Morfologia, taxa de crescimento e expressão gênica de fibroblastos no melasma facial | Anais Brasileiros de Dermatologia (Portuguese)

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que decorre de aumento na atividade da unidade epidermo‐melânica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">1</a> As lesões acometem áreas fotoexpostas (por exemplo, a face), principalmente em mulheres durante o menacme. Sua patogênese ainda não é totalmente compreendida; o papel das alterações da zona da membrana basal, danos à derme superior e atividade dos fibroblastos no desenvolvimento da doença são questões de pesquisas recentes.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">2–5</a>Em comparação com a pele sã adjacente (fotoexposta), a pele com melasma apresenta aumento na quantidade de melanina epidérmica, melanossomas mais maduros, melanócitos hipertrofiados e elastose solar proeminente. Também há um aumento no número de vasos e de mastócitos, bem como expressão aumentada de mediadores inflamatórios, como iNOS, NF‐Kβ, endotelina, e fatores de crescimento, como VEGF, fator de crescimento derivado de hepatócitos, de stem cell, de fibroblastos e de nervos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">6</a> Melanócitos em pêndulo – melanócitos da camada basal que se projetam em direção à derme superior – e alterações na membrana basal também foram descritos no melasma.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">2</a> Há diminuição do colágeno tipo I associada a aumento na atividade de metaloproteinases (MMP 1, 2, 3 e 9).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">7</a> Alguns genes relacionados ao metabolismo lipídico estão regulados negativamente na pele do melasma e a função da barreira cutânea é prejudicada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">8</a>A exposição solar é o principal fator de risco para o desenvolvimento do melasma. A fotoexposição crônica, além da melanogênese, induz estresse oxidativo, o que promove senescência celular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">5</a> Além do fotoenvelhecimento e do envelhecimento intrínseco, o melasma apresenta um fenótipo senescente mais proeminente na pele acometida. A senescência celular precoce induzida pela radiação ultravioleta (RUV) promove alterações funcionais que podem deflagrar e perpetuar a melanogênese.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">9,10</a>Os fibroblastos têm um papel central na pigmentação, e sua transição para perfil senescente promove modificação de suas atividades autócrina e parácrina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">10</a> Na pele com melasma, os fibroblastos liberam mais fator derivado de stem cell e seu receptor epidérmico c‐kit.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">11</a> Fibroblastos senescentes podem expressar fatores inflamatórios e melanogênicos, o que pode levar ao desenvolvimento do melasma.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">3</a>O fenótipo senescente foi identificado nos fibroblastos com melasma de maneira mais intensa que na pele adjacente fotoexposta a partir da imunoexpressão de p16INK4A, o que pode justificar o estímulo para a pigmentação cutânea sustentada.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">9,10</a> Porém, até o momento, não foi explorado o potencial de replicação celular, ou caracterizado o perfil de expressão gênica desses fibroblastos dérmicos, no que se refere a fatores de crescimento e reparo tecidual, ativação da via de crescimento tecidual WNT/β‐catenina (WNT), neocolagênese, síntese de metaloproteinases, receptores de estrogênios e mecanismos antioxidantes. Tal caracterização pode subsidiar modelos fisiopatológicos e estratégias de tratamento.Este estudo teve como objetivo explorar a morfologia, a taxa de crescimento e o perfil de expressão gênica de fibroblastos oriundos do melasma facial, em comparação com a pele adjacente fotoexposta.MétodosEste projeto foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa (Unesp, Botucatu‐SP, n.° 0461‐11) e todos os participantes consentiram em participar.Dez mulheres adultas com melasma facial foram biopsiadas (punch 2 mm, utilizando técnica estéril) na pele com melasma da região malar e na pele fotoexposta adjacente clinicamente normal (< 2 cm de distância), lateralmente. As participantes estavam sem tratamento para a dermatose por pelo menos 30 dias, exceto pelo uso de protetor solar.Os fragmentos de pele foram seccionados e colocados em cultura de fibroblastos, mantidos em meio 106 (GibcoTM) contendo fatores de crescimento (LSGS Kit, GibcoTM). Os fibroblastos foram semeados (em triplicada) a uma densidade de 5×10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">3</a> em placa de cultura celular de 12 poços.Fibroblastos cultivados, de pele sã e lesada, de cinco participantes foram semeados a uma densidade de 1 × 104 em placa de cultura celular de seis poços, e o número de células por cm2 foi avaliado após 2, 5 e 8 dias, a partir da avaliação de 30 campos, e comparados (entre as topografias) por modelo linear generalizado de efeitos mistos. A normalidade das amostras foi avaliada pelo teste de Shapiro‐Wilk.Posteriormente, a senescência celular foi avaliada por meio de senescence β‐galactosidase (SA‐β‐gal) staining kit (Cell Signaling Technology®), seguindo as instruções do fabricante. Após 24 horas do plaqueamento das células, foi removido o meio de cultura, seguiu‐se com lavagem com PBS e adição de solução de fixação por 15 minutos à temperatura ambiente. Então, realizou‐se lavagem com PBS por duas vezes e incubação overnight com solução de β‐galactosidase (Cell Signaling Technology®), a 37°C. Após remoção da solução, foi adicionado glicerina 70%.Foram contadas 300 células por amostra. A morfologia dos fibroblastos em cultura e o percentual de células marcadas com SA‐β‐gal citoplasmático foram comparados entre as topografias (melasma e pele sã adjacente).Fibroblastos da cultura celular primária das outras cinco participantes foram submetidos a real‐time PCR array (placa de 96 poços, Custom RT2Profiler PCR Arrays, Qiagen) para avaliar a expressão de 39 genes associados a fatores de crescimento e reparo tecidual, ativação da via WNT, neocolagênese, síntese de metaloproteinases, receptores de estrogênios e mecanismos antioxidantes. (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>). O RNA total foi obtido com RNase mini kit (Qiagen), e a transcrição reversa do RNA foi realizada utilizando RT2First Strand Kit for RT‐PCR (Qiagen), seguindo as instruções do fabricante.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>O tamanho do efeito para a expressão gênica (2−ΔΔCt) foi estimado pelo fold change (melasma/pele adjacente) para cada participante.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">12</a> Os fold changes foram representadas por sua média e 95% IC, estimados por 10.000 reamostragens com correção acelerada de viés (accelerated bias correction – BCa).ResultadosOs principais dados clínicos e demográficos dos pacientes estudados estão dispostos na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Em todas as amostras, as culturas de fibroblastos da pele do melasma foram de menor densidade celular, e morfologicamente menos alongados, mais largos, menos fusiformes, além de apresentar mais células marcadas com SA‐β‐gal (superioridade média de 34%; 95% IC 4‐63%; p < 0,05) do que as culturas oriundas da pele adjacente (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 e 2</a>). Além disso, a taxa de crescimento celular foi menor para as amostras de melasma após oito dias em cultura (p < 0,01) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Foram identificadas alterações na expressão gênica dos fibroblastos isoladas da pele com melasma em comparação com aqueles isoladas da pele sã adjacente. Os genes WNT3A, EDN3, ESR2, PTG2, MMP1 e SOD2 estavam regulados positivamente (up‐regulated); já os genes COL4A1, CSF2, DKK3, COL7A1, TIMP4, CCL2 e CDH11 estavam regulados negativamente (down‐regulated) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>DiscussãoA melanogênese é processo complexo mediado por estímulos parácrinos, autócrinos e ambientais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">13</a> As alterações fenotípicas evidenciadas na pele com melasma não decorrem primariamente ou unicamente de alteração epidérmica, uma vez que diversas alterações dérmicas são evidentes na pele acometida em comparação com a pele fotoexposta sã adjacente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">14</a>O fibroblasto é o tipo celular mais comum na derme e, em virtude de sua grande longevidade, acumula danos em seu maquinário celular, que podem resultar em alterações funcionais e morfológicas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">10</a> O envelhecimento intrínseco e o fotoenvelhecimento estão associados à diminuição no número e na taxa de proliferação de fibroblastos; neste contexto, a comparação do perfil gênico de fibroblastos oriundos da pele com melasma com o de área fotoexposta adjacente sã reforça que as alterações gênicas são independentes da idade e da fotoexposição.