Epidermólise bolhosa hereditária: atualização dos aspectos clínicos e genéticos | Anais Brasileiros de Dermatologia (Portuguese)

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Três polipeptídeos se associam pelas suas extremidades C‐terminais, enquanto seus domínios colagenosos se dobram em formação de tripla hélice. A partir de então, os monômeros de colágeno tipo VII em tripla hélice formam dímeros antiparalelos, que se unem após a remoção de parte da extremidade C‐terminal. As diversas moléculas de dímeros se juntam lateralmente e formam fibrilas de ancoragem. Os domínios N‐terminais das fibrilas de ancoragem se ligam por homologia às macromoléculas na lâmina densa, estabilizam a adesão dessa com a derme subjacente." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroduçãoA epidermólise bolhosa hereditária (EB) compreende um grupo de doenças genéticas associadas à fragilidade cutânea, que leva à formação de bolhas, erosões e cicatrizes na pele e em mucosas em resposta a mínimos traumas mecânicos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">1</a> A EB é clínica e geneticamente muito heterogênea, compreende fenótipos com níveis contrastantes de gravidade e envolve alterações em pelo menos 16 genes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a> Dada tal heterogeneidade, a EB é classificada em quatro tipos principais e, ainda, em diversos subtipos clínicos. A classificação principal está relacionada com a camada da pele na qual ocorre a formação de bolhas: EB simples (EBS; camada intraepidérmica), EB juncional (EBJ; dentro da lâmina lúcida da membrana basal), EB distrófica (EBD; abaixo da membrana basal) e EB de Kindler (EBK; padrão misto de clivagem da pele).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">1–3</a>Outras desordens relacionadas à fragilidade da pele são classificadas em categorias separadas, seja porque a formação de bolhas é uma parte mínima do quadro clínico ou porque a clivagem da pele se dá de maneira muito superficial.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a> Entre elas, destacam‐se as desordens de descamação da pele, as erosivas, as hiperceratósicas e as do tecido conectivo com fragilidade da pele.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a> Até a mais recente reclassificação dos tipos de EB, publicada em 2020, muitas dessas desordens eram consideradas subtipos de EB.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">2,3</a>Os dados epidemiológicos acerca da incidência e prevalência da EB no mundo são bastante variáveis entre os estudos. Um dos principais grupos de pesquisa em EB, em uma amostra de 3.271 pacientes com EB dos Estados Unidos, estimou a incidência (entre 1986‐2002) e a prevalência (2002) da doença no país em 19,57 e 11,07 por um milhão de indivíduos, respectivamente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">4</a> No Brasil não há estudos epidemiológicos sobre a EB; entretanto, a Debra‐Brasil (associação de apoio a pacientes com EB do Brasil) apresenta registro de mais de 900 pacientes no país (dados não publicados).Os genes associados à EB codificam proteínas com funções estruturais na epiderme, na zona da membrana basal ou na porção superior da derme e que são importantes para a integridade da pele e para a adesão derme‐epiderme.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">5</a> Desse modo, alterações genéticas que alteram a dinâmica e a função dessas proteínas resultam em falha das estruturas que conferem estabilidade mecânica à epiderme (como o citoesqueleto de queratina e os desmossomos) e à zona da membrana basal (como os hemidesmossomos, as adesões focais, os filamentos de ancoragem e as fibrilas de ancoragem) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">6</a> A camada na qual as bolhas se desenvolvem nos diferentes tipos de EB está correlacionada à localização da proteína alterada na estrutura da pele.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>O fenótipo característico das diferentes formas da EB está correlacionado ao gene que está alterado. Por outro lado, diferentes genes também levam a fenótipos muito similares de EB, o que adiciona complexidade ao entendimento dos mecanismos patogênicos associados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">3</a> Além da associação de determinados genes com fenótipos específicos, estudos têm demonstrado a existência de certa correlação genótipo‐fenótipo com variantes distintas de um mesmo gene. Tais resultados apontam que a natureza e a posição da variante patogênica, bem como sua consequência em nível de mRNA e proteína, estão correlacionados às manifestações clínicas da doença.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">7–9</a> A expressividade fenotípica na EB é altamente variável, não apenas entre os diferentes subtipos, mas também dentro de cada um deles. O espectro da EB inclui pacientes com discretos sinais cutâneos, muitas vezes quase imperceptíveis, até pacientes que apresentam lesões cutâneas e extracutâneas graves, causadas por sério acometimento da adesão derme‐epiderme.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">10</a>O principal sinal clínico da EB é a formação de bolhas na pele nos locais de trauma mecânico. A depender da camada de clivagem da pele, as bolhas podem ser mais superficiais e resultar em erosões, como no caso da EBS, ou podem ser mais profundas e levar a ulcerações, como nos casos da EBJ, EBD e EBK. A distribuição das bolhas pode se dar de maneira localizada, nas extremidades ou generalizada, afeta diferentes locais do corpo. As lesões na pele podem se tornar crônicas quando o trauma mecânico é permanente ou recorrente. As membranas das mucosas oral, esofágica, traqueal, geniturinária e ocular também podem ser afetadas por erosões, úlceras e cicatrizes. Em subtipos específicos de EB, também podem ocorrer alterações em unhas e cabelos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,6</a> A cicatrização progressiva pode resultar em contraturas e/ou mutilações das extremidades, microstomia e estenose esofágica, características comuns em casos mais graves de EBD e EBK. Subtipos específicos de EB associados a fenótipos graves podem apresentar envolvimento de outros órgãos e sistemas, tais como osteoporose, contraturas articulares, cardiomiopatia, amiloidose renal, atraso no crescimento, entre outros.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,6</a>Critérios de classificação da epidermólise bolhosa hereditáriaA classificação da EB é deveras complexa, uma vez que compreende uma gama de fenótipos com diversos níveis de gravidade associados a alterações em um número significativo de genes. Desse modo, pesquisadores especialistas em EB fazem reuniões internacionais periodicamente a fim de elaborar e atualizar uma classificação consensual para EB. A classificação mais atualizada, publicada em 2020, indicou 34 subtipos de EB (14 EBS, 9 EBJ e 11 EBD) que levam em consideração a camada da pele em que a clivagem ocorreu, as características fenotípicas (como distribuição e gravidade das bolhas e presença de características cutâneas e extracutâneas específicas), o padrão de herança genética, a expressão da proteína alterada e a alteração genética.