Artigo especial
Abordagens experimentais para avaliar melanócitos em mosaico no vitiligo segmentar
Gerson Dellatorrea, Vinicius M. Favab, Marcelo Távora Miraa,c,d, Caio Cesar Silva de Castroa,e,
Autor para correspondência
a Hospital Santa Casa de Misericórdia, Curitiba, PR, Brasil
b Doenças Infecciosas e Imunidade no Programa de Saúde Global, The Research Institute of the McGill University Health Centre, Montreal, QC, Canadá
c Programa de Pós‐Graduação em Ciências da Saúde, Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR, Brasil
d Escola de Ciências da Vida, Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR, Brasil
e Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR, Brasil
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(A) Depiction of a segmental vitiligo patient. Hypochromic areas highlighted with a full red circle would be evaluated for the presence of mosaic melanocytes. A contralateral skin sample marked with a dotted circle would be used as an internal control. (B) Skin composition for contralateral and hypochromic skin. The hypochromic skin includes residual mosaic melanocytes. (C) Subepidermal suction blister technique of normal and affected skin. The trypsinization of the blister’s roof allows the detachment of keratinocytes and melanocytes that can be together with immune infiltrated cells used in the single-cell experiments. (D) Single-cell barcoding. The pool containing cell suspension for normal and affected skin would be loaded to the single-cell channel. Individual cells would be incorporated into oil droplets and marked with unique barcoded beads, which would allow the application of different sets of single-cell approaches including scWGS, scRNA, and scATAC. (E) Cell clustering using omics data. Clustering analysis would group cells sharing similar states and identify mosaic melanocytes as well as other cell types included in the blister extract.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Gerson Dellatorre, Vinicius M. Fava, Marcelo Távora Mira, Caio Cesar Silva de Castro" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Gerson" "apellidos" => "Dellatorre" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Vinicius M." 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"<span class="elsevierStyleTextfn">Artigo original</span>" "titulo" => "Achados da pele, mucosa e unhas em pacientes pediátricos hospitalizados com a doença do coronavírus‐2019 (COVID‐19)" "tienePdf" => "pt" "tieneTextoCompleto" => "pt" "tieneResumen" => "pt" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "208" "paginaFinal" => "215" ] ] "contieneResumen" => array:1 [ "pt" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "pt" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "pt" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2000 "Ancho" => 3341 "Tamanyo" => 509952 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Alguns dos padrões de erupções cutâneas no grupo de estudo.</p>" ] ] ] "autores" => 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Áreas hipocrômicas destacadas com um círculo vermelho completo seriam avaliadas quanto à presença de melanócitos em mosaico. Amostra de pele contralateral marcada com círculo pontilhado seria usada como controle interno. (B) Composição cutânea para pele contralateral e hipocrômica. A pele hipocrômica inclui melanócitos em mosaico residuais. (C) Técnica de bolhas de sucção subepidérmica de pele normal e afetada. A tripsinização do teto da bolha possibilita o desprendimento de queratinócitos e melanócitos, que podem estar junto com células imunoinfiltradas, utilizadas nos experimentos com células únicas. (D) Código de barras de célula única. O conjunto contendo a suspensão de células para a pele normal e afetada seria carregado no canal de célula única. Células individuais seriam incorporadas em gotículas de óleo e marcadas com esferas com código de barras exclusivos, o que possibilitaria a aplicação de diferentes conjuntos de abordagens de célula única, incluindo scWGS, scRNA e scATAC. (E) <span class="elsevierStyleItalic">Cluster</span> de células utilizando dados ômicos. A análise de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> agruparia células que compartilham estados semelhantes e identificaria melanócitos em mosaico, bem como outros tipos de células incluídos no tecido da bolha.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Introdução</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acordo com consenso internacional, o vitiligo é classificado em três grupos principais: vitiligo segmentar (VS), não segmentar (VNS) e misto (coexistência de VS e VNS).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> O consenso descreve o VS como despigmentação que se espalha dentro do segmento, uni, bi ou pluri‐segmentar; entretanto, essa distribuição pode ocasionalmente ser bilateral.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a> O padrão de distribuição segmentar não é a única diferença entre o VS e VNS (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>). A mediana da idade de início do VS é de 16 anos, em média oito a dez anos antes da mediana da idade de início do VNS.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a> Além disso, a despigmentação no VS geralmente tem progressão rápida, com curso de tempo limitado entre seis a 24 meses, raramente se estendendo após esse período, enquanto o VNS é crônico, apresentando evolução incerta ao longo da vida.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1,6</span></a> Em contraste com o VNS, o VS apresenta envolvimento precoce dos melanócitos dos folículos pilosos; até 50% dos pacientes com VS apresentam poliose na área afetada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> A prevalência de distúrbios autoimunes concomitantes (p. ex., tireoidite) é menor no VS.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">3,7</span></a> VS e VNS também diferem em relação à resposta ao tratamento: em geral, os pacientes com VS têm resposta deficiente à fototerapia em comparação com o VNS, possivelmente em decorrência da depleção da reserva folicular no primeiro.