatose ou hiperferritinemia na ausência de hemocromatose.2

Estudo de coorte retrospectivo foi realizado em nível populacional incluindo 327.502 pacientes elegíveis diagnosticados com prurido não especificado com controles pareados. Compreenderam 68,1% mulheres, 59,3% de raça branca, 22,2% de raça negra e média de idade de 42,2±22 anos. Os pacientes com prurido apresentaram risco aumentado de linfoma de Hodgkin em um ano (RR=4,42; IC95% 2,83‐6,88), leucemia mieloide (RR=2,56; IC95% 1,79‐3,67), mieloma múltiplo (RR=2,38; IC95% 1,66‐3,42), linfoma não Hodgkin (RR=2,35; IC95% 1,96‐2,82), gamopatia monoclonal (RR=1,90; IC95% 1,55‐2,32), síndrome mielodisplásica (RR=1,74; IC95% 1,14‐2,64) e leucemia linfocítica (RR=1,47; IC95% 1,07‐2,02).40 Os autores concluíram que o prurido não diferenciado é maior nos primeiros 12 meses, e a LDH (lactato desidrogenase) tem utilidade diagnóstica limitada nesses pacientes. Os profissionais devem rastrear pacientes com prurido não diferenciado para neoplasias malignas hematológicas, como indicado clinicamente.40 Em pacientes com PC sem diagnósticos dermatológicos concomitantes, idade avançada, gênero masculino, doença hepática e abuso de tabaco aumentam as chances de neoplasia maligna subjacente.41

O prurido pode ser um pródromo de neoplasia maligna, muitas vezes aparecendo antes de outros sinais e sintomas. É particularmente comum em neoplasias hematológicas, com estimativas de prevalência de até 30% em pacientes com linfoma de Hodgkin, 15% naqueles com linfoma não Hodgkin e 67% em pacientes com policitemia vera. Os distúrbios linfoproliferativos provavelmente envolvem a expressão de citocinas relacionadas a Th2, incluindo IL‐3 e TSLP.39

Pacientes com policitemia vera geralmente apresentam prurido aquagênico, desencadeado pelo contato com água em qualquer temperatura, geralmente minutos após a exposição, e geralmente mais grave com água quente. Outras condições hematológicas também podem se manifestar com prurido generalizado, que pode ser acompanhado por achados cutâneos eczematosos, urticariformes ou liquenificados, como na síndrome hipereosinofílica. Entre os tumores sólidos, há associação notável entre prurido e câncer do sistema hepatobiliar. Embora os tumores malignos sólidos sejam causa relativamente rara de prurido, a tabela 5 destaca as neoplasias malignas associadas ao PC e suas características clínicas.39

O prurido generalizado em neoplasias malignas é geralmente multifatorial.2 Pode ser sintoma paraneoplásico verdadeiro, característica das dermatoses paraneoplásicas, secundário à neuropatia paraneoplásica, consequência do envolvimento secundário da pele por tumores primários cutâneos ou não cutâneos ou efeito colateral do tratamento oncológico.2 O prurido paraneoplásico é definido como prurido que surge no início da neoplasia maligna ou mesmo precede seu diagnóstico clínico. Não é causado pela invasão ou compressão da massa neoplásica e geralmente apresenta resolução após a remoção do tumor.42 As doenças de pele paraneoplásicas associadas a prurido de intensidade variável podem ser classificadas em dois grupos: (i) síndromes paraneoplásicas, que incluem eritrodermia, síndrome de Bazex, doença de Grover, sinal de Lesser‐Trélat, granuloma anular generalizado, dermatomiosite e acantose nigricans maligna, e (ii) neoplasias malignas associadas, que abrangem neoplasias malignas hematológicas e cânceres de cabeça e pescoço, vias aéreas superiores, trato digestivo, cólon, mama, ovários e nasofaringe.43 Embora se acredite que o prurido seja sintoma incomum em outras neoplasias sólidas, houve relatos de casos de prurido ocorrendo em pacientes com carcinoma de pulmão de células não pequenas, insulinoma, tumores carcinoides gástricos e outras neoplasias sólidas.39 Sensação de prurido e queimação é relatada por pacientes com síndrome de glucagonoma. Pacientes com PC não explicado que sugere a possibilidade de neoplasia maligna subjacente incluem idade avançada, gênero masculino, possível doença hepática e uso crônico de tabaco.2 Além disso, vários tratamentos contra o câncer, incluindo radioterapia, podem levar ao prurido por uma variedade de mecanismos.2