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">3,15</a>Considerando a importância dos fibroblastos dérmicos na regulação da pigmentação, as modificações de suas atividades autócrinas e parácrinas podem influenciar as desordens pigmentares.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">10</a> Neste estudo, identificamos perda da morfologia fusiforme, maior quantidade de SA‐β‐gal citoplasmático e menor taxa de crescimento nos fibroblastos da pele com melasma. Essas alterações morfológicas e metabólicas endossam um fenótipo senescente nos fibroblastos da pele com melasma.A senescência é fator central nos mecanismos de envelhecimento, e o fenótipo secretor associado à senescência (senescence‐associated secretory phenotype ‐ SASP) é conhecido por ser o principal desencadeante dos fenótipos relacionados à idade, como rugas e pigmentação.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">16</a> Deve‐se ressaltar que há evidências sobre diferenças fenotípicas relacionadas à etnia e suscetibilidade à senescência de fibroblastos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">17</a>Fibroblastos senescentes secretam citocinas inflamatórias e stem cell factor, que promovem a degradação do colágeno por meio da ativação de MMPs, e têm potencial mitótico reduzido. Há aumento da degradação do estroma e comprometimento no reparo tecidual, conforme evidenciado na derme do melasma. Portanto, uma estrutura em mosaico de suscetibilidade tecidual à senescência pode ser teorizada para o desenvolvimento do melasma em uma pele sob estímulos ambientais, como radiação UV, e hormônios sexuais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">18</a>Houve aumento da expressão gênica de MMP1 e diminuição da expressão dos colágenos IV, VII (COL4A1, COL7A1) e TIMP4 nos fibroblastos isolados da pele com melasma. Durante o processo de senescência, há aumento progressivo da produção de metaloproteinase e diminuição do processo de reparo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">10</a> Além disso, nos fibroblastos dérmicos, o α‐MSH promove upregulation da colagenase intersticial e atenua a síntese de colágeno induzida por TGFβ1. Já os danos à derme superior e à zona da membrana basal facilitam o trânsito de fatores melanogênicos para a camada basal. Neste estudo, apesar de uma implicação marginal, MMP9 demonstrou uma alta fold change (> 2), o que, em associação com a expressão mais baixa de TIMP1 e 4, sugere participação dos fibroblastos da pele com melasma no reparo deficiente da derme superior e angiogênese.O papel dos hormônios sexuais na expressão cutânea do receptor de estrógeno β no melasma está bem estabelecido.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">19</a> Em geral, o ESR2 é expresso durante o processo de reparo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">20</a> A derme superior e a membrana basal estão muito danificadas na pele com melasma, em comparação com a pele fotoexposta adjacente sã e a pele fotoprotegida.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">1,14</a> Além disso, o estrógeno, α‐MSH e HGF estimulam a melanogênese pela ligação direta ao receptor do melanócito e também são liberados durante o processo de cicatrização de feridas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">21,22</a> Esses achados indicam que o processo crômico e malsucedido de reparo da derme superior pode induzir melanogênese no melasma.Alguns genes relacionados à via Wnt/β‐catenina apresentaram comportamento distinto nos fibroblastos de pele com melasma em relação a pele adjacente fotoexposta; o fator inibitório DKK3 apresentou down‐regulation, enquanto WNT3A estava superexpresso. WNT3A desempenha um papel importante no controle da proliferação e diferenciação de precursores de melanócitos e angiogênese. Em melanócitos maduros, o WNT3A aumenta a quantidade de melanina e a atividade da tirosinase.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">23</a> A via Wnt está envolvida na fisiopatologia do melasma, e a diminuição da expressão do fator inibitório DKK3 nos fibroblastos pode influenciar a ativação epidérmica de WNT1.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">4</a> Além disso, WNT3A é importante para o processo de reparo tecidual, podendo ser ativado em decorrência dos danos à derme superior.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">24</a>EDN3 é peptídeo de 21 aminoácidos e ativa preferencialmente EDNRB.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">25</a> A sinalização de EDN3 é importante no desenvolvimento normal dos melanócitos da epiderme e da coroide, atuando durante a proliferação, diferenciação e sobrevivência celular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">26</a> Queratinócitos expostos ao ultravioleta B aumentam a produção e a secreção de EDN, fazendo com que os melanócitos adjacentes ativem a cascata melanogênica. Além disso, melanócitos expostos a essa mesma radiação têm aumento na expressão de c‐KIT e EDNRB.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">26</a> EDN3 também participa da quimiotaxia de fibroblastos, independentemente de prolongar a sobrevivência e diferenciação celular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">27</a>Fibroblastos senescentes estão associados à deficiência nas respostas imunológicas e na supressão tumoral da pele, mas o SASP pode variar entre os tecidos e tipos de estímulo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">28</a> O CSF participa do crescimento, da diferenciação e da sobrevivência dos melanócitos, bem como do recrutamento de células‐tronco. Queratinócitos expostos à RUV do tipo A in vitro apresentam um nível mais elevado de CSF.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">29</a> Além disso, a IL‐1 produzida por queratinócitos induz fibroblastos a sintetizar CSF, o que promove a proliferação e a diferenciação de queratinócitos. Uma diminuição de CSF nos fibroblastos senescentes pode configurar redução nos estímulos aos queratinócitos, o que dificulta o reparo ao tecido danificado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">30</a>CCL2 é quimiocina que atua como regulador crítico no recrutamento de macrófagos e células‐tronco durante a cicatrização de feridas, no câncer e em infecções.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">31</a> Após a estimulação celular com lipopolissacarídeo, há uma down‐regulation constitucional de CCL2 nos melanócitos de indivíduos melanodérmicos em comparação com os melanócitos de indivíduos de fototipo baixo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">32</a> O perfil de expressão de CCL2 nos fibroblastos pode induzir o fenótipo focal mais escuro do melasma.As proteínas da família das caderinas desempenham papel importante na regulação da adesão intercelular e na síntese da matriz extracelular, além de contribuírem para a sinalização de eventos que controlam a homeostase celular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">33</a> Nos fibroblastos da pele, CDH11 regula a síntese de colágeno e elastina, e sua down‐regulation pode influenciar uma diminuição no reparo da derme na pele com melasma.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">34</a>A superóxido dismutase (SOD) é parte do sistema antioxidante enzimático e é a principal enzima responsável pela depuração dos radicais livres de oxigênio, por meio da conversão de ânions superóxido em peróxido de hidrogênio e oxigênio.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">35</a> A SOD é um complexo de enzimas intracelulares, e o nível sérico de SOD é maior entre os pacientes com melasma quando comparados aos controles, o que indica aumento do estado oxidativo sistêmico e reforça o uso de antioxidantes no tratamento do melasma.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">36</a> SOD2 é uma enzima mitocondrial tetramérica que contém manganês e é direcionada ao espaço intermembrana mitocondrial. O aumento de SOD2 identificado nos fibroblastos é induzido por ambiente de estresse oxidativo e pode ser resultado de múltiplas citocinas inflamatórias; além disso, é um fenótipo característico em fibroblastos senescentes.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">35,37</a>A célula cutânea que mais contém PTGS é o fibroblasto. Essa enzima participa da síntese de prostaglandina E2 (PGE2) a partir do ácido araquidônico, e a PGE2 inibe in vitro a produção de colágeno pelos fibroblastos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">38</a> A indução de PTGS é notável em células senescentes, que aumentam a liberação de PGE2, levando a redução na síntese de colágeno tipo I, vasodilatação e quimiotaxia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">38</a> Além disso, o PGE2 pode induzir diretamente a melanogênese e aumento de dendritos nos melanócitos após irradiação com UV.