Avaliação das vias de atuação do tacrolimus em pomada na prevenção de cicatrizes hipertróficas no modelo de orelhas de coelhos | Anais Brasileiros de Dermatologia (Portuguese)

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(A), Ferida tratada com tacrolimus 0,03%, evidenciando marcação fraca (20×). (B), Ferida controle evidenciando marcação forte (20×)." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroduçãoO mecanismo de cicatrização, independente do agente causal, é sistêmico e dinâmico, e depende das condições do indivíduo envolvido. Caracteriza‐se por um processo de reorganização e reconstituição tecidual, proveniente da interação de eventos bioquímicos, moleculares e celulares.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">1</a> Quando um agente causal, injúria, acarreta uma lesão tecidual e expõe componentes da matriz extracelular em contato com elementos sanguíneos, desencadeia todo o processo denominado de cicatrização, culminando na atração de células inflamatórias para o local do comprometimento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">2</a>A presença de mucina na substância amorfa de uma cicatriz geralmente se associa à má qualidade da mesma. Queloides podem apresentar quantidade significativa de mucina; já em cicatrizes hipertróficas, muitas vezes tal substância não é observada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">3</a>O tacrolimus é um imunossupressor, inicialmente sintetizado para uso sistêmico na prevenção de rejeição em transplante de órgãos sólidos, que atua ligando‐se à calmodulina e inibindo a síntese de calcineurina nos linfócitos, basófilos, células dendríticas e eosinófilos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">4,5</a> Dessa maneira, inibe a transcrição de algumas citocinas inflamatórias, como IL‐2, IL‐3, IL‐4, TNF‐alfa, e a ativação de linfócitos T, reduz a população de células dendríticas, que são apresentadoras de antígenos e podem desencadear resposta inflamatória alérgica, reduz mediadores de mastócitos e basófilos (histamina), reduz prurido pela diminuição na produção de substância P e fator de crescimento neuronal.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">5,6</a> Apresenta menor absorção cutânea se comparado aos glicocorticoides, o que aumenta sua segurança de uso, em decorrência do menor potencial de efeitos adversos sistêmicos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">7,8</a>Estudo utilizado por via tópica, nas cicatrizes inestéticas, promoveria a apoptose e supressão da atividade de fibroblastos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">6</a>MétodosO estudo foi realizado de acordo com U.K. Animals (Scientific Procedures) Act, 1986, National Institutes of Health guide for the care and use of Laboratory animals (1978) e Código Brasileiro de Experimentaçao Animal (1988), e foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais da Universidade Federal de Minas Gerais, protocolo n°74/2016.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">9–11</a>Foram utilizados 22 coelhos machos (Oryctolagus cuniculus), da raça Nova Zelândia brancos, de aproximadamente 2 meses de idade, identificados por números. Os animais foram submetidos à excisão de dois fragmentos de 1cm, na superfície ventral de cada orelha, separados 4cm entre si, até a cartilagem, envolvendo o pericôndrio. A orelha direita dos animais recebeu o tacrolimus: 0,1% em pomada na ferida superior e 0,03% em pomada na ferida inferior, aplicados duas vezes ao dia. A orelha esquerda, controle, recebeu a vaselina na mesma posologia do medicamento estudado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>No trigésimo dia pós‐operatório, as feridas foram excisadas e preparadas para análise histopatológica em lâminas corados por hematoxilina e eosina, alcian blue, tricrômico de Gomori e Verhoeff, e preparadas para análise imuno‐histoquímica, com os anticorpos actina de músculo liso, TGF‐β e VEGF. Foram avaliadas algumas variáveis (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tabelas 1 e 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Lâminas coradas para hematoxilina e eosina foram enviadas para análise de imagens por microscopia por geração de segundo harmônico e microscopia de fluorescência por geração de dois fótons, para análise de fibras colágenas, a partir de duas áreas quadradas de 500μm, aleatoriamente determinadas.O programa PyFibre foi utilizado para realizar análises de imagens e cálculos a fim de gerar algumas métricas acerca das fibras colágenas:Anisotropia global (0‐1): Quando as fibras estão distribuídas aleatoriamente, o valor da anisotropia é igual a 0; quando as fibras estão orientadas na mesma direção, o valor da anisotropia é igual a 1.Medida de ondulação das fibras (0‐1): Quanto mais ondulada é a fibra, mais próximo de 0 é o valorLinearidade dos segmentos de fibras (0‐1): Fibra completamente circular igual a 0; fibra completamente linear igual a 1.Densidade de fibras e células: intensidade da imagem pela área da imagem, tanto para fibras quanto para células.Em todos os testes foi utilizado um nível de significância de 5%, portanto diferenças são significativas considerando p ≤ 0,05. O software utilizado para as análises foi o SPSS for Windows, versão 20 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).ResultadosNenhum animal envolvido no experimento apresentou alterações na pele à ectoscopia ao longo do experimento. Apresentaram boas condições gerais e a recuperação da intervenção cirúrgica foi favorável e espontânea, em ambiente controlado. Dois coelhos morreram na indução anestésica. Os demais animais sobreviveram aos 30 dias de experimento.As análises microscópicas foram realizadas sem perdas de fragmentos das feridas e as lâminas foram analisadas em microscópio de luz com aumentos de 20× e 40×. Classificações foram realizadas de acordo com a padronização proposta. Considerando as variáveis para colágeno (anisotropia e densidade de fibras), o grupo que utilizou dosagem superior do tacrolimus apresentou média significativamente menor que o grupo que utilizou a dosagem inferior (p = 0,036 e p = 0,027). Feridas tratadas com tacrolimus em sua maior concentração apresentaram maior proporção de marcação fraca para actina de músculo liso e menor percentual de marcação se comparadas ao seu controle (p = 0,005 e p = 0,034). As feridas nas quais foi utilizado o tacrolimus 0,1% apresentam maior proporção de ausência de mucina (p = 0,029), intensidade de marcação fraca, fibras finas e organizadas para tricrômico de Gomori (p = 0,047, p = 0,025 e p = 0,004), intensidade de marcação forte e fibras organizadas para Verhoeff (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) (p < 0,001 e p < 0,001) se comparadas aos controles. Maior proporção de ausência de mucina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>) (p = 0,002) e intensidade de marcação mais forte para Verhoeff (p < 0,001) foram observadas nas feridas tratadas com o medicamento na concentração 0,03% se comparadas ao controle.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>As feridas tratadas com o tacrolimus 0,03% apresentam maior proporção de marcação fraca para actina de músculo liso se comparadas ao controle (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>) (p = 0,026). As feridas tratadas com tacrolimusa 0,1% apresentaram maior proporção de intensidade de marcação forte e fibras organizadas para Verhoeff se comparadas às feridas tratadas com a medicação a 0,03% (p = 0,040 e p = 0,027).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>DiscussãoO tacrolimus em pomada não é um medicamento formalmente indicado para tratamento de cicatrizes queloidianas e hipertróficas, em razão da quantidade insuficiente de estudos com esse propósito.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">12</a>As cicatrizes inestéticas geralmente se apresentam um mês após a injúria causadora, e as alterações histológicas, como neovascularização, deposição aumentada de colágeno e fibroblastos, ocorrem na derme, gerando um processo inflamatório crônico, principalmente na derme reticular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">13</a> Injúrias epidérmicas, superficiais, dificilmente culminam em cicatrizes inestéticas, e tais cicatrizes são mais observadas em áreas mais expostas e que sofrem mais tensão.