Prurido paraneoplásico deve ser suspeitado em especial quando o PC tem duração menor do que 12 meses.2 Muitos tratamentos contra o câncer, incluindo a radioterapia, podem levar ao prurido por uma variedade de mecanismos. O tratamento da neoplasia maligna subjacente geralmente pode aliviar o prurido. Quando ocorre o prurido induzido por medicamentos anticancerígenos, pode ser necessário modificar ou interromper a medicação desencadeante. E terapias biológicas agora são comumente usadas em oncologia.2 Uma metanálise recente de 33 ECRs concluiu que o prurido foi efeito colateral significante do tratamento do câncer com essa classe de agente.44 O prurido é efeito colateral comum dos inibidores do fator de crescimento epidérmico, que têm mecanismos de ação biológicos ou intracelulares.2 Pacientes oncológicos que recebem terapias biológicas ou quimioterapia (que podem causar prurido por mecanismos distintos, por exemplo, induzindo neuropatia de fibras pequenas) devem ser questionados sobre o prurido na revisão.2

O prurido é sintoma comum na doença renal crônica avançada, afetando 40% a 90% dos pacientes em hemodiálise. O prurido associado à doença renal crônica está ligado à xerose urêmica e/ou neuropatia, inflamação sistêmica e desequilíbrio no sistema receptor opioide, caracterizado pelo aumento da atividade do receptor μ‐opioide e diminuição da atividade do receptor κ‐opioide. O hiperparatireoidismo secundário decorrente de doença renal crônica também foi sugerido como causa potencial de prurido generalizado, embora o mecanismo permaneça obscuro. Essa hipótese é apoiada por pequenos estudos de coorte que observaram melhora no prurido após a paratireoidectomia.19,39

O prurido é mais prevalente em pacientes diabéticos do que em controles saudáveis, com taxas de 26% em comparação com 15%. O prurido no diabetes mellitus (DM) pode resultar dos efeitos deletérios dos níveis elevados de glicose nas fibras nervosas cutâneas, muitas vezes manifestando‐se como consequência da polineuropatia diabética, particularmente da neuropatia de fibras pequenas. Outros distúrbios endócrinos que podem desencadear o prurido incluem hipertireoidismo e hipotireoidismo.39

A colestase de doenças hepatobiliares é causa comum de prurido. Essas condições incluem causas primárias e secundárias de obstrução biliar, como colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite autoimune, colestase intra‐hepática da gravidez, hepatite viral e cirrose. O prurido colestático surge de interação complexa de fatores, incluindo ácidos biliares, ácido lisofosfatídico, bilirrubina e aumento da atividade do receptor μ‐opioide.39 O prurido colestático é frequentemente caracterizado por coceira que afeta inicialmente as palmas das mãos e as solas dos pés, tornando‐se mais generalizada à medida que a doença progride. Acredita‐se que os mecanismos por trás do prurido associado ao HCV envolvam colestase induzida pelo HCV e a indução de genes estimulados por interferona em virtude de sobrecarga viral.20

Na população pediátrica existem algumas etiologias distintas associadas ao PC: colangite esclerosante primária (prurido em 30% desses pacientes), atresia biliar, síndrome de Alagille (45% dos pacientes têm prurido), colestase intra‐hepática familiar progressiva (prurido em 76% a 100%) e colestase intra‐hepática recorrente benigna.39

Embora sua fisiopatologia exata ainda não tenha sido totalmente elucidada, outras etiologias potenciais de prurido podem incluir exposição a metais pesados, deficiências vitamínicas, HIV e outras infecções virais. Níveis sanguíneos elevados de metais pesados, como cádmio e chumbo, têm sido associados à PC. Além disso, baixos níveis de vitamina D foram observados em pacientes com doenças crônicas pruriginosas da pele, incluindo DA, psoríase e urticária crônica. Baixos níveis de vitamina B12 foram observados em pacientes com prurido generalizado por várias causas sistêmicas.39

O prurido é comumente relatado em pacientes com infecções virais, particularmente aqueles que vivem com HIV, onde se correlaciona diretamente com a carga viral e pode estar associado à eosinofilia e foliculite eosinofílica. PC é comorbidade significante em pacientes HIV‐positivos, afetando 13% a 45% dessa população.39 Muitos pacientes HIV‐positivos também apresentam distúrbios pruriginosos concomitantes, incluindo líquen simples crônico, PN, sarna, dermatite seborreica, micose fungoide e psoríase. Além disso, o prurido nesses pacientes pode ser causado por xerose, terapias medicamentosas e fotossensibilidade.2

Eosinofilia e prurido generalizado são características de infecções parasitárias, notadamente helmintos como Strongyloides stercoralis, mas também oncocercose, dermatite por cercárias (decorrente de penetração na pele por cercárias de esquistossomos ou Trichobilharzia spp. na Europa Ocidental).2 Em áreas tropicais, o prurido pode ser característica de arbovírus como dengue, Zika e, menos frequentemente, infecção por Chikungunya.2,45