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">39,40</a> O fenótipo pró‐inflamatório dos fibroblastos no melasma pode induzir dano à derme superior e uma melanogênese sustentada.Este estudo tem limitações relacionadas ao pequeno tamanho amostral e à falta de ensaios proteômicos ou funcionais para confirmar os achados. No entanto, os resultados foram consistentes e permitiram explorar, de modo preliminar, a hipótese sobre o papel dos fibroblastos na patogênese do melasma, prospectando novas investigações ligadas à patogênese e estratégias terapêuticas do melasma. A amostra de pacientes submetida ao ensaio de senescência e de proliferação foi diferente da submetida à comparação da expressão gênica, apesar de os resultados serem paralelos. Finalmente, a investigação de fibroblastos oriundos de controles sem melasma, pareados por idade, padrão de fotoexposição, fotoenvelhecimento e fototipo, poderia também elucidar a respeito da suscetibilidade individual dos fibroblastos de portadoras de melasma à senescência.Novos estudos devem investigar os fatores regulatórios dessas vias e a rede de citocinas entre queratinócitos, melanócitos, nervos, endotélio e fibroblastos no melasma, preferencialmente por meio de estudos com culturas teciduais, para experimentos genômicos, proteômicos e funcionais.ConclusõesOs fibroblastos da pele com melasma apresentaram menor taxa de crescimento, morfologia menos fusiforme e maior acúmulo de SA‐β‐gal do que os da pele fotoexposta sã adjacente. Além disso, seu perfil de expressão gênica compreendeu fatores pró‐inflamatórios, pró‐melanogênicos e relacionados ao déficit de reparo tecidual, o que pode induzir dano à derme superior e sustentar o fenótipo pigmentar focal no melasma.FinanciamentoFAPESP – n° 2012/09233‐5, 2012/05004‐1; CNPq – n° 401309/2016‐9.Contribuição dos autoresAna Cláudia Cavalcante Espósito: Concepção e planejamento do estudo; Obtenção, análise e interpretação dos dados; Redação do artigo; Revisão crítica de literatura; Aprovação da versão final do manuscrito.Gabrielli Brianezi: Concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; aprovação da versão final do manuscrito.Luciane Donida Bartoli Miot: Concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; aprovação da versão final do manuscrito.Hélio Amante Miot: Concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; análise estatística; redação do artigo; revisão crítica de literatura; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.Conflito de interessesNenhum." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1767848" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1554160" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discussão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusões" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Financiamento" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2021-08-04" "fechaAceptado" => "2021-09-15" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1554160" "palabras" => array:5 [ 0 => "Colágeno" 1 => "Envelhecimento" 2 => "Melasma" 3 => "Raios ultravioleta" 4 => "Transtornos da pigmentação" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "FundamentosNo melasma, além da hiperfunção melanocítica, evidenciam‐se alterações na derme superior e, fibroblastos exercem função central na síntese de colágeno e na indução da pigmentação. ObjetivoExplorar a morfologia, a taxa de crescimento e o perfil de expressão gênica dos fibroblastos da pele com melasma em comparação com fibroblastos da pele sã adjacente. MétodosDez mulheres com melasma facial foram biopsiadas (lesão e pele sã adjacente), e os fragmentos foram processados para cultura de fibroblastos. Amostras de cinco participantes foram semeadas para avaliação das curvas de crescimento (dias 2, 5 e 8) e senescência (SA‐β‐gal). Amostras das demais participantes foram submetidas a real‐time PCR para avaliar comparativamente a expressão de 39 genes. ResultadosFibroblastos das culturas da pele com melasma eram morfologicamente menos fusiformes e tinham uma proporção média 34% (95% IC 4‐63%) maior de células marcadas com SA‐β‐gal do que os fibroblastos da pele adjacente. A taxa de crescimento celular foi menor para as amostras de melasma após oito dias (p < 0,01). Os genes WNT3A, EDN3, ESR2, PTG2, MMP1 e SOD2 estavam sobreregulados; já COL4A1, CSF2, DKK3, COL7A1, TIMP4, CCL2 e CDH11 estavam subregulados nos fibroblastos da pele com melasma em comparação com os da pele sã adjacente. Limitações do estudoPequeno tamanho amostral; ausência de ensaios funcionais. ConclusõesFibroblastos da pele com melasma revelaram menor taxa de crescimento, morfologia menos fusiforme e maior acúmulo de SA‐β‐gal do que os da pele fotoexposta adjacente. Além disso, seu perfil de expressão gênica compreendeu fatores que podem contribuir para dano à derme superior e melanogênese sustentada." 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An Bras Dermatol. 2022;97:575–82." ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia e Radioterapia, Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil." ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2489 "Ancho" => 1508 "Tamanyo" => 207108 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Microscopia de contraste de fase exibindo fibroblastos da pele com melasma facial (A) e da pele sã adjacente (B) em cultura celular (SA‐β‐gal, 400×), evidenciando menor densidade celular e morfologia menos alongada (fusiforme), mais larga, no melasma." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1045 "Ancho" => 1508 "Tamanyo" => 134452 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Em ampliação da Figura 1A (1000×): morfologia senescente dos fibroblastos da pele com melasma, evidenciando maior proporção de corpos justanucleares (seta preta), estruturas citoplasmáticas (SA‐β‐gal +) granulares frequentes (seta branca), gotículas de lipídeos (cabeça de seta branca), e nucléolos segmentados (cabeça de seta preta)." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1363 "Ancho" => 1508 "Tamanyo" => 86743 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Curvas de crescimento dos fibroblastos (contagem de células por cm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">2</a>) para cinco pacientes: pele sã e com melasma facial. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DKK1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína relacionada ao Dickkopf 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidor da via de crescimento celular Wnt/β‐catenina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DKK3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína relacionada ao Dickkopf 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidor da via de crescimento celular Wnt/β‐catenina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EDN1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Endotelina tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Induz melanogênese e proliferação vascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EDN3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Endotelina tipo 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Induz melanogênese e proliferação vascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ESR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor de estrogênio tipo 1 (α) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor de estrogênio ligado à via canônica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ESR2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor de estrogênio tipo 2 (β) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor de estrogênio ligado ao reparo tecidual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FGF2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fator de crescimento de fibroblastos tipo 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reparo do dano tecidual, mitótico para fibroblastos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GLB1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Beta‐galactosidase tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gene constitucional. Controle do experimento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HGF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fator de crescimento hepático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reparo do dano tecidual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL1A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Interleucina 1a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resposta inflamatória primária da pele \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL1B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Interleucina 1b \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resposta inflamatória primária da pele \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Interleucina 6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resposta inflamatória primária da pele \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MAPK14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína‐quinase ativada por mitógeno 14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resposta celular ao estímulo inflamatório \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MIF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fator de inibição da migração de macrófago \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resposta inflamatória primária da pele \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MMP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metaloproteinase tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Degradação dos colágenos tipo I, II e III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MMP2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metaloproteinase tipo 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Degradação do colágeno tipo IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MMP7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metaloproteinase tipo 7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Degradação da matriz extracelular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MMP9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metaloproteinase tipo 9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Degradação da matriz extracelular e angiogênese \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NGR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuroregulina tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regula o crescimento melanocítico e cor da pele \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">OXR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína de resistência oxidativa tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resposta celular ao estresse oxidativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">OXSR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína de estresse oxidativo tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resposta celular ao estresse oxidativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PTGS2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ciclo‐oxigenase tipo 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síntese de prostaglandina E2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SOD1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Superóxido dismutase tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Protege a célula das espécies ativas de oxigênio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SOD2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Superóxido dismutase tipo 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Induzida em resposta ao estresse oxidativo mitocondrial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TIMP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidor da metaloproteinase tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidor da degradação dos colágenos I, II e III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TIMP2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidor da metaloproteinase tipo 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidor da degradação do colágeno IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TIMP3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidor da metaloproteinase tipo 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidor da degradação do colágeno e matriz extracelular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TIMP4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidor da metaloproteinase tipo 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidor da degradação da matriz extracelular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TP53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína p53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Marcador de fotoagressão UVB, antiangiogênico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VEGFA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fator de crescimento endotelial tipo A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Promotor da angiogênese \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">WIF1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fator inibidor WNT tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibe a via de crescimento celular Wnt / β‐catenina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">WNT3A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Membro 3A da família WNT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ativador da via canônica Wnt / β‐catenina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">WNT5A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Membro 5A da família WNT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ativador da via não‐canônica Wnt \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Lista dos 39 genes explorados no estudo, e sua função principal na pele" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Mmasi, Índice de gravidade do melasma (modificado)." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="6" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Curva de crescimento, morfologia e marcação SA‐β‐gal</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Idade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fototipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tempo de melasma (anos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">História familiar de melasma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">mMASI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Teste de expressão gênica</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Principais características das dez pacientes com melasma facial submetidas à biópsia da face na região com melasma malar e pele facial fotoexposta adjacente, cujas amostras foram utilizadas para curva de crescimento, morfologia e marcação SA‐β‐gal, ou teste de expressão gênica" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:40 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Exploratory Study of Epidermis, Basement Membrane Zone Upper Dermis Alterations and Wnt Pathway Activation in Melasma Compared to Adjacent and Retroauricular Skin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A.C.C. 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Artigo original

Morfologia, taxa de crescimento e expressão gênica de fibroblastos no melasma facial

Ana Cláudia Cavalcante Espósitoa, Gabrielli Brianezib, Luciane Donida Bartoli Miota, Hélio Amante Miota,

Autor para correspondência

heliomiot@gmail.com

Autor para correspondência.

a Departamento de Dermatologia e Radioterapia, Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil

b Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil

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adjacente &#40;fotoexposta&#41;&#44; a pele com melasma apresenta aumento na quantidade de melanina epid&#233;rmica&#44; melanossomas mais maduros&#44; melan&#243;citos hipertrofiados e elastose solar proeminente&#46; Tamb&#233;m h&#225; um aumento no n&#250;mero de vasos e de mast&#243;citos&#44; bem como express&#227;o aumentada de mediadores inflamat&#243;rios&#44; como iNOS&#44; NF&#8208;K&#946;&#44; endotelina&#44; e fatores de crescimento&#44; como VEGF&#44; fator de crescimento derivado de hepat&#243;citos&#44; de <span class="elsevierStyleItalic">stem cell</span>&#44; de fibroblastos e de nervos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Melan&#243;citos em p&#234;ndulo &#8211; melan&#243;citos da camada basal que se projetam em dire&#231;&#227;o &#224; derme superior &#8211; e altera&#231;&#245;es na membrana basal tamb&#233;m foram descritos no melasma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> H&#225; diminui&#231;&#227;o do col&#225;geno tipo&#160;I associada a aumento na atividade de metaloproteinases &#40;MMP&#160;1&#44;&#160;2&#44;&#160;3&#160;e&#160;9&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Alguns genes relacionados ao metabolismo lip&#237;dico est&#227;o regulados negativamente na pele do melasma e a fun&#231;&#227;o da barreira cut&#226;nea &#233; prejudicada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A exposi&#231;&#227;o solar &#233; o principal fator de risco para o desenvolvimento do melasma&#46; A fotoexposi&#231;&#227;o cr&#244;nica&#44; al&#233;m da melanog&#234;nese&#44; induz estresse oxidativo&#44; o que promove senesc&#234;ncia celular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Al&#233;m do fotoenvelhecimento e do envelhecimento intr&#237;nseco&#44; o melasma apresenta um fen&#243;tipo senescente mais proeminente na pele acometida&#46; A senesc&#234;ncia celular precoce induzida pela radia&#231;&#227;o ultravioleta &#40;RUV&#41; promove