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a> Nas próximas seções, os principais tipos e subtipos de EB serão apresentados, com destaque para as características clínicas e as bases genéticas que constituem as diferentes formas da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">9</a>Epidermólise bolhosa simplesA EBS caracteriza‐se por clivagem e formação de bolhas no nível epidérmico da pele e está associada a fenótipos com variável espectro de gravidade.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">11,12</a> Conta com um complexo background genético, está associada a alterações em pelo menos sete genes e, comparativamente aos demais tipos principais de EB, é a que apresenta a maior diversidade de subtipos clínicos, inclusive pelo menos 14 subtipos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">1–3,6</a> A maior parte dos casos de EBS é herdada de maneira autossômica dominante, embora a herança autossômica recessiva seja mais comum em algumas regiões do mundo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a>Dados epidemiológicos mostram que a EBS é a que apresenta a maior incidência e prevalência em comparação aos demais tipos principais de EB, respectivamente 7,87 e 6,0 por um milhão de indivíduos, considerando uma amostra dos Estados Unidos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">4</a> A forma localizada da doença, que inclui fenótipos mais brandos, é o subtipo mais comum de EBS (prevalência de 3,9/milhão).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">4</a> Uma vez que a EBS está frequentemente associada a fenótipos clínicos mais leves, é possível que exista um subdiagnóstico da doença e que, consequentemente, a prevalência desse tipo de EB seja ainda mais elevada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">12</a>Subtipos clínicos da epidermólise bolhosa simplesA EBS é o tipo de EB que compreende o maior número de subgrupos clínicos. Na última classificação proposta por Has et al., os autores apresentaram 14 subtipos de EBS associados a sete genes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a> A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 1</a> traz a classificação dos subtipos de EBS, destaca o gene e a proteína alterados, bem como o padrão de herança.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>As formas localizada, intermediária e grave são as mais frequentes na EBS, apresentam juntas uma prevalência de 4,69/milhão, enquanto todas as outras formas de EBS atingem juntas uma prevalência de 1,31/milhão.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">4</a> Os três subtipos principais são causados por variantes patogênicas nos genes KRT5 ou KRT14, que codificam as queratinas 5 e 14, respectivamente, e representam 60%‐70% dos casos de EBS.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">1</a> A EBS localizada, anteriormente conhecida como EBS‐Weber‐Cockayne, é caracterizada pela distribuição das bolhas limitada às regiões das palmas das mãos e solas dos pés. As lesões também podem surgir em outras regiões de trauma recorrente e tendem a piorar em meses mais quentes. As bolhas geralmente não estão presentes ao nascimento, mas se desenvolvem precocemente na infância, especialmente quando a criança começa a engatinhar e caminhar. Ceratodermia palmoplantar focal (espessamento da pele das mãos e dos pés) pode aparecer em alguns casos durante a vida adulta. Entre as complicações que podem surgir, as infecções secundárias às lesões bolhosas nos pés são as mais comuns (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,11,12</a><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>A EBS grave, antes designada como generalizada grave ou EBS‐Dowling‐Meara, apresenta um fenótipo clínico único, com bolhas grandes generalizadas que podem ocorrer de maneira agrupada (bolhas herpetiformes) e podem ser hemorrágicas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">12</a> Durante a infância, as bolhas se desenvolvem por todo o corpo, atingem mais frequentemente as mãos e os pés, a região ao redor da boca e as regiões do tronco e pescoço. É comum nesse subtipo o envolvimento da mucosa oral, a ocorrência de ceratose palmoplantar progressiva e a distrofia de unhas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">11</a> As lesões comumente curam sem cicatrizes, mas pode ocorrer inflamação, especialmente das bolhas hemorrágicas, que é seguida de mília e hipo‐ e hiperpigmentação da pele. Como nos demais subtipos de EBS, as bolhas tendem a melhorar com a idade; entretanto, a ceratodermia palmoplantar é mais grave para a maioria dos casos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,11,12</a>A EBS intermediária, anteriormente conhecida como EBS generalizada intermediária ou EBS‐Koebner, frequentemente se manifesta ao nascimento com a distribuição generalizada de bolhas, mas sem a formação de agrupamento herpetiforme. A apresentação clínica é mais leve em comparação à forma grave, não envolve acometimento extracutâneo. Ainda que a distribuição seja generalizada, as bolhas atingem predominantemente as mãos e os pés. Ceratodermia palmoplantar focal pode ocorrer e as lesões tendem a piorar com o calor.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,11,12</a>Esses três subtipos principais de EBS são causados por alterações nos genes que codificam as queratinas 5 e 14 do citoesqueleto dos queratinócitos, como será mais detalhado na próxima seção. Além deles, outras formas de EBS também merecem destaque por representar uma fração considerável de todos os casos. Variantes patogênicas no gene PLEC, que codifica a proteína plectina, podem resultar em diferentes subtipos com distintos padrões de herança, que juntos representam até 8% dos casos de EBS.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">1,13</a> A forma autossômica dominante resulta em EBS intermediária, enquanto a forma recessiva pode resultar em EBS intermediária, EBS intermediária com distrofia muscular e EBS grave com atresia pilórica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a> A EBS intermediária com distrofia muscular é caracterizada por ocorrência de bolhas desde o nascimento e fraqueza muscular progressiva de início tardio.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610">14,15</a> A EBS grave com atresia pilórica apresenta como principais características a ocorrência de bolhas no período neonatal, a presença de atresia pilórica e, frequentemente, a morte prematura.