Um estudo prospectivo francês acompanhou 95 pacientes com prurido sine materia durante período de cinco anos (1996 a 2001). Em 40% dos casos (38 pacientes), foi identificada causa sistêmica. As principais condições incluíram toxocaríase (oito casos), doenças hematológicas (sete casos), insuficiência renal crônica (seis casos), hipotireoidismo (cinco casos) e deficiência de ferro (cinco casos). Neoplasias foram encontradas em oito casos (8,42%): sete envolviam neoplasias hematológicas (três mieloma, dois doença de Hodgkin, dois síndromes mieloproliferativas) e um envolvia tumor sólido (adenocarcinoma pulmonar). A toxocaríase, doença frequentemente subestimada, foi a condição mais frequentemente identificada.46

A toxocaríase humana é doença parasitária caracterizada pela presença de larvas do gênero Toxocara em tecidos humanos.47Toxocara canis e T. cati, encontrados nos intestinos de cães e gatos, respectivamente, são os agentes causadores mais comuns da doença.47 As larvas de Toxocara geralmente causam duas síndromes graves: larva migrans visceral e larva migrans ocular, dependendo da localização das larvas.47

• iii)

  Prurido crônico relacionado a condições neurogênicas, neuropáticas ou do sistema nervoso central

As condições pruriginosas neuropáticas podem ser originadas do sistema nervoso periférico ou do SNC.21

As condições originadas do sistema nervoso periférico são:21

• a)

  Neuropatia de fibras pequenas: metabólica, induzida por medicamentos, infecciosa ou de origem genética (o prurido começa geralmente distalmente e pode se generalizar);

• b)

  Cicatrizes e queimaduras: iatrogênicas ou traumáticas (prurido na pele lesionada);

• c)

  Radiculopatias: compressão de um nervo periférico por alterações degenerativas ou lesões que ocupam espaço (prurido e disestesias no dermátomo afetado);

• d)

  Neuralgia pós‐herpética: lesão do nervo periférico pelo vírus varicela‐zóster (prurido e disestesias no dermátomo afetado);

• e)

  Síndrome trófica do trigêmeo: lesão das fibras sensoriais do nervo trigêmeo (disestesia unilateral e hipoestesia da face central. Ulceração autoinduzida da asa nasal, região bucinadora e lábio superior).

As condições originadas do sistema nervoso central são:21

• a)

  Lesões que ocupam espaço: tumores, abscessos, lesões vasculares, siringomielia (características clínicas de acordo com as estruturas neurais afetadas);

• b)

  Acidente vascular encefálico: isquêmico ou hemorrágico (prurido generalizado ou unilateral);

• c)

  Esclerose múltipla: doença desmielinizante (prurido generalizado ou localizado na cabeça e parte superior das costas);

• d)

  Neuromielite óptica: doença desmielinizante (dependendo do nível da coluna vertebral lesada);

• e)

  Doenças infecciosas: meningite, encefalite, doença priônica;

• f)

  Lesões traumáticas do cérebro ou da medula espinhal: acidentes ou lesões iatrogênicas.

Em geral, inclui prurido braquiorradial, notalgia parestésica, meralgia parestésica, prurido do couro cabeludo (excluindo doenças dermatológicas), gonalgia parestésica (lesão do nervo safeno), prurido anogenital e outras condições.48 Este último é causado por danos diretos ao próprio nervo.48 Embora condições específicas de prurido tenham contribuintes predominantes para sua patogênese, é mais provável que haja várias etiologias.48

O prurido neuropático refere‐se a um grupo de distúrbios caracterizados por PC causado por disfunção ou danos aos pruriceptors.48 Nessas condições, o prurido não é desencadeado por estímulos externos, como irritantes ou alérgenos, mas surge espontaneamente.20 O prurido neuropático pode ocorrer por danos nos nervos que podem ser causados por lesões mecânicas, metabólicas, inflamatórias ou citopáticas.48

A hipersensibilidade neural do prurido é exibida condições comuns de prurido neuropático como as mencionadas a seguir.20 Prurido braquiorradial é caracterizado por prurido nos braços bilateralmente. É frequentemente associado à compressão ou irritação dos nervos da coluna cervical.20 Notalgia parestésica é condição comum de PC caracterizada por coceira localizada ou sensação de queimação na região subescapular e pode ser causada por danos no nervo torácico ou irritação na área afetada.20 O prurido pós‐herpético é complicação do herpes‐zóster em virtude de danos aos nervos causados por alterações citopáticas virais.20 Por fim, o prurido do couro cabeludo é neuropático quando ocorre independentemente de qualquer erupção cutânea observável (p. ex., dermatite seborreica).20 O dano aos nervos occipitais da coluna cervical causa prurido no couro cabeludo.20

