Atualização na patogênese do vitiligo | Anais Brasileiros de Dermatologia (Portuguese)

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Os melanócitos afetados pelo estresse oxidativo (EO) provocam a ativação da imunidade inata por meio da secreção de exossomos, que contêm padrões moleculares associados a danos (DAMPs), especialmente a heat shock protein 70 (HSP70). A HSP70 estimula a secreção de IFN‐α pelas células dendríticas na fase inicial da progressão da doença, que induz a produção das quimiocinas CXCL9 e CXCL10 pelos ceratinócitos e o recrutamento de células T com expressão do receptor CXCR3. CXCL10 apresenta ação efetora, enquanto CXCL9 atua no recrutamento global de células T CD8+ autorreativas. Células T CD8+ efetoras são responsáveis pela destruição dos melanócitos mediante a produção de interferon gama (IFN‐γ), liberação de granzimas e perforinas, facilitada pela disfunção de células T regulatórias (Treg). As células T residentes de memória (TRM) CD8+ se desenvolvem após o início da resposta imune mediada por células T e estão implicadas na manutenção da doença, sendo retidas no tecido em virtude da transapresentação de IL15 pelos ceratinócitos. Fonte: os autores." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroduçãoVitiligo é discromia crônica, adquirida, que promove agressão autoimune contra os melanócitos, resultando em máculas e manchas hipocrômicas ou acrômicas na pele e mucosas, com possível acometimento dos folículos pilosos, em diferentes extensões do tegumento, podendo acompanhar manifestações sistêmicas (p. ex., surdez neurosensorial, uveíte, tireoidite). Sua patogênese é multifatorial; contudo, os mecanismos exatos que integram a suscetibilidade genética do indivíduo, autoagressão aos melanócitos e falha dos mecanismos de tolerância imune, ainda não são completamente elucidados.A prevalência do vitiligo é bastante variável ao redor do mundo. É mais frequente na África (0,4%), Europa (0,4%) e Oceania (1,2%), que na América do Norte (0,2%) e Ásia (0,1%).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">1</a> No Brasil, sua prevalência varia entre 0,46 a 0,68% da população, sem discrepância entre os sexos ou grupos raciais. A idade média de início oscila entre os 20 e 30 anos, apesar de poder acometer desde crianças até idosos. O vitiligo é responsável ainda por 1,4 a 1,9% das consultas dermatológicas, e até 3,5% das consultas dermatológicas em crianças.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">2,3</a>Apesar de não apresentar sintomas específicos cutâneos ou implicar em grave risco à saúde, os portadores de vitiligo são impactados em sua qualidade de vida, já que a doença é associada a um forte estigma que compromete as relações sociais, profissionais, autoestima e vestuário; mulheres, adolescentes e pacientes com doenças psiquiátricas são os grupos mais afetados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">4</a>Atualmente, não há uma cura definitiva para o vitiligo; entretanto, vários tratamentos apresentam resultados favoráveis, alcançando algum grau de repigmentação em mais de 80% dos casos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">5</a> O recente avanço na compreensão de sua patogênese promove novas alternativas terapêuticas, que aludem a um futuro mais esperançoso aos pacientes.Genética do vitiligoO vitiligo é uma doença complexa cujo risco imputado ao componente da herança genética é estimado em 75 a 83%, e os fatores ambientais implicariam nos 20% restantes. Estudos de agrupamento familiar, em gêmeos, e de análises de segregação caracterizam‐no como uma doença multifatorial com padrão de herança poligênica. Em virtude disso, a contribuição individual de cada variante genética para a suscetibilidade é relativamente baixa.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">6,7</a>Mapeamento da suscetibilidade do vitiligo por análise de ligaçãoO mapeamento dos fatores de risco genéticos para vitiligo foi realizado por análise de ligação seguida de clonagem posicional. A análise de ligação avalia a segregação não aleatória de regiões cromossômicas entre indivíduos afetados em famílias com vitiligo. Sete loci foram ligados à suscetibilidade ao vitiligo, dos quais quatro foram observados em populações europeias e três em populações chinesas. Um locus no cromossomo 17p13 foi a primeira região genômica ligada ao vitiligo associado a doenças autoimunes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">8</a> A clonagem posicional da região 17p13 identificou o gene NLRP1 como a provável origem do sinal de ligação para vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">9,10</a>O cromossomo 22q12 foi associado à patogênese do vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">8,11</a> As variantes que regulam a expressão do gene XBP1 são o fator de risco indicado na região 22q12.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">12</a>XBP1 é um fator de transcrição que regula a expressão do gene HLA classe II, envolvido na resposta celular ao estresse e frequentemente associado a doenças autoimunes. Em asiáticos e sul‐americanos, foi observada uma ligação entre a região do MHC no cromossomo 6p21 e vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">6,11</a>Genes relacionados ao HLA de classe I e II foram implicados na patogênese do vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625">13,14</a> O mapeamento fino de HLA por imputação identificou alterações de aminoácidos nos resíduos 135 e 45‐46 para HLA‐DQB1 e HLA‐B, respectivamente, como fortes fatores de risco para vitiligo na população chinesa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">15</a> Além disso, uma variante do promotor que aumenta a expressão de HLA‐A*02: 01 foi associada ao vitiligo comum.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">16</a>Três loci em 1p31.3 (p32.2, 7q21.11 e 8p12) foram ligados à suscetibilidade ao vitiligo em europeus, e um em populações asiáticas em 4q13‐q21.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645">17–19</a> Desses, FOXD3 foi sugerido como o gene causal candidato para 1p31.3 (p32.2) e PDGFRA para 4q13‐q21, enquanto nenhum gene candidato foi sugerido para os dois loci restantes.Além desses, HLA‐A*33, HLA‐Aw*31, HLA‐DR4, HLA‐DR7 e HLA‐DQB1*0303, dentre outros, são apontados como fatores de risco para o vitiligo em amostras distintas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660">20,21</a> Por outro lado, há pesquisas que correlacionam os HLA‐A*09 e HLA‐Aw*19 com menor risco para a doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">21</a>No Brasil, um estudo com pacientes da região Sudeste demonstrou associação dos HLA‐A*02 e HLA‐DRB1*07 com a suscetibilidade ao vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">20</a> O HLA‐A*02 também se associa ao risco em populações da China, Índia, Eslováquia e norte da Alemanha. Do mesmo modo, o HLA‐DRB1*07 é identificado em amostras da China, Índia, Eslováquia, Itália, Marrocos, Turquia e Omã.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">20</a>Além disso, no Brasil, o HLA‐DQB1*06 é correlacionado à suscetibilidade para o vitiligo (comum, acrofacial e misto), enquanto o HLA‐A*32 para a forma localizada (focal e segmentar). No entanto, esses achados divergem de outras descrições da literatura, sugerindo que os HLA‐DQB1*06 e HLA‐A*32 sejam associados especificamente à população brasileira.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">20</a>Genome‐Wide Association Study e a predição de vitiligoOGenome‐Wide Association Study (GWAS) testa um conjunto denso de variantes localizadas em todo o genoma humano para associação com um fenótipo de interesse usando tanto casos‐controles quanto famílias. Até o momento, cinco GWAS foram realizados para vitiligo em populações europeias e asiáticas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670">22–26</a> Juntos, eles identificaram mais de 50 loci associados ao risco de vitiligo. A maioria dos loci identificados por GWAS foi detectada em europeus, o que sugere um efeito específico da etnia ou diferenças no desenho ou poder do estudo. No entanto, sete dos loci não MHC foram associados ao vitiligo em indivíduos de diferentes etnias.A observação dos efeitos do risco em populações independentes fortalece a contribuição global de genes na fisiopatologia do vitiligo. Um desses sete fatores de risco de vitiligo multiétnicos inclui o gene PTPN22, que codifica uma proteína tirosina fosfatase envolvida na sinalização de células T. Curiosamente, variantes em PTPN22 foram associadas a várias doenças relacionadas ao sistema imunológico, incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e doença de Crohn, que o caracteriza como um gene pleiotrópico para doenças autoimunes.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">27,28</a>O gene IKZF4, associado ao vitiligo em europeus e chineses, exerce um silenciamento gênico mediado por FOXP3 em células T regulatórias (Treg).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">29</a> O gene FOXP3 localizado no cromossomo X também foi um fator de risco para vitiligo de várias etnias.Combinadas, essas associações destacam os principais participantes na contribuição das células T para a patogênese do vitiligo. Outros loci candidatos para vitiligo em várias etnias incluem FASLG, um membro da superfamília TNF, e GZMB, uma protease, ambos apontando para um papel de apoptose desregulada no vitiligo. Outra associação não HLA notável com vitiligo encontrada em europeus foi observada para o gene TYR, que regula a biossíntese de melanina em melanócitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">26</a>O aspecto translacional dos achados de GWAS vai além da descrição dos mecanismos associados à patogênese da doença. A frequência cumulativa dos alelos de risco de vitiligo pode ser usada para calcular a probabilidade, por meio de um escore de risco poligênico, de um indivíduo se tornar um caso. Usando variantes autossômicas de risco de vitiligo descritas por GWAS, o poder preditivo do escore de risco poligênico foi encontrado em 71%, que está entre os maiores valores encontrados para doenças complexas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">30</a>As abordagens dos genes candidatos são conceitualmente baseadas em uma hipótese mecanicista. Foi sugerido que autoimunidade, adesão de melanócitos e disfunção metabólica contribuem para a etiologia do vitiligo, e diversos genes baseados nesses mecanismos já foram testados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">31</a> Exemplos dignos de nota incluem o gene DDR1, que codifica um receptor de tirosina quinase transmembrana que é a principal proteína de adesão dos melanócitos à membrana basal, e se mostrou subregulado no vitiligo, em comparação à pele não afetada.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720">32,33</a> O DDR1 forma um complexo com a E‐caderina (codificada por CDH1) que é importante para a manutenção da estrutura epitelial. Variantes próximas ao gene CDH1 foram associadas ao vitiligo em brasileiros, relacionando defeitos na adesão de melanócitos à patogênese do vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">34</a> O dano dos melanócitos em virtude de estresse oxidativo (EO) excessivo é outro mecanismo candidato bem estabelecido para o vitiligo. O acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ERO) na epiderme pode inibir a atividade enzimática de BCHE.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">35</a> Variantes que controlam a atividade enzimática do gene BCHE foram associadas ao vitiligo em amostras independentes da população brasileira.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">36</a>As principais alterações genéticas ligadas ao vitiligo estão resumidas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Alterações morfofuncionaisAlém da importante redução da melanina e dos melanócitos, a pele com vitiligo apresenta alterações morfológicas tanto no epitélio quanto na derme superior, o que suporta a hipótese que outros elementos contribuam com o desenvolvimento da doença, além da suscetibilidade dos melanócitos ao dano oxidativo e imunológico.Histologicamente, uma menor pigmentação na camada basal é observada em até 78% das epidermes com vitiligo, e algum infiltrado inflamatório é identificado em até 48% dos casos. Em vitiligos com doença ativa, a histopatologia pode apresentar um padrão de dermatite liquenoide de interface, evidenciando o foco da autoagressão situado na camada basal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">37</a> Linfócitos T (CD3+), especialmente os fenótipos citotóxicos (CD8+), são os predominantes (65,4%) no infiltrado, que é mais evidente na pele perilesional com distribuição perivascular e perianexial. Por esse motivo, a pele perilesional é considerada a área com maior atividade inflamatória no vitiligo (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 e 2</a>).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">38</a><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>A pesquisa de pigmento melânico pelo Fontana‐Masson identificou melanina residual em 16% dos casos de vitiligo, e, em 12% dos casos, foram identificados melanócitos nas lesões, demonstrando que pode não ocorrer destruição total dos melanócitos de uma área afetada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">38</a>À microscopia eletrônica, identificou‐se melanogênese anormal no vitiligo ativo; os melanócitos da pele controle e da área perilesional de lesões estáveis de vitiligo apresentavam dendritos longos e finos, com número moderado de melanossomos, contrastando com os dendritos dos melanócitos da área perilesional de vitiligo ativo (retráteis e com poucos melanossomos).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">39</a> As células de Langerhans encontram‐se aumentadas na epiderme, a membrana basal apresenta‐se espessada, e alterações degenerativas (p. ex., vacuolização citoplasmática) em melanócitos e ceratinócitos da basal são evidenciadas durante a atividade da doença.O papel dos melanócitos remanescentes na camada basal no processo de repigmentação do vitiligo ainda não é claro, até porque a melanogênese se encontra comprometida nas lesões. Entretanto, a manutenção da pigmentação dos folículos pilosos em uma área afetada representa bom prognóstico, já que a migração de melanócitos a partir da bainha externa folicular pode ser evidenciada pela identificação de repigmentação perifolicular após fototerapia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).Os melanoblastos da bainha externa da raiz do pelo são a principal fonte de repigmentação no vitiligo, quando não atacados pelas células T CD8+. Após estímulo com fototerapia, esses melanoblastos migram, diferenciam‐se em melanócitos e proliferam na direção da epiderme, provavelmente pela regulação positiva do gene associado a células‐tronco, GLI1.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">40</a>A camada córnea e a epiderme viável das lesões de vitiligo são aumentadas em espessura, quando comparadas à pele não lesional.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">41</a> O epitélio das lesões apresenta ainda corneócitos maiores, supostamente para que compensem a expressão diminuída dos componentes da cornificação e, desse modo, resultam em um estrato córneo mais espesso nas lesões de vitiligo. Uma possível explicação para isso pode ser a expressão reduzida do gangliosídeo D3, que favorece a apoptose ceratinocítica em pacientes com vitiligo. Isso, potencialmente, induz um mecanismo compensatório de espessamento epidérmico para proteger a pele afetada contra a radiação ultravioleta (RUV).Entretanto, estudos prévios de microscopia óptica e eletrônica demonstraram alterações degenerativas nos ceratinócitos tanto na pele afetada quanto na não afetada de pacientes com vitiligo,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">42</a> sugerindo que todo o epitélio desses pacientes apresente suscetibilidade e sofra as pressões patogênicas da doença.No vitiligo comum há diminuição dos cones epiteliais da junção dermoepidérmica. Do mesmo modo, identificou‐se uma diferença na arquitetura em pacientes com os tipos segmentar e não segmentar de vitiligo. No tipo segmentar existe um notável aumento dos cones epiteliais; já no tipo não segmentar observa‐se acantose, quando comprado com a pele de controles sem vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">37</a>Defeitos de adesão entre os componentes celulares da epiderme também foram implicados na patogênese do vitiligo. E‐caderina é uma proteína que auxilia na ancoragem entre os ceratinócitos, e sua baixa expressão foi identificada em melanócitos no vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">43</a> Células positivas para p53 em áreas não lesionais também foram demonstradas na derme, e essa reatividade foi mais elevada em lesões de vitiligo do que em controles.A redução dos melanócitos no vitiligo também foi relacionada a um defeito de adesão celular, mas não diretamente de apoptose. Além disso, citocinas como IFN‐γ e TNF‐α induzem o destacamento dos melanócitos e diminuem a distribuição de E‐caderina nos melanócitos. Entretanto, a combinação das duas citocinas foi capaz de subregular a expressão do gene CDH1 que codifica E‐caderina, e também reduz a expressão dos genes associados ao déficit de adesão, DDR1 e CCN3. Ainda, MMP‐9 está elevada na pele e no plasma de pacientes com vitiligo comum – é produzida nos ceratinócitos por estímulo de TNF‐α e IFN‐γ e está associada à clivagem da E‐caderina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">44</a>A proteína DKK1, que reduz a melanogênese e certas funções somáticas dos melanócitos, é hiperexpressa por fibroblastos lesionais do vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">45</a> Da mesma maneira, há maior expressão de fibronectina (proteína central na comunicação intercelular pela ligação com as integrinas) na derme dos pacientes com vitiligo quando comparados com controles sãos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">43</a> Além disso, a elastina é reduzida na derme lesional; no entanto, fibras do colágeno não apresentam diferença quando comparadas com a pele não afetada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">46</a>Alterações oxidativasOs melanócitos cutâneos, localizados no órgão de maior interface com o meio externo e, consequentemente, o mais exposto à RUV e poluentes, são particularmente vulneráveis à produção excessiva de ERO. A concentração dessas substâncias é, inclusive, maior do que em outras células próximas, como ceratinócitos e fibroblastos. Isso se deve, em parte, por sua função especializada de produção de melanina (a qual gera subprodutos como O2− e H2O2) e pela inflamação, decorrentes da fotoexposição excessiva.