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615">15,16</a> Em contraste, o subtipo com herança autossômica dominante, antes conhecido como EBS‐Ogna, agora apenas EBS intermediária, caracteriza‐se por um quadro clínico brando que inclui leve fragilidade da pele e ausência de envolvimento de outros órgãos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615">15,17,18</a>Em 2016, dois estudos independentes identificaram, quase simultaneamente, variantes patogênicas no gene KLHL24, codificante da proteína Kelch‐like 24, em 15 pacientes com fenótipo compatível com EB não relacionados entre si.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635">19,20</a> A partir de então, outros pesquisadores passaram a investigar possíveis variantes nesse gene em pacientes que permaneciam até aquele momento sem a mutação genética identificada. Diversos casos com sinais típicos de EB e mutações em KLHL24 foram, então, descritos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645">21–25</a> Estima‐se que 5% dos casos de EBS sejam associados a mutações nesse gene.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">1</a> Os sinais clínicos típicos desse subtipo de EBS ainda estão sendo caracterizados, à medida que mais estudos e mais pacientes têm sido descritos. Os relatos iniciais apontavam que o fenótipo envolveria quase exclusivamente a fragilidade da pele, com lesões desde o nascimento, especialmente em pernas, e formação de bolhas em tronco e membros superiores.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">21</a> A partir de relatos adicionais, um fenótipo mais sindrômico parece estar relacionado, com envolvimento extracutâneo que incluiria uma forte associação com cardiomiopatia.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655">23,24</a> Estudos demonstraram que 85% dos pacientes com variantes patogênicas em KLHL24 apresentam algum envolvimento cardíaco, evidenciado pela presença elevada de biomarcadores ou por comprovação de cardiomiopatia dilatada (40%).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665">25,26</a> Problemas neurológicos, tais como atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual, problemas de memória e miopatia, também são descritos em alguns casos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">26</a> Futuros estudos serão indispensáveis para uma caracterização clínica completa desse novo subtipo de EBS, designado na mais recente classificação de EB como EBS intermediária com cardiomiopatia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a>Os demais subtipos de EBS descritos na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 1</a> são considerados raros, nenhum deles representa mais do que 1% do total de casos de EBS.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">1</a> Alguns apresentam sinais clínicos específicos, como pigmentação moteada e placas circinadas de carácter migratório nos subtipos que levam esses nomes. Outros subtipos se caracterizam por sinais clínicos com diferentes níveis de gravidade, que se sobrepõem a outras formas da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">3</a> Para esses casos, o exame clínico não é suficiente para o diagnóstico – é necessária a aplicação de técnicas adicionais para identificação da proteína alterada ou da variante genética patogênica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">27</a>Genética da epidermólise bolhosa simplesAinda que a expressividade clínica seja variável entre as diferentes formas de EBS, quase todas são causadas por alterações em genes que codificam componentes dos queratinócitos importantes para a organização do citoesqueleto e para as junções célula‐célula.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">12,28</a> Desse modo, a maior parte das proteínas associadas à EBS, detalhadas a seguir, têm como principal função fornecer suporte estrutural aos queratinócitos da epiderme (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">12</a><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Queratinas 5 e 14As queratinas são proteínas do citoesqueleto que fornecem estabilidade mecânica às células e aos tecidos epiteliais. Os filamentos de queratina se inserem entre os desmossomos e hemidesmossomos e formam uma rede que possibilita não apenas a ligação célula‐célula dos queratinócitos, mas também entre esses e a camada subjacente da junção epiderme‐derme.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">11,12</a> As queratinas 14 (K14) e 5 (K5) são proteínas dos filamentos intermediários do tipo I e II, respectivamente, expressas nos queratinócitos basais na epiderme. No estado fisiológico, K14 e K5 formam heterodímeros de filamentos intermediários tipo I/tipo II, dos quais milhares deles se agrupam e formam o citoesqueleto de filamentos intermediários de queratina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>A).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">12</a><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Variantes patogênicas nos genes KRT14 e KRT5, que codificam, respectivamente, K14 e K5, prejudicam a montagem da rede de filamentos intermediários no citoplasma dos queratinócitos, resultam no fenótipo de EBS.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">8</a> As substituições de aminoácidos (variantes missense) são o principal tipo de alteração genética nesses genes e o padrão de herança é autossômico dominante, com algumas exceções. A gravidade clínica da EBS está correlacionada, na maioria dos casos, ao local das alterações genéticas. Assim, variantes nas extremidades altamente conservadas dos domínios rod de α‐hélice, essenciais para a montagem dos filamentos de queratina, estão frequentemente associadas aos casos mais graves da doença (EBS grave) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">8,29</a> Entretanto, essa correlação não é verdadeira para todos os casos, uma vez que alguns resíduos podem ser mais ou menos importantes para a proteína, e a natureza dos aminoácidos substituídos, como sua estrutura e polaridade, também influencia no fenótipo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">8,30–32</a> A forma mais leve, EBS localizada, está comumente associada a variantes na região de ligação (linker), enquanto a forma intermediária (EBS intermediária) compreende variantes que tendem a se distribuir ao longo das sequências de K5 e K14.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">8,30,33</a>PlectinaA plectina, codificada pelo gene PLEC, é uma proteína de ligação que desenvolve papel essencial na estabilização e organização das redes de filamentos de queratina nas células. Embora seja capaz de interagir com filamentos de actina e microtúbulos, a principal interação da plectina é com os filamentos de intermediários de queratina. Ela ancora os filamentos intermediários a sítios estratégicos, tais como as adesões focais, os desmossomos, os hemidesmossomos e outras estruturas de adesão, assim estabiliza a rede e as células.