A automutilação indolor causada pelo prurido neuropático é muito mais comum na face do que em qualquer outra parte do corpo.49 O prurido é muito mais comum após o zóster afetar a face do que o tronco, por exemplo.49 A face também está despida e facilmente acessível aos dedos.49

A compressão das fibras nervosas pode causar prurido no dermátomo correspondente, e degeneração das fibras nervosas (como neuropatia de fibras pequenas) pode causar prurido localizado ou generalizado.4 A neuropatia de fibras pequenas pode ocorrer em doenças sistêmicas, como DM, síndrome de Guillain‐Barré, sarcoidose, neurofibromatose tipo 1 e HIV.2 A neuropatia diabética pode causar prurido regional que afeta o tronco.2 A neuropatia de fibras pequenas pode ser muito pequena para produzir alterações clínicas ou eletrofisiológicas, e a única investigação que pode revelar algo é a histopatologia da pele com coloração imuno‐histoquímica das fibras nervosas cutâneas.2

Lesões do SNC que afetam as vias sensoriais, como derrames, esclerose múltipla e hemangiomas cavernosos, podem causar prurido central. Danos aos neurônios que fazem a transdução, conduzem ou processam o prurido podem resultar em prurido neuropático. Há relatos de pacientes que desenvolveram novas lesões autoinfligidas décadas após derrames ou cirurgia do trigêmeo, muitas vezes exacerbadas pela demência, que causa coceira descontrolada. Causas menos comuns de prurido central incluem esclerose múltipla, tumores, abscessos cerebrais e síndrome de Sjögren. Casos raros também foram associados a derrames comprometendo a circulação anterior, particularmente aqueles que afetam o tálamo.49

Neurogênico é termo amplo que engloba processo patológico decorrente de alteração no nervo.20 Em outras palavras, tumores do nervo ou outras condições que nada têm a ver com sensação ou transmissão aferente ainda podem ser chamados de neurogênicos.20

Os nervos sensoriais podem contribuir para a neuroinflamação liberando neuropeptídeos, que inflamam os tecidos através de vias eferentes. Existem duas maneiras principais pelas quais os neurônios sensoriais podem causar prurido: (i) prurido neuropático, no qual a alteração do nervo leva à transmissão excessiva aferente de prurido para o SNC, e (ii) processos neuroinflamatórios, nos quais os neurônios sensoriais ativam células imunes ou outros intermediários para desencadear o prurido. Claro exemplo disso é a liberação da SP pelos neurônios sensoriais, que se liga ao membro X2 do receptor acoplado à proteína G relacionada a Mas nos mastócitos, levando à liberação de fatores pruritógenos, como histamina e LTC4 dos mastócitos.20

Excelente exemplo de prurido neurogênico é a urticária crônica induzível (CIndU, do inglês chronic inducible urticaria). Nessa condição, vários gatilhos neurológicos, incluindo estímulos térmicos (calor, frio), estímulos mecânicos (fricção, pressão, vibração) e estímulos autonômicos (acetilcolina), desencadeam urticária e prurido associado. CIndU exemplifica o prurido neurogênico, em que a coceira é iniciada pelo sistema nervoso na ausência de prurido neuropático clinicamente definido, provavelmente por meio da ativação de mastócitos intermediários. Além disso, acredita‐se amplamente que o PN também envolve processos neurogênicos subjacentes de prurido que desencadeiam o desenvolvimento de nódulos cutâneos.20

• iv)

  Prurido crônico secundário a distúrbios somatoformes (psiquiátricos/psicossomáticos)

PC generalizado é comumente associado a vários transtornos psiquiátricos, incluindo depressão, transtornos de ansiedade, transtorno obsessivo‐compulsivo, abuso de substâncias e infestação delirante. O prurido somatoforme é caracterizado por prurido no qual fatores psicológicos, psiquiátricos e psicossomáticos desempenham papel crucial no início, intensidade, exacerbação ou persistência da condição.50

• v)

  Prurido crônico de origem indeterminada/desconhecida (CPUO)

Uma vez que a doença cutânea pruriginosa subjacente e outras causas secundárias de prurido tenham sido excluídas, um indivíduo pode ser considerado portador de CPUO.2 A prevalência de prurido de causa desconhecida em indivíduos com prurido generalizado varia de 3,6% a 44,5%, com maior prevalência entre os idosos.13,51

A abordagem clínica inicial inclui história médica detalhada e exame físico completo (incluindo exame da pele total do corpo, palpação dos gânglios linfáticos, exame do fígado e do baço, ausculta pulmonar e cardíaca, palpação do abdome e da pelve).51 A investigação inicial deve incluir não apenas amostras de sangue, mas também urinálise, exame de rotina de fezes e sangue oculto, bem como radiografia de tórax (com relatório do radiologista a relatar), ultrassonografia de abdome e biopsia de pele para imunofluorescência direta.52 A tabela 6 descreve os principais exames laboratoriais e abordagens diagnósticas complementares para o paciente com CPUO.