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795">47,48</a>No folículo piloso, os melanócitos da bainha externa são responsáveis por intensa síntese de melanina. Há indícios de que a produção de ERO nesses melanócitos favoreça a canície durante o processo de envelhecimento, processo também acompanhado de perda de mecanismos antioxidantes protetores, gerando uma alteração no balanço oxidativo/antioxidativo (status redox). Em um modelo de EO in vitro, a glutamina (aminoácido precursor da molécula antioxidante glutationa) demonstrou ser capaz de reduzir a apoptose de melanócitos. Além de desencadearem a apoptose, as ERO também têm o potencial de reduzir a melanogênese, como demonstrado em testes in vitro após exposição de melanócitos ao H2O2.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800">48–51</a>A teoria do desenvolvimento de vitiligo em virtude do EO sugere que as ERO teriam sua produção induzida por múltiplos fatores intrínsecos (como a inflamação e a síntese proteica) e extrínsecos, como exposição a RUV, poluentes e derivados fenólicos. Em paralelo, haveria uma falha no mecanismo antioxidante, rompendo a homeostase celular e culminando em dano celular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">52</a>Melanócitos cultivados de áreas não afetadas em pacientes com vitiligo apresentam maior suscetibilidade ao EO que os controles sem vitiligo, evidenciando uma suscetibilidade global do paciente com vitiligo ao dano oxidativo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825">53</a>No vitiligo há elevação da enzima superóxido dismutase (responsável por degradar o radical O2− em H2O2 e O2), elevação da peroxidação lipídica (secundária ao EO), além da redução da enzima catalase (conversora de H2O2 em H2O e O2). Entretanto, em comparação com outras doenças inflamatórias, como psoríase e líquen plano, tais alterações também são reportadas, sugerindo que a via do EO não seja doença‐específica. Em contraste, quando é estudada a pele não lesional, há mais alterações na via oxidativa na pele de pacientes com vitiligo do que em outras doenças cutâneas inflamatórias, sugerindo que as áreas despigmentadas sejam parte fenotipicamente alterada de uma pele sujeita ao desequilíbrio óxido‐redutor.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830">54</a>Além de apresentarem menor capacidade antioxidante sistêmica (redução de glutationa peroxidase) quando comparados a indivíduos sem vitiligo,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835">55</a> há diferenças na concentração sérica de superóxido dismutase (SOD) e glutationa reduzida (GSH) entre pacientes de vitiligo comum e localizado, pressupondo também uma diferença entre o status sistêmico antioxidante de acordo com a gravidade da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840">56</a> Polimorfismos no FOXO3A, um gene com importante papel na regulação do EO, também são encontrados em pacientes com vitiligo em atividade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">57</a>O tratamento com UVB de banda estreita, por sua vez, é capaz de equilibrar o status redox em pacientes com vitiligo, demonstrando uma redução significativa nos níveis séricos de malondialdeído (MDA) e aumento de glutationa peroxidase em pacientes tratados por esse método de fototerapia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850">58</a>Teoriza‐se que o EO inflija dano celular por meio da indução de apoptose nos melanócitos e inclusive de outros mecanismos de morte celular, como a ferroptose e fagoptose.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">52</a> Estudos clínicos e bioquímicos sugerem que, no vitiligo, a superexpressão do gene TRPM2 (transient receptor potential cation channel subfamily M member 2) e do peptídeo CGRP (calcitonin gene‐related peptide) estejam relacionados a canais de cálcio sensíveis ao EO em melanócitos perilesionais. Nesses casos, o H2O2 induziria a desmetilação da região promotora do gene TRPM2 e aumentaria sua expressão nos melanócitos, promovendo o influxo de cálcio para o interior do citoplasma e sua apoptose.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">59</a>Em estudo com melanócitos murinos, o processo natural de autofagia, no qual as células degradam suas organelas e proteínas danificadas para manter sua homeostase, também se mostrou prejudicado quando ocorre acúmulo excessivo de ERO.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860">60</a> No vitiligo, os melanócitos e fibroblastos são mais sensíveis à autofagia induzida por EO, o que reduz seu potencial no controle da melanogênese.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865">61</a>O EO também pode desencadear alterações no retículo endoplasmático do melanócito, culminando em acúmulo de proteínas defeituosas, estimulando um fenômeno de estresse celular denominado “resposta a proteínas mal enoveladas” (unfolded protein response – UPR).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870">62</a> Além disso, os requerimentos energéticos para a produção proteica (como a de melanina) por si só geram ERO pelo metabolismo mitocondrial. Essas duas vias parecem estar superativadas em melanócitos de pacientes com vitiligo, o que sugere que tais células toleram menos a demanda de produção de melanina que aquelas de indivíduos saudáveis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">63</a> Mesmo melanócitos saudáveis entram em estresse celular quando expostos a determinados compostos fenólicos como o monobenzil éter de hidroquinona, induzindo a produção de interleucina (IL) 6 e IL8.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875">63,64</a>Apesar do amplo uso de antioxidantes por pacientes com vitiligo que buscam alternativas terapêuticas, o papel desse mecanismo patogênico e a aplicação desse conhecimento na prática clínica ainda são controversos. A falta de resposta consistente aos antioxidantes sistêmicos sugere que o EO pode não ter uma função central na patogênese da doença, o que gera a necessidade de estudos que identifiquem o real papel do mecanismo nessa doença complexa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830">54</a>A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> esquematiza as possíveis vias de dano aos melanócitos em virtude do EO no vitiligo.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>O EO também participa no fenômeno de Köbner, no vitiligo, apesar de sua etiologia ser provavelmente multifatorial. Após o trauma epitelial, mediadores inflamatórios levam ao aumento do EO, induzindo a morte celular, processo também favorecido pelo déficit de adesão dos melanócitos. Além disso, o trauma epitelial promove a liberação de IFN‐α, que aumenta a expressão de CXCL10, favorecendo a migração de linfócitos circulantes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">65</a>Alterações imunológicasImunidade inataAs evidências da participação do sistema imune inato na patogênese do vitiligo são muito consistentes; o vitiligo é considerado o elo entre o EO e a resposta imune adaptativa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890">66</a> Primeiramente, células dendríticas, macrófagos e células natural killer (NK) são encontradas na pele lesional e perilesional de pacientes com vitiligo, caracterizando uma ativação da resposta imune inata.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895">67</a>Células NK ativadas (CD56+/granzima B+) e produtoras de IFN‐γ foram identificadas no sangue e na pele não lesional de pacientes com vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">68</a> Além disso, há um aumento de citocinas proinflamatórias características da imunidade inata tanto no soro quanto na pele de pacientes com vitiligo, como IL1α, IL1β, IL6, IL8, IL12, IL15 e TNF‐α.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905">69</a> Esses elementos indicam uma ativação global da imunidade inata do organismo, transcendendo as áreas afetadas.O EO que ocorre no melanócito, como já mencionado, é possivelmente o gatilho da autoimunidade no vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">63</a> A comunicação entre o melanócito e o sistema imune inato parece ocorrer pela secreção de exossomos, que contêm antígenos específicos dos melanócitos, miRNAs, proteínas de choque térmico e padrões moleculares associados a danos (DAMPs).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880">64</a> Esses exossomos entregam autoantígenos às células dendríticas, que sofrem maturação para células apresentadoras de antígenos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910">70</a>O DAMP que tem maior evidência de associação com o vitiligo até o momento é a HSP70 (heat shock protein 70).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890">66</a> A HSP70 é uma proteína da família das chaperonas intracelulares, cuja função é prevenir dobras incorretas de outras proteínas e sua agregação. Enquanto algumas HSPs facilitam o dobramento de proteínas recém‐formadas, outras são particularmente induzidas durante o estresse fisiológico, a fim de gerenciar a carga extra de dobramento incorreto de proteína induzida por estresse, preservando assim a viabilidade da célula.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915">71</a> Embora as HSPs sejam proteínas intracelulares, já foi observado que, em situações de estresse, elas podem ser secretadas pela célula. No meio extracelular, o reconhecimento dessas proteínas pelas células do sistema imune resulta na transdução do sinal que leva à liberação de citocinas pró‐inflamatórias, como IFN‐α. Estudos in vitro demonstraram a expressão de receptores Lox‐1da HSP70 na superfície das células dendríticas no vitiligo. No mesmo estudo, comprovou‐se que a HSP70 induz a maturação e a ativação das células dendríticas (CD80+).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0915">71,72</a>A HSP70‐induzida está presente na pele lesional e perilesional no vitiligo. Estudos em modelos animais demonstraram a relação entre a HSP70 induzida com o recrutamento e a ativação das células dendríticas inflamatórias no vitiligo. Ainda, em ratos, demonstrou‐se que a HSP70 não só é necessária como é suficiente para acelerar a despigmentação cutânea.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">73</a> Por fim, uma pesquisa que introduziu uma HSP70 mutante, na qual foi alterado apenas um aminoácido de sua estrutura, mostrou que ela foi capaz de promover a repigmentação cutânea ao se ligar às células dendríticas e inativá‐las, inibindo, consequentemente, a resposta T‐celular subsequente. Essa molécula de HSP70 com a alteração de um aminoácido é considerada um tratamento potencial para o vitiligo, com a expectativa de ser estudada em ensaios clínicos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930">74</a>NLRP‐1 (nuclear localization leucine‐rich‐repeat protein 1) é outro componente da imunidade inata identificado no vitiligo. Variantes da sequência de DNA na região NALP1 estão associadas ao risco de várias doenças autoimunes e autoinflamatórias epidemiologicamente associadas, incluindo o vitiligo comum.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">9</a> NLRP‐1 é um regulador chave da resposta imune inata. Ao reconhecer as DAMPs, esse receptor ativa o inflamassomo, que, por meio da via da caspase‐1, induz o processamento da pro‐IL1β em IL1β ativa, assim como sua secreção para o meio extracelular, onde esta acaba por perpetuar a resposta inflamatória.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935">75</a> A IL1β desempenha um papel fundamental na polarização de células T em direção à Th17.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940">76</a> A pele perilesional do vitiligo, onde a doença é mais ativa, apresenta aumento da IL1β, sugerindo que essa via também esteja envolvida na progressão do vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945">77</a> Dessa maneira, a inibição da IL1β também pode ser vista como um potencial alvo terapêutico no vitiligo.Imunidade adaptativaA ativação da imunidade inata desencadeada pelo dano aos melanócitos afetados pelo EO promove a secreção de citocinas e a apresentação de antígenos que resultam na ativação do sistema imune adaptativo, no qual células‐T autorreativas amplificam o dano aos melanócitos na pele afetada pelo vitiligo.Nesse contexto, os linfócitos T citotóxicos (CD8+) são as principais células implicadas na patogênese da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950">78</a> Entretanto, apesar de anticorpos reativos contra melanócitos (p. ex., anti‐MelanA, anti‐MCHR1, antitirosinase, anti‐gp100 e antitirosina hidroxilase) apresentarem títulos séricos elevados em pacientes com vitiligo, eles não se correlacionam com a atividade da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955">79</a> Porém, a literatura é controversa, e o exato papel dos anticorpos antimelanócitos no vitiligo ainda é incerto.A via do IFN tipo I é um ponto chave para o início da resposta imune do vitiligo. A assinatura de IFN‐I caracteriza um evento precoce e transitório na sua progressão e um elo entre a resposta imune inata e adaptativa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">65</a> Estudos mostram que o IFN‐α, produzido principalmente pelas células dendríticas plasmocitoides (pDC), estimula a produção de quimiocinas, como CXCL9 e CXCL10, por ceratinócitos, levando ao recrutamento de células T com expressão de seu receptor: CXCR3.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0885">65,72</a> Além do mais, a HSP70 contribui potencialmente para a inflamação da pele mediante a ativação de pDC e o aumento da secreção de IFN‐α.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920">72</a>Células T CD8+ citotóxicas são necessárias e suficientes para a destruição dos melanócitos, atuando como um braço efetor da autoimunidade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950">78</a> As lesões são causadas por linfócitos T CD8+ efetores na fase inicial ou ativa da doença e por linfócitos T CD8+ de memória recirculantes e residentes na fase estável. O mecanismo de agressão se baseia na produção de citocinas inflamatórias como TNF‐α e IFN‐γ, além da liberação de granzimas e perforinas que causam dano direto aos melanócitos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0950">78,80</a> No infiltrado linfocitário da periferia das áreas despigmentadas predominam linfócitos T CD8+, e esse achado se correlaciona com a atividade da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965">81</a>Antígenos específicos de melanócitos reconhecidos pelas células T CD8+, como MelanA, tirosinase, gp100 e proteínas relacionada à tirosinase 1 e 2, são detectados em maior número no sangue periférico de pacientes com vitiligo quando comparados a controles.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970">82</a> A pele perilesional também expressa altas concentrações de linfócitos T CD8+ contra antígenos de melanócitos em relação à pele normal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950">78</a> Essas células autorreativas são capazes de destruir melanócitos in vitro,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965">81</a> além de induzir apoptose de ceratinócitos e melanócitos com um padrão semelhante ao da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950">78</a>O IFN‐γ e os genes que ele induz codificam o receptor de quimiocinas CXCR3 e seus ligantes CXCL9 e CXCL10, fundamentais para a ativação das células T CD8+, encontrando‐se aumentados na pele e no sangue de pacientes com vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975">83,84</a> A CXCL9 promove o recrutamento global de células T autorreativas, mas sem ação efetora, enquanto a CXCL10 é necessária para a progressão e a manutenção da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985">85</a> Além disso, a neutralização de CXCL10 em modelos animais previne o surgimento de novas lesões e induz a repigmentação das áreas já estabelecidas,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985">85</a> identificando o potencial terapêutico da inibição de eixo IFN‐γ/CXCL10/CXCR3.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990">86</a> Os ceratinócitos são as principais fontes dessas citocinas, e a dosagem de CXCL9 e CXCL10 é um potencial biomarcador de atividade da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980">84</a>A via Janus kinase/transdutores de sinal e ativadores de transcrição (JAK/STAT) participa da imunopatogênese do vitiligo por meio de sua interação com IFN‐γ. A sinalização de IFN‐γ/CXCL10 inicia com a ligação de IFN‐γ a seu receptor heterodimérico, que estimula a via JAK/STAT e leva à ativação de STAT1. Em seguida, ocorre a translocação de STAT1 para o núcleo e subsequente ligação à região promotora de genes induzidos pelo IFN‐γ, como CXCL10. Há quatro membros da família de proteínas JAK, incluindo JAK1, JAK2, JAK3 e tirosina quinase 2 (TYK2). JAK1 e a JAK2 estão diretamente envolvidas na sinalização de IFN‐γ. Nesse contexto, há pesquisas usando diversos inibidores de JAK como uma estratégia para a repigmentação.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995">87</a>A recidiva do vitiligo é um fenômeno comum, ocorrendo frequentemente no mesmo local envolvido previamente ao tratamento. Esse padrão de recorrência sugere o papel da memória autoimune na manutenção do quadro, caracterizada pela presença de células T residentes de memória (TRM) CD8+ tanto na epiderme quanto na derme, que agem como sentinelas para o recrutamento de células T de memória da circulação.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960">80</a> As TRM são linfócitos de longa duração que se desenvolvem após o início de uma resposta imune mediada por células T.Com base na demonstração de que as TRM necessitam de IL15 para sua diferenciação, a interrupção da via IL15 usando um anticorpo anti‐CD122 ocasionou reversão da despigmentação em camundongos com vitiligo estável. Nesse ensaio, o tratamento de curto prazo com anti‐CD122 inibiu produção de IFN‐γ pelas TRM, e o uso a longo prazo depletou essas células das lesões.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">88</a> Funções adicionais da IL15 também foram mapeadas em outros trabalhos. Um estudo evidenciou que a IL15 provoca a expressão de NKG2D em células T CD8+ efetoras de memória na pele com vitiligo, suscitando a produção de IFN‐γ e de TNF‐α.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">89</a> Além disso, foi demonstrado que o EO induz a transapresentação de IL15 nos ceratinócitos, contribuindo para a ativação de células T CD8+ efetoras de memória mediante a ativação da via JAK/STAT (JAK1‐STAT3 e JAK3‐STAT5).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010">90</a> Desse modo, o bloqueio da sinalização da IL15 parece ser promissor na busca de novos tratamentos.A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> detalha a transapresentação de IL15 nos ceratinócitos induzida pelo EO e a interação do IFNγ com a via JAK/STAT.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>As células Tregs CD4+ atuam na manutenção da tolerância aos próprios tecidos por meio da supressão da atividade das células T efetoras. No vitiligo, há disfunção de Tregs, embora não se saiba exatamente se por inabilidade de migrar para a pele, diminuição do número ou supressão da atividade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015">91</a> Em modelos animais de vitiligo, há controle da progressão da doença e repigmentação das lesões com o reestabelecimento da população de Tregs.