altera&#231;&#245;es funcionais que podem deflagrar e perpetuar a melanog&#234;nese&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os fibroblastos t&#234;m um papel central na pigmenta&#231;&#227;o&#44; e sua transi&#231;&#227;o para perfil senescente promove modifica&#231;&#227;o de suas atividades aut&#243;crina e par&#225;crina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Na pele com melasma&#44; os fibroblastos liberam mais fator derivado de <span class="elsevierStyleItalic">stem cell</span> e seu receptor epid&#233;rmico c&#8208;kit&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Fibroblastos senescentes podem expressar fatores inflamat&#243;rios e melanog&#234;nicos&#44; o que pode levar ao desenvolvimento do melasma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O fen&#243;tipo senescente foi identificado nos fibroblastos com melasma de maneira mais intensa que na pele adjacente fotoexposta a partir da imunoexpress&#227;o de p16<span class="elsevierStyleSup">INK4A</span>&#44; o que pode justificar o est&#237;mulo para a pigmenta&#231;&#227;o cut&#226;nea sustentada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a> Por&#233;m&#44; at&#233; o momento&#44; n&#227;o foi explorado o potencial de replica&#231;&#227;o celular&#44; ou caracterizado o perfil de express&#227;o g&#234;nica desses fibroblastos d&#233;rmicos&#44; no que se refere a fatores de crescimento e reparo tecidual&#44; ativa&#231;&#227;o da via de crescimento tecidual WNT&#47;&#946;&#8208;catenina &#40;WNT&#41;&#44; neocolag&#234;nese&#44; s&#237;ntese de metaloproteinases&#44; receptores de estrog&#234;nios e mecanismos antioxidantes&#46; Tal caracteriza&#231;&#227;o pode subsidiar modelos fisiopatol&#243;gicos e estrat&#233;gias de tratamento&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo teve como objetivo explorar a morfologia&#44; a taxa de crescimento e o perfil de express&#227;o g&#234;nica de fibroblastos oriundos do melasma facial&#44; em compara&#231;&#227;o com a pele adjacente fotoexposta&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">M&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este projeto foi aprovado pelo Conselho de &#201;tica em Pesquisa &#40;Unesp&#44; Botucatu&#8208;SP&#44; n&#46;&#176;&#160;0461&#8208;11&#41; e todos os participantes consentiram em participar&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dez mulheres adultas com melasma facial foram biopsiadas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">punch</span>&#160;2&#160;mm&#44; utilizando t&#233;cnica est&#233;ril&#41; na pele com melasma da regi&#227;o malar e na pele fotoexposta adjacente clinicamente normal &#40;&#60; 2&#160;cm de dist&#226;ncia&#41;&#44; lateralmente&#46; As participantes estavam sem tratamento para a dermatose por pelo menos&#160;30&#160;dias&#44; exceto pelo uso de protetor solar&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os fragmentos de pele foram seccionados e colocados em cultura de fibroblastos&#44; mantidos em meio&#160;106&#160;&#40;Gibco<span class="elsevierStyleSup">TM</span>&#41; contendo fatores de crescimento &#40;LSGS Kit&#44; Gibco<span class="elsevierStyleSup">TM</span>&#41;&#46; Os fibroblastos foram semeados &#40;em triplicada&#41; a uma densidade de&#160;5&#215;10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> em placa de cultura celular de&#160;12&#160;po&#231;os&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fibroblastos cultivados&#44; de pele s&#227; e lesada&#44; de cinco participantes foram semeados a uma densidade de&#160;1 &#215; 10<span class="elsevierStyleSup">4</span> em placa de cultura celular de&#160;seis&#160;po&#231;os&#44; e o n&#250;mero de c&#233;lulas por cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> foi avaliado ap&#243;s&#160;2&#44;&#160;5&#160;e&#160;8&#160;dias&#44; a partir da avalia&#231;&#227;o de&#160;30&#160;campos&#44; e comparados &#40;entre as topografias&#41; por modelo linear generalizado de efeitos mistos&#46; A normalidade das amostras foi avaliada pelo teste de Shapiro&#8208;Wilk&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; a senesc&#234;ncia celular foi avaliada por meio de <span class="elsevierStyleItalic">senescence &#946;&#8208;galactosidase</span> &#40;SA&#8208;&#946;&#8208;gal&#41; <span class="elsevierStyleItalic">staining kit</span> &#40;Cell Signaling Technology&#174;&#41;&#44; seguindo as instru&#231;&#245;es do fabricante&#46; Ap&#243;s&#160;24&#160;horas do plaqueamento das c&#233;lulas&#44; foi removido o meio de cultura&#44; seguiu&#8208;se com lavagem com PBS e adi&#231;&#227;o de solu&#231;&#227;o de fixa&#231;&#227;o por&#160;15&#160;minutos &#224; temperatura ambiente&#46; Ent&#227;o&#44; realizou&#8208;se lavagem com PBS por duas vezes e incuba&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">overnight</span> com solu&#231;&#227;o de &#946;&#8208;galactosidase &#40;Cell Signaling Technology&#174;&#41;&#44; a&#160;37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Ap&#243;s remo&#231;&#227;o da solu&#231;&#227;o&#44; foi adicionado glicerina&#160;70&#37;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram contadas&#160;300&#160;c&#233;lulas por amostra&#46; A morfologia dos fibroblastos em cultura e o percentual de c&#233;lulas marcadas com SA&#8208;&#946;&#8208;gal citoplasm&#225;tico foram comparados entre as topografias &#40;melasma e pele s&#227; adjacente&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fibroblastos da cultura celular prim&#225;ria das outras cinco participantes foram submetidos a <span class="elsevierStyleItalic">real&#8208;time PCR array</span> &#40;placa de&#160;96&#160;po&#231;os&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Custom RT</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">Profiler PCR Arrays</span>&#44; Qiagen&#41; para avaliar a express&#227;o de&#160;39&#160;genes associados a fatores de crescimento e reparo tecidual&#44; ativa&#231;&#227;o da via WNT&#44; neocolag&#234;nese&#44; s&#237;ntese de metaloproteinases&#44; receptores de estrog&#234;nios e mecanismos antioxidantes&#46; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46; O RNA total foi obtido com <span class="elsevierStyleItalic">RNase mini kit</span> &#40;Qiagen&#41;&#44; e a transcri&#231;&#227;o reversa do RNA foi realizada utilizando <span class="elsevierStyleItalic">RT</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">First Strand Kit for RT&#8208;PCR</span> &#40;Qiagen&#41;&#44; seguindo as instru&#231;&#245;es do fabricante&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tamanho do efeito para a express&#227;o g&#234;nica &#40;2<span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#916;&#916;Ct</span>&#41; foi estimado pelo <span class="elsevierStyleItalic">fold change</span> &#40;melasma&#47;pele adjacente&#41; para cada participante&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Os <span class="elsevierStyleItalic">fold changes</span> foram representadas por sua m&#233;dia e 95&#37;&#160;IC&#44; estimados por&#160;10&#46;000&#160;reamostragens com corre&#231;&#227;o acelerada de vi&#233;s &#40;<span class="elsevierStyleItalic">accelerated bias correction</span> &#8211; BCa&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Resultados</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os principais dados cl&#237;nicos e demogr&#225;ficos dos pacientes estudados est&#227;o dispostos na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em todas as amostras&#44; as culturas de fibroblastos da pele do melasma foram de menor densidade celular&#44; e morfologicamente menos alongados&#44; mais largos&#44; menos fusiformes&#44; al&#233;m de apresentar mais c&#233;lulas marcadas com SA&#8208;&#946;&#8208;gal &#40;superioridade m&#233;dia de&#160;34&#37;&#59; 95&#37;&#160;IC&#160;4&#8208;63&#37;&#59; p &#60; 0&#44;05&#41; do que as culturas oriundas da pele adjacente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 e 2</a>&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; a taxa de crescimento celular foi menor para as amostras de melasma ap&#243;s oito dias em cultura &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram identificadas altera&#231;&#245;es na express&#227;o g&#234;nica dos fibroblastos isoladas da pele com melasma em compara&#231;&#227;o com aqueles isoladas da pele s&#227; adjacente&#46; Os genes <span class="elsevierStyleItalic">WNT3A&#44; EDN3&#44; ESR2&#44; PTG2&#44; MMP1</span> e <span class="elsevierStyleItalic">SOD2</span> estavam regulados positivamente &#40;<span class="elsevierStyleItalic">up&#8208;regulated</span>&#41;&#59; j&#225; os genes <span class="elsevierStyleItalic">COL4A1&#44; CSF2&#44; DKK3&#44; COL7A1&#44; TIMP4&#44; CCL2</span> e <span class="elsevierStyleItalic">CDH11</span> estavam regulados negativamente &#40;<span class="elsevierStyleItalic">down&#8208;regulated</span>&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Discuss&#227;o</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A