Entretanto, em alguns casos, a causa subjacente permanece obscura e é chamada de CPUO.51 Como o CPUO é diagnóstico de exclusão, os pacientes que sofrem com essa condição são reexaminados periodicamente.51

CPUO pode afetar pacientes mais jovens, mas é altamente prevalente naqueles com mais de 65 anos.2 Embora acredite‐se que muitos fatores estejam subjacentes à CPUO, as alterações fisiológicas associadas ao envelhecimento provavelmente contribuem, incluindo disfunção da barreira epidérmica, neuropatia sensorial, imunossenescência e envelhecimento, caracterizados por estado pró‐inflamatório com respostas imunes tipo 2 aprimoradas e imunidade tipo 1 reduzida.53

Nos idosos, além da possibilidade de neoplasia maligna interna e linfoma cutâneo, há duas condições crônicas de prurido que devem ser lembradas: formas atípicas de penfigoide bolhoso54,55 e dermatoses eosinofílicas em relação com neoplasia maligna hematológica (fig. 5) (tabela 7).56

• vi)

  Prurido crônico induzido por medicamentos

Figura 5.

Condições pruriginosas crônicas incomuns encontradas em pacientes idosos: penfigoide bolhoso atípico (PBA) (A) e dermatoses eosinofílicas com neoplasia maligna hematológica (B). Lesões atípicas de penfigoide bolhoso. A1: Lesões semelhantes à urticária anular com lesões crostosas hemáticas escoriadas. A2: Placas urticariformes semelhantes a vasculite urticariforme. A3: Lesões crostosas eczematosas eritematosas, com pápulas escoriadas exibindo crostas hemáticas e lesões residuais hipercrômicas. A4: Imunofluorescência direta positiva para IgG em padrão granular na zona da membrana basal da pele, obtida em pele de aparência normal de paciente do sexo feminino de 69 anos com queixa de dois anos de prurido crônico. Dermatose eosinofílica em neoplasia maligna hematológica: imagem de paciente com prurido crônico por dois anos após Covid‐19, com contagem progressiva elevada de linfócitos no hemograma total e diagnóstico de leucemia linfocítica crônica. B1: Imagem mostrando lesões eritematosas escoriadas e ulceradas nos tornozelos. B2: Lesão urticariforme semelhante à picada de insetos. B3: Várias lesões escoriadas nas pernas devido ao prurido crônico intenso.

(0.58MB).

Aproximadamente 5% dos casos de prurido são causados por medicamentos. O PC induzido por medicamentos pode ocorrer com ou sem erupção cutânea.2 Os mecanismos propostos de prurido induzido por medicamentos incluem colestase, deposição direta de medicamentos ou metabólitos, alteração da sinalização neural, fotodermatoses, xerose ou estimulação celular (p. ex., codeína); entretanto, a maioria dos casos é idiopática.2,19 O prurido induzido por opioides é comum e afeta 2% a 10% dos pacientes que recebem opioides orais, 10% a 50% intravenosos e 20% a 100% opioides peridurais e intratecais.2 Os responsáveis comuns pelo prurido induzido por medicamentos incluem inibidores de checkpoint imunológico;39 agentes direcionados ao receptor do fator de crescimento epidérmico, proto‐oncogene B‐Raf, proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos e proteína de morte celular programada‐1/ligante de morte celular programada‐1 (PD‐1/PD‐1L).39 A tabela 8 mostra os medicamentos mais frequentes que podem induzir PC.19

As principais atitudes incluem prescrever o uso contínuo de agentes hidratantes, especialmente adequados para pacientes com DA e/ou pele sensível (tabela 9).58

Para todas as modalidades de abordagem para tratar o PC, a experiência mostrou que leva muito tempo até que os pacientes respondam ao tratamento (até 12 semanas); em caso de interrupção do prurido, o tratamento não deve ser interrompido muito rapidamente (redução gradual ao longo de pelo menos quatro semanas).13 O advento dos inibidores da Janus Quinase (JAK) deu início a uma mudança de paradigma transformadora, proporcionando rápido alívio do prurido.59

A gama de tratamentos causais para o prurido inclui abordar a dermatose subjacente, evitar alérgenos de contato, interromper medicamentos e empregar terapias sistêmicas, neurológicas e psiquiátricas específicas, bem como intervenções cirúrgicas para tumores. Em casos raros, tratar ou curar a doença subjacente pode levar à resolução do PC. Entretanto, existem exceções, como prurido de curto prazo associado à doença de Hodgkin e quimioterapia inicial, em que o prurido pode não apresentar resolução total, mesmo com o tratamento da condição subjacente.13