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020">92</a>Alterações do sistema imune adaptativo são evidenciadas tanto no vitiligo segmentar quanto no não segmentar, apesar de diferentes padrões de reatividade. No vitiligo não segmentar ocorre ativação imune sistêmica, enquanto no segmentar há apenas reação citotóxica localizada, provavelmente em virtude do mosaicismo dos melanócitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025">93</a> Tregs não são afetadas no sangue periférico do vitiligo segmentar, em comparação com controles. Por outro lado, Tregs estão reduzidas no vitiligo não segmentar e associadas a outras comorbidades autoimunes, menos frequentes no vitiligo segmentar. Além disso, a resposta de anticorpos contra antígenos específicos de melanócitos ocorre apenas no vitiligo não segmentar.A maior frequência de comorbidades autoimunes em pacientes com vitiligo não segmentar e também em seus parentes reforça a ideia do vitiligo como uma representação fenotípica de um desequilíbrio autoimune sistêmico. As comorbidades variam amplamente com a população estudada, e dependem do gênero, idade, raça e subtipo do vitiligo. A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> lista as principais doenças autoimunes e autoinflamatórias descritas no vitiligo; as tireoidites autoimunes são as mais frequentes e bem estabelecidas. Destacam‐se, ainda, alterações oculares e auditivas decorrentes da presença de melanócitos na úvea e na cóclea.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">3,94</a><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>O desenvolvimento de vitiligo e halo nevus em pacientes com melanoma é um fenômeno bem descrito, provavelmente em virtude da autoagressão aos melanócitos induzida por antígenos tumorais. Entretanto, isso ocorre entre 10 e 25% dos pacientes tratados com inibidores de checkpoint (p. ex., nivolumabe, pembrolizumabe), uma nova classe de medicação para melanoma metastático. Essas lesões clínicas são indistinguíveis do vitiligo comum, e o fenômeno é chamado de leucoderma ou vitiligo‐like, porém, há dúvida se sua origem decorreria da citotoxicidade direta aos melanócitos ou do desenvolvimento de autoimunidade (vitiligo) em pacientes predispostos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035">95</a>A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> esquematiza as principais alterações da imunidade adaptativa envolvidas no vitiligo.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>O exato mecanismo pelo qual as terapias tópicas com corticoides e inibidores de calcineurina interferem na patogênese da doença ainda não foi completamente elucidado, mas acredita‐se que reduzam o infiltrado linfocitário e a expressão de TNF‐α. Em lesões induzidas por trauma (Köbner), o tratamento com corticoide tópico e tacrolimus reduziram o infiltrado inflamatório subjacente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040">96</a>A fototerapia, além de estabilizar o equilíbrio redox, age suprimindo a resposta inflamatória e promovendo a apoptose de células‐T, a diminuição de citocinas inflamatórias, o aumento de IL10 (com indução de células Tregs), a redução da expressão de JAK1 e a depleção de células de Langerhans da epiderme.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045">97</a>Vitiligo induzido por agentes químicosO vitiligo induzido por produtos químicos, também chamado leucoderma, foi descrito especialmente em trabalhadores da indústria da borracha, que têm contato com derivados fenólicos. O agente primeiramente identificado foi o monobenzil éter de hidroquinona (monobenzona), que induz a morte celular sem ativação da cascata da caspase ou fragmentação do DNA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050">98</a>Outro composto fenólico usado em clareadores cutâneos foi responsável por um surto de leucoderma no Japão. O rododendrol promove citotoxicidade via um mecanismo dependente da tirosinase.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055">99</a>Tinturas de cabelos também foram implicadas no aparecimento de leucoderma; um dos principais suspeitos é a parafenilenodiamina. Todavia, o mecanismo causal pelo qual derivados do benzeno causam despigmentação ainda não foi elucidado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060">100</a>Leucodermas químicos, porém, não compartilham as alterações de autoimunidade (p. ex., anticorpo anti‐TYRP1), como ocorre no vitiligo, apesar de promoverem dano direto aos melanócitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065">101</a>Teoria neuralA teoria neural do vitiligo baseia‐se na observação clínica da forma de distribuição das lesões: sobre dermátomos no tipo segmentar, e simétrica no vitiligo não segmentar, aludindo à influência neuroimunológica no vitiligo. Há ainda casos anedóticos de surgimento de vitiligo em áreas delimitadas após lesão neural.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070">102</a> Finalmente, o estresse psicológico extremo é um fator classicamente associado ao desenvolvimento de vitiligo e de outras doenças autoimunes, embora o mecanismo fisiopatológico implicado nesse contexto não esteja completamente elucidado, se dependente da mudança no estado oxidativo, da modificação do sistema de tolerância imune ou da participação de neurocininas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075">103</a>No vitiligo, o neuropeptídeo Y encontra‐se aumentado na pele lesional e na área perilesional.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080">104</a> Já a substância P apresenta‐se aumentada na pele do vitiligo estável quando comparado à doença instável, sugerindo associação com a estabilidade do vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085">105</a>O estresse físico ou psicológico extremo aumenta a síntese de catecolaminas e demanda a ativação do eixo hipotálamo‐hipófise‐adrenal, que interfere na regulação do sistema imune. Na fase aguda do estresse há neutrofilia e aumento das células NK no plasma, além do desbalanço das citocinas proinflamatórias, com aumento da IL6 em decorrência da secreção de cortisol e de catecolaminas, modulando a resposta imune e o desenvolvimento de doenças autoimunes e autoinflamatórias.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090">106</a>Terapias emergentesAs três classes terapêuticas emergentes do vitiligo que estão em estado mais adiantado de desenvolvimento e que são associadas às vias patogênicas mais importantes são os inibidores de tirosina quinases (p. ex., JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), anti‐IL15 e HSP70 mutante.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930">74,88,107</a> A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a> apresenta os medicamentos emergentes, de acordo com seu alvo fisiopatológico.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Conclusão e pesquisas futurasA compreensão da patogênese do vitiligo evolui em paralelo ao conhecimento da regulação genética dos fenômenos ligados ao EO e à resposta imune cutânea.O controle epigenético da expressão de genes ligados a esses fenômenos pode ser um integrador desses processos, já que fatores ambientais, dietéticos, padrões de resposta comportamental ao estresse e da crescente exposição a compostos industrializados são intensamente presentes na vida moderna, principalmente a poluição do ar e compostos aromáticos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1100">108,109</a>A regulação das vias relacionadas às vesículas de transporte (exossomos) entre ceratinócitos, melanócitos e as células inflamatórias constitui outro fator que deve elucidar a interação entre o processo de dano celular, melanogênese e resposta imune no vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1110">110</a>O papel da disbiose intestinal na modulação da inflamação, EO e autoimunidade pode revelar perfis de suscetibilidade e expressão clínica do vitiligo, já que maior permeabilidade intestinal favorece a ativação da imunidade inata e promove estímulo inflamatório sistêmico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1115">111</a>Por fim, a importância da hipovitaminose D, uma epidemia moderna, na regulação da resposta imune, assim como o efeito de sua suplementação como coadjuvante ao tratamento, precisam ser explorados, uma vez que pacientes com vitiligo apresentam níveis de vitamina D mais baixos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120">112</a>Em conclusão, a patogênese do vitiligo resulta de uma interação de elementos (multifatorial) que pondera uma base de suscetibilidade genética sobre a qual incidem fatores ambientais, EO, fatores psicológicos e padrões de resposta autoimune. A integração dessas teorias é o principal desafio na construção de modelos fisiopatológicos.Suporte financeiroNenhum.Contribuição dos autoresHelena Zenedin Marchioro: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.Caio César Silva de Castro: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.Vinicius Medeiros Fava: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.Paula Hitomi Sakiyama: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.Gerson Dellatorre: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.Hélio Amante Miot: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.Conflito de interessesCaio César Silva de Castro: Advisory Board – Abbvie, Sun Pharma e Aché. Hélio Amante Miot: Advisory Board – ĹOréal; Merz." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1751130" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1542402" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Genética do vitiligo" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Mapeamento da suscetibilidade do vitiligo por análise de ligação" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Genome‐Wide Association Study e a predição de vitiligo" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Alterações morfofuncionais" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Alterações oxidativas" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Alterações imunológicas" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Imunidade inata" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Imunidade adaptativa" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Vitiligo induzido por agentes químicos" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Teoria neural" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Terapias emergentes" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conclusão e pesquisas futuras" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2021-08-16" "fechaAceptado" => "2021-09-21" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1542402" "palabras" => array:4 [ 0 => "Autoimunidade" 1 => "Estresse oxidativo" 2 => "Pigmentação" 3 => "Vitiligo" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "Vitiligo é uma doença complexa cuja patogênese resulta da interação de componentes genéticos, de fatores metabólicos ligados ao estresse oxidativo celular, da adesão dos melanócitos no epitélio e da imunidade (inata e adaptativa), que culminam na agressão aos melanócitos. No vitiligo, os melanócitos apresentam maior sensibilidade ao dano oxidativo, levando ao aumento da expressão de proteínas proinflamatórias como a HSP70. A menor expressão de moléculas de adesão epitelial, como DDR1 e E‐caderina, facilita o dano aos os melanócitos e a exposição de antígenos que favorecem a autoimunidade. A ativação da via do IFN tipo 1 perpetua a ação direta de células CD8+ contra os melanócitos, facilitada pela disfunção de células‐T regulatórias. A identificação de diversos genes envolvidos nesses processos promove o cenário para o desenvolvimento e a manutenção da doença. Entretanto, a relação do vitiligo com fatores ambientais, estresse psicológico, comorbidades e os elementos que definem a suscetibilidade individual à doença são desafios à integração das teorias relacionadas à sua patogênese." ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Como citar este artigo: Marchioro HZ, Silva de Castro CC, Fava VM, Sakiyama PH, Dellatorre G, Miot HA. Update on the pathogenesis of vitiligo. An Bras Dermatol. 2022;97:478–90." ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil." ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1281 "Ancho" => 1675 "Tamanyo" => 350821 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Vitiligo segmentar no flanco de paciente melanodérmico. Mácula acrômica, com distribuição zosteriforme. A periferia da lesão apresenta faixa de leucomelanodermia, com diversos pontos de repigmentação folicular. 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As ações da radiação ultravioleta (RUV), compostos fenólicos e trauma (Köbner) aumentam a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO). Em paralelo, predisposições genéticas (como mutações no gene FOXO3A) levam a uma ineficiência dos mecanismos antioxidantes, observada pelo aumento da enzima superóxido dismutase (SOD), redução da catalase (CAT) e glutationa (Glu), causando desequilíbrio no status redox. O EO também provoca um acúmulo de proteínas defeituosas no retículo endoplasmático, gerando um fenômeno denominado resposta a proteínas mal enoveladas (unfolded protein – UPr), contribuindo para o processo de autofagia e levando à produção de interleucinas proinflamatórias (IL6 e IL8). O aumento da expressão de TRPM2 (transient receptor potential cation channel subfamily M member 2), também induzido pelo EO, promove influxo de cálcio para o interior do melanócito, culminando com sua apoptose. 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O EO promove a transapresentação de IL15 nos ceratinócitos por meio da ligação de IL15 ao receptor heterodimérico de IL15 (IL15R) nos linfócitos T CD8+ efetores de memória (TEM), composto por CD122 e CD132, e ao receptor de IL15α (IL15Rα) nos ceratinócitos (CD215). Esse processo potencializa a ativação de células T CD8+ efetoras de memória e a produção de citocinas inflamatórias, como IFN‐γ, via sinalização JAK/STAT (JAK1‐STAT3 e JAK3‐STAT5). O eixo IFN‐γ/STAT1/CXCL10 conduz a destruição autoimune dos melanóctios. O IFN‐γ sinaliza por meio do receptor de IFN‐γ (IFN‐γR) para estimular JAK1/JAK2 e ativar STAT1. A ativação induz a produção de CXCL9 e CXCL10, que sinaliza por meio do receptor CXCR3 para o recrutamento de mais células T CD8+ autorreativas. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NLRP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">XBP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FOXD3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FOXP3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DDR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] 1 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HLA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Risco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐A*02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐Aw*31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐A*32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐A*33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐A*09 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐Aw*19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐DQB1*06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐DQB1*0303 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐DR4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐DRB1*07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐DR7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Principais genes e antígenos de histocompatibilidade (HLA) envolvidos na patogênese do vitiligo" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Doença autoimune ou autoinflamatória \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alopecia areata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anemia perniciosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Artrite reumatoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dermatite atópica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dermatomiosite \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diabetes mellitus tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doença de Addison \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doença de Crohn \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doença de Graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esclerodermia sistêmica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esclerose múltipla \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lúpus eritematoso sistêmico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Psoríase \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retocolite ulcerativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Sjögren \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tireoidite de Hashimoto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Principais doenças autoimunes e autoinflamatórias associadas ao vitiligo" ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabela 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "HSP70, heat shock protein 70; JAK, Janus quinase; SYK, tirosina quinase do baço; TYK, tirosina quinase; IFN‐γ, interferon gama; IL, interleucina; mAb, anticorpo monoclonal." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Classe/Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alvo terapêutico/mecanismo de ação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína HSP70 mutante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibição da imunidade inata ‐ redução da ativação de células dendríticas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HSP70iQ435A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidores de tirosina quinases \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Imunidade adaptativa ‐ alteração na sinalização de citocinas/quimiocinas (IFNy, CXCL10, IL15)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tofacitinibe (JAK1/3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ruxolitinibe (JAK1/2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cerdulatinibe (SYK/JAK 1/2/3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ATI‐50002 (JAK1/3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PF‐06651600 (JAK3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PF‐06700841 (TYK2/JAK1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biológicos anti‐IL15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Imunidade adaptativa ‐ bloqueio da sinalização de IL15</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti‐CD122 mAb \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AMG 714 (anti‐IL15 mAb) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Principais terapias emergentes e alvos terapêuticos no vitiligo" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:112 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0565" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The Prevalence of Vitiligo: A Meta‐Analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0163806" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "PLoS One." 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Revisão