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">14</a>A amostragem foi calculada com base em estudos já publicados, usando o mesmo modelo experimental e levando em conta uma perda de 25%, que é a prevista para tal modelo. Por terem sido adotadas medidas baseadas nas normas e leis de proteção em experimentação animal justifica a perda observada no presente estudo ter sido inferior a 10%.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">15</a>Em 2007, Mustoe sugeriu o modelo para reprodução de cicatrizes hipertróficas no dorso de orelhas de coelhos e um período de seguimento e observação de aproximadamente 30 dias, período esse adotado em outros experimentos, baseado na premissa de que cicatrizes inestéticas se manifestam, geralmente, um mês após a agressão.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">16–19</a> Tal modelo vem sendo utilizado desde então, inclusive para estudo do tacrolimus, mas em formulação intradérmica injetável, com resultados positivos em cicatrizes inestéticas, o que, acrescido à facilidade de acesso e custo da medicação em pomada nas concentrações 0,1% e 0,03%, impulsionou o presente estudo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">15</a>A utilização do tacrolimus culminou em cicatrizes com maior proporção de fibras de colágeno mais finas e organizadas pela coloração de tricrômico de Gomori. As feridas tratadas com tacrolimus 0,1% apresentaram menor valor médio de densidade de fibras colágenas (p = 0,027) e de anisotropia dessas fibras (p = 0,036), se comparadas às tratadas com o tacrolimus 0,03%, o que indica que as fibras colágenas, além de menos densas, estão distribuídas de forma menos paralela nas feridas tratadas com tacrolimus 0,1%. O uso do tacrolimus a 0,1% acarretou maior proporção de marcação fraca para tricrômico de Gomori, com fibras mais finas e organizadas, se comparado ao controle, o em concordância com os achados da microscopia por geração de segundo harmônico e microscopia de fluorescência por geração de dois fótons. Tais resultados estão de acordo com a literatura, pois em cicatrizes inestéticas as fibras de colágeno se dispõem de forma mais paralela se comparadas à pele normal; os feixes de colágeno são mais grossos, espaçados e os fibroblastos produzem colágeno de maneira excessiva, principalmente colágeno tipo III.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">20</a> O queloide apresenta uma grande quantidade de colágeno desorganizado e mucopolissacarídeos na matriz extracelular. Na cicatriz hipertrófica, o colágeno se deposita mais nas camadas superficiais da derme reticular; no queloide, o colágeno se estende por toda a derme reticular.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">21,22</a>Quando analisados os resultados da imuno‐histoquímica, as feridas da orelha direita, independente da concentração do medicamento, apresentaram maior proporção de marcação fraca para actina de músculo liso e ausente para TGF‐β, (p < 0,001 e p = 0,030, respectivamente) e menor percentual da lâmina marcada para actina de músculo liso (p = 0,008). As feridas tratadas com o tacrolimus 0,1% e 0,03% também apresentaram maior proporção de marcação fraca para actina de músculo liso, quando comparadas aos respectivos controles (p = 0,005 e p = 0,026), e as tratadas com o medicamento em sua maior concentração apresentaram menor percentual da lâmina marcada para actina de músculo liso se comparadas ao seu controle (p = 0,034) – ou seja, o uso da medicação estudada, em ambas as concentrações, provavelmente causou supressão da expressão de TGF‐β e, consequentemente, da actina de músculo liso. Tais achados se justificam pelo fato de cicatrizes hipertróficas e queloidianas apresentarem um desequilíbrio na liberação de fatores de crescimento locais como o TGF‐β, que estimula a produção de matriz extracelular e tem ação fibrogênica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">23–25</a>Os TGF‐β 1 e 2 estimulam o aparecimento de miofibroblastos ricos em alfa actina de músculo liso e exercem um estímulo poderoso à síntese da alfa actina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">26</a> Os miofibroblastos desempenham uma atividade importante na organogênese, reparo, inflamação e fibrose, por meio da secreção de citocinas inﬂamatórias, quimiocinas, fatores de crescimento e mediadores inflamatórios. Quando presentes em feridas cicatriciais, os miofibroblastos expressam o fenótipo de músculo liso apenas temporariamente. Esse fenótipo persiste em cicatrizes inestéticas, assim como em doenças fibrocontrteis e condições proliferativas neoplásicas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">27</a>Fibroblastos presentes em cicatrizes inestéticas apresentam sensibilidade aumentada e prejuízo na retroalimentação negativa em relação ao TGF‐β, acarretando maior deposição de colágeno.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">28,29</a> O uso do medicamento em sua menor concentração resultou em feridas com maior proporção de marcação forte para VEGF, se comparado ao emprego da substância em sua maior concentração; no entanto, não houve diferença entre grupos controle e tratamento.A citocina em questão é produzida por fibroblastos e tem sua síntese aumentada no queloide.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">30</a> Estudo que utilizou o mesmo modelo de orelhas de coelhos evidenciou que atuar sobre a angiogênese de maneira preventiva em relação a excessos é efetivo para evitar cicatrizes inestéticas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">31</a> Disfunção endotelial, com consequente aumento da permeabilidade vascular e acúmulo de células inflamatórias e fatores inflamatórios na área da injúria, promovendo um aumento de atividade dos fibroblastos, favorecem o surgimento de cicatrizes inestéticas.A angiogênese é estimulada quando se tem tensão na cicatriz. Fatores sistêmicos que promovem vasodilatação predispõem a cicatrizes desfavoráveis, e sabe‐se que várias terapias para cicatrizes patológicas se baseiam em supressão de vasos sanguíneos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">32</a> Os níveis de VEGF são mais elevados em injúrias mais profundas se comparadas às mais rasas e à pele normal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">33</a> Com base no exposto, a medicação em sua maior concentração obteve feridas com menor expressão de VEGF, apesar de estudo anterior com o medicamento ter evidenciando maior concentração de capilares nas feridas tratadas com essa concentração do medicamento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">15</a>Evidências mostram que capilares formados na fase da angiogênese são essenciais para a regeneração tecidual, mas uma exacerbação em tal fase se associa a cicatrizes fibróticas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">34,35</a> O mais provável é que o maior número de capilares nas feridas tratadas com o tacrolimus a 0,1% não representassem angiogênese exacerbada, mas apenas variações no limite da normalidade.A mucina é pouco vista em cicatrizes hipertróficas, mas muitas vezes é abundante na matriz extracelular de cicatrizes queloideanas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">6</a> A substância, independente da concentração utilizada, mostrou cicatrizes com maior proporção de ausência de marcação para mucina se comparada ao controle (p = 0,001), assim como as duas concentrações, quando analisadas isoladamente, também evidenciaram maior proporção de ausência de marcação para a mucina se comparadas aos respectivos controles (p = 0,029 e p = 0,002), achados que estão de acordo com a literatura, corroborando com a hipótese de que o medicamento atua na constituição da matriz extracelular visando à prevenção das cicatrizes inestéticas.O uso do tacrolimus, independente da concentração, mostrou acarretar maior proporção de marcação forte para Verhoeff e maior proporção de fibras elásticas mais organizadas nas cicatrizes (p < 0,001 e p < 0,001). O mesmo pode ser observado ao se analisar o emprego do tacrolimus em sua maior concentração comparado ao seu controle (p < 0,001). Já a utilização da substância em sua menor concentração apresentou feridas com maior proporção de marcação forte para Verhoeff sem alteração na organização das fibras, se comparada ao seu controle (p < 0,001) – ou seja, a utilização da substância aumentou a densidade de fibras elásticas, mas atuou sobre a organização das mesmas apenas em sua maior concentração.Os achados descritos podem ser justificados pelo fato de as fibras elásticas, quando presentes, densas e bem distribuídas, conferirem qualidade à cicatriz e, em muitos casos, mostram‐se ausentes em queloides e presentes, mas em menor quantidade, em cicatrizes hipertróficas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">3</a> Assim, as duas concentrações da substância estudada têm um efeito favorável sobre as fibras elásticas na cicatrização, ainda que, ao se comparar as feridas tratadas com o tacrolimus 0,1% às tratadas com o tacrolimus 0,03%, tenha havido maior proporção de marcação forte e fibras organizadas na coloração de Verhoeff nas primeiras (p = 0,040 e p = 0,027) – ou seja, a substância em sua maior concentração contribuiria mais para a qualidade das fibras elásticas nas cicatrizes.Uma maior proporção de distribuição do processo cicatricial nas camadas mais superficiais da pele foi observada nas feridas tratadas com o tacrolimus a 0,03% se comparadas a seu controle (p = 0,007); no entanto, essa diferença ocorreu em função do grupo controle. As cicatrizes inestéticas apresentam a maioria de suas alterações histológicas, composição da matriz extracelular e processo inflamatório localizada nas camadas mais profundas da derme.