No PC, recomenda‐se terapia básica com emolientes isoladamente ou em combinação com agentes tópicos sistêmicos específicos e/ou fototerapia UV.13 A primeira escolha de tratamento tópico na pele lesionada são os corticosteroides tópicos, como hidrocortisona (na face ou áreas intertriginosas),60 valerato de betametasona ou inibidores de calcineurina (não combinar com fototerapia ultravioleta [UV]).13 Os inibidores da calcineurina podem ter uso particular em áreas finas e sensíveis da pele e uso prolongado em comparação com corticosteroides tópicos.61

Outro possível agente tópico com efeito antipruriginoso com relatos apenas em séries de casos ou relatos de casos é a capsaicina, indicada no prurido neuropático (notalgia parestésica, prurido braquiorradial, prurido pós‐herpético), prurido aquagênico ou urêmico.19 No caso de nódulos únicos residuais, o uso de injeção intralesional de corticosteroide intradérmico é alternativa possível.18,19

PC localizado pode ser tratado com outros agentes, mas o nível de recomendação é baseado em estudos de caso não controlados por placebo, como loção de mentol a 1% e anestésicos tópicos,19 antidepressivos/anti‐histamínicos tópicos, neurotoxina botulínica intralesional, gabapentina 6% a 10%, e inibidores da fosfodiesterase (crisaborol, difamilaste, roflumilaste).18,57

A fototerapia UV (p. ex., UVB de banda estreita [NB] 311nm) constitui opção interessante para todos os pacientes, incluindo a população idosa, pois é bem tolerada, com poucos efeitos colaterais e interações medicamentosas.19,57 Longos ciclos de tratamento levam ao envelhecimento da pele e podem aumentar o risco de câncer de pele epitelial.54

As lâmpadas Excimer também diminuem a densidade das fibras nervosas intraepiteliais.19 UVA1 (340‐400nm) diminui os níveis de IL‐4, IL‐13, IL‐17 e IL‐23.19 A exposição repetida a doses sub‐eritematogênicas de UVA1 e UVB‐NB diminui a concentração de IL‐31, enquanto altas doses têm o efeito oposto, especialmente com UVB.19

• a)

  Anti‐histamínicos

Medicamentos anti‐H1 de segunda geração, como cetirizina, desloratadina, bilastina, rupatadina, fexofenadina e levocetirizina, são indicados na urticária crônica. Eles causam menos sonolência do que os anti‐histamínicos de primeira geração e também interagem com menos medicamentos. Para o tratamento da CPUO, a diretriz alemã para PC indica como recomendação de primeira linha os anti‐histamínicos H1 de segunda geração (até quatro vezes a dose).13 A maioria das condições que envolvem PC tem envolvimento da via não histaminérgica, então os medicamentos anti‐H1 têm efeitos abaixo do ideal ou nenhum efeito para tratar o PC.13

Os anti‐histamínicos H1 orais de primeira geração, como difenidramina e hidroxizina, são comumente usados como opções de primeira linha para PC, exceto na urticária crônica, em crianças com casos mais leves, principalmente por suas propriedades sedativas.58 Os efeitos colaterais incluem sedação e confusão da diálise.58 A dosagem padrão para crianças é de 5mg/kg/dia de difenidramina HCl oral ou 2mg/kg/dia de hidroxizina administrada à noite para sedação.58

• b)

  Agentes antidepressivos19

Esses tipos de medicamentos são indicados para prurido urêmico, colestático ou paraneoplásico. O pico do efeito é atingido após quatro a seis semanas. Os efeitos adversos limitam seu uso, particularmente no caso de inibidores seletivos do receptor de serotonina (ISRSs) e mirtazapina.19 Esses agentes são menos úteis que a gabapentina ou a pregabalina no prurido neuropático.19

Os antidepressivos devem ser usados com cautela em pacientes idosos em virtude de efeitos colaterais graves relatados, principalmente os de natureza cardíaca.57 Os inibidores da recaptação da serotonina (p. ex., paroxetina, fluvoxamina) podem ser usados no prurido somatoforme, paraneoplásico e aquagênico decorrente de doenças proliferativas hematológicas.57 A sertralina provou ser eficaz no tratamento do prurido colestático.57 Os antidepressivos tetracíclicos, a saber, mirtazapina, amitriptilina, doxepina, também mostraram efeito antipruriginoso no PC de várias origens e efeito benéfico em pacientes com qualidade do sono prejudicada em virtude do PC (mirtazapina).57

A tabela 10 apresenta os principais medicamentos antidepressivos utilizados em diferentes tipos de PC.