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">34,35</a> Existem diversas isoformas de PLEC, as quais são preferencialmente expressas em tecidos específicos distintos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">15</a>Variantes patogênicas no gene PLEC podem levar a diferentes subtipos de EBS: a) EBS intermediária com padrão de herança autossômica dominante; b) EBS intermediária com padrão de herança autossômica dominante; c) EBS intermediária com distrofia muscular; e d) EBS grave com atresia pilórica, os dois últimos também com padrão de herança recessiva.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a> Até o momento não está estabelecida uma clara correlação genótipo‐fenótipo em relação à posição das variantes em PLEC. A maior parte dos casos de EBS com distrofia muscular e de EBS com atresia pilórica envolve substituições que levam a códon de parada prematura (variantes nonsense) ou inserções/deleções que alteram a fase de leitura (variantes frameshift), em ambos os casos resulta na redução ou completa ausência da expressão da plectina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">34</a> Sugere‐se que o efeito das variantes para as diferentes isoformas poderia explicar a diferença fenotípica entre esses dois subtipos (EBS com distrofia muscular e EBS com atresia pilórica).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">34</a> A única variante patogênica dominante conhecida até o momento associada à EBS intermediária (antes EBS‐Ogna) é a c.5998C>T (p. Arg.2000Trp), que leva à perturbação da plectina por efeito dominante negativo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630">18,34,36</a> Simplificadamente, variantes de efeito dominante negativo são aquelas que levam à formação de uma proteína alterada que afeta negativamente a proteína normal tipo selvagem que é coexpressa dentro da célula, reduzem sua função celular.Outras proteínas associadas e a surpresa Kelch‐símileA maior parte dos sete genes associados à EBS tem funções estruturais para a organização das camadas da pele. O gene DST, que codifica a distonina epidérmica, também conhecida como antígeno penfigoide bolhoso (BP230 ou BPAG1e), exerce um papel na regulação da adesão dos queratinócitos e no controle dos subtipos de integrinas expressos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">37</a> A proteína exofilina‐5, codificada por EXPH5, não é um componente integral dos filamentos intermediários, dos desmossomos ou hemidesmossomos. Ainda que seu papel não seja totalmente conhecido, sugere‐se que contribua para a regulação do tráfego da membrana celular, inclusive o controle da formação e da movimentação de vesículas ao longo das redes de actina e tubulina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">37</a>Desde a descoberta da associação do gene KLHL24 com o fenótipo de EBS, pesquisadores buscam entender o mecanismo molecular envolvido em sua patogenicidade.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640">20,26,38</a> Diferentemente da maioria das proteínas associadas à EBS, a proteína Kelch‐símile 24 não é uma proteína estrutural. Todas as variantes patogênicas identificadas nos pacientes envolvem o códon de iniciação da tradução.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">26</a> Achados preliminares sugerem que essa proteína atuaria por um novo mecanismo na EB, por meio da desregulação de sua autoubiquitinação, o que levaria à alteração nos níveis dos filamentos intermediários, especialmente da queratina 14, nos queratinócitos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640">20,25,38</a>Epidermólise bolhosa juncionalA EBJ é caracterizada por clivagem e formação de bolhas dentro da lâmina lúcida da pele. A separação epiderme‐derme nesse tipo de EB resulta, portanto, de alterações genéticas que afetam as funções de componentes essenciais da zona da membrana basal.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735">39–42</a> A EBJ envolve um amplo espectro fenotípico, varia de um extremo caracterizado por letalidade precoce até outro extremo com sinais clínicos tão sutis que são quase indistinguíveis dos subtipos mais leves de EB.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">3</a> Mutações em sete genes distintos levam aos diferentes subtipos de EBJ, todos associados ao padrão de herança autossômico recessivo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">2,3</a>A EBJ é, em comparação com os demais tipos principais de EB, a forma mais rara da doença, com uma incidência estimada em 2,68/milhão de nascidos vivos e uma prevalência de 0,5/milhão.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">4</a> Uma vez que as formas mais graves estão associadas à letalidade precoce, é provável que as estimativas de incidência e prevalência estejam subestimadas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">4</a>Subtipos clínicos da epidermólise bolhosa juncionalA EBJ é classificada em nove subtipos, de acordo com os sinais clínicos apresentados e a gravidade do fenótipo. Os subtipos mais frequentes de EBJ são causados por variantes patogênicas nos genes que codificam a proteína laminina‐332 e o colágeno tipo XVII. O tipo de alteração genética e sua consequência para a expressão da proteína estão diretamente ligados à gravidade fenotípica, como será abordado na próxima seção. A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 2</a> apresenta os subtipos da EBJ, com destaque para os genes e as respectivas proteínas associadas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>A forma mais grave desse grupo é a EBJ grave, anteriormente designada como EBJ generalizada grave ou EBJ‐Herlitz, que se caracteriza por uma apresentação clínica de extensa fragilidade da pele e das membranas mucosas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">2,3</a> As bolhas e erosões mucocutâneas estão presentes desde o nascimento e se desenvolvem por toda a superfície corporal, resultam na perda de proteínas, fluidos e ferro, o que aumenta a suscetibilidade a infecções (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">9</a> Tecido de granulação exuberante é formado especialmente ao redor de nariz e boca, nas nádegas e nas pregas das unhas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">43</a> Os pacientes sofrem de dor extrema e as consequências em longo prazo incluem atraso no desenvolvimento, dificuldade de cicatrização de feridas, anemia, complicações respiratórias e infecções que levam à morte nos primeiros anos de vida.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">9,41,44</a> Esse subtipo de EBJ está associado à completa ausência ou à profunda redução da laminina‐332, como será detalhado na seção subsequente.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,9</a><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>O subtipo EBJ intermediária, antes conhecido como EBJ generalizada intermediária ou EBJ generalizada não Herlitz, compreende um grupo clinicamente heterogêneo, com distribuição generalizada de bolhas que cicatrizam e deixam sutil atrofia e hipopigmentação nos locais de lesão (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a> A gravidade da doença é atenuada em relação ao subtipo mais grave, ainda que as membranas também possam ser afetadas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">9</a> Outras manifestações incluem alopecia, defeitos de esmalte e distrofia ou ausência de unhas, em diferentes níveis de gravidade. Tecido de granulação, formação de feridas crônicas e envolvimento extracutâneo em córnea, laringe e trato urinário também podem estar associados.