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a> Por outro lado, pacientes com VS têm resposta excelente e em longo prazo a intervenções cirúrgicas, como transplante de melanócitos‐queratinócitos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a> O sucesso em longo prazo da terapia de transplante no VS sugere defeito limitado do metabolismo dos melanócitos‐queratinócitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os relatos sugerem diferenças nos mecanismos biológicos subjacentes à patogênese do VS em comparação com o VNS. Por exemplo, os níveis séricos de TWEAK (indutor fraco de apoptose semelhante ao fator de necrose tumoral) foram significantemente mais altos em pacientes com VS em comparação com pacientes com VNS.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Além disso, foi demonstrado que o TWEAK é um biomarcador com 100% de sensibilidade e 80,1% de especificidade para diferenciar VS de VNS.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Em contraste com o VNS, o estresse oxidativo sistêmico tem contribuição fraca e limitada para a patogênese do VS.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a> No VS, aumento significante de marcadores induzidos por estresse (p. ex., mitocondrial, HSP70 e CXCL16) foi observado apenas na pele perilesional, sugerindo mecanismo patogênico localizado que promove a despigmentação. A análise imunofenotípica de células imunes circulantes em pacientes com VS identificou células T reguladoras (Tregs) inalteradas em comparação com controles saudáveis, enquanto os pacientes com VNS apresentaram níveis reduzidos de Tregs.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> Coletivamente, várias evidências indicam imunidade sistêmica inalterada em pacientes com VS e apontam para uma reação citotóxica localizada direcionada aos melanócitos epidérmicos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> Em conjunto, essas diferenças e a notável semelhança do padrão de distribuição do VS com as doenças melanocíticas em mosaico (como lentiginose segmentar e nevo epidérmico verrucoso) levam à hipótese do envolvimento do mosaicismo somático na patogênese do VS.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Como testar a hipótese</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mosaicismo designa indivíduos que englobam pelo menos duas populações de células derivadas de um único zigoto, mas com genótipos ou perfis epigenéticos distintos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> A apresentação fenotípica de uma doença causada por mosaicismo genético é condicionada pelo tipo de variação e fase de desenvolvimento em que ocorreu uma mutação somática.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> As variantes que levam ao mosaicismo genético compreendem duplicações cromossômicas, translocações de segmentos, variação do número de cópias (VNC), variantes de nucleotídeo único (SNV – <span class="elsevierStyleItalic">single‐nucleotide variants</span>) ou alterações epigenéticas, como alterações transcriptômicas decorrentes de inserções por retrotransposição. A fase embrionária e o estado de diferenciação celular onde ocorreu uma mutação <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ou retrotransposição delineiam a extensão dos tecidos/células envolvidos no mosaicismo. A hipótese a ser testada sugere que o mosaicismo genético no VS ocorreu em algum momento durante a diferenciação da pele/melanócitos. Diferentes abordagens podem ser aplicadas para testar a hipótese de mosaicismo no VS, cada uma visando detectar um tipo distinto de mosaicismo. Aqui são propostos exemplos adaptando desenhos aplicados para estudar a resposta do hospedeiro a infecções, detectar mutações somáticas no câncer e avaliar o desenvolvimento embrionário.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20–23</span></a></p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Contraste pareado de pele perilesional e pele saudável contralateral no VS</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A detecção de mosaicismo em doenças humanas pode ser um desafio, pois o número de células de mosaico no tecido alvo pode ser pequeno. Além disso, os melanócitos em mosaico provavelmente estariam ausentes nas lesões de VS existentes, pois a perda de melanócitos é a causa do vitiligo. Portanto, métodos de alta resolução ao nível de célula única podem ser necessários para detectar populações de células sub‐representadas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Para detectar possíveis células em mosaico, seria necessário avaliar o tecido obtido de regiões hipocrômicas da pele de indivíduos no estágio inicial do VS (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A). Uma vantagem de estudar a hipótese do mosaicismo no VS é a possibilidade de usar controles internos, uma vez que o VS geralmente é restrito a um segmento unilateral: se a mutação <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ocorreu durante a diferenciação da pele em um segmento, a pele saudável contralateral poderia ser usada para estabelecer o perfil “normal” do melanócito (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A). Essa estratégia permitiria controlar os efeitos de confusão causados pela variabilidade interindividual ao combinar vários casos de VS.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Preparação do tecido alvo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os melanócitos representam ∼2,8% da população de células na epiderme e existem aproximadamente 1.200 melanócitos por mm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de pele, independentemente da etnia do indivíduo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>B).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Para capturar um número representativo de melanócitos em mosaico viáveis para a análise de célula única, áreas hipocrômicas de VS ativo de início precoce precisariam ser identificadas utilizando a lâmpada de Wood. A amostragem de queratinócitos‐melanócitos dessas áreas pode ser realizada com uma técnica de enxertia epidérmica por bolhas de sucção com tripsinização subsequente do teto da bolha para destacar as células em suspensão (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>C).