• c)

  Gabapentinoides19

Os gabapentinoides, especialmente a gabapentina e a pregabalina, são indicados para o tratamento da dor neuropática e também podem ser usados para tratar formas de neuropatia com prurido localizado (p. ex., prurido braquiorradial, notalgia/meralgia/gonalgia parestésica, neuralgia pós‐herpética) e generalizado (p. ex., neuropatia de pequenas fibras em virtude de diabetes).19 Os gabapentinoides também mostraram eficácia em doenças sistêmicas, como insuficiência renal e prurido aquagênico.19 Dependendo da função renal, a dose recomendada de gabapentina para pacientes adultos é de até 900mg /dia (entretanto, doses mais altas como 3.600mg/dia podem ser necessárias) e pregabalina 75‐225mg/dia.13 Para reduzir a ocorrência de efeitos colaterais, é importante que a dose seja aumentada lentamente até que as doses terapêuticas sejam atingidas.19 Além disso, a dose deve ser reduzida em pacientes idosos e naqueles com insuficiência renal.19 Os efeitos colaterais comuns incluem cansaço, tontura e ganho ponderal.19 Os gabapentinoides têm poucas interações com outros medicamentos e, portanto, constituem opção de tratamento atraente para pacientes mais velhos. A dose de gabapentina em idosos deve ser iniciada em 100‐300mg (pregabalina 25‐75mg) à noite e lentamente titulada para cima.62

• d)

  Opiáceos

Os antagonistas do receptor opioide Mu (MOR) e os agonistas do receptor opioide Kappa (KOR) têm se mostrado muito úteis em virtude de seu papel como reguladores centrais do prurido.19 Esses medicamentos são classificados como: (i) agonistas de KOR difelikefalina para uso parenteral em casos de prurido urêmico em pacientes em hemodiálise; nalfurafine para uso parental em pacientes com prurido colestático e nalmefeno para uso oral em prurido colestático; (ii) agonistas de KOR/antagonistas MOR: nalbufina para uso parenteral em pacientes com prurido urêmico e PN; butorfanol para uso intranasal e aplicado em prurido colestático intratável; (iii) antagonistas MOR: naloxona para uso parenteral (reversão dos efeitos colaterais de opioides ou embriaguez) indicada para prurido induzido por medicamentos, prurido braquiorradial e prurido colestático,19 e administração sistêmica de naloxona intravenosa (0,002‐0,02μg/kg de peso corporal/min) fornece controle rápido do prurido junto com baixo número de efeitos colaterais;62naltrexona para uso oral (50‐150mg/dia), indicada para prurido induzido por medicamentos, prurido colestático, doença de Hailey‐Hailey, líquen plano pilar, psoríase, doença de Darier.19 A naltrexona em baixas doses administrada a 2mg/dia também tem efeitos antipruriginosos e pode ser usada em pacientes que não toleram doses padrão.18 Os receptores antagonistas do MOR, como naloxona, naltrexona ou nalmefeno, demonstraram ser eficazes na redução do prurido na urticária crônica, DA, PN, bem como prurido colestático e urêmico.62 Em contraste, a ativação de KORs inibe o prurido.57 O butorfanol, um agonista kappa‐opioide com algumas propriedades antagonistas Mu‐opioides, demonstrou em séries de casos reduzir efetivamente o prurido decorrente de PN, colestase, prurido urêmico e prurido idiopático em pacientes idosos.62

Os efeitos colaterais mais comuns dos moduladores de opioides incluem desconforto gastrintestinal (como diarreia e vômito), sonolência, fadiga, tontura e insônia. Além disso, existe o risco de lesão hepática em altas doses, o que requer cautela ao prescrever esses medicamentos a pacientes idosos.18,62 Pacientes em uso de agonistas opioides devem evitar o uso concomitante de antagonistas opioides, pois isso pode desencadear sintomas de abstinência rápida. O uso prolongado de agonistas como o butorfanol também pode aumentar o risco de dependência. É importante notar que a difelikefalina – agonista seletivo do receptor kappa‐opioide – é aprovada pela FDA apenas como injeção para o tratamento de prurido moderado a intenso associado a doença renal crônica em adultos submetidos a hemodiálise. A maioria dos outros medicamentos opioides usados para PC é usada de maneira off‐label.18

• e)

  Resinas de ácidos biliares e rifampicina

A colestiramina é uma resina de ácido biliar que alivia o prurido ao sequestrar ácidos biliares pruritógenos. A rifampicina, um antibiótico, ajuda a reduzir o prurido, promovendo a conversão de ácidos biliares em formas menos pruritógenas. Entretanto, em virtude de seus efeitos colaterais hepatotóxicos e nefrotóxicos, a rifampicina não é adequada para uso em longo prazo, mas pode ser tratamento eficaz de segunda linha quando a colestiramina é insuficiente.18