Atualização na patogênese do vitiligo

Helena Zenedin Marchioroa, Caio César Silva de Castrob, Vinicius Medeiros Favac, Paula Hitomi Sakiyamad, Gerson Dellatorrea, Hélio Amante Miote,

Autor para correspondência

helio.a.miot@unesp.br

Autor para correspondência.

a Residência de Dermatologia, Hospital Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Curitiba, Curitiba, PR, Brasil

b Escola de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR, Brasil

c Research Associate, McGill University Health Centre, Montreal, Canadá

d Universidade Estadual do Oeste do Paraná, Cascavel, PR, Brasil

e Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil

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bastante vari&#225;vel ao redor do mundo&#46; &#201; mais frequente na &#193;frica &#40;0&#44;4&#37;&#41;&#44; Europa &#40;0&#44;4&#37;&#41; e Oceania &#40;1&#44;2&#37;&#41;&#44; que na Am&#233;rica do Norte &#40;0&#44;2&#37;&#41; e &#193;sia &#40;0&#44;1&#37;&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> No Brasil&#44; sua preval&#234;ncia varia entre 0&#44;46 a 0&#44;68&#37; da popula&#231;&#227;o&#44; sem discrep&#226;ncia entre os sexos ou grupos raciais&#46; A idade m&#233;dia de in&#237;cio oscila entre os 20 e 30 anos&#44; apesar de poder acometer desde crian&#231;as at&#233; idosos&#46; O vitiligo &#233; respons&#225;vel ainda por 1&#44;4 a 1&#44;9&#37; das consultas dermatol&#243;gicas&#44; e at&#233; 3&#44;5&#37; das consultas dermatol&#243;gicas em crian&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de n&#227;o apresentar sintomas espec&#237;ficos cut&#226;neos ou implicar em grave risco &#224; sa&#250;de&#44; os portadores de vitiligo s&#227;o impactados em sua qualidade de vida&#44; j&#225; que a doen&#231;a &#233; associada a um forte estigma que compromete as rela&#231;&#245;es sociais&#44; profissionais&#44; autoestima e vestu&#225;rio&#59; mulheres&#44; adolescentes e pacientes com doen&#231;as psiqui&#225;tricas s&#227;o os grupos mais afetados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; n&#227;o h&#225; uma cura definitiva para o vitiligo&#59; entretanto&#44; v&#225;rios tratamentos apresentam resultados favor&#225;veis&#44; alcan&#231;ando algum grau de repigmenta&#231;&#227;o em mais de 80&#37; dos casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> O recente avan&#231;o na compreens&#227;o de sua patog&#234;nese promove novas alternativas terap&#234;uticas&#44; que aludem a um futuro mais esperan&#231;oso aos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Gen&#233;tica do vitiligo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O vitiligo &#233; uma doen&#231;a complexa cujo risco imputado ao componente da heran&#231;a gen&#233;tica &#233; estimado em 75 a 83&#37;&#44; e os fatores ambientais implicariam nos 20&#37; restantes&#46; Estudos de agrupamento familiar&#44; em g&#234;meos&#44; e de an&#225;lises de segrega&#231;&#227;o caracterizam&#8208;no como uma doen&#231;a multifatorial com padr&#227;o de heran&#231;a polig&#234;nica&#46; Em virtude disso&#44; a contribui&#231;&#227;o individual de cada variante gen&#233;tica para a suscetibilidade &#233; relativamente baixa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a></p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Mapeamento da suscetibilidade do vitiligo por an&#225;lise de liga&#231;&#227;o</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mapeamento dos fatores de risco gen&#233;ticos para vitiligo foi realizado por an&#225;lise de liga&#231;&#227;o seguida de clonagem posicional&#46; A an&#225;lise de liga&#231;&#227;o avalia a segrega&#231;&#227;o n&#227;o aleat&#243;ria de regi&#245;es cromoss&#244;micas entre indiv&#237;duos afetados em fam&#237;lias com vitiligo&#46; Sete <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> foram ligados &#224; suscetibilidade ao vitiligo&#44; dos quais quatro foram observados em popula&#231;&#245;es europeias e tr&#234;s em popula&#231;&#245;es chinesas&#46; Um <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> no cromossomo 17p13 foi a primeira regi&#227;o gen&#244;mica ligada ao vitiligo associado a doen&#231;as autoimunes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> A clonagem posicional da regi&#227;o 17p13 identificou o gene NLRP1 como a prov&#225;vel origem do sinal de liga&#231;&#227;o para vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O cromossomo 22q12 foi associado &#224; patog&#234;nese do vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;11</span></a> As variantes que regulam a express&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">XBP1</span> s&#227;o o fator de risco indicado na regi&#227;o 22q12&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a><span class="elsevierStyleItalic">XBP1</span> &#233; um fator de transcri&#231;&#227;o que regula a express&#227;o do gene HLA classe II&#44; envolvido na resposta celular ao estresse e frequentemente associado a doen&#231;as autoimunes&#46; Em asi&#225;ticos e sul&#8208;americanos&#44; foi observada uma liga&#231;&#227;o entre a regi&#227;o do MHC no cromossomo 6p21 e vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Genes relacionados ao HLA de classe I e II foram implicados na patog&#234;nese do vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a> O mapeamento fino de HLA por imputa&#231;&#227;o identificou altera&#231;&#245;es de amino&#225;cidos nos res&#237;duos 135 e 45&#8208;46 para HLA&#8208;DQB1 e HLA&#8208;B&#44; respectivamente&#44; como fortes fatores de risco para vitiligo na popula&#231;&#227;o chinesa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> Al&#233;m disso&#44; uma variante do promotor que aumenta a express&#227;o de HLA&#8208;A&#42;02&#58; 01 foi associada ao vitiligo comum&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tr&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> em 1p31&#46;3 &#40;p32&#46;2&#44; 7q21&#46;11 e 8p12&#41; foram ligados &#224; suscetibilidade ao vitiligo em europeus&#44; e um em popula&#231;&#245;es asi&#225;ticas em 4q13&#8208;q21&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a> Desses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">FOXD3</span> foi sugerido como o gene causal candidato para 1p31&#46;3 &#40;p32&#46;2&#41; e <span class="elsevierStyleItalic">PDGFRA</span> para 4q13&#8208;q21&#44; enquanto nenhum gene candidato foi sugerido para os dois <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> restantes&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m desses&#44; HLA&#8208;A&#42;33&#44; HLA&#8208;Aw&#42;31&#44; HLA&#8208;DR4&#44; HLA&#8208;DR7 e HLA&#8208;DQB1&#42;0303&#44; dentre outros&#44; s&#227;o apontados como fatores de risco para o vitiligo em amostras distintas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a> Por outro lado&#44; h&#225; pesquisas que correlacionam os HLA&#8208;A&#42;09 e HLA&#8208;Aw&#42;19 com menor risco para a doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No Brasil&#44; um estudo com pacientes da regi&#227;o Sudeste demonstrou associa&#231;&#227;o dos HLA&#8208;A&#42;02 e HLA&#8208;DRB1&#42;07 com a suscetibilidade ao vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> O HLA&#8208;A&#42;02 tamb&#233;m se associa ao risco em popula&#231;&#245;es da China&#44; &#205;ndia&#44; Eslov&#225;quia e norte da Alemanha&#46; Do mesmo modo&#44; o HLA&#8208;DRB1&#42;07 &#233; identificado em amostras da China&#44; &#205;ndia&#44; Eslov&#225;quia&#44; It&#225;lia&#44; Marrocos&#44; Turquia e Om&#227;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m disso&#44; no Brasil&#44; o HLA&#8208;DQB1&#42;06 &#233; correlacionado &#224; suscetibilidade para o vitiligo &#40;comum&#44; acrofacial e misto&#41;&#44; enquanto o HLA&#8208;A&#42;32 para a forma localizada &#40;focal e segmentar&#41;&#46; No entanto&#44; esses achados divergem de outras descri&#231;&#245;es da literatura&#44; sugerindo que os HLA&#8208;DQB1&#42;06 e HLA&#8208;A&#42;32 sejam associados especificamente &#224; popula&#231;&#227;o brasileira&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030"><span class="elsevierStyleItalic">Genome&#8208;Wide Association Study e a predi&#231;&#227;o de vitiligo</span></span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O<span class="elsevierStyleItalic">Genome&#8208;Wide Association Study</span> &#40;GWAS&#41; testa um conjunto denso de variantes localizadas em todo o genoma humano para associa&#231;&#227;o com um fen&#243;tipo de interesse usando tanto casos&#8208;controles quanto fam&#237;lias&#46; At&#233; o momento&#44; cinco GWAS foram realizados para vitiligo em popula&#231;&#245;es europeias e asi&#225;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;26</span></a> Juntos&#44; eles identificaram mais de 50 <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> associados ao risco de vitiligo&#46; A maioria dos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> identificados por GWAS foi detectada em europeus&#44; o que sugere um efeito espec&#237;fico da etnia ou diferen&#231;as no desenho ou poder do estudo&#46; No entanto&#44; sete dos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> n&#227;o MHC foram associados ao vitiligo em indiv&#237;duos de diferentes etnias&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A observa&#231;&#227;o dos efeitos do risco em popula&#231;&#245;es independentes fortalece a contribui&#231;&#227;o global de genes na fisiopatologia do vitiligo&#46; Um desses sete fatores de risco de vitiligo multi&#233;tnicos inclui o gene <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span>&#44; que codifica uma prote&#237;na tirosina fosfatase envolvida na sinaliza&#231;&#227;o de c&#233;lulas T&#46; Curiosamente&#44; variantes em <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> foram associadas a v&#225;rias doen&#231;as relacionadas ao sistema imunol&#243;gico&#44; incluindo artrite reumatoide&#44; l&#250;pus eritematoso sist&#234;mico e doen&#231;a de Crohn&#44; que o caracteriza como um gene pleiotr&#243;pico para doen&#231;as autoimunes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">IKZF4</span>&#44; associado ao vitiligo em europeus e chineses&#44; exerce um silenciamento g&#234;nico mediado por FOXP3 em c&#233;lulas T regulat&#243;rias &#40;Treg&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> O gene <span class="elsevierStyleItalic">FOXP3</span> localizado no cromossomo X tamb&#233;m foi um fator de risco para vitiligo de v&#225;rias etnias&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Combinadas&#44; essas associa&#231;&#245;es destacam os principais participantes na contribui&#231;&#227;o das c&#233;lulas T para a patog&#234;nese do vitiligo&#46; Outros <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> candidatos para vitiligo em v&#225;rias etnias incluem <span class="elsevierStyleItalic">FASLG</span>&#44; um membro da superfam&#237;lia TNF&#44; e GZMB&#44; uma protease&#44; ambos apontando para um papel de apoptose desregulada no vitiligo&#46; Outra associa&#231;&#227;o n&#227;o HLA not&#225;vel com vitiligo encontrada em europeus foi observada para o gene TYR&#44; que regula a bioss&#237;ntese de melanina em melan&#243;citos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O aspecto translacional dos achados de GWAS vai al&#233;m da descri&#231;&#227;o dos mecanismos associados &#224; patog&#234;nese da doen&#231;a&#46; A frequ&#234;ncia cumulativa dos alelos de risco de vitiligo pode ser usada para calcular a probabilidade&#44; por meio de um escore de risco polig&#234;nico&#44; de um indiv&#237;duo se tornar um caso&#46; Usando variantes autoss&#244;micas de risco de vitiligo descritas por GWAS&#44; o poder preditivo do escore de risco polig&#234;nico foi encontrado em 71&#37;&#44; que est&#225; entre os maiores valores encontrados para doen&#231;as complexas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As abordagens dos genes candidatos s&#227;o conceitualmente baseadas em uma hip&#243;tese mecanicista&#46; Foi sugerido que autoimunidade&#44; ades&#227;o de melan&#243;citos e disfun&#231;&#227;o metab&#243;lica contribuem para a etiologia do vitiligo&#44; e diversos genes baseados nesses mecanismos j&#225; foram testados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> Exemplos dignos de nota incluem o gene DDR1&#44; que codifica um receptor de tirosina quinase transmembrana que &#233; a principal prote&#237;na de ades&#227;o dos melan&#243;citos &#224; membrana basal&#44; e se mostrou subregulado no vitiligo&#44; em compara&#231;&#227;o &#224; pele n&#227;o afetada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a> O DDR1 forma um complexo com a E&#8208;caderina &#40;codificada por <span class="elsevierStyleItalic">CDH1</span>&#41; que &#233; importante para a manuten&#231;&#227;o da estrutura epitelial&#46; Variantes pr&#243;ximas ao gene CDH1 foram associadas ao vitiligo em brasileiros&#44; relacionando defeitos na ades&#227;o de melan&#243;citos &#224; patog&#234;nese do vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> O dano dos melan&#243;citos em virtude de estresse oxidativo &#40;EO&#41; excessivo &#233; outro mecanismo candidato bem estabelecido para o vitiligo&#46; O ac&#250;mulo de esp&#233;cies reativas de oxig&#234;nio &#40;ERO&#41; na epiderme pode inibir a atividade enzim&#225;tica de BCHE&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> Variantes que controlam a atividade enzim&#225;tica do gene BCHE foram