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">13,36–39</a> As incisões feitas no experimento em questão foram todas de mesma dimensão e atingindo uma mesma profundidade, tendo assim um mesmo potencial de cicatrização.ConclusõesO tacrolimus atuou na via do TGF‐β e actina de músculo liso, reduzindo a expressão de ambos nas feridas tratadas. Melhorou a qualidade das cicatrizes a partir da melhora da composição da matriz extracelular, com redução da mucina e ganho na qualidade das fibras colágenas, que se mostraram mais finas e organizadas, e das fibras elásticas, mais densas e organizadas. A concentração de 0,1% mostrou‐se mais efetiva na supressão da actina de músculo liso, resultando em feridas com colágeno menos denso, mais organizado e com fibras mais finas, assim como fibras elásticas mais organizadas. A medicação a 0,03% apresentou cicatrizes com processo inflamatório mais superficialmente distribuído.O uso do tacrolimus em pomada na prevenção de cicatrizes hipertróficas mostrou ser uma opção promissora, em modelo experimental. Visto não haver efeitos adversos sistêmicos ou locais observados em nenhuma das duas concentrações utilizadas da medicação, e por haver benefícios comprovados, o próximo passo seria estudo em humanos.Suporte financeiroNenhum.Contribuição dos autoresMariana Campos Souza Menezes: Realização do experimento; desenvolvimento da estrutura da pesquisa; análise dos dados; escrita da pesquisa.Marcelo Buzelin: Realização da imunohistoquímica e desenvolvimento da estrutura da pesquisa.Cristiana Buzelin Nunes: Desenvolvimento da estrutura da pesquisa; revisão da escrita e análise de dados.Luiz Ronaldo Alberti: Desenvolvimento da estrutura da pesquisa; revisão da escrita e Análise de dados.Conflito de interessesNenhum." 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ObjetivosAvaliar as vias de atuação, do ponto de vista histopatológico e no controle de citocinas, do tacrolimus pomada, na prevenção de cicatrizes hipertróficas. MétodosVinte e dois coelhos foram submetidos à excisão de dois fragmentos de 1cm, em cada orelha, incluindo o pericôndrio. A orelha direita recebeu tacrolimus 0,1% na ferida superior e 0,03% na inferior, em pomada, aplicados duas vezes ao dia. A orelha esquerda, controle, recebeu vaselina na mesma posologia. Após 30 dias, foram avaliadas as fibras colágenas nas cicatrizes, realizadas colorações especiais e imuno‐histoquímica para actina, TGF‐β e VEGF. ResultadosFeridas tratadas com tacrolimus 0,1% apresentaram marcação fraca e menor percentual de marcação para actina de músculo liso, maior proporção de ausência de mucina, coloração fraca, fibras finas e organizadas na coloração pelo tricrômico de Gomori, coloração forte e fibras organizadas na coloração pelo método de Verhoeff, se comparadas ao controle. As feridas tratadas com tacrolimus 0,03% apresentaram marcação fraca para actina de músculo liso, maior proporção de ausência de mucina, coloração forte pelo Verhoeff, se comparadas ao controle. Limitações do estudoAnálise realizada por patologista único. Microscopia por geração de segundo harmônico realizada em duas áreas amostrais da cicatriz. ConclusõesAmbas as concentrações do medicamento se mostraram eficazes na supressão do TGF‐β e actina de músculo liso, redução de mucina, melhora da qualidade das fibras colágenas, densidade das fibras elásticas, mas apenas a maior concentração teve efeito na organização das fibras elásticas." 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An Bras Dermatol. 2021;96:429–35." ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "Trabalho realizado no Biotério da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil." ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1203 "Ancho" => 2091 "Tamanyo" => 140704 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Feridas em que foram aplicados vaselina e tacrolimus em pomada a 0,1% e 0,03%." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 936 "Ancho" => 905 "Tamanyo" => 264501 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "(A), Ferida tratada com tacrolimus 0,1% evidenciando marcação forte e fibras elásticas organizadas (Verhoeff, 20×). 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\t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alcian blue \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Verhoeff \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tricrômico de Gomori \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intensidade da coloração</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 – Ausente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 – Fraca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 – Fraca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 – Fraca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 – Média \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 – Forte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 – Forte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 – Forte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Orientação das fibras</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 – Organizadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 – Organizadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 – Desorganizadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 – Desorganizadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Espessura das fibras</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 – Finas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 – Espessas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2658501.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Avaliação microscópica das feridas, colorações especiais – critérios utilizados" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" 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músculo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VEGF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TGF‐β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Percentual da ferida corada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0%‐100% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0%‐100% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0%‐100% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intensidade da coloração \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 – Fraca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 – Ausente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 – Ausente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 – Média \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 – Fraca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 – Fraca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 – Forte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 – Média \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 – Forte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 – Forte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 – Forte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2658500.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Avaliação imuno‐histoquímica das feridas – critérios utilizados" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:39 [ 0 => array:3 [ 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Artigo original