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,9,41,42</a> Nesse subtipo de EBJ, a expressão da laminina‐332 ou do colágeno tipo XVII está reduzida, mas não completamente ausente.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">9,45</a>A forma localizada de EBJ foi, por muito tempo, considerada uma condição rara. O aprimoramento das técnicas de análise molecular possibilitou a identificação de casos com apresentação clínica atípica em relação aos subtipos de EB mais conhecidos e, a partir de então, uma série de novos casos de EBJ localizada tem sido descrita.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750">42,45–47</a> Nesse subtipo, as bolhas se distribuem de maneira localizada, principalmente nas extremidades. A EBJ localizada, assim como o subtipo intermediário, está associada à distrofia ou ausência de unhas, à hipoplasia do esmalte dentário e à tendência para o desenvolvimento de cáries (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,48</a> Contrastando com os demais subtipos, os pacientes com essa forma de EBJ usualmente não apresentam cicatrizes atróficas extensas, alopecia e outros achados extracutâneos como anemia, atraso no desenvolvimento, alterações oculares ou no trato respiratório e geniturinário.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,48</a> A variabilidade fenotípica é marcante na EBJ; em contraste com a forma grave da doença, a forma localizada pode apresentar um fenótipo tão leve que o único sinal clínico é a distrofia de unhas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">45</a>Entre os subtipos mais raros de EBJ, destaca‐se a forma inversa, na qual a manifestação cutânea se dá predominantemente em áreas intertriginosas (áreas da pele que se encostam ou se atritam) e usualmente com uma extensão maior em relação à EBJ localizada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">48</a> O subtipo EBJ com atresia pilórica envolve alterações nos genes que codificam a integrina α6β4 e está associado a fenótipos graves que envolvem, além da atresia pilórica, a distribuição generalizada de bolhas, a ausência congênita de pele e a letalidade precoce.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,49</a> Entretanto, a EBJ com atresia pilórica apresenta uma heterogeneidade clínica e também está associada a casos menos graves.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">50</a>Genética da epidermólise bolhosa juncionalA zona da junção epiderme‐derme compreende uma membrana basal especializada que liga a epiderme à derme e, assim, fornece à pele integridade e resistência contra forças mecânicas externas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">9,51</a> A membrana é formada principalmente por redes de laminina‐332 e colágeno IV, que se sobrepõem e se conectam por ação de outras moléculas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">9,52,53</a> Diversas proteínas da superfície celular dos queratinócitos e da matriz extracelular se inserem nessa rede e interagem de maneira específica entre si, garantem a adesão das camadas da pele.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">9,52,54</a>Variantes patogênicas nos genes que codificam os componentes da junção epiderme‐derme resultam na ausência ou perturbação de suas funções e na consequente diminuição da adesão das camadas da pele, o que leva aos fenótipos característicos da EBJ.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">9,52</a>Laminina‐332A laminina‐332, anteriormente conhecida como laminina‐5, é uma proteína heterotrímera constituída de cadeias α3, β3 e γ2, codificadas pelos genes LAMA3, LAMB3 e LAMC2, respectivamente. Ela é uma das proteínas essenciais da junção epiderme‐derme e é considerada uma ponte molecular entre os queratinócitos basais da epiderme e a derme subjacente.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">9,55</a> Para se conectar à superfície dos queratinócitos basais, a laminina‐332 interage com a integrina α6β4 nos hemidesmossomos e com a integrina α3β1 nas adesões focais. No lado da derme, a ligação à membrana basal é feita graças a sua interação com o colágeno tipo VII nas fibrilas de ancoragem, o que garante a adesão da membrana basal à matriz extracelular da derme (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). É por meio dessas interações proteína‐proteína que a laminina‐332, portanto, atua como um suporte para a adesão epiderme‐derme.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">9,41,52</a><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia>Variantes patogênicas nos genes LAMA3, LAMB3 ou LAMC2 levam à ausência ou à redução da laminina‐332, o que resulta na perda de sua função como ponte entre os hemidesmossomos e as fibrilas de ancoragem. Como consequência, epiderme e derme se separam ao nível da lâmina lúcida, resultam nos fenótipos típicos da EBJ.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">52</a> A gravidade fenotípica e, por conseguinte, o subtipo clínico de EBJ estão relacionados à expressão da laminina‐332. A forma mais grave, EBJ‐grave, é usualmente causada por variantes de perda de função (variantes nulas), como as substituições que geram um códon de parada prematura (variantes nonsense) e as que alteram a fase de leitura (variantes frameshift), assim resulta na completa ausência da laminina‐332.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">9,41</a>Em cerca de 80% dos casos graves, o gene associado é o LAMB3, que codifica a cadeia β3da proteína.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">41</a> Nas formas mais leves de EBJ (intermediária e localizada), ao menos uma das variantes patogênicas associadas permite a expressão, mesmo que parcial, da proteína funcional, como as substituições de aminoácidos (missense) ou as variantes em sítios de splice que não alteram a fase de leitura (in‐frame).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">9,39,40</a>Colágeno XVIIO colágeno tipo XVII, codificado pelo gene COL17A1, é uma proteína transmembrana com orientação tipo II, na qual a extremidade N‐terminal é citoplasmática e a C‐terminal atravessa a lâmina lúcida em direção ao lado externo da célula.