associadas ao vitiligo em amostras independentes da popula&#231;&#227;o brasileira&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As principais altera&#231;&#245;es gen&#233;ticas ligadas ao vitiligo est&#227;o resumidas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Altera&#231;&#245;es morfofuncionais</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m da importante redu&#231;&#227;o da melanina e dos melan&#243;citos&#44; a pele com vitiligo apresenta altera&#231;&#245;es morfol&#243;gicas tanto no epit&#233;lio quanto na derme superior&#44; o que suporta a hip&#243;tese que outros elementos contribuam com o desenvolvimento da doen&#231;a&#44; al&#233;m da suscetibilidade dos melan&#243;citos ao dano oxidativo e imunol&#243;gico&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Histologicamente&#44; uma menor pigmenta&#231;&#227;o na camada basal &#233; observada em at&#233; 78&#37; das epidermes com vitiligo&#44; e algum infiltrado inflamat&#243;rio &#233; identificado em at&#233; 48&#37; dos casos&#46; Em vitiligos com doen&#231;a ativa&#44; a histopatologia pode apresentar um padr&#227;o de dermatite liquenoide de interface&#44; evidenciando o foco da autoagress&#227;o situado na camada basal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> Linf&#243;citos T &#40;CD3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#44; especialmente os fen&#243;tipos citot&#243;xicos &#40;CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#44; s&#227;o os predominantes &#40;65&#44;4&#37;&#41; no infiltrado&#44; que &#233; mais evidente na pele perilesional com distribui&#231;&#227;o perivascular e perianexial&#46; Por esse motivo&#44; a pele perilesional &#233; considerada a &#225;rea com maior atividade inflamat&#243;ria no vitiligo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 e 2</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesquisa de pigmento mel&#226;nico pelo Fontana&#8208;Masson identificou melanina residual em 16&#37; dos casos de vitiligo&#44; e&#44; em 12&#37; dos casos&#44; foram identificados melan&#243;citos nas les&#245;es&#44; demonstrando que pode n&#227;o ocorrer destrui&#231;&#227;o total dos melan&#243;citos de uma &#225;rea afetada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#192; microscopia eletr&#244;nica&#44; identificou&#8208;se melanog&#234;nese anormal no vitiligo ativo&#59; os melan&#243;citos da pele controle e da &#225;rea perilesional de les&#245;es est&#225;veis de vitiligo apresentavam dendritos longos e finos&#44; com n&#250;mero moderado de melanossomos&#44; contrastando com os dendritos dos melan&#243;citos da &#225;rea perilesional de vitiligo ativo &#40;retr&#225;teis e com poucos melanossomos&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> As c&#233;lulas de Langerhans encontram&#8208;se aumentadas na epiderme&#44; a membrana basal apresenta&#8208;se espessada&#44; e altera&#231;&#245;es degenerativas &#40;p&#46; ex&#46;&#44; vacuoliza&#231;&#227;o citoplasm&#225;tica&#41; em melan&#243;citos e ceratin&#243;citos da basal s&#227;o evidenciadas durante a atividade da doen&#231;a&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O papel dos melan&#243;citos remanescentes na camada basal no processo de repigmenta&#231;&#227;o do vitiligo ainda n&#227;o &#233; claro&#44; at&#233; porque a melanog&#234;nese se encontra comprometida nas les&#245;es&#46; Entretanto&#44; a manuten&#231;&#227;o da pigmenta&#231;&#227;o dos fol&#237;culos pilosos em uma &#225;rea afetada representa bom progn&#243;stico&#44; j&#225; que a migra&#231;&#227;o de melan&#243;citos a partir da bainha externa folicular pode ser evidenciada pela identifica&#231;&#227;o de repigmenta&#231;&#227;o perifolicular ap&#243;s fototerapia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os melanoblastos da bainha externa da raiz do pelo s&#227;o a principal fonte de repigmenta&#231;&#227;o no vitiligo&#44; quando n&#227;o atacados pelas c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Ap&#243;s est&#237;mulo com fototerapia&#44; esses melanoblastos migram&#44; diferenciam&#8208;se em melan&#243;citos e proliferam na dire&#231;&#227;o da epiderme&#44; provavelmente pela regula&#231;&#227;o positiva do gene associado a c&#233;lulas&#8208;tronco&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GLI1</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A camada c&#243;rnea e a epiderme vi&#225;vel das les&#245;es de vitiligo s&#227;o aumentadas em espessura&#44; quando comparadas &#224; pele n&#227;o lesional&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> O epit&#233;lio das les&#245;es apresenta ainda corne&#243;citos maiores&#44; supostamente para que compensem a express&#227;o diminu&#237;da dos componentes da cornifica&#231;&#227;o e&#44; desse modo&#44; resultam em um estrato c&#243;rneo mais espesso nas les&#245;es de vitiligo&#46; Uma poss&#237;vel explica&#231;&#227;o para isso pode ser a express&#227;o reduzida do ganglios&#237;deo D3&#44; que favorece a apoptose ceratinoc&#237;tica em pacientes com vitiligo&#46; Isso&#44; potencialmente&#44; induz um mecanismo compensat&#243;rio de espessamento epid&#233;rmico para proteger a pele afetada contra a radia&#231;&#227;o ultravioleta &#40;RUV&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entretanto&#44; estudos pr&#233;vios de microscopia &#243;ptica e eletr&#244;nica demonstraram altera&#231;&#245;es degenerativas nos ceratin&#243;citos tanto na pele afetada quanto na n&#227;o afetada de pacientes com vitiligo&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> sugerindo que todo o epit&#233;lio desses pacientes apresente suscetibilidade e sofra as press&#245;es patog&#234;nicas da doen&#231;a&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No vitiligo comum h&#225; diminui&#231;&#227;o dos cones epiteliais da jun&#231;&#227;o dermoepid&#233;rmica&#46; Do mesmo modo&#44; identificou&#8208;se uma diferen&#231;a na arquitetura em pacientes com os tipos segmentar e n&#227;o segmentar de vitiligo&#46; No tipo segmentar existe um not&#225;vel aumento dos cones epiteliais&#59; j&#225; no tipo n&#227;o segmentar observa&#8208;se acantose&#44; quando comprado com a pele de controles sem vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Defeitos de ades&#227;o entre os componentes celulares da epiderme tamb&#233;m foram implicados na patog&#234;nese do vitiligo&#46; E&#8208;caderina &#233; uma prote&#237;na que auxilia na ancoragem entre os ceratin&#243;citos&#44; e sua baixa express&#227;o foi identificada em melan&#243;citos no vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> C&#233;lulas positivas para p53 em &#225;reas n&#227;o lesionais tamb&#233;m foram demonstradas na derme&#44; e essa reatividade foi mais elevada em les&#245;es de vitiligo do que em controles&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A redu&#231;&#227;o dos melan&#243;citos no vitiligo tamb&#233;m foi relacionada a um defeito de ades&#227;o celular&#44; mas n&#227;o diretamente de apoptose&#46; Al&#233;m disso&#44; citocinas como IFN&#8208;&#947; e TNF&#8208;&#945; induzem o destacamento dos melan&#243;citos e diminuem a distribui&#231;&#227;o de E&#8208;caderina nos melan&#243;citos&#46; Entretanto&#44; a combina&#231;&#227;o das duas citocinas foi capaz de subregular a express&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">CDH1</span> que codifica E&#8208;caderina&#44; e tamb&#233;m reduz a express&#227;o dos genes associados ao d&#233;ficit de ades&#227;o&#44; <span class="elsevierStyleItalic">DDR1</span> e <span class="elsevierStyleItalic">CCN3</span>&#46; Ainda&#44; MMP&#8208;9 est&#225; elevada na pele e no plasma de pacientes com vitiligo comum &#8211; &#233; produzida nos ceratin&#243;citos por est&#237;mulo de TNF&#8208;&#945; e IFN&#8208;&#947; e est&#225; associada &#224; clivagem da E&#8208;caderina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A prote&#237;na DKK1&#44; que reduz a melanog&#234;nese e certas fun&#231;&#245;es som&#225;ticas dos melan&#243;citos&#44; &#233; hiperexpressa por fibroblastos lesionais do vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> Da mesma maneira&#44; h&#225; maior express&#227;o de fibronectina &#40;prote&#237;na central na comunica&#231;&#227;o intercelular pela liga&#231;&#227;o com as integrinas&#41; na derme dos pacientes com vitiligo quando comparados com controles s&#227;os&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> Al&#233;m disso&#44; a elastina &#233; reduzida na derme lesional&#59; no entanto&#44; fibras do col&#225;geno n&#227;o apresentam diferen&#231;a quando comparadas com a pele n&#227;o afetada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Altera&#231;&#245;es oxidativas</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os melan&#243;citos cut&#226;neos&#44; localizados no &#243;rg&#227;o de maior interface com o meio externo e&#44; consequentemente&#44; o mais exposto &#224; RUV e poluentes&#44; s&#227;o particularmente vulner&#225;veis &#224; produ&#231;&#227;o excessiva de ERO&#46; A concentra&#231;&#227;o dessas subst&#226;ncias &#233;&#44; inclusive&#44; maior do que em outras c&#233;lulas pr&#243;ximas&#44; como ceratin&#243;citos e fibroblastos&#46; Isso se deve&#44; em parte&#44; por sua fun&#231;&#227;o especializada de produ&#231;&#227;o de melanina &#40;a qual gera subprodutos como O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> e H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; e pela inflama&#231;&#227;o&#44; decorrentes da fotoexposi&#231;&#227;o excessiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No fol&#237;culo piloso&#44; os melan&#243;citos da bainha externa s&#227;o respons&#225;veis por intensa s&#237;ntese de melanina&#46; H&#225; ind&#237;cios de que a produ&#231;&#227;o de ERO nesses melan&#243;citos favore&#231;a a can&#237;cie durante o processo de envelhecimento&#44; processo tamb&#233;m acompanhado de perda de mecanismos antioxidantes protetores&#44; gerando uma altera&#231;&#227;o no balan&#231;o oxidativo&#47;antioxidativo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">status redox&#41;</span>&#46; Em um modelo de EO <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; a glutamina &#40;amino&#225;cido precursor da mol&#233;cula antioxidante glutationa&#41; demonstrou ser capaz de reduzir a apoptose de melan&#243;citos&#46; Al&#233;m de desencadearem a apoptose&#44; as ERO tamb&#233;m t&#234;m o potencial de reduzir a melanog&#234;nese&#44; como demonstrado em testes <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> ap&#243;s exposi&#231;&#227;o de melan&#243;citos ao H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">48&#8211;51</span></a></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A teoria do desenvolvimento de vitiligo em virtude do EO sugere que as ERO teriam sua produ&#231;&#227;o induzida por m&#250;ltiplos fatores intr&#237;nsecos &#40;como a inflama&#231;&#227;o e a s&#237;ntese proteica&#41; e extr&#237;nsecos&#44; como exposi&#231;&#227;o a RUV&#44; poluentes e derivados fen&#243;licos&#46; Em paralelo&#44; haveria uma falha no mecanismo antioxidante&#44; rompendo a homeostase celular e culminando em dano celular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Melan&#243;citos cultivados de &#225;reas n&#227;o afetadas em pacientes com vitiligo apresentam maior suscetibilidade ao EO que os controles sem vitiligo&#44; evidenciando uma suscetibilidade global do paciente com vitiligo ao dano oxidativo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No vitiligo h&#225; eleva&#231;&#227;o da enzima super&#243;xido dismutase &#40;respons&#225;vel por degradar o radical O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> em H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> e O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; eleva&#231;&#227;o da peroxida&#231;&#227;o lip&#237;dica &#40;secund&#225;ria ao EO&#41;&#44; al&#233;m da redu&#231;&#227;o da enzima catalase &#40;conversora de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> em H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O e O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46; Entretanto&#44; em compara&#231;&#227;o com outras doen&#231;as inflamat&#243;rias&#44; como psor&#237;ase e l&#237;quen plano&#44; tais altera&#231;&#245;es tamb&#233;m s&#227;o reportadas&#44; sugerindo que a via do EO n&#227;o seja doen&#231;a&#8208;espec&#237;fica&#46; Em contraste&#44; quando &#233; estudada a pele n&#227;o lesional&#44; h&#225; mais altera&#231;&#245;es na via oxidativa na pele de pacientes com vitiligo do que em outras doen&#231;as cut&#226;neas inflamat&#243;rias&#44; sugerindo que as &#225;reas despigmentadas sejam parte fenotipicamente alterada de uma pele sujeita ao desequil&#237;brio &#243;xido&#8208;redutor&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m de apresentarem menor capacidade antioxidante sist&#234;mica &#40;redu&#231;&#227;o de glutationa peroxidase&#41; quando comparados a indiv&#237;duos sem vitiligo&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> h&#225; diferen&#231;as na concentra&#231;&#227;o s&#233;rica de super&#243;xido dismutase &#40;SOD&#41; e glutationa reduzida &#40;GSH&#41; entre pacientes de vitiligo comum e localizado&#44; pressupondo tamb&#233;m uma diferen&#231;a entre o <span class="elsevierStyleItalic">status</span> sist&#234;mico antioxidante de acordo com a gravidade da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> Polimorfismos