Avaliação das vias de atuação do tacrolimus em pomada na prevenção de cicatrizes hipertróficas no modelo de orelhas de coelhos

Mariana Campos Souza Menezesa,

Autor para correspondência

marianacamposmn@gmail.com

Autor para correspondência.

, Marcelo Buzelina, Cristiana Buzelin Nunesb,c,d, Luiz Ronaldo Albertia,e

a Instituto de Ensino e Pesquisa, Santa Casa de Belo Horizonte, Belo Horizonte, MG, Brasil

b Departamento de Anatomia Patológica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil

c Instituto de Ciências Biológicas e Saúde, Curso de Medicina, Centro Universitário de Belo Horizonte, Belo Horizonte, MG, Brasil

d Serviço de Patologia, Instituto Moacyr Junqueira, Belo Horizonte, MG, Brasil

e Departamento de Cirurgia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil

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m&#225; qualidade da mesma&#46; Queloides podem apresentar quantidade significativa de mucina&#59; j&#225; em cicatrizes hipertr&#243;ficas&#44; muitas vezes tal subst&#226;ncia n&#227;o &#233; observada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tacrolimus &#233; um imunossupressor&#44; inicialmente sintetizado para uso sist&#234;mico na preven&#231;&#227;o de rejei&#231;&#227;o em transplante de &#243;rg&#227;os s&#243;lidos&#44; que atua ligando&#8208;se &#224; calmodulina e inibindo a s&#237;ntese de calcineurina nos linf&#243;citos&#44; bas&#243;filos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas e eosin&#243;filos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> Dessa maneira&#44; inibe a transcri&#231;&#227;o de algumas citocinas inflamat&#243;rias&#44; como IL&#8208;2&#44; IL&#8208;3&#44; IL&#8208;4&#44; TNF&#8208;alfa&#44; e a ativa&#231;&#227;o de linf&#243;citos T&#44; reduz a popula&#231;&#227;o de c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; que s&#227;o apresentadoras de ant&#237;genos e podem desencadear resposta inflamat&#243;ria al&#233;rgica&#44; reduz mediadores de mast&#243;citos e bas&#243;filos &#40;histamina&#41;&#44; reduz prurido pela diminui&#231;&#227;o na produ&#231;&#227;o de subst&#226;ncia P e fator de crescimento neuronal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> Apresenta menor absor&#231;&#227;o cut&#226;nea se comparado aos glicocorticoides&#44; o que aumenta sua seguran&#231;a de uso&#44; em decorr&#234;ncia do menor potencial de efeitos adversos sist&#234;micos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudo utilizado por via t&#243;pica&#44; nas cicatrizes inest&#233;ticas&#44; promoveria a apoptose e supress&#227;o da atividade de fibroblastos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">M&#233;todos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo foi realizado de acordo com U&#46;K&#46; Animals &#40;Scientific Procedures&#41; Act&#44; 1986&#44; National Institutes of Health guide for the care and use of Laboratory animals &#40;1978&#41; e C&#243;digo Brasileiro de Experimenta&#231;ao Animal &#40;1988&#41;&#44; e foi aprovado pela Comiss&#227;o de &#201;tica no Uso de Animais da Universidade Federal de Minas Gerais&#44; protocolo n&#176;74&#47;2016&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram utilizados 22 coelhos machos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Oryctolagus cuniculus</span>&#41;&#44; da ra&#231;a Nova Zel&#226;ndia brancos&#44; de aproximadamente 2 meses de idade&#44; identificados por n&#250;meros&#46; Os animais foram submetidos &#224; excis&#227;o de dois fragmentos de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; na superf&#237;cie ventral de cada orelha&#44; separados 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm entre si&#44; at&#233; a cartilagem&#44; envolvendo o peric&#244;ndrio&#46; A orelha direita dos animais recebeu o tacrolimus&#58; 0&#44;1&#37; em pomada na ferida superior e 0&#44;03&#37; em pomada na ferida inferior&#44; aplicados duas vezes ao dia&#46; A orelha esquerda&#44; controle&#44; recebeu a vaselina na mesma posologia do medicamento estudado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No trig&#233;simo dia p&#243;s&#8208;operat&#243;rio&#44; as feridas foram excisadas e preparadas para an&#225;lise histopatol&#243;gica em l&#226;minas corados por hematoxilina e eosina&#44; <span class="elsevierStyleItalic">alcian blue</span>&#44; tricr&#244;mico de Gomori e Verhoeff&#44; e preparadas para an&#225;lise imuno&#8208;histoqu&#237;mica&#44; com os anticorpos actina de m&#250;sculo liso&#44; TGF&#8208;&#946; e VEGF&#46; Foram avaliadas algumas vari&#225;veis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tabelas 1 e 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">L&#226;minas coradas para hematoxilina e eosina foram enviadas para an&#225;lise de imagens por microscopia por gera&#231;&#227;o de segundo harm&#244;nico e microscopia de fluoresc&#234;ncia por gera&#231;&#227;o de dois f&#243;tons&#44; para an&#225;lise de fibras col&#225;genas&#44; a partir de duas &#225;reas quadradas de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#44; aleatoriamente determinadas&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O programa PyFibre foi utilizado para realizar an&#225;lises de imagens e c&#225;lculos a fim de gerar algumas m&#233;tricas acerca das fibras col&#225;genas&#58;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anisotropia global &#40;0&#8208;1&#41;&#58; Quando as fibras est&#227;o distribu&#237;das aleatoriamente&#44; o valor da anisotropia &#233; igual a 0&#59; quando as fibras est&#227;o orientadas na mesma dire&#231;&#227;o&#44; o valor da anisotropia &#233; igual a 1&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Medida de ondula&#231;&#227;o das fibras &#40;0&#8208;1&#41;&#58; Quanto mais ondulada &#233; a fibra&#44; mais pr&#243;ximo de 0 &#233; o valor</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Linearidade dos segmentos de fibras &#40;0&#8208;1&#41;&#58; Fibra completamente circular igual a 0&#59; fibra completamente linear igual a 1&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Densidade de fibras e c&#233;lulas&#58; intensidade da imagem pela &#225;rea da imagem&#44; tanto para fibras quanto para c&#233;lulas&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em todos os testes foi utilizado um n&#237;vel de signific&#226;ncia de 5&#37;&#44; portanto diferen&#231;as s&#227;o significativas considerando p &#8804; 0&#44;05&#46; O software utilizado para as an&#225;lises foi o SPSS for Windows&#44; vers&#227;o 20 &#40;SPSS Inc&#46;&#44; Chicago&#44; IL&#44; EUA&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Resultados</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum animal envolvido no experimento apresentou altera&#231;&#245;es na pele &#224; ectoscopia ao longo do experimento&#46; Apresentaram boas condi&#231;&#245;es gerais e a recupera&#231;&#227;o da interven&#231;&#227;o cir&#250;rgica foi favor&#225;vel e espont&#226;nea&#44; em ambiente controlado&#46; Dois coelhos morreram na indu&#231;&#227;o anest&#233;sica&#46; Os demais animais sobreviveram aos 30 dias de experimento&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As an&#225;lises microsc&#243;picas foram realizadas sem perdas de fragmentos das feridas e as l&#226;minas foram analisadas em microsc&#243;pio de luz com aumentos de 20&#215; e 40&#215;&#46; Classifica&#231;&#245;es foram realizadas de acordo com a padroniza&#231;&#227;o proposta&#46; Considerando as vari&#225;veis para col&#225;geno &#40;anisotropia e densidade de fibras&#41;&#44; o grupo que utilizou dosagem superior do tacrolimus apresentou m&#233;dia significativamente menor que o grupo que utilizou a dosagem inferior &#40;p &#61; 0&#44;036 e p &#61; 0&#44;027&#41;&#46; Feridas tratadas