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">46</a> Essa proteína é um trímero de três cadeias α1, cuja principal função é conectar a rede de filamentos intermediários de queratina à membrana basal, por meio da interação com as proteínas plectina, BP230 e integrina α6β4 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765">45,46,56</a>Variantes patogênicas no gene COL17A1 resultam em um espectro variável de fenótipos. Ainda que diversos estudos tenham buscado possíveis correlações genótipo‐fenótipo, a única correlação clara é que os níveis de expressão do colágeno XVII influenciam diretamente a expressão clínica. Assim, pacientes com variantes genéticas que levam à completa ausência da proteína na pele, como as nonsense e as frameshift, apresentam um fenótipo grave. Enquanto isso, pacientes com sintomas mais leves da doença usualmente carregam variantes missense ou variantes em sítios de splice in‐frame, que reduzem, mas não abolem, a expressão do colágeno XVII, ou mesmo que alteram a proteína sem afetar sua expressão.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765">45,46,57</a>Integrinas α6β4 e α3β1A integrina α6β4 é um polipeptídeo transmembrana heterodimérico localizado no centro dos hemidesmossomos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830">58</a> Sua principal função é conectar a placa hemidesmossomal dos queratinócitos basais à membrana basal subjacente e, assim, fornecer resistência mecânica à pele e às membranas mucosas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0830">58,59</a> Os fenótipos resultantes de variantes patogênicas nos genes ITGA6 e ITGB4, que codificam a integrina α6β4, também são bastante heterogêneos. As formas letais da doença usualmente resultam de mutações nulas (como substituições nonsense e inserções e deleções frameshift) em ambos os alelos, enquanto as formas mais leves usualmente envolvem a presença de substituições de aminoácidos (variantes missense) em ao menos um dos alelos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">50</a>O gene que codifica a subunidade α3da integrina α3β1 foi recentemente associado a uma forma rara de EBJ (EBJ com envolvimento respiratório e renal).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840">60</a> Ainda que seja conhecida a importância da integrina α3β1 para o epitélio, inclusive os queratinócitos epidérmicos, as células epiteliais alveolares e os podócitos, os mecanismos moleculares envolvidos nesse subtipo de EBJ ainda não são conhecidos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">61</a>Epidermólise bolhosa distróficaA EBD é caracterizada pela clivagem da pele na região da sublâmina densa, na porção superior da derme.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">3</a> A EBD pode ser herdada tanto com padrão autossômico dominante quanto autossômico recessivo. Ela está associada a um amplo espectro fenotípico e de gravidade, que varia desde a ocorrência isolada de leve distrofia de unhas até a formação generalizada de bolhas com cicatrização mutilante de mãos e pés, envolvimento extracutâneo grave e morte prematura.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,7,62</a> Ainda que a maior parte das variantes patogênicas da EBD seja típica do padrão de herança dominante ou do recessivo, algumas alterações genéticas já foram descritas em ambas as formas, o que adicionou complexidade ao entendimento das bases moleculares desse tipo de EB.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,63</a> O gene COL7A1, que codifica o principal constituinte das fibrilas de ancoragem, o colágeno tipo VII, é o único gene conhecido associado à EBD.A EBD é classificada em dois grupos principais, de acordo com o padrão de herança associado – EBD dominante (EBDD) e EBD recessiva (EBDR) –, e subdividida em pelo menos 11 subtipos clínicos, que levam ainda em consideração as características fenotípicas envolvidas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a> A incidência e prevalência da EBD foram estimadas em 6,65 e 3,3/milhão de nascidos vivos, respectivamente. A prevalência das formas dominante e recessiva é bastante similar, 1,5 e 1,4/ milhão, nessa ordem; os casos de EBD sem padrão de herança definido atingem uma prevalência de 0,4/milhão.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">4</a>Subtipos clínicos da epidermólise bolhosa distróficaA classificação da EBD em seus diversos subtipos leva em consideração os sinais cutâneos e extracutâneos característicos, a distribuição das bolhas (localizada ou generalizada) e a gravidade do fenótipo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">2,3</a> Ainda que alguns subtipos se caracterizem por sinais clínicos específicos e de gravidade distinta, existe uma sobreposição de certos fenótipos entre alguns grupos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 7</a> A‐I), o que dificulta o diagnóstico e exige testes moleculares adicionais.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,27</a> Levando em consideração que a EBD é herdada tanto de maneira dominante quanto recessiva, a classificação do tipo de EBD é especialmente importante para fins de aconselhamento genético.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">6</a> A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabela 3</a> apresenta os subtipos de EBD.<elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Nos subtipos de EBD, a gravidade dos fenótipos está relacionada, em certo nível, à consequência das mutações de COL7A1 para a formação das fibrilas de ancoragem, as quais podem apresentar alterações morfológicas, ter sua expressão reduzida ou mesmo estar completamente ausentes, como será detalhado na próxima seção.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860">64</a> Ainda que as formas graves de EBD sejam descritas como as mais frequentes, é possível que haja um subdiagnóstico das formas localizadas, dado o envolvimento de sinais clínicos mais sutis. A partir do desenvolvimento das tecnologias de sequenciamento de nova geração, novos estudos, inclusive grandes números amostrais, têm permitido estabelecer correlações genótipo‐fenótipo para a doença.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">34–67</a> Os principais subtipos de EBD são detalhados a seguir.A EBDR grave, antes denominada EBDR generalizada grave ou EBDR‐Hallopeau‐Siemens, constitui a forma mais grave de EBD, usualmente associada à ausência completa da expressão do colágeno VII.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880">68</a> Os sinais clínicos clássicos envolvem a formação de bolhas generalizadas pelo corpo desde o nascimento e cicatrizes mutilantes que levam à pseudosindactilia (fusão dos dedos) em mãos e pés e que resultam em contraturas das articulações. Além disso, úlceras crônicas de difícil cicatrização, mília e distrofia de unhas são outros sinais típicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 7</a> D‐E). As bolhas podem ocorrer na mucosa oral, na região da córnea e no epitélio gastrintestinal; estenose esofágica é descrita em muitos casos. Anemia, atraso no desenvolvimento e carcinoma de células escamosas associado à morte precoce ainda compõem o padrão fenotípico desse subtipo de EBDR.