melanog&#234;nese &#233; processo complexo mediado por est&#237;mulos par&#225;crinos&#44; aut&#243;crinos e ambientais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> As altera&#231;&#245;es fenot&#237;picas evidenciadas na pele com melasma n&#227;o decorrem primariamente ou unicamente de altera&#231;&#227;o epid&#233;rmica&#44; uma vez que diversas altera&#231;&#245;es d&#233;rmicas s&#227;o evidentes na pele acometida em compara&#231;&#227;o com a pele fotoexposta s&#227; adjacente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O fibroblasto &#233; o tipo celular mais comum na derme e&#44; em virtude de sua grande longevidade&#44; acumula danos em seu maquin&#225;rio celular&#44; que podem resultar em altera&#231;&#245;es funcionais e morfol&#243;gicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> O envelhecimento intr&#237;nseco e o fotoenvelhecimento est&#227;o associados &#224; diminui&#231;&#227;o no n&#250;mero e na taxa de prolifera&#231;&#227;o de fibroblastos&#59; neste contexto&#44; a compara&#231;&#227;o do perfil g&#234;nico de fibroblastos oriundos da pele com melasma com o de &#225;rea fotoexposta adjacente s&#227; refor&#231;a que as altera&#231;&#245;es g&#234;nicas s&#227;o independentes da idade e da fotoexposi&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;15</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando a import&#226;ncia dos fibroblastos d&#233;rmicos na regula&#231;&#227;o da pigmenta&#231;&#227;o&#44; as modifica&#231;&#245;es de suas atividades aut&#243;crinas e par&#225;crinas podem influenciar as desordens pigmentares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Neste estudo&#44; identificamos perda da morfologia fusiforme&#44; maior quantidade de SA&#8208;&#946;&#8208;gal citoplasm&#225;tico e menor taxa de crescimento nos fibroblastos da pele com melasma&#46; Essas altera&#231;&#245;es morfol&#243;gicas e metab&#243;licas endossam um fen&#243;tipo senescente nos fibroblastos da pele com melasma&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A senesc&#234;ncia &#233; fator central nos mecanismos de envelhecimento&#44; e o fen&#243;tipo secretor associado &#224; senesc&#234;ncia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">senescence&#8208;associated secretory phenotype</span> &#8208; SASP&#41; &#233; conhecido por ser o principal desencadeante dos fen&#243;tipos relacionados &#224; idade&#44; como rugas e pigmenta&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Deve&#8208;se ressaltar que h&#225; evid&#234;ncias sobre diferen&#231;as fenot&#237;picas relacionadas &#224; etnia e suscetibilidade &#224; senesc&#234;ncia de fibroblastos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fibroblastos senescentes secretam citocinas inflamat&#243;rias e <span class="elsevierStyleItalic">stem cell factor</span>&#44; que promovem a degrada&#231;&#227;o do col&#225;geno por meio da ativa&#231;&#227;o de MMPs&#44; e t&#234;m potencial mit&#243;tico reduzido&#46; H&#225; aumento da degrada&#231;&#227;o do estroma e comprometimento no reparo tecidual&#44; conforme evidenciado na derme do melasma&#46; Portanto&#44; uma estrutura em mosaico de suscetibilidade tecidual &#224; senesc&#234;ncia pode ser teorizada para o desenvolvimento do melasma em uma pele sob est&#237;mulos ambientais&#44; como radia&#231;&#227;o UV&#44; e horm&#244;nios sexuais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Houve aumento da express&#227;o g&#234;nica de MMP1 e diminui&#231;&#227;o da express&#227;o dos col&#225;genos&#160;IV&#44; VII &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4A1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&#41; e <span class="elsevierStyleItalic">TIMP4</span> nos fibroblastos isolados da pele com melasma&#46; Durante o processo de senesc&#234;ncia&#44; h&#225; aumento progressivo da produ&#231;&#227;o de metaloproteinase e diminui&#231;&#227;o do processo de reparo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Al&#233;m disso&#44; nos fibroblastos d&#233;rmicos&#44; o &#945;&#8208;MSH promove <span class="elsevierStyleItalic">upregulation</span> da colagenase intersticial e atenua a s&#237;ntese de col&#225;geno induzida por TGF&#946;1&#46; J&#225; os danos &#224; derme superior e &#224; zona da membrana basal facilitam o tr&#226;nsito de fatores melanog&#234;nicos para a camada basal&#46; Neste estudo&#44; apesar de uma implica&#231;&#227;o marginal&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MMP9</span> demonstrou uma alta <span class="elsevierStyleItalic">fold change</span> &#40;&#62; 2&#41;&#44; o que&#44; em associa&#231;&#227;o com a express&#227;o mais baixa de <span class="elsevierStyleItalic">TIMP1</span> e 4&#44; sugere participa&#231;&#227;o dos fibroblastos da pele com melasma no reparo deficiente da derme superior e angiog&#234;nese&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O papel dos horm&#244;nios sexuais na express&#227;o cut&#226;nea do receptor de estr&#243;geno &#946; no melasma est&#225; bem estabelecido&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Em geral&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">ESR2</span> &#233; expresso durante o processo de reparo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> A derme superior e a membrana basal est&#227;o muito danificadas na pele com melasma&#44; em compara&#231;&#227;o com a pele fotoexposta adjacente s&#227; e a pele fotoprotegida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;14</span></a> Al&#233;m disso&#44; o estr&#243;geno&#44; &#945;&#8208;MSH e HGF estimulam a melanog&#234;nese pela liga&#231;&#227;o direta ao receptor do melan&#243;cito e tamb&#233;m s&#227;o liberados durante o processo de cicatriza&#231;&#227;o de feridas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a> Esses achados indicam que o processo cr&#244;mico e malsucedido de reparo da derme superior pode induzir melanog&#234;nese no melasma&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alguns genes relacionados &#224; via Wnt&#47;&#946;&#8208;catenina apresentaram comportamento distinto nos fibroblastos de pele com melasma em rela&#231;&#227;o a pele adjacente fotoexposta&#59; o fator inibit&#243;rio DKK3 apresentou <span class="elsevierStyleItalic">down&#8208;regulation</span>&#44; enquanto WNT3A estava superexpresso&#46; WNT3A desempenha um papel importante no controle da prolifera&#231;&#227;o e diferencia&#231;&#227;o de precursores de melan&#243;citos e angiog&#234;nese&#46; Em melan&#243;citos maduros&#44; o WNT3A aumenta a quantidade de melanina e a atividade da tirosinase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> A via Wnt est&#225; envolvida na fisiopatologia do melasma&#44; e a diminui&#231;&#227;o da express&#227;o do fator inibit&#243;rio DKK3 nos fibroblastos pode influenciar a ativa&#231;&#227;o epid&#233;rmica de WNT1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Al&#233;m disso&#44; WNT3A &#233; importante para o processo de reparo tecidual&#44; podendo ser ativado em decorr&#234;ncia dos danos &#224; derme superior&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EDN3 &#233; pept&#237;deo de 21 amino&#225;cidos e ativa preferencialmente EDNRB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> A sinaliza&#231;&#227;o de EDN3 &#233; importante no desenvolvimento normal dos melan&#243;citos da epiderme e da coroide&#44; atuando durante a prolifera&#231;&#227;o&#44; diferencia&#231;&#227;o e sobreviv&#234;ncia celular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Queratin&#243;citos expostos ao ultravioleta&#160;B aumentam a produ&#231;&#227;o e a secre&#231;&#227;o de EDN&#44; fazendo com que os melan&#243;citos adjacentes ativem a cascata melanog&#234;nica&#46; Al&#233;m disso&#44; melan&#243;citos expostos a essa mesma radia&#231;&#227;o t&#234;m aumento na express&#227;o de c&#8208;KIT e EDNRB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> EDN3 tamb&#233;m participa da quimiotaxia de fibroblastos&#44; independentemente de prolongar a sobreviv&#234;ncia e diferencia&#231;&#227;o celular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fibroblastos senescentes est&#227;o associados &#224; defici&#234;ncia nas respostas imunol&#243;gicas e na supress&#227;o tumoral da pele&#44; mas o SASP pode variar entre os tecidos e tipos de est&#237;mulo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> O CSF participa do crescimento&#44; da diferencia&#231;&#227;o e da sobreviv&#234;ncia dos melan&#243;citos&#44; bem como do recrutamento de c&#233;lulas&#8208;tronco&#46; Queratin&#243;citos expostos &#224; RUV do tipo A <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> apresentam um n&#237;vel mais elevado de CSF&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Al&#233;m disso&#44; a IL&#8208;1 produzida por queratin&#243;citos induz fibroblastos