com tacrolimus em sua maior concentra&#231;&#227;o apresentaram maior propor&#231;&#227;o de marca&#231;&#227;o fraca para actina de m&#250;sculo liso e menor percentual de marca&#231;&#227;o se comparadas ao seu controle &#40;p &#61; 0&#44;005 e p &#61; 0&#44;034&#41;&#46; As feridas nas quais foi utilizado o tacrolimus 0&#44;1&#37; apresentam maior propor&#231;&#227;o de aus&#234;ncia de mucina &#40;p &#61; 0&#44;029&#41;&#44; intensidade de marca&#231;&#227;o fraca&#44; fibras finas e organizadas para tricr&#244;mico de Gomori &#40;p &#61; 0&#44;047&#44; p &#61; 0&#44;025 e p &#61; 0&#44;004&#41;&#44; intensidade de marca&#231;&#227;o forte e fibras organizadas para Verhoeff &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; &#40;p &#60; 0&#44;001 e p &#60; 0&#44;001&#41; se comparadas aos controles&#46; Maior propor&#231;&#227;o de aus&#234;ncia de mucina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; &#40;p &#61; 0&#44;002&#41; e intensidade de marca&#231;&#227;o mais forte para Verhoeff &#40;p &#60; 0&#44;001&#41; foram observadas nas feridas tratadas com o medicamento na concentra&#231;&#227;o 0&#44;03&#37; se comparadas ao controle&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As feridas tratadas com o tacrolimus 0&#44;03&#37; apresentam maior propor&#231;&#227;o de marca&#231;&#227;o fraca para actina de m&#250;sculo liso se comparadas ao controle &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41; &#40;p &#61; 0&#44;026&#41;&#46; As feridas tratadas com tacrolimusa 0&#44;1&#37; apresentaram maior propor&#231;&#227;o de intensidade de marca&#231;&#227;o forte e fibras organizadas para Verhoeff se comparadas &#224;s feridas tratadas com a medica&#231;&#227;o a 0&#44;03&#37; &#40;p &#61; 0&#44;040 e p &#61; 0&#44;027&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Discuss&#227;o</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tacrolimus em pomada n&#227;o &#233; um medicamento formalmente indicado para tratamento de cicatrizes queloidianas e hipertr&#243;ficas&#44; em raz&#227;o da quantidade insuficiente de estudos com esse prop&#243;sito&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As cicatrizes inest&#233;ticas geralmente se apresentam um m&#234;s ap&#243;s a inj&#250;ria causadora&#44; e as altera&#231;&#245;es histol&#243;gicas&#44; como neovasculariza&#231;&#227;o&#44; deposi&#231;&#227;o aumentada de col&#225;geno e fibroblastos&#44; ocorrem na derme&#44; gerando um processo inflamat&#243;rio cr&#244;nico&#44; principalmente na derme reticular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Inj&#250;rias epid&#233;rmicas&#44; superficiais&#44; dificilmente culminam em cicatrizes inest&#233;ticas&#44; e tais cicatrizes s&#227;o mais observadas em &#225;reas mais expostas e que sofrem mais tens&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A amostragem foi calculada com base em estudos j&#225; publicados&#44; usando o mesmo modelo experimental e levando em conta uma perda de 25&#37;&#44; que &#233; a prevista para tal modelo&#46; Por terem sido adotadas medidas baseadas nas normas e leis de prote&#231;&#227;o em experimenta&#231;&#227;o animal justifica a perda observada no presente estudo ter sido inferior a 10&#37;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2007&#44; Mustoe sugeriu o modelo para reprodu&#231;&#227;o de cicatrizes hipertr&#243;ficas no dorso de orelhas de coelhos e um per&#237;odo de seguimento e observa&#231;&#227;o de aproximadamente 30 dias&#44; per&#237;odo esse adotado em outros experimentos&#44; baseado na premissa de que cicatrizes inest&#233;ticas se manifestam&#44; geralmente&#44; um m&#234;s ap&#243;s a agress&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;19</span></a> Tal modelo vem sendo utilizado desde ent&#227;o&#44; inclusive para estudo do tacrolimus&#44; mas em formula&#231;&#227;o intrad&#233;rmica injet&#225;vel&#44; com resultados positivos em cicatrizes inest&#233;ticas&#44; o que&#44; acrescido &#224; facilidade de acesso e custo da medica&#231;&#227;o em pomada nas concentra&#231;&#245;es 0&#44;1&#37; e 0&#44;03&#37;&#44; impulsionou o presente estudo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A utiliza&#231;&#227;o do tacrolimus culminou em cicatrizes com maior propor&#231;&#227;o de fibras de col&#225;geno mais finas e organizadas pela colora&#231;&#227;o de tricr&#244;mico de Gomori&#46; As feridas tratadas com tacrolimus 0&#44;1&#37; apresentaram menor valor m&#233;dio de densidade de fibras col&#225;genas &#40;p &#61; 0&#44;027&#41; e de anisotropia dessas fibras &#40;p &#61; 0&#44;036&#41;&#44; se comparadas &#224;s tratadas com o tacrolimus 0&#44;03&#37;&#44; o que indica que as fibras col&#225;genas&#44; al&#233;m de menos densas&#44; est&#227;o distribu&#237;das de forma menos paralela nas feridas tratadas com tacrolimus 0&#44;1&#37;&#46; O uso do tacrolimus a 0&#44;1&#37; acarretou maior propor&#231;&#227;o de marca&#231;&#227;o fraca para tricr&#244;mico de Gomori&#44; com fibras mais finas e organizadas&#44; se comparado ao controle&#44; o em concord&#226;ncia com os achados da microscopia por gera&#231;&#227;o de segundo harm&#244;nico e microscopia de fluoresc&#234;ncia por gera&#231;&#227;o de dois f&#243;tons&#46; Tais resultados est&#227;o de acordo com a literatura&#44; pois em cicatrizes inest&#233;ticas as fibras de col&#225;geno se disp&#245;em de forma mais paralela se comparadas &#224; pele normal&#59; os feixes de col&#225;geno s&#227;o mais grossos&#44; espa&#231;ados e os fibroblastos produzem col&#225;geno de maneira excessiva&#44; principalmente col&#225;geno tipo III&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> O queloide apresenta uma grande quantidade de col&#225;geno desorganizado e mucopolissacar&#237;deos na matriz extracelular&#46; Na cicatriz hipertr&#243;fica&#44; o col&#225;geno se deposita mais nas camadas superficiais da derme reticular&#59; no queloide&#44; o col&#225;geno se estende por toda a derme reticular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quando analisados os resultados da imuno&#8208;histoqu&#237;mica&#44; as feridas da orelha direita&#44; independente da concentra&#231;&#227;o do medicamento&#44; apresentaram maior propor&#231;&#227;o de marca&#231;&#227;o fraca para actina de m&#250;sculo liso e ausente para TGF&#8208;&#946;&#44; &#40;p &#60; 0&#44;001 e p &#61; 0&#44;030&#44; respectivamente&#41; e menor percentual da l&#226;mina marcada para actina de m&#250;sculo liso &#40;p &#61; 0&#44;008&#41;&#46; As feridas tratadas com o tacrolimus 0&#44;1&#37; e 0&#44;03&#37; tamb&#233;m apresentaram maior propor&#231;&#227;o de marca&#231;&#227;o fraca para actina de m&#250;sculo liso&#44; quando comparadas aos respectivos controles &#40;p &#61; 0&#44;005 e p &#61; 0&#44;026&#41;&#44; e as tratadas com o medicamento em sua maior concentra&#231;&#227;o apresentaram menor percentual da l&#226;mina marcada para actina de m&#250;sculo liso se comparadas ao seu controle &#40;p &#61; 0&#44;034&#41; &#8211; ou seja&#44; o uso da medica&#231;&#227;o estudada&#44; em ambas as concentra&#231;&#245;es&#44; provavelmente causou supress&#227;o da express&#227;o de TGF&#8208;&#946; e&#44; consequentemente&#44; da actina de m&#250;sculo liso&#46; Tais achados se justificam pelo fato de cicatrizes hipertr&#243;ficas e queloidianas apresentarem um desequil&#237;brio na libera&#231;&#227;o de fatores de crescimento locais como o TGF&#8208;&#946;&#44; que estimula a produ&#231;&#227;o de matriz extracelular e tem a&#231;&#227;o fibrog&#234;nica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os TGF&#8208;&#946; 1 e 2 estimulam o aparecimento de miofibroblastos ricos em alfa actina de m&#250;sculo liso e exercem um est&#237;mulo