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Uma vantagem de coletar epiderme usando a bolha de sucção é a ampliação da área amostrada, o que aumenta a probabilidade de capturar melanócitos em mosaico viáveis remanescentes – é uma técnica quase sem cicatrizes, o que facilita a inclusão de pacientes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> Para avaliar melanoblastos foliculares não capturados pelo método da bolha de sucção, a técnica por <span class="elsevierStyleItalic">punch</span> também pode ser utilizada. A biópsia por <span class="elsevierStyleItalic">punch</span> é mais invasiva do que a bolha, e a proporção geral de melanoblastos capturados seria pequena. No entanto, refinamentos metodológicos de análise de célula única podem permitir em um futuro próximo o estudo de populações de células menores.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Identificando células em mosaico no vitiligo segmentar por meio de variações genéticas e epigenéticas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para avaliar a presença de melanócitos em mosaico, a seleção por amostragem celular ativada por fluorescência pode ser usada para separar a fração de melanócitos em tecido de bolhas ou melanoblastos em biópsias por <span class="elsevierStyleItalic">punch</span>. Em seguida, seria realizado o sequenciamento do genoma completo (WGS – <span class="elsevierStyleItalic">whole genome sequencing</span>) utilizando DNA extraído de melanócitos da pele hipocrômica e contralateral dos mesmos indivíduos. As variantes detectadas em tecidos contralaterais seriam utilizadas para excluir variantes germinativas. Algoritmos projetados para detectar células tumorais, como MuTect2,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> ou específicos para células em mosaico, como MosaicForecast<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> e DeepMosaic,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> poderiam ser usados para detectar mutações somáticas. A limitação da abordagem em massa é a incapacidade de separar as células em mosaico dos melanócitos regulares e avaliar sua interação com outras células. Abordar essa limitação exigiria tecnologias de sequenciamento de célula única (sc – <span class="elsevierStyleItalic">single‐cell</span>) avaliando o perfil de sequência transcriptômica, epigenética ou de DNA de células individuais (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1D</a>).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> Os scWGS possibilitam a avaliação da variação estrutural, VNC e SNV em células individuais. Um método scWGS de alto rendimento desenvolvido para detectar mutações subclonais em câncer pode ser usado para testar a hipótese de mosaicismo de melanócitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> No VS, as células do mosaico compartilhariam um estado (isto é, variantes genéticas específicas) que poderia ser usado para agrupar células em <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> e definir a proporção e o tipo de variantes genéticas presentes nas células do mosaico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>E).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> O mosaicismo epigenético no VS pode ser testado usando abordagem multiômica com medidas transcriptômicas (scRNA) e de acessibilidade da cromatina (scATAC). Abordagens multiômicas estão sendo utilizadas atualmente para estudar um conjunto diversificado de doenças.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> Análises de scRNA e scATAC podem ser usadas para identificar células de mosaico por meio de semelhanças transcriptômicas e epigenômicas com ferramentas como Seurat,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> Monocle<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> e Cicero.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> Abordagem semelhante de scRNA aplicada para estudar embriões humanos foi capaz de detectar com sucesso o mosaicismo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Uma vantagem da célula única em comparação com as abordagens em massa é a capacidade de estudar a relação entre as células presentes no tecido da bolha ou nas biópsias por <span class="elsevierStyleItalic">punch</span>. De fato, o estudo de scRNA de tecido de bolhas mostrou a recuperação de melanócitos de lesões de VNS.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> A aplicação da abordagem de célula única para estudar o VS pode testar a hipótese do mosaicismo ao avaliar o perfil imunológico local, como demonstrado para o VNS.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a></p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Suporte financeiro</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Contribuição dos autores</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gerson Dellatorre: Concepção do estudo, redação e aprovação final do manuscrito.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vinicius Medeiros Fava: Concepção do estudo, redação e aprovação final do manuscrito.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marcelo Távora Mira: Redação e aprovação final do manuscrito.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caio Cesar Silva de Castro: Concepção do estudo, redação e aprovação final do manuscrito.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflito de interesses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1855377" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1613141" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Como testar a hipótese" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Contraste pareado de pele perilesional e pele saudável contralateral no VS" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Preparação do tecido alvo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Identificando células em mosaico no vitiligo segmentar por meio de variações genéticas e epigenéticas" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-03-16" "fechaAceptado" => "2022-05-26" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1613141" "palabras" => array:3 [ 0 => "Genética" 1 => "Mosaicismo" 2 => "Vitiligo" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O vitiligo é doença autoimune da pele que resulta em máculas brancas localizadas ou disseminadas. Uma característica comum de vários protocolos de classificação existentes é a distribuição da doença em dois subtipos principais, vitiligo não segmentar (VNS) e vitiligo segmentar (VS). O VS é caracterizado pela despigmentação que se espalha em um ou mais segmentos da pele, enquanto o VNS é disseminado. Várias observações clínico‐epidemiológicas sugerem que o VS tem fisiopatologia autoimune distinta em relação ao VNS. Além disso, o padrão de distribuição clínica das lesões de VS assemelha‐se muito a outras doenças com mosaicismo de melanócitos. Essas observações levam à suposição de que o VS seja causado por reação autoimune localizada direcionada ao mosaicismo de melanócitos epidérmicos. Aqui, os autores propõem exemplos de abordagens experimentais para avaliar o mosaicismo em pacientes com VS.