a sintetizar CSF&#44; o que promove a prolifera&#231;&#227;o e a diferencia&#231;&#227;o de queratin&#243;citos&#46; Uma diminui&#231;&#227;o de CSF nos fibroblastos senescentes pode configurar redu&#231;&#227;o nos est&#237;mulos aos queratin&#243;citos&#44; o que dificulta o reparo ao tecido danificado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CCL2 &#233; quimiocina que atua como regulador cr&#237;tico no recrutamento de macr&#243;fagos e c&#233;lulas&#8208;tronco durante a cicatriza&#231;&#227;o de feridas&#44; no c&#226;ncer e em infec&#231;&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> Ap&#243;s a estimula&#231;&#227;o celular com lipopolissacar&#237;deo&#44; h&#225; uma <span class="elsevierStyleItalic">down&#8208;regulation</span> constitucional de <span class="elsevierStyleItalic">CCL2</span> nos melan&#243;citos de indiv&#237;duos melanod&#233;rmicos em compara&#231;&#227;o com os melan&#243;citos de indiv&#237;duos de fototipo baixo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> O perfil de express&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">CCL2</span> nos fibroblastos pode induzir o fen&#243;tipo focal mais escuro do melasma&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As prote&#237;nas da fam&#237;lia das caderinas desempenham papel importante na regula&#231;&#227;o da ades&#227;o intercelular e na s&#237;ntese da matriz extracelular&#44; al&#233;m de contribu&#237;rem para a sinaliza&#231;&#227;o de eventos que controlam a homeostase celular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> Nos fibroblastos da pele&#44; CDH11 regula a s&#237;ntese de col&#225;geno e elastina&#44; e sua <span class="elsevierStyleItalic">down&#8208;regulation</span> pode influenciar uma diminui&#231;&#227;o no reparo da derme na pele com melasma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A super&#243;xido dismutase &#40;SOD&#41; &#233; parte do sistema antioxidante enzim&#225;tico e &#233; a principal enzima respons&#225;vel pela depura&#231;&#227;o dos radicais livres de oxig&#234;nio&#44; por meio da convers&#227;o de &#226;nions super&#243;xido em per&#243;xido de hidrog&#234;nio e oxig&#234;nio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> A SOD &#233; um complexo de enzimas intracelulares&#44; e o n&#237;vel s&#233;rico de SOD &#233; maior entre os pacientes com melasma quando comparados aos controles&#44; o que indica aumento do estado oxidativo sist&#234;mico e refor&#231;a o uso de antioxidantes no tratamento do melasma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> SOD2 &#233; uma enzima mitocondrial tetram&#233;rica que cont&#233;m mangan&#234;s e &#233; direcionada ao espa&#231;o intermembrana mitocondrial&#46; O aumento de SOD2 identificado nos fibroblastos &#233; induzido por ambiente de estresse oxidativo e pode ser resultado de m&#250;ltiplas citocinas inflamat&#243;rias&#59; al&#233;m disso&#44; &#233; um fen&#243;tipo caracter&#237;stico em fibroblastos senescentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;37</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A c&#233;lula cut&#226;nea que mais cont&#233;m PTGS &#233; o fibroblasto&#46; Essa enzima participa da s&#237;ntese de prostaglandina E2 &#40;PGE2&#41; a partir do &#225;cido araquid&#244;nico&#44; e a PGE2 inibe <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a produ&#231;&#227;o de col&#225;geno pelos fibroblastos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> A indu&#231;&#227;o de PTGS &#233; not&#225;vel em c&#233;lulas senescentes&#44; que aumentam a libera&#231;&#227;o de PGE2&#44; levando a redu&#231;&#227;o na s&#237;ntese de col&#225;geno tipo&#160;I&#44; vasodilata&#231;&#227;o e quimiotaxia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> Al&#233;m disso&#44; o PGE2 pode induzir diretamente a melanog&#234;nese e aumento de dendritos nos melan&#243;citos ap&#243;s irradia&#231;&#227;o com UV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a> O fen&#243;tipo pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rio dos fibroblastos no melasma pode induzir dano &#224; derme superior e uma melanog&#234;nese sustentada&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo tem limita&#231;&#245;es relacionadas ao pequeno tamanho amostral e &#224; falta de ensaios prote&#244;micos ou funcionais para confirmar os achados&#46; No entanto&#44; os resultados foram consistentes e permitiram explorar&#44; de modo preliminar&#44; a hip&#243;tese sobre o papel dos fibroblastos na patog&#234;nese do melasma&#44; prospectando novas investiga&#231;&#245;es ligadas &#224; patog&#234;nese e estrat&#233;gias terap&#234;uticas do melasma&#46; A amostra de pacientes submetida ao ensaio de senesc&#234;ncia e de prolifera&#231;&#227;o foi diferente da submetida &#224; compara&#231;&#227;o da express&#227;o g&#234;nica&#44; apesar de os resultados serem paralelos&#46; Finalmente&#44; a investiga&#231;&#227;o de fibroblastos oriundos de controles sem melasma&#44; pareados por idade&#44; padr&#227;o de fotoexposi&#231;&#227;o&#44; fotoenvelhecimento e fototipo&#44; poderia tamb&#233;m elucidar a respeito da suscetibilidade individual dos fibroblastos de portadoras de melasma &#224; senesc&#234;ncia&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novos estudos devem investigar os fatores regulat&#243;rios dessas vias e a rede de citocinas entre queratin&#243;citos&#44; melan&#243;citos&#44; nervos&#44; endot&#233;lio e fibroblastos no melasma&#44; preferencialmente por meio de estudos com culturas teciduais&#44; para experimentos gen&#244;micos&#44; prote&#244;micos e funcionais&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclus&#245;es</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os fibroblastos da pele com melasma apresentaram menor taxa de crescimento&#44; morfologia menos fusiforme e maior ac&#250;mulo de SA&#8208;&#946;&#8208;gal do que os da pele fotoexposta s&#227; adjacente&#46; Al&#233;m disso&#44; seu perfil de express&#227;o g&#234;nica compreendeu fatores pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rios&#44; pr&#243;&#8208;melanog&#234;nicos e relacionados ao d&#233;ficit de reparo tecidual&#44; o que pode induzir dano &#224; derme superior e sustentar o fen&#243;tipo pigmentar focal no melasma&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiamento</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">FAPESP &#8211; n&#176;&#160;2012&#47;09233&#8208;5&#44; 2012&#47;05004&#8208;1&#59; CNPq &#8211; n&#176;&#160;401309&#47;2016&#8208;9&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ana Cl&#225;udia Cavalcante Esp&#243;sito&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; Obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; Reda&#231;&#227;o do artigo&#59; Revis&#227;o cr&#237;tica de literatura&#59; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gabrielli Brianezi&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luciane Donida Bartoli Miot&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#233;lio Amante Miot&#58; Concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; reda&#231;&#227;o do artigo&#59; revis&#227;o cr&#237;tica de literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflito de interesses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fun&#231;&#227;o principal &#40;cut&#226;nea&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Relacionada &#224; ades&#227;o celular e reparo epitelial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidora de quinase dependente de ciclina 2a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resposta celular ao est&#237;mulo inflamat&#243;rio e neopl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">COL4A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Col&#225;geno tipo IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Componente da membrana basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Col&#225;geno tipo VII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Componente das fibrilas de ancoragem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CSF2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fator estimulador de col&#244;nias tipo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Envolvida no processo de reparo do epit&#233;lio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DKK1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na relacionada ao Dickkopf 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidor da via de crescimento celular Wnt&#47;&#946;&#8208;catenina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DKK3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na relacionada ao Dickkopf 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidor da via de crescimento celular Wnt&#47;&#946;&#8208;catenina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EDN1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Endotelina tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Induz melanog&#234;nese e prolifera&#231;&#227;o vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EDN3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Endotelina tipo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Induz melanog&#234;nese e prolifera&#231;&#227;o vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ESR1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Receptor de estrog&#234;nio tipo 1 &#40;&#945;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Receptor de estrog&#234;nio ligado &#224; via can&#244;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ESR2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Receptor de estrog&#234;nio tipo 2 &#40;&#946;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Receptor de estrog&#234;nio ligado ao reparo tecidual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FGF2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fator de crescimento de fibroblastos tipo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reparo do dano tecidual&#44; mit&#243;tico para fibroblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">GLB1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Beta&#8208;galactosidase tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gene constitucional&#46; Controle do experimento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HGF</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fator de crescimento hep&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reparo do dano tecidual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL1A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Interleucina 1a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resposta inflamat&#243;ria prim&#225;ria da pele&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL1B</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Interleucina 1b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resposta inflamat&#243;ria prim&#225;ria da pele&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Interleucina 6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resposta inflamat&#243;ria prim&#225;ria da pele&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MAPK14</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na&#8208;quinase ativada por mit&#243;geno 14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resposta celular ao est&#237;mulo inflamat&#243;rio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MIF</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fator de inibi&#231;&#227;o da migra&#231;&#227;o de macr&#243;fago&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resposta inflamat&#243;ria prim&#225;ria da pele&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MMP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metaloproteinase tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Degrada&#231;&#227;o dos col&#225;genos tipo I&#44; II e III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MMP2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metaloproteinase tipo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Degrada&#231;&#227;o do col&#225;geno tipo IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MMP7</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metaloproteinase tipo 7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Degrada&#231;&#227;o da matriz extracelular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MMP9</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metaloproteinase tipo 9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Degrada&#231;&#227;o da matriz extracelular e angiog&#234;nese&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NGR1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neuroregulina tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regula o crescimento melanoc&#237;tico e cor da pele&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">OXR1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na de resist&#234;ncia oxidativa tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resposta celular ao estresse oxidativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">OXSR1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na de estresse oxidativo tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resposta celular ao estresse oxidativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PTGS2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ciclo&#8208;oxigenase tipo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ntese de prostaglandina E2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SOD1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Super&#243;xido dismutase tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Protege a c&#233;lula das esp&#233;cies ativas de oxig&#234;nio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SOD2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Super&#243;xido dismutase tipo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Induzida em resposta ao estresse oxidativo mitocondrial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TIMP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidor da metaloproteinase tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidor da degrada&#231;&#227;o dos col&#225;genos I&#44; II e III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TIMP2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidor da metaloproteinase tipo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidor da degrada&#231;&#227;o do col&#225;geno IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TIMP3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidor da metaloproteinase tipo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidor da degrada&#231;&#227;o do col&#225;geno e matriz extracelular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TIMP4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidor da metaloproteinase tipo 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidor da degrada&#231;&#227;o da matriz extracelular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TP53</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prote&#237;na p53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Marcador de fotoagress&#227;o UVB&#44; antiangiog&#234;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">VEGFA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fator de crescimento endotelial tipo A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Promotor da angiog&#234;nese&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">WIF1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fator inibidor WNT tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibe a via de crescimento celular Wnt &#47; &#946;&#8208;catenina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">WNT3A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Membro 3A da fam&#237;lia WNT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ativador da via can&#244;nica Wnt &#47; &#946;&#8208;catenina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">WNT5A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Membro 5A da fam&#237;lia WNT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ativador da via n&#227;o&#8208;can&#244;nica Wnt&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Curva de crescimento&#44; morfologia e marca&#231;&#227;o SA&#8208;&#946;&#8208;gal</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Idade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fototipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tempo de melasma &#40;anos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hist&#243;ria familiar de melasma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">mMASI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sim&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sim&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sim&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Teste de express&#227;o g&#234;nica</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 26662752
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.abdp.2022.07.012

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	41	10	51
2024 Outubro	292	118	410
2024 Setembro	347	106	453
2024 Agosto	289	141	430
2024 Julho	290	116	406
2024 Junho	290	111	401
2024 Maio	315	89	404
2024 Abril	253	109	362
2024 Mar�o	201	84	285
2024 Fevereiro	239	91	330
2024 Janeiro	201	69	270
2023 Dezembro	180	57	237
2023 Novembro	267	87	354
2023 Outubro	283	100	383
2023 Setembro	293	94	387
2023 Agosto	229	49	278
2023 Julho	224	71	295
2023 Junho	210	71	281
2023 Maio	159	85	244
2023 Abril	142	53	195
2023 Mar�o	111	51	162
2023 Fevereiro	87	40	127
2023 Janeiro	94	47	141
2022 Dezembro	116	50	166
2022 Novembro	120	86	206
2022 Outubro	159	88	247
2022 Setembro	147	105	252
2022 Agosto	38	47	85
2022 Julho	20	16	36

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