poderoso &#224; s&#237;ntese da alfa actina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Os miofibroblastos desempenham uma atividade importante na organog&#234;nese&#44; reparo&#44; inflama&#231;&#227;o e fibrose&#44; por meio da secre&#231;&#227;o de citocinas in&#64258;amat&#243;rias&#44; quimiocinas&#44; fatores de crescimento e mediadores inflamat&#243;rios&#46; Quando presentes em feridas cicatriciais&#44; os miofibroblastos expressam o fen&#243;tipo de m&#250;sculo liso apenas temporariamente&#46; Esse fen&#243;tipo persiste em cicatrizes inest&#233;ticas&#44; assim como em doen&#231;as fibrocontrteis e condi&#231;&#245;es proliferativas neopl&#225;sicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fibroblastos presentes em cicatrizes inest&#233;ticas apresentam sensibilidade aumentada e preju&#237;zo na retroalimenta&#231;&#227;o negativa em rela&#231;&#227;o ao TGF&#8208;&#946;&#44; acarretando maior deposi&#231;&#227;o de col&#225;geno&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a> O uso do medicamento em sua menor concentra&#231;&#227;o resultou em feridas com maior propor&#231;&#227;o de marca&#231;&#227;o forte para VEGF&#44; se comparado ao emprego da subst&#226;ncia em sua maior concentra&#231;&#227;o&#59; no entanto&#44; n&#227;o houve diferen&#231;a entre grupos controle e tratamento&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A citocina em quest&#227;o &#233; produzida por fibroblastos e tem sua s&#237;ntese aumentada no queloide&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Estudo que utilizou o mesmo modelo de orelhas de coelhos evidenciou que atuar sobre a angiog&#234;nese de maneira preventiva em rela&#231;&#227;o a excessos &#233; efetivo para evitar cicatrizes inest&#233;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> Disfun&#231;&#227;o endotelial&#44; com consequente aumento da permeabilidade vascular e ac&#250;mulo de c&#233;lulas inflamat&#243;rias e fatores inflamat&#243;rios na &#225;rea da inj&#250;ria&#44; promovendo um aumento de atividade dos fibroblastos&#44; favorecem o surgimento de cicatrizes inest&#233;ticas&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A angiog&#234;nese &#233; estimulada quando se tem tens&#227;o na cicatriz&#46; Fatores sist&#234;micos que promovem vasodilata&#231;&#227;o predisp&#245;em a cicatrizes desfavor&#225;veis&#44; e sabe&#8208;se que v&#225;rias terapias para cicatrizes patol&#243;gicas se baseiam em supress&#227;o de vasos sangu&#237;neos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> Os n&#237;veis de VEGF s&#227;o mais elevados em inj&#250;rias mais profundas se comparadas &#224;s mais rasas e &#224; pele normal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> Com base no exposto&#44; a medica&#231;&#227;o em sua maior concentra&#231;&#227;o obteve feridas com menor express&#227;o de VEGF&#44; apesar de estudo anterior com o medicamento ter evidenciando maior concentra&#231;&#227;o de capilares nas feridas tratadas com essa concentra&#231;&#227;o do medicamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evid&#234;ncias mostram que capilares formados na fase da angiog&#234;nese s&#227;o essenciais para a regenera&#231;&#227;o tecidual&#44; mas uma exacerba&#231;&#227;o em tal fase se associa a cicatrizes fibr&#243;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a> O mais prov&#225;vel &#233; que o maior n&#250;mero de capilares nas feridas tratadas com o tacrolimus a 0&#44;1&#37; n&#227;o representassem angiog&#234;nese exacerbada&#44; mas apenas varia&#231;&#245;es no limite da normalidade&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A mucina &#233; pouco vista em cicatrizes hipertr&#243;ficas&#44; mas muitas vezes &#233; abundante na matriz extracelular de cicatrizes queloideanas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> A subst&#226;ncia&#44; independente da concentra&#231;&#227;o utilizada&#44; mostrou cicatrizes com maior propor&#231;&#227;o de aus&#234;ncia de marca&#231;&#227;o para mucina se comparada ao controle &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#44; assim como as duas concentra&#231;&#245;es&#44; quando analisadas isoladamente&#44; tamb&#233;m evidenciaram maior propor&#231;&#227;o de aus&#234;ncia de marca&#231;&#227;o para a mucina se comparadas aos respectivos controles &#40;p &#61; 0&#44;029 e p &#61; 0&#44;002&#41;&#44; achados que est&#227;o de acordo com a literatura&#44; corroborando com a hip&#243;tese de que o medicamento atua na constitui&#231;&#227;o da matriz extracelular visando &#224; preven&#231;&#227;o das cicatrizes inest&#233;ticas&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso do tacrolimus&#44; independente da concentra&#231;&#227;o&#44; mostrou acarretar maior propor&#231;&#227;o de marca&#231;&#227;o forte para Verhoeff e maior propor&#231;&#227;o de fibras el&#225;sticas mais organizadas nas cicatrizes &#40;p &#60; 0&#44;001 e p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; O mesmo pode ser observado ao se analisar o emprego do tacrolimus em sua maior concentra&#231;&#227;o comparado ao seu controle &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; J&#225; a utiliza&#231;&#227;o da subst&#226;ncia em sua menor concentra&#231;&#227;o apresentou feridas com maior propor&#231;&#227;o de marca&#231;&#227;o forte para Verhoeff sem altera&#231;&#227;o na organiza&#231;&#227;o das fibras&#44; se comparada ao seu controle &#40;p &#60; 0&#44;001&#41; &#8211; ou seja&#44; a utiliza&#231;&#227;o da subst&#226;ncia aumentou a densidade de fibras el&#225;sticas&#44; mas atuou sobre a organiza&#231;&#227;o das mesmas apenas em sua maior concentra&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os achados descritos podem ser justificados pelo fato de as fibras el&#225;sticas&#44; quando presentes&#44; densas e bem distribu&#237;das&#44; conferirem qualidade &#224; cicatriz e&#44; em muitos casos&#44; mostram&#8208;se ausentes em queloides e presentes&#44; mas em menor quantidade&#44; em cicatrizes hipertr&#243;ficas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Assim&#44; as duas concentra&#231;&#245;es da subst&#226;ncia estudada t&#234;m um efeito favor&#225;vel sobre as fibras el&#225;sticas na cicatriza&#231;&#227;o&#44; ainda que&#44; ao se comparar as feridas tratadas com o tacrolimus 0&#44;1&#37; &#224;s tratadas com o tacrolimus 0&#44;03&#37;&#44; tenha havido maior propor&#231;&#227;o de marca&#231;&#227;o forte e fibras organizadas na colora&#231;&#227;o de Verhoeff nas primeiras &#40;p &#61; 0&#44;040 e p &#61; 0&#44;027&#41; &#8211; ou seja&#44; a subst&#226;ncia em sua maior concentra&#231;&#227;o contribuiria mais para a qualidade das fibras el&#225;sticas nas cicatrizes&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma maior propor&#231;&#227;o de distribui&#231;&#227;o do processo cicatricial nas camadas mais superficiais da pele foi observada nas feridas tratadas com o tacrolimus a 0&#44;03&#37; se comparadas a seu controle &#40;p &#61; 0&#44;007&#41;&#59; no entanto&#44; essa diferen&#231;a ocorreu em fun&#231;&#227;o do grupo controle&#46; As cicatrizes inest&#233;ticas apresentam a maioria de suas altera&#231;&#245;es histol&#243;gicas&#44; composi&#231;&#227;o da matriz extracelular e processo inflamat&#243;rio localizada nas camadas mais profundas da derme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;36&#8211;39</span></a> As incis&#245;es feitas no experimento em quest&#227;o foram todas de mesma dimens&#227;o e atingindo uma mesma profundidade&#44; tendo assim um mesmo potencial de cicatriza&#231;&#227;o&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclus&#245;es</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tacrolimus atuou na via do