no <span class="elsevierStyleItalic">FOXO3A</span>&#44; um gene com importante papel na regula&#231;&#227;o do EO&#44; tamb&#233;m s&#227;o encontrados em pacientes com vitiligo em atividade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tratamento com UVB de banda estreita&#44; por sua vez&#44; &#233; capaz de equilibrar o <span class="elsevierStyleItalic">status redox</span> em pacientes com vitiligo&#44; demonstrando uma redu&#231;&#227;o significativa nos n&#237;veis s&#233;ricos de malondialde&#237;do &#40;MDA&#41; e aumento de glutationa peroxidase em pacientes tratados por esse m&#233;todo de fototerapia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teoriza&#8208;se que o EO inflija dano celular por meio da indu&#231;&#227;o de apoptose nos melan&#243;citos e inclusive de outros mecanismos de morte celular&#44; como a ferroptose e fagoptose&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> Estudos cl&#237;nicos e bioqu&#237;micos sugerem que&#44; no vitiligo&#44; a superexpress&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">TRPM2</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">transient receptor potential cation channel subfamily M member 2</span>&#41; e do pept&#237;deo CGRP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">calcitonin gene&#8208;related peptide</span>&#41; estejam relacionados a canais de c&#225;lcio sens&#237;veis ao EO em melan&#243;citos perilesionais&#46; Nesses casos&#44; o H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> induziria a desmetila&#231;&#227;o da regi&#227;o promotora do gene <span class="elsevierStyleItalic">TRPM2</span> e aumentaria sua express&#227;o nos melan&#243;citos&#44; promovendo o influxo de c&#225;lcio para o interior do citoplasma e sua apoptose&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em estudo com melan&#243;citos murinos&#44; o processo natural de autofagia&#44; no qual as c&#233;lulas degradam suas organelas e prote&#237;nas danificadas para manter sua homeostase&#44; tamb&#233;m se mostrou prejudicado quando ocorre ac&#250;mulo excessivo de ERO&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> No vitiligo&#44; os melan&#243;citos e fibroblastos s&#227;o mais sens&#237;veis &#224; autofagia induzida por EO&#44; o que reduz seu potencial no controle da melanog&#234;nese&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O EO tamb&#233;m pode desencadear altera&#231;&#245;es no ret&#237;culo endoplasm&#225;tico do melan&#243;cito&#44; culminando em ac&#250;mulo de prote&#237;nas defeituosas&#44; estimulando um fen&#244;meno de estresse celular denominado &#8220;resposta a prote&#237;nas mal enoveladas&#8221; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">unfolded protein response &#8211;</span> UPR&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> Al&#233;m disso&#44; os requerimentos energ&#233;ticos para a produ&#231;&#227;o proteica &#40;como a de melanina&#41; por si s&#243; geram ERO pelo metabolismo mitocondrial&#46; Essas duas vias parecem estar superativadas em melan&#243;citos de pacientes com vitiligo&#44; o que sugere que tais c&#233;lulas toleram menos a demanda de produ&#231;&#227;o de melanina que aquelas de indiv&#237;duos saud&#225;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> Mesmo melan&#243;citos saud&#225;veis entram em estresse celular quando expostos a determinados compostos fen&#243;licos como o monobenzil &#233;ter de hidroquinona&#44; induzindo a produ&#231;&#227;o de interleucina &#40;IL&#41; 6 e IL8&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar do amplo uso de antioxidantes por pacientes com vitiligo que buscam alternativas terap&#234;uticas&#44; o papel desse mecanismo patog&#234;nico e a aplica&#231;&#227;o desse conhecimento na pr&#225;tica cl&#237;nica ainda s&#227;o controversos&#46; A falta de resposta consistente aos antioxidantes sist&#234;micos sugere que o EO pode n&#227;o ter uma fun&#231;&#227;o central na patog&#234;nese da doen&#231;a&#44; o que gera a necessidade de estudos que identifiquem o real papel do mecanismo nessa doen&#231;a complexa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> esquematiza as poss&#237;veis vias de dano aos melan&#243;citos em virtude do EO no vitiligo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O EO tamb&#233;m participa no fen&#244;meno de K&#246;bner&#44; no vitiligo&#44; apesar de sua etiologia ser provavelmente multifatorial&#46; Ap&#243;s o trauma epitelial&#44; mediadores inflamat&#243;rios levam ao aumento do EO&#44; induzindo a morte celular&#44; processo tamb&#233;m favorecido pelo d&#233;ficit de ades&#227;o dos melan&#243;citos&#46; Al&#233;m disso&#44; o trauma epitelial promove a libera&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#945;&#44; que aumenta a express&#227;o de CXCL10&#44; favorecendo a migra&#231;&#227;o de linf&#243;citos circulantes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Altera&#231;&#245;es imunol&#243;gicas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Imunidade inata</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As evid&#234;ncias da participa&#231;&#227;o do sistema imune inato na patog&#234;nese do vitiligo s&#227;o muito consistentes&#59; o vitiligo &#233; considerado o elo entre o EO e a resposta imune adaptativa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> Primeiramente&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; macr&#243;fagos e c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41; s&#227;o encontradas na pele lesional e perilesional de pacientes com vitiligo&#44; caracterizando uma ativa&#231;&#227;o da resposta imune inata&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a></p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#233;lulas NK ativadas &#40;CD56<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;granzima B<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; e produtoras de IFN&#8208;&#947; foram identificadas no sangue e na pele n&#227;o lesional de pacientes com vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> Al&#233;m disso&#44; h&#225; um aumento de citocinas proinflamat&#243;rias caracter&#237;sticas da imunidade inata tanto no soro quanto na pele de pacientes com vitiligo&#44; como IL1&#945;&#44; IL1&#946;&#44; IL6&#44; IL8&#44; IL12&#44; IL15 e TNF&#8208;&#945;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> Esses elementos indicam uma ativa&#231;&#227;o global da imunidade inata do organismo&#44; transcendendo as &#225;reas afetadas&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O EO que ocorre no melan&#243;cito&#44; como j&#225; mencionado&#44; &#233; possivelmente o gatilho da autoimunidade no vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> A comunica&#231;&#227;o entre o melan&#243;cito e o sistema imune inato parece ocorrer pela secre&#231;&#227;o de exossomos&#44; que cont&#234;m ant&#237;genos espec&#237;ficos dos melan&#243;citos&#44; miRNAs&#44; prote&#237;nas de choque t&#233;rmico e padr&#245;es moleculares associados a danos &#40;DAMPs&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> Esses exossomos entregam autoant&#237;genos &#224;s c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; que sofrem matura&#231;&#227;o para c&#233;lulas apresentadoras de ant&#237;genos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a></p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O DAMP que tem maior evid&#234;ncia de associa&#231;&#227;o com o vitiligo at&#233; o momento &#233; a HSP70 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">heat shock protein</span> 70&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> A HSP70 &#233; uma prote&#237;na da fam&#237;lia das chaperonas intracelulares&#44; cuja fun&#231;&#227;o &#233; prevenir dobras incorretas de outras prote&#237;nas e sua agrega&#231;&#227;o&#46; Enquanto algumas HSPs facilitam o dobramento de prote&#237;nas rec&#233;m&#8208;formadas&#44; outras s&#227;o particularmente induzidas durante o estresse fisiol&#243;gico&#44; a fim de gerenciar a carga extra de dobramento incorreto de prote&#237;na induzida por estresse&#44; preservando assim a viabilidade da c&#233;lula&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> Embora as HSPs sejam prote&#237;nas intracelulares&#44; j&#225; foi observado que&#44; em situa&#231;&#245;es de estresse&#44; elas podem ser secretadas pela c&#233;lula&#46; No meio extracelular&#44; o reconhecimento dessas prote&#237;nas pelas c&#233;lulas do sistema imune resulta na transdu&#231;&#227;o do sinal que leva &#224; libera&#231;&#227;o de citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#44; como IFN&#8208;&#945;&#46; Estudos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> demonstraram a express&#227;o de receptores Lox&#8208;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da HSP70 na superf&#237;cie das c&#233;lulas dendr&#237;ticas no vitiligo&#46; No mesmo estudo&#44; comprovou&#8208;se que a HSP70 induz a matura&#231;&#227;o e a ativa&#231;&#227;o das c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;CD80<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a></p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A HSP70&#8208;induzida est&#225; presente na pele lesional e perilesional no vitiligo&#46; Estudos em modelos animais demonstraram a rela&#231;&#227;o entre a HSP70 induzida com o recrutamento e a ativa&#231;&#227;o das c&#233;lulas dendr&#237;ticas inflamat&#243;rias no vitiligo&#46; Ainda&#44; em ratos&#44; demonstrou&#8208;se que a HSP70 n&#227;o s&#243; &#233; necess&#225;ria como &#233; suficiente para acelerar a despigmenta&#231;&#227;o cut&#226;nea&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> Por fim&#44; uma pesquisa que introduziu uma HSP70 mutante&#44; na qual foi alterado apenas um amino&#225;cido de sua estrutura&#44; mostrou que ela foi capaz de promover a repigmenta&#231;&#227;o cut&#226;nea ao se ligar &#224;s c&#233;lulas dendr&#237;ticas e inativ&#225;&#8208;las&#44; inibindo&#44; consequentemente&#44; a resposta T&#8208;celular subsequente&#46; Essa mol&#233;cula de HSP70 com a altera&#231;&#227;o de um amino&#225;cido &#233; considerada um tratamento potencial para o vitiligo&#44; com a expectativa de ser estudada em ensaios cl&#237;nicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a></p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NLRP&#8208;1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">nuclear localization leucine&#8208;rich&#8208;repeat protein 1</span>&#41; &#233; outro componente da imunidade inata identificado no vitiligo&#46; Variantes da sequ&#234;ncia de DNA na regi&#227;o NALP1 est&#227;o associadas ao risco de v&#225;rias doen&#231;as autoimunes e autoinflamat&#243;rias epidemiologicamente associadas&#44; incluindo o vitiligo comum&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> NLRP&#8208;1 &#233; um regulador chave da resposta imune inata&#46; Ao reconhecer as DAMPs&#44; esse receptor ativa o inflamassomo&#44; que&#44; por meio da via da caspase&#8208;1&#44; induz o processamento da pro&#8208;IL1&#946; em IL1&#946; ativa&#44; assim como sua secre&#231;&#227;o para o meio extracelular&#44; onde esta acaba por perpetuar a resposta inflamat&#243;ria&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> A IL1&#946; desempenha um papel fundamental na polariza&#231;&#227;o de c&#233;lulas T em dire&#231;&#227;o &#224; Th17&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> A pele perilesional do vitiligo&#44; onde a doen&#231;a &#233; mais ativa&#44; apresenta aumento da IL1&#946;&#44; sugerindo que essa via tamb&#233;m esteja envolvida na progress&#227;o do vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> Dessa maneira&#44; a inibi&#231;&#227;o da IL1&#946; tamb&#233;m pode ser vista como um potencial alvo terap&#234;utico no vitiligo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Imunidade adaptativa</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ativa&#231;&#227;o da imunidade inata desencadeada pelo dano aos melan&#243;citos afetados pelo EO promove a secre&#231;&#227;o de citocinas e a apresenta&#231;&#227;o de ant&#237;genos que resultam na ativa&#231;&#227;o do sistema imune adaptativo&#44; no qual c&#233;lulas&#8208;T autorreativas amplificam o dano aos melan&#243;citos na pele afetada pelo vitiligo&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesse contexto&#44; os linf&#243;citos T citot&#243;xicos &#40;CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; s&#227;o as principais c&#233;lulas implicadas na patog&#234;nese da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> Entretanto&#44; apesar de anticorpos reativos contra melan&#243;citos &#40;p&#46; ex&#46;&#44; anti&#8208;MelanA&#44; anti&#8208;MCHR1&#44; antitirosinase&#44; anti&#8208;gp100 e antitirosina hidroxilase&#41; apresentarem t&#237;tulos s&#233;ricos elevados em pacientes com vitiligo&#44; eles n&#227;o se correlacionam com a atividade da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a> Por&#233;m&#44; a literatura &#233; controversa&#44; e o exato papel dos anticorpos antimelan&#243;citos no vitiligo ainda &#233; incerto&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A via do IFN tipo I &#233; um ponto chave para o in&#237;cio da resposta imune do vitiligo&#46; A assinatura de IFN&#8208;I caracteriza um evento precoce e transit&#243;rio na sua progress&#227;o e um elo entre a resposta imune inata e