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Dellatorre G, Fava VM, Mira MT, Silva de Castro CC. Experimental approaches to assess melanocytes mosaicism in segmental vitiligo. An Bras Dermatol. 2023;98:217–21.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado na Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR, Brasil.</p>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3138 "Ancho" => 3341 "Tamanyo" => 1105261 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Desenho experimental para testar a hipótese do mosaicismo no vitiligo segmentar.</span> (A) Representação de paciente com vitiligo segmentar. Áreas hipocrômicas destacadas com um círculo vermelho completo seriam avaliadas quanto à presença de melanócitos em mosaico. Amostra de pele contralateral marcada com círculo pontilhado seria usada como controle interno. (B) Composição cutânea para pele contralateral e hipocrômica. A pele hipocrômica inclui melanócitos em mosaico residuais. (C) Técnica de bolhas de sucção subepidérmica de pele normal e afetada. A tripsinização do teto da bolha possibilita o desprendimento de queratinócitos e melanócitos, que podem estar junto com células imunoinfiltradas, utilizadas nos experimentos com células únicas. (D) Código de barras de célula única. O conjunto contendo a suspensão de células para a pele normal e afetada seria carregado no canal de célula única. Células individuais seriam incorporadas em gotículas de óleo e marcadas com esferas com código de barras exclusivos, o que possibilitaria a aplicação de diferentes conjuntos de abordagens de célula única, incluindo scWGS, scRNA e scATAC. (E) <span class="elsevierStyleItalic">Cluster</span> de células utilizando dados ômicos. A análise de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> agruparia células que compartilham estados semelhantes e identificaria melanócitos em mosaico, bem como outros tipos de células incluídos no tecido da bolha.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Segmentar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Não segmentar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana da idade de início \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Início mais cedo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Início mais tardio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Associação com doenças autoimunes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Menos frequente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Frequente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Papel do envolvimento precoce do estresse oxidativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desconhecido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Presente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Manifestação clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Segmentar, unilateral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Variada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Curso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Curto e limitado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crônico e instável \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Níveis séricos de TWEAK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mais altos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mais baixos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tregs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não afetadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diminuídas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Depleção de melanócitos no folículo (poliose) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Frequente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Menos frequente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resposta a terapias clínicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Deficiente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderada/boa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resposta em longo prazo ao procedimento de transplante de melanócitos‐queratinócitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melhor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pior \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características do vitiligo segmentar e não segmentar</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:37 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Revised classification/nomenclature of vitiligo and related issues: the Vitiligo Global Issues Consensus Conference" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. 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| 2024 Outubro | 191 | 95 | 286 |
| 2024 Setembro | 246 | 102 | 348 |
| 2024 Agosto | 234 | 123 | 357 |
| 2024 Julho | 192 | 106 | 298 |
| 2024 Junho | 171 | 88 | 259 |
| 2024 Maio | 134 | 65 | 199 |
| 2024 Abril | 159 | 104 | 263 |
| 2024 Março | 136 | 82 | 218 |
| 2024 Fevereiro | 102 | 85 | 187 |
| 2024 Janeiro | 90 | 68 | 158 |
| 2023 Dezembro | 73 | 44 | 117 |
| 2023 Novembro | 104 | 86 | 190 |
| 2023 Outubro | 116 | 85 | 201 |
| 2023 Setembro | 115 | 87 | 202 |
| 2023 Agosto | 103 | 38 | 141 |
| 2023 Julho | 127 | 30 | 157 |
| 2023 Junho | 85 | 67 | 152 |
| 2023 Maio | 89 | 44 | 133 |
| 2023 Abril | 54 | 46 | 100 |
| 2023 Março | 98 | 76 | 174 |
| 2023 Fevereiro | 46 | 42 | 88 |
| 2023 Janeiro | 26 | 33 | 59 |
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