TGF&#8208;&#946; e actina de m&#250;sculo liso&#44; reduzindo a express&#227;o de ambos nas feridas tratadas&#46; Melhorou a qualidade das cicatrizes a partir da melhora da composi&#231;&#227;o da matriz extracelular&#44; com redu&#231;&#227;o da mucina e ganho na qualidade das fibras col&#225;genas&#44; que se mostraram mais finas e organizadas&#44; e das fibras el&#225;sticas&#44; mais densas e organizadas&#46; A concentra&#231;&#227;o de 0&#44;1&#37; mostrou&#8208;se mais efetiva na supress&#227;o da actina de m&#250;sculo liso&#44; resultando em feridas com col&#225;geno menos denso&#44; mais organizado e com fibras mais finas&#44; assim como fibras el&#225;sticas mais organizadas&#46; A medica&#231;&#227;o a 0&#44;03&#37; apresentou cicatrizes com processo inflamat&#243;rio mais superficialmente distribu&#237;do&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso do tacrolimus em pomada na preven&#231;&#227;o de cicatrizes hipertr&#243;ficas mostrou ser uma op&#231;&#227;o promissora&#44; em modelo experimental&#46; Visto n&#227;o haver efeitos adversos sist&#234;micos ou locais observados em nenhuma das duas concentra&#231;&#245;es utilizadas da medica&#231;&#227;o&#44; e por haver benef&#237;cios comprovados&#44; o pr&#243;ximo passo seria estudo em humanos&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Suporte financeiro</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mariana Campos Souza Menezes&#58; Realiza&#231;&#227;o do experimento&#59; desenvolvimento da estrutura da pesquisa&#59; an&#225;lise dos dados&#59; escrita da pesquisa&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marcelo Buzelin&#58; Realiza&#231;&#227;o da imunohistoqu&#237;mica e desenvolvimento da estrutura da pesquisa&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cristiana Buzelin Nunes&#58; Desenvolvimento da estrutura da pesquisa&#59; revis&#227;o da escrita e an&#225;lise de dados&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luiz Ronaldo Alberti&#58; Desenvolvimento da estrutura da pesquisa&#59; revis&#227;o da escrita e An&#225;lise de dados&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflito de interesses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamentos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O tacrolimus &#233; utilizado na preven&#231;&#227;o de cicatrizes inest&#233;ticas devido &#224; sua a&#231;&#227;o sobre a atividade de fibroblastos e modula&#231;&#227;o da produ&#231;&#227;o de col&#225;geno&#46;</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Avaliar as vias de atua&#231;&#227;o&#44; do ponto de vista histopatol&#243;gico e no controle de citocinas&#44; do tacrolimus pomada&#44; na preven&#231;&#227;o de cicatrizes hipertr&#243;ficas&#46;</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">M&#233;todos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Vinte e dois coelhos foram submetidos &#224; excis&#227;o de dois fragmentos de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; em cada orelha&#44; incluindo o peric&#244;ndrio&#46; A orelha direita recebeu tacrolimus 0&#44;1&#37; na ferida superior e 0&#44;03&#37; na inferior&#44; em pomada&#44; aplicados duas vezes ao dia&#46; A orelha esquerda&#44; controle&#44; recebeu vaselina na mesma posologia&#46; Ap&#243;s 30 dias&#44; foram avaliadas as fibras col&#225;genas nas cicatrizes&#44; realizadas colora&#231;&#245;es especiais e imuno&#8208;histoqu&#237;mica para actina&#44; TGF&#8208;&#946; e VEGF&#46;</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Feridas tratadas com tacrolimus 0&#44;1&#37; apresentaram marca&#231;&#227;o fraca e menor percentual de marca&#231;&#227;o para actina de m&#250;sculo liso&#44; maior propor&#231;&#227;o de aus&#234;ncia de mucina&#44; colora&#231;&#227;o fraca&#44; fibras finas e organizadas na colora&#231;&#227;o pelo tricr&#244;mico de Gomori&#44; colora&#231;&#227;o forte e fibras organizadas na colora&#231;&#227;o pelo m&#233;todo de Verhoeff&#44; se comparadas ao controle&#46; As feridas tratadas com tacrolimus 0&#44;03&#37; apresentaram marca&#231;&#227;o fraca para actina de m&#250;sculo liso&#44; maior propor&#231;&#227;o de aus&#234;ncia de mucina&#44; colora&#231;&#227;o forte pelo Verhoeff&#44; se comparadas ao controle&#46;</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limita&#231;&#245;es do estudo</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">An&#225;lise realizada por patologista &#250;nico&#46; Microscopia por gera&#231;&#227;o de segundo harm&#244;nico realizada em duas &#225;reas amostrais da cicatriz&#46;</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclus&#245;es</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ambas as concentra&#231;&#245;es do medicamento se mostraram eficazes na supress&#227;o do TGF&#8208;&#946; e actina de m&#250;sculo liso&#44; redu&#231;&#227;o de mucina&#44; melhora da qualidade das fibras col&#225;genas&#44; densidade das fibras el&#225;sticas&#44; mas apenas a maior concentra&#231;&#227;o teve efeito na organiza&#231;&#227;o das fibras el&#225;sticas&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Avalia&#231;&#227;o microsc&#243;pia das feridas</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Verhoeff&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tricr&#244;mico de Gomori&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Intensidade da colora&#231;&#227;o</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#8211; Fraca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#8211; Fraca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#8211; Forte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#8211; Forte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#8211; Forte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Orienta&#231;&#227;o das fibras</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#8211; Organizadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#8211; Organizadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#8211; Desorganizadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#8211; Desorganizadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espessura das fibras</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#8211; Finas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#8211; Espessas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Avalia&#231;&#227;o imuno&#8208;histoqu&#237;mica das feridas</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Actina de m&#250;sculo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VEGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TGF&#8208;&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Percentual da ferida corada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#37;&#8208;100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#37;&#8208;100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#37;&#8208;100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Intensidade da colora&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#8211; Fraca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#8211; Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#8211; Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#8211; M&#233;dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#8211; Fraca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#8211; Fraca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#8211; Forte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#8211; M&#233;dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#8211; Forte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#8211; Forte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 26662752
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.abdp.2020.08.019