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,62,64</a>A EBDR intermediária, anteriormente conhecida como EBDR generalizada intermediária ou EBDR não Hallopeau‐Siemens, também se caracteriza pela formação de bolhas de distribuição generalizada, entretanto envolve menor gravidade (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 7</a> G‐H).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">69</a> Sinais clínicos muito frequentes na forma grave, como a constrição esofágica, as lesões na córnea e a pseudosindactilia de mãos e pés, ainda ocorrem, mas são menos usuais na forma intermediária da doença. Atraso no desenvolvimento e anemia são condições ainda mais raras nesse subtipo de EBDR.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,69</a>Entre os subtipos dominantes, a forma intermediária, EBDD intermediária (antes EBDD generalizada), caracteriza‐se pela formação de bolhas com distribuição generalizada ao nascimento, lesões albopapuloides, mília, cicatrização atrófica e distrofia de unhas. Em contraste com a forma EBDR grave, atraso no desenvolvimento, anemia grave e risco de carcinoma de células escamosas não são características dos subtipos de EBDD.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,69</a>Em meio à complexidade que é a classificação da EBD em seus diversos subtipos, as formas localizadas de ambos os padrões de herança dificultam ainda mais: a EBDD localizada e a EBDR localizada são clinicamente indistinguíveis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">3</a> Ou seja, para fenótipos típicos de EB distrófica localizada, o resultado genético é imprescindível para a definição do padrão de herança associado e, em última análise, para o correto aconselhamento genético. Trata‐se de subtipos com fenótipos muito atenuados de EB, cujo principal sinal clínico envolve a distribuição de bolhas de maneira localizada nas regiões de mãos e pés e distrofia de unhas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 7</a> B, C, F e I). Mília e cicatrizes atróficas também podem ocorrer. Não há envolvimento extracutâneo e nem pseudosindactilia nessas formas da doença.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,69</a>A subdivisão da EBD ainda abrange uma série de outros subtipos mais raros, que geralmente envolvem sinais clínicos específicos. A EBDR inversa caracteriza‐se por uma sucessão peculiar de achados clínicos que se inicia com a formação de bolhas generalizadas no período neonatal que, no início da infância, se curam e deixam cicatrizes atróficas. Os sinais cutâneos tendem a melhorar com o passar dos anos, enquanto lesões graves se desenvolvem nas mucosas oral, esofágica, anal e genital.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675">27,70</a> A EBD pruriginosa compreende um subtipo generalizado que inclui a queixa de prurido grave.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0885">69,71</a> A EBD autorreparável, antes conhecida como EBD dermólise bolhosa do recém‐nascido, é um subtipo de EBD que se apresenta ao nascimento, ou logo após, com a formação de bolhas generalizadas. Contrastando com os demais subtipos, os sinais clínicos dessa forma da doença deixam de aparecer dentro de 6 a 24 meses de vida.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">69</a>Genética da epidermólise bolhosa distróficaA forma distrófica da EB se caracteriza pela separação do tecido logo abaixo da lâmina densa, no nível das fibrilas de ancoragem. Como será detalhado a seguir, o principal constituinte das fibrilas de ancoragem é o colágeno VII, codificado a partir do gene COL7A1. Alterações nesse gene resultam em modificações morfológicas ou redução/ausência das fibrilas de ancoragem, levam aos diferentes fenótipos de EBD.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">72</a> O nível de expressão do COL7A1 nos pacientes com EBD está inversamente correlacionado com a gravidade fenotípica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">7,73</a>Colágeno tipo VIIO colágeno tipo VII é o principal, se não o único, componente das fibrilas de ancoragem. Essas, por sua vez, são grandes estruturas em forma de U que se estendem da parte de baixo da membrana basal derme‐epiderme até a camada superior da derme (derme papilar).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">52</a> Desse modo, as fibrilas de ancoragem fornecem integridade para a associação da epiderme à derme subjacente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850">62</a>O COL7A1 é um gene que apresenta um arranjo complexo, consiste em 118 éxons e um tamanho de aproximadamente 32kb. Esse gene codifica polipeptídeos de colágeno pro‐α1 (VII), que irão se organizar em fibrilas de ancoragem.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0850">62,74</a> A estrutura desses polipeptídeos inclui um domínio colagenoso em sua porção central, formado por repetições Gly‐X‐Y que se dobram para atingir a conformação de tripla hélice característica das moléculas de colágeno.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850">62</a> O domínio de tripla hélice do colágeno VII contém 19 interrupções ou imperfeições, inclusive um segmento central não colagenoso de 39 aminoácidos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910">74</a> Tais interrupções na sequência Gly‐X‐Y fornecem flexibilidade às moléculas de colágeno VII.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">52</a> O domínio central colagenoso é flanqueado por domínios globulares não helicoidais, o domínio NC1 na extremidade amino‐terminal e o domínio NC2 na extremidade carboxi‐terminal.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800">52,62,74</a>A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">figura 8</a> apresenta um esquema de formação das fibrilas de ancoragem. Os polipeptídeos de colágeno pro‐α1 (VII) são sintetizados principalmente pelos queratinócitos da epiderme, mas também pelos fibroblastos da derme.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">52</a> Três polipeptídeos formados se associam por meio de suas extremidades carboxi‐terminais (domínios NC2), enquanto seus domínios colagenosos se enovelam em uma conformação de tripla hélice. Duas moléculas de colágeno tipo VII em tripla hélice formam dímeros antiparalelos e, após a remoção de parte da extremidade carboxi‐terminal (NC2), o dímero formado é estabilizado por ligações dissulfeto intermoleculares.<elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia>Subsequentemente, diversos dímeros de colágeno tipo VII se organizam lateralmente nas fibrilas de ancoragem. A ligação das fibrilas à lâmina densa ocorre graças ao domínio aminoterminal não colagenoso NC1 que, por homologia, liga‐se às proteínas da lâmina densa, estabiliza a associação dessa camada com a derme subjacente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig. 8</a>).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0850">62,72,75–77</a>A importância de se conhecer as etapas da formação das fibrilas de ancoragem reside no fato de que perturbações em quaisquer dessas etapas resultam em consequências específicas para a estrutura e expressão das fibrilas, o que leva, em última análise, aos diferentes fenótipos da EBD.