adaptativa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> Estudos mostram que o IFN&#8208;&#945;&#44; produzido principalmente pelas c&#233;lulas dendr&#237;ticas plasmocitoides &#40;pDC&#41;&#44; estimula a produ&#231;&#227;o de quimiocinas&#44; como CXCL9 e CXCL10&#44; por ceratin&#243;citos&#44; levando ao recrutamento de c&#233;lulas T com express&#227;o de seu receptor&#58; CXCR3&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;72</span></a> Al&#233;m do mais&#44; a HSP70 contribui potencialmente para a inflama&#231;&#227;o da pele mediante a ativa&#231;&#227;o de pDC e o aumento da secre&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#945;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a></p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> citot&#243;xicas s&#227;o necess&#225;rias e suficientes para a destrui&#231;&#227;o dos melan&#243;citos&#44; atuando como um bra&#231;o efetor da autoimunidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> As les&#245;es s&#227;o causadas por linf&#243;citos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> efetores na fase inicial ou ativa da doen&#231;a e por linf&#243;citos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> de mem&#243;ria recirculantes e residentes na fase est&#225;vel&#46; O mecanismo de agress&#227;o se baseia na produ&#231;&#227;o de citocinas inflamat&#243;rias como TNF&#8208;&#945; e IFN&#8208;&#947;&#44; al&#233;m da libera&#231;&#227;o de granzimas e perforinas que causam dano direto aos melan&#243;citos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;80</span></a> No infiltrado linfocit&#225;rio da periferia das &#225;reas despigmentadas predominam linf&#243;citos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; e esse achado se correlaciona com a atividade da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a></p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ant&#237;genos espec&#237;ficos de melan&#243;citos reconhecidos pelas c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; como MelanA&#44; tirosinase&#44; gp100 e prote&#237;nas relacionada &#224; tirosinase 1 e 2&#44; s&#227;o detectados em maior n&#250;mero no sangue perif&#233;rico de pacientes com vitiligo quando comparados a controles&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> A pele perilesional tamb&#233;m expressa altas concentra&#231;&#245;es de linf&#243;citos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> contra ant&#237;genos de melan&#243;citos em rela&#231;&#227;o &#224; pele normal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> Essas c&#233;lulas autorreativas s&#227;o capazes de destruir melan&#243;citos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a> al&#233;m de induzir apoptose de ceratin&#243;citos e melan&#243;citos com um padr&#227;o semelhante ao da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a></p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O IFN&#8208;&#947; e os genes que ele induz codificam o receptor de quimiocinas CXCR3 e seus ligantes CXCL9 e CXCL10&#44; fundamentais para a ativa&#231;&#227;o das c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; encontrando&#8208;se aumentados na pele e no sangue de pacientes com vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;84</span></a> A CXCL9 promove o recrutamento global de c&#233;lulas T autorreativas&#44; mas sem a&#231;&#227;o efetora&#44; enquanto a CXCL10 &#233; necess&#225;ria para a progress&#227;o e a manuten&#231;&#227;o da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a> Al&#233;m disso&#44; a neutraliza&#231;&#227;o de CXCL10 em modelos animais previne o surgimento de novas les&#245;es e induz a repigmenta&#231;&#227;o das &#225;reas j&#225; estabelecidas&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a> identificando o potencial terap&#234;utico da inibi&#231;&#227;o de eixo IFN&#8208;&#947;&#47;CXCL10&#47;CXCR3&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> Os ceratin&#243;citos s&#227;o as principais fontes dessas citocinas&#44; e a dosagem de CXCL9 e CXCL10 &#233; um potencial biomarcador de atividade da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a></p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A via Janus kinase&#47;transdutores de sinal e ativadores de transcri&#231;&#227;o &#40;JAK&#47;STAT&#41; participa da imunopatog&#234;nese do vitiligo por meio de sua intera&#231;&#227;o com IFN&#8208;&#947;&#46; A sinaliza&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947;&#47;CXCL10 inicia com a liga&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947; a seu receptor heterodim&#233;rico&#44; que estimula a via JAK&#47;STAT e leva &#224; ativa&#231;&#227;o de STAT1&#46; Em seguida&#44; ocorre a transloca&#231;&#227;o de STAT1 para o n&#250;cleo e subsequente liga&#231;&#227;o &#224; regi&#227;o promotora de genes induzidos pelo IFN&#8208;&#947;&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">CXCL10</span>&#46; H&#225; quatro membros da fam&#237;lia de prote&#237;nas JAK&#44; incluindo JAK1&#44; JAK2&#44; JAK3 e tirosina quinase 2 &#40;TYK2&#41;&#46; JAK1 e a JAK2 est&#227;o diretamente envolvidas na sinaliza&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947;&#46; Nesse contexto&#44; h&#225; pesquisas usando diversos inibidores de JAK como uma estrat&#233;gia para a repigmenta&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a></p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A recidiva do vitiligo &#233; um fen&#244;meno comum&#44; ocorrendo frequentemente no mesmo local envolvido previamente ao tratamento&#46; Esse padr&#227;o de recorr&#234;ncia sugere o papel da mem&#243;ria autoimune na manuten&#231;&#227;o do quadro&#44; caracterizada pela presen&#231;a de c&#233;lulas T residentes de mem&#243;ria &#40;TRM&#41; CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> tanto na epiderme quanto na derme&#44; que agem como sentinelas para o recrutamento de c&#233;lulas T de mem&#243;ria da circula&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> As TRM s&#227;o linf&#243;citos de longa dura&#231;&#227;o que se desenvolvem ap&#243;s o in&#237;cio de uma resposta imune mediada por c&#233;lulas T&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com base na demonstra&#231;&#227;o de que as TRM necessitam de IL15 para sua diferencia&#231;&#227;o&#44; a interrup&#231;&#227;o da via IL15 usando um anticorpo anti&#8208;CD122 ocasionou revers&#227;o da despigmenta&#231;&#227;o em camundongos com vitiligo est&#225;vel&#46; Nesse ensaio&#44; o tratamento de curto prazo com anti&#8208;CD122 inibiu produ&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947; pelas TRM&#44; e o uso a longo prazo depletou essas c&#233;lulas das les&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> Fun&#231;&#245;es adicionais da IL15 tamb&#233;m foram mapeadas em outros trabalhos&#46; Um estudo evidenciou que a IL15 provoca a express&#227;o de NKG<span class="elsevierStyleInf">2</span>D em c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> efetoras de mem&#243;ria na pele com vitiligo&#44; suscitando a produ&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947; e de TNF&#8208;&#945;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a> Al&#233;m disso&#44; foi demonstrado que o EO induz a transapresenta&#231;&#227;o de IL15 nos ceratin&#243;citos&#44; contribuindo para a ativa&#231;&#227;o de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> efetoras de mem&#243;ria mediante a ativa&#231;&#227;o da via JAK&#47;STAT &#40;JAK1&#8208;STAT3 e JAK3&#8208;STAT5&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a> Desse modo&#44; o bloqueio da sinaliza&#231;&#227;o da IL15 parece ser promissor na busca de novos tratamentos&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> detalha a transapresenta&#231;&#227;o de IL15 nos ceratin&#243;citos induzida pelo EO e a intera&#231;&#227;o do IFN&#947; com a via JAK&#47;STAT&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As c&#233;lulas Tregs CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> atuam na manuten&#231;&#227;o da toler&#226;ncia aos pr&#243;prios tecidos por meio da supress&#227;o da atividade das c&#233;lulas T efetoras&#46; No vitiligo&#44; h&#225; disfun&#231;&#227;o de Tregs&#44; embora n&#227;o se saiba exatamente se por inabilidade de migrar para a pele&#44; diminui&#231;&#227;o do n&#250;mero ou supress&#227;o da atividade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> Em modelos animais de vitiligo&#44; h&#225; controle da progress&#227;o da doen&#231;a e repigmenta&#231;&#227;o das les&#245;es com o reestabelecimento da popula&#231;&#227;o de Tregs&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a></p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Altera&#231;&#245;es do sistema imune adaptativo s&#227;o evidenciadas tanto no vitiligo segmentar quanto no n&#227;o segmentar&#44; apesar de diferentes padr&#245;es de reatividade&#46; No vitiligo n&#227;o segmentar ocorre ativa&#231;&#227;o imune sist&#234;mica&#44; enquanto no segmentar h&#225; apenas rea&#231;&#227;o citot&#243;xica localizada&#44; provavelmente em virtude do mosaicismo dos melan&#243;citos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> Tregs n&#227;o s&#227;o afetadas no sangue perif&#233;rico do vitiligo segmentar&#44; em compara&#231;&#227;o com controles&#46; Por outro lado&#44; Tregs est&#227;o reduzidas no vitiligo n&#227;o segmentar e associadas a outras comorbidades autoimunes&#44; menos frequentes no vitiligo segmentar&#46; Al&#233;m disso&#44; a resposta de anticorpos contra ant&#237;genos espec&#237;ficos de melan&#243;citos ocorre apenas no vitiligo n&#227;o segmentar&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maior frequ&#234;ncia de comorbidades autoimunes em pacientes com vitiligo n&#227;o segmentar e tamb&#233;m em seus parentes refor&#231;a a ideia do vitiligo como uma representa&#231;&#227;o fenot&#237;pica de um desequil&#237;brio autoimune sist&#234;mico&#46; As comorbidades variam amplamente com a popula&#231;&#227;o estudada&#44; e dependem do g&#234;nero&#44; idade&#44; ra&#231;a e subtipo do vitiligo&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> lista as principais doen&#231;as autoimunes e autoinflamat&#243;rias descritas no vitiligo&#59; as tireoidites autoimunes s&#227;o as mais frequentes e bem estabelecidas&#46; Destacam&#8208;se&#44; ainda&#44; altera&#231;&#245;es oculares e auditivas decorrentes da presen&#231;a de melan&#243;citos na &#250;vea e na c&#243;clea&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;94</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O desenvolvimento de vitiligo e halo nevus em pacientes com melanoma &#233; um fen&#244;meno bem descrito&#44; provavelmente em virtude da autoagress&#227;o aos melan&#243;citos induzida por ant&#237;genos tumorais&#46; Entretanto&#44; isso ocorre entre 10 e 25&#37; dos pacientes tratados com inibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> &#40;p&#46; ex&#46;&#44; nivolumabe&#44; pembrolizumabe&#41;&#44; uma nova classe de medica&#231;&#227;o para melanoma metast&#225;tico&#46; Essas les&#245;es cl&#237;nicas s&#227;o indistingu&#237;veis do vitiligo comum&#44; e o fen&#244;meno &#233; chamado de leucoderma ou vitiligo&#8208;<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#44; por&#233;m&#44; h&#225; d&#250;vida se sua origem decorreria da citotoxicidade direta aos melan&#243;citos ou do desenvolvimento de autoimunidade &#40;vitiligo&#41; em pacientes predispostos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a></p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> esquematiza as principais altera&#231;&#245;es da imunidade adaptativa envolvidas no vitiligo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O exato mecanismo pelo qual as terapias t&#243;picas com corticoides e inibidores de calcineurina interferem na patog&#234;nese da doen&#231;a ainda n&#227;o foi completamente elucidado&#44; mas acredita&#8208;se que reduzam o infiltrado linfocit&#225;rio e a express&#227;o de TNF&#8208;&#945;&#46; Em les&#245;es induzidas por trauma &#40;K&#246;bner&#41;&#44; o tratamento com corticoide t&#243;pico e tacrolimus reduziram o infiltrado inflamat&#243;rio subjacente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a></p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fototerapia&#44; al&#233;m de estabilizar o equil&#237;brio <span class="elsevierStyleItalic">redox</span>&#44; age suprimindo a resposta inflamat&#243;ria e promovendo a apoptose de c&#233;lulas&#8208;T&#44; a diminui&#231;&#227;o de citocinas inflamat&#243;rias&#44; o aumento de IL10 &#40;com indu&#231;&#227;o de c&#233;lulas Tregs&#41;&#44; a redu&#231;&#227;o da express&#227;o de JAK1 e a deple&#231;&#227;o de c&#233;lulas de Langerhans da epiderme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a></p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Vitiligo induzido por agentes qu&#237;micos</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O vitiligo induzido por produtos qu&#237;micos&#44; tamb&#233;m chamado leucoderma&#44; foi descrito especialmente em trabalhadores da ind&#250;stria da borracha&#44; que t&#234;m contato com derivados fen&#243;licos&#46; O agente primeiramente identificado foi o monobenzil &#233;ter de hidroquinona &#40;monobenzona&#41;&#44; que induz a morte celular sem ativa&#231;&#227;o da cascata da caspase ou fragmenta&#231;&#227;o do