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	18	6	24
2024 Outubro	160	63	223
2024 Setembro	180	87	267
2024 Agosto	191	121	312
2024 Julho	181	127	308
2024 Junho	158	97	255
2024 Maio	202	77	279
2024 Abril	131	87	218
2024 Mar�o	134	73	207
2024 Fevereiro	167	84	251
2024 Janeiro	166	56	222
2023 Dezembro	155	60	215
2023 Novembro	160	70	230
2023 Outubro	117	69	186
2023 Setembro	120	72	192
2023 Agosto	169	45	214
2023 Julho	148	41	189
2023 Junho	179	55	234
2023 Maio	261	36	297
2023 Abril	155	21	176
2023 Mar�o	151	48	199
2023 Fevereiro	133	44	177
2023 Janeiro	98	38	136
2022 Dezembro	92	23	115
2022 Novembro	158	63	221
2022 Outubro	162	64	226
2022 Setembro	102	72	174
2022 Agosto	126	53	179
2022 Julho	87	64	151
2022 Junho	79	62	141
2022 Maio	60	52	112
2022 Abril	142	59	201
2022 Mar�o	81	78	159
2022 Fevereiro	59	44	103
2022 Janeiro	103	96	199
2021 Dezembro	66	57	123
2021 Novembro	84	74	158
2021 Outubro	89	87	176
2021 Setembro	90	72	162
2021 Agosto	112	110	222
2021 Julho	86	71	157
2021 Junho	25	38	63

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