• f)

  Talidomida

A talidomida é imunomodulador inespecífico que pode interromper a degeneração das fibras nervosas não mielinizadas do tipo C. Pode ser eficaz no tratamento do prurido urêmico e do PN. No entanto, os efeitos colaterais notáveis incluem sedação, obstrução intestinal e neuropatia periférica, que normalmente reverte após a descontinuação do medicamento. A talidomida é classificada como medicamento da categoria X na gravidez em virtude de seus graves efeitos teratogênicos, necessitando de adesão estrita ao programa de Estratégias de Avaliação e Mitigação de Risco (REMS, do inglês Risk Evaluation and Mitigation Strategies). A dosagem de talidomida em comprimidos recomendada é de 50 a 200mg / dia.18

• g)

  Medicamentos imunossupressores

Os medicamentos imunossupressores sistêmicos estão bem estabelecidas no tratamento de dermatoses inflamatórias, como DA, psoríase vulgar e linfoma cutâneo de células T.57 Eles devem ser considerados após tratamento malsucedido com alternativas tópicas ou físicas e após a exclusão de contraindicações.57 Ciclosporina (2,5‐5mg/kg/dia), metotrexato (7,5‐20mg semanalmente), micofenolato (1‐2g/dia) e azatioprina (1‐3mg/kg/dia, frequentemente 50 a 100mg/dia) são as substâncias mais utilizadas.18,57 Em virtude das interações complexas e dos perfis de efeitos colaterais indesejáveis desses medicamentos, eles devem ser recomendados com cautela, principalmente para indivíduos mais velhos. Aumentos nos parâmetros de retenção, enzimas hepáticas e hipertensão são comumente observados. Portanto, uma análise de risco‐benefício deve ser realizada antes de iniciar a terapia imunossupressora sistêmica, e os pacientes devem ser completamente informados sobre os riscos potenciais e efeitos colaterais.57

• h)

  Terapias biológicas e pequenas moléculas orais

O dupilumabe (600mg inicial, 300mg Q2W), anticorpo monoclonal direcionado ao receptor de IL‐4, demonstrou em grandes ensaios clínicos randomizados e controlados (ECRCs) reduzir os sintomas e melhorar a qualidade de vida em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave.18 A média de idade dos participantes desses ensaios foi inferior a 50 anos, fornecendo poucas evidências de eficácia na população idosa.18 Experiência clínica foi obtida usando esse medicamento em pacientes mais velhos com sucesso, incluindo um homem de 87 anos com prurido e PN refratário a outros tratamentos.63

Os efeitos adversos não foram especificamente detalhados para os idosos, mas na população adulta em geral, eles incluem conjuntivite, dor de cabeça e reações no local da injeção. Não há risco aumentado demonstrado de infecções secundárias, como infecções virais por herpes ou infecções do trato urinário, que seriam particularmente preocupantes ao prescrevê‐lo para pacientes idosos.18 Várias terapias biológicas adicionais, incluindo alvos de IL‐31RA (nemolizumabe para PN e DA), rocatinlimabe (anti‐OX40, em ensaio clínico para DA e PN), amlitelimabe (anti‐OX40L, em ensaio clínico para DA) e lebriquizumabe/traloquinumabe (anti‐IL‐13, para DA) anti‐OSMRβ (vixarelimabe para PN) podem controlar o PC.64

Os inibidores orais de JAK mostram‐se promissores em ensaios de fase inicial por suas propriedades antipruriginosas, particularmente várias dermatoses pruriginosas, incluindo DA, PN e prurido idiopático crônico).18,59,63 Baricitinibe (JAK1/2‐1), abrocitinibe (JAK‐1) e upadacitinibe (JAK‐1) já estão aprovados para DA em vários países. Os inibidores de JAK, como o tofacitinibe (5 a 10mg/dia), têm efeitos adversos que devem ser fortemente considerados quando usados em idosos, incluindo aumento do risco de herpes e outras infecções.18,65,66 Um ensaio clínico de fase II (NCT05038982) avaliando a eficácia do abrocitinibe 200mg durante 12 semanas para reduzir o prurido em adultos com CPUO e PN foi concluído recentemente e aguarda publicação dos resultados.66,67

Com base na identificação de que JAK1 é expressa em neurônios, juntamente com evidências de respostas imunes do tipo 2 em CPUO, pacientes com CPUO graves e refratários talvez possam se beneficiar do uso de inibidores orais de JAK (não indicados para pacientes> 65 anos no cenário de DA).53 O dupilumabe está atualmente sendo investigado em ECRs que incluem pacientes com CPUO.68,69