DNA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a></p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro composto fen&#243;lico usado em clareadores cut&#226;neos foi respons&#225;vel por um surto de leucoderma no Jap&#227;o&#46; O rododendrol promove citotoxicidade via um mecanismo dependente da tirosinase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a></p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tinturas de cabelos tamb&#233;m foram implicadas no aparecimento de leucoderma&#59; um dos principais suspeitos &#233; a parafenilenodiamina&#46; Todavia&#44; o mecanismo causal pelo qual derivados do benzeno causam despigmenta&#231;&#227;o ainda n&#227;o foi elucidado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a></p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Leucodermas qu&#237;micos&#44; por&#233;m&#44; n&#227;o compartilham as altera&#231;&#245;es de autoimunidade &#40;p&#46; ex&#46;&#44; anticorpo anti&#8208;TYRP1&#41;&#44; como ocorre no vitiligo&#44; apesar de promoverem dano direto aos melan&#243;citos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Teoria neural</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A teoria neural do vitiligo baseia&#8208;se na observa&#231;&#227;o cl&#237;nica da forma de distribui&#231;&#227;o das les&#245;es&#58; sobre derm&#225;tomos no tipo segmentar&#44; e sim&#233;trica no vitiligo n&#227;o segmentar&#44; aludindo &#224; influ&#234;ncia neuroimunol&#243;gica no vitiligo&#46; H&#225; ainda casos aned&#243;ticos de surgimento de vitiligo em &#225;reas delimitadas ap&#243;s les&#227;o neural&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a> Finalmente&#44; o estresse psicol&#243;gico extremo &#233; um fator classicamente associado ao desenvolvimento de vitiligo e de outras doen&#231;as autoimunes&#44; embora o mecanismo fisiopatol&#243;gico implicado nesse contexto n&#227;o esteja completamente elucidado&#44; se dependente da mudan&#231;a no estado oxidativo&#44; da modifica&#231;&#227;o do sistema de toler&#226;ncia imune ou da participa&#231;&#227;o de neurocininas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a></p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No vitiligo&#44; o neuropept&#237;deo Y encontra&#8208;se aumentado na pele lesional e na &#225;rea perilesional&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a> J&#225; a subst&#226;ncia P apresenta&#8208;se aumentada na pele do vitiligo est&#225;vel quando comparado &#224; doen&#231;a inst&#225;vel&#44; sugerindo associa&#231;&#227;o com a estabilidade do vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a></p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estresse f&#237;sico ou psicol&#243;gico extremo aumenta a s&#237;ntese de catecolaminas e demanda a ativa&#231;&#227;o do eixo hipot&#225;lamo&#8208;hip&#243;fise&#8208;adrenal&#44; que interfere na regula&#231;&#227;o do sistema imune&#46; Na fase aguda do estresse h&#225; neutrofilia e aumento das c&#233;lulas NK no plasma&#44; al&#233;m do desbalan&#231;o das citocinas proinflamat&#243;rias&#44; com aumento da IL6 em decorr&#234;ncia da secre&#231;&#227;o de cortisol e de catecolaminas&#44; modulando a resposta imune e o desenvolvimento de doen&#231;as autoimunes e autoinflamat&#243;rias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Terapias emergentes</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As tr&#234;s classes terap&#234;uticas emergentes do vitiligo que est&#227;o em estado mais adiantado de desenvolvimento e que s&#227;o associadas &#224;s vias patog&#234;nicas mais importantes s&#227;o os inibidores de tirosina quinases &#40;p&#46; ex&#46;&#44; JAK1&#44; JAK2&#44; JAK3&#44; TYK2&#41;&#44; anti&#8208;IL15 e HSP70 mutante&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;88&#44;107</span></a> A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a> apresenta os medicamentos emergentes&#44; de acordo com seu alvo fisiopatol&#243;gico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclus&#227;o e pesquisas futuras</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A compreens&#227;o da patog&#234;nese do vitiligo evolui em paralelo ao conhecimento da regula&#231;&#227;o gen&#233;tica dos fen&#244;menos ligados ao EO e &#224; resposta imune cut&#226;nea&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O controle epigen&#233;tico da express&#227;o de genes ligados a esses fen&#244;menos pode ser um integrador desses processos&#44; j&#225; que fatores ambientais&#44; diet&#233;ticos&#44; padr&#245;es de resposta comportamental ao estresse e da crescente exposi&#231;&#227;o a compostos industrializados s&#227;o intensamente presentes na vida moderna&#44; principalmente a polui&#231;&#227;o do ar e compostos arom&#225;ticos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">108&#44;109</span></a></p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A regula&#231;&#227;o das vias relacionadas &#224;s ves&#237;culas de transporte &#40;exossomos&#41; entre ceratin&#243;citos&#44; melan&#243;citos e as c&#233;lulas inflamat&#243;rias constitui outro fator que deve elucidar a intera&#231;&#227;o entre o processo de dano celular&#44; melanog&#234;nese e resposta imune no vitiligo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a></p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O papel da disbiose intestinal na modula&#231;&#227;o da inflama&#231;&#227;o&#44; EO e autoimunidade pode revelar perfis de suscetibilidade e express&#227;o cl&#237;nica do vitiligo&#44; j&#225; que maior permeabilidade intestinal favorece a ativa&#231;&#227;o da imunidade inata e promove est&#237;mulo inflamat&#243;rio sist&#234;mico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1115"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a></p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por fim&#44; a import&#226;ncia da hipovitaminose D&#44; uma epidemia moderna&#44; na regula&#231;&#227;o da resposta imune&#44; assim como o efeito de sua suplementa&#231;&#227;o como coadjuvante ao tratamento&#44; precisam ser explorados&#44; uma vez que pacientes com vitiligo apresentam n&#237;veis de vitamina D mais baixos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a></p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em conclus&#227;o&#44; a patog&#234;nese do vitiligo resulta de uma intera&#231;&#227;o de elementos &#40;multifatorial&#41; que pondera uma base de suscetibilidade gen&#233;tica sobre a qual incidem fatores ambientais&#44; EO&#44; fatores psicol&#243;gicos e padr&#245;es de resposta autoimune&#46; A integra&#231;&#227;o dessas teorias &#233; o principal desafio na constru&#231;&#227;o de modelos fisiopatol&#243;gicos&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Suporte financeiro</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Helena Zenedin Marchioro&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caio C&#233;sar Silva de Castro&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vinicius Medeiros Fava&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paula Hitomi Sakiyama&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gerson Dellatorre&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#233;lio Amante Miot&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflito de interesses</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caio C&#233;sar Silva de Castro&#58; Advisory Board &#8211; Abbvie&#44; Sun Pharma e Ach&#233;&#46; H&#233;lio Amante Miot&#58; Advisory Board &#8211; L&#769;Or&#233;al&#59; Merz&#46;</p></span></span>"
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          "pt" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representa&#231;&#227;o das altera&#231;&#245;es relacionadas com a imunidade adaptativa no vitiligo&#46; Os melan&#243;citos afetados pelo estresse oxidativo &#40;EO&#41; provocam a ativa&#231;&#227;o da imunidade inata por meio da secre&#231;&#227;o de exossomos&#44; que cont&#234;m padr&#245;es moleculares associados a danos &#40;DAMPs&#41;&#44; especialmente a <span class="elsevierStyleItalic">heat shock protein</span> 70 &#40;HSP70&#41;&#46; A HSP70 estimula a secre&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#945; pelas c&#233;lulas dendr&#237;ticas na fase inicial da progress&#227;o da doen&#231;a&#44; que induz a produ&#231;&#227;o das quimiocinas CXCL9 e CXCL10 pelos ceratin&#243;citos e o recrutamento de c&#233;lulas T com express&#227;o do receptor CXCR3&#46; CXCL10 apresenta a&#231;&#227;o efetora&#44; enquanto CXCL9 atua no recrutamento global de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> autorreativas&#46; C&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> efetoras s&#227;o respons&#225;veis pela destrui&#231;&#227;o dos melan&#243;citos mediante a produ&#231;&#227;o de interferon gama &#40;IFN&#8208;&#947;&#41;&#44; libera&#231;&#227;o de granzimas e perforinas&#44; facilitada pela disfun&#231;&#227;o de c&#233;lulas T regulat&#243;rias &#40;Treg&#41;&#46; As c&#233;lulas T residentes de mem&#243;ria &#40;TRM&#41; CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> se desenvolvem ap&#243;s o in&#237;cio da resposta imune mediada por c&#233;lulas T e est&#227;o implicadas na manuten&#231;&#227;o da doen&#231;a&#44; sendo retidas no tecido em virtude da transapresenta&#231;&#227;o de IL15 pelos ceratin&#243;citos&#46; Fonte&#58; os autores&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gene&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Express&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">NLRP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">XBP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PDGFRA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IKZF4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FOXP3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">DDR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HLA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Risco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HLA&#8208;A&#42;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8593;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HLA&#8208;Aw&#42;31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HLA&#8208;A&#42;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8593;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HLA&#8208;A&#42;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HLA&#8208;A&#42;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8595;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HLA&#8208;Aw&#42;19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HLA&#8208;DR4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Doen&#231;a autoimune ou autoinflamat&#243;ria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Artrite reumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dermatite at&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dermatomiosite&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Diabetes <span class="elsevierStyleItalic">mellitus</span> tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Doen&#231;a de Addison&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Doen&#231;a de Crohn&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Doen&#231;a de Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Esclerodermia sist&#234;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Esclerose m&#250;ltipla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">L&#250;pus eritematoso sist&#234;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Psor&#237;ase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Sj&#246;gren&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tireoidite de Hashimoto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Classe&#47;F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alvo terap&#234;utico&#47;mecanismo de a&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prote&#237;na HSP70 mutante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibi&#231;&#227;o da imunidade inata &#8208; redu&#231;&#227;o da ativa&#231;&#227;o de c&#233;lulas dendr&#237;ticas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Imunidade adaptativa &#8208; altera&#231;&#227;o na sinaliza&#231;&#227;o de citocinas&#47;quimiocinas &#40;IFNy&#44; CXCL10&#44; IL15&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Biol&#243;gicos anti&#8208;IL15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Imunidade adaptativa &#8208; bloqueio da sinaliza&#231;&#227;o de IL15</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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Informação do artigo

ISSN: 26662752
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.abdp.2022.05.010

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	112	46	158
2024 Outubro	735	155	890
2024 Setembro	910	205	1115
2024 Agosto	812	179	991
2024 Julho	651	155	806
2024 Junho	727	119	846
2024 Maio	636	162	798
2024 Abril	800	158	958
2024 Mar�o	677	146	823
2024 Fevereiro	669	160	829
2024 Janeiro	503	105	608
2023 Dezembro	582	110	692
2023 Novembro	877	179	1056
2023 Outubro	792	142	934
2023 Setembro	980	181	1161
2023 Agosto	800	152	952
2023 Julho	530	103	633
2023 Junho	591	151	742
2023 Maio	622	109	731
2023 Abril	413	72	485
2023 Mar�o	392	124	516
2023 Fevereiro	257	87	344
2023 Janeiro	195	96	291
2022 Dezembro	179	65	244
2022 Novembro	344	114	458
2022 Outubro	279	130	409
2022 Setembro	320	144	464
2022 Agosto	288	190	478
2022 Julho	98	105	203
2022 Junho	11	18	29

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