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0850">62,72</a> Como será apresentado a seguir, pode‐se dizer que o fenótipo da EBD é, via de regra, determinado pela expressão e função residual de COL7A1, ainda que exceções a esse padrão já tenham sido relatadas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930">78,79</a>A EBDR grave é frequentemente causada por variantes de códon de parada prematura (variantes nulas) em ambos os alelos do gene COL7A1, resulta de substituições nonsense, de inserções ou deleções frameshift ou, ainda, de variantes em sítios de splice que resultam em alteração da fase de leitura.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">7,80</a> Tais alterações causam graves consequências para a proteína formada, resultam em decaimento de mRNA mediado por mutações nonsense (mecanismo de degradação de transcritos com códon de parada prematura) ou na formação de polipeptídeos truncados que não são capazes de se associar para a montagem das fibrilas de ancoragem.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">7,62,80</a>A forma EBDR intermediária, por sua vez, é frequentemente causada por variantes em heterozigose composta: uma variante de códon de parada prematura e uma substituição de aminoácidos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">7</a> Cabe ressaltar, entretanto, que diversos outros tipos de variantes, em diferentes combinações, também já foram associadas a esse subtipo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875">67,79,81–84</a> O que caracteriza a forma intermediária é a presença de pelo menos uma variante que permite alguma produção de colágeno tipo VII, assim possibilita a montagem, ainda que parcial, das fibrilas de ancoragem. Desse modo, as alterações genéticas associadas a esse subtipo podem afetar a associação dos polipeptídeos, a formação e a estabilidade da tripla hélice ou, ainda, causar alguma modificação conformacional na proteína.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">7,62</a> Os polipeptídeos formados nesses casos ainda são capazes de formar um pequeno número de fibrilas de ancoragem, mesmo que instáveis, o que explica o fenótipo mais atenuado em relação ao subtipo grave da doença.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">7,85</a>Nesse mesmo sentido, a forma localizada da EBDR está correlacionada a variantes que afetam minimamente a formação das fibrilas de ancoragem, seja reduzindo sua expressão ou por meio de leve alteração conformacional ou de estabilidade.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970">86–88</a> Curiosamente, as variantes mais descritas em casos de EBDR localizada são as que ocorrem em sítios de splice.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0955">83,86,88,89</a> Variantes de splice estão associadas a uma diversidade de fenótipos, depende de sua influência para a sequência da proteína formada. Na forma localizada, elas usualmente resultam na excisão de éxons inteiros (exon skipping), entretanto sem alterar o restante da sequência da proteína. Estudos têm demonstrado que essas variantes não alteram a totalidade dos transcritos formados, mas apenas uma parcela deles, possibilitam a formação de transcritos normais em quantidade considerável. Isso possibilita a montagem das fibrilas de ancoragem com apenas pequenos defeitos funcionais, o que justifica o fenótipo tão leve dos pacientes.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970">86,88–90</a>A forma dominante de EBD usualmente envolve substituições de glicina no domínio colagenoso de tripla hélice, embora outras substituições, inserções, deleções e variantes em sítio de splice também tenham sido descritas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">7,62,91,92</a> Essas variantes afetam aminoácidos essenciais para a estrutura da tripla hélice e, por isso, estão associadas à diminuição da estabilidade das fibrilas de ancoragem.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">7,62,72</a> Alguns aminoácidos estão posicionados em segmentos mais importantes para a estrutura do colágeno VII e algumas substituições afetam a formação da molécula de maneira mais significativa do que outras. Assim, a natureza e a posição da variação genética estão intimamente correlacionadas ao fenótipo resultante.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">7,93</a>Epidermólise bolhosa de KindlerA EBK, antes conhecida como síndrome de Kindler, foi apenas recentemente classificada como um dos tipos principais de epidermólise bolhosa, a partir da constatação de que as bases clínicas e biológicas envolvidas são compatíveis com EB.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">2,3,27</a> Trata‐se de um subtipo raro de EB, relatado em aproximadamente 250 indivíduos em todo o mundo, desde sua primeira descrição.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a> A apresentação clínica da EBK pode mimetizar diversos subtipos de EB, o que dificulta o diagnóstico em muitos casos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675">27,94,95</a> A EBK foi diferenciada dos demais três tipos de EB por apresentar características peculiares. Em primeiro lugar, na EBK a clivagem da pele pode ocorrer em múltiplas camadas (intraepidérmica, juncional ou sublâmina densa), o que impede sua inclusão em um dos outros grupos da doença. Além disso, características clínicas distintas são muito comuns na EBK, especialmente a poiquilodermia, que combina a hiper ou hipopigmentação da pele e a ocorrência de aglomerados de vasos sanguíneos logo abaixo da epiderme (telangiectasias) e fotossensibilidade, que se manifesta como eritema e queimadura na pele após exposição ao sol.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,27,96</a> O fenótipo característico da EBK é usualmente progressivo e inclui, além da poiquilodermia e da fotossensibilidade, a formação de bolhas e a extensa atrofia da pele. Achados extracutâneos da EBK incluem erosões na gengiva e envolvimento ocular, esofágico, gastrintestinal e geniturinário.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,97</a>A EBK apresenta herança autossômica recessiva e é causada por alterações no gene FERMT1, que codifica a kindlina‐1, uma proteína associada às integrinas e às adesões focais.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1030">98,99</a> Na pele, a kindlina‐1 está localizada junto aos queratinócitos basais e atua como uma proteína adaptadora das adesões focais, liga os filamentos de actina às proteínas da membrana.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025">97,100</a> Em pacientes com EBK, os queratinócitos se tornam desorganizados, perdem sua estrutura característica e sua polarização, além de ter sua proliferação reduzida. Estudos in vitro demonstraram que a perda da função da kindlina‐1 está associada à anormalidade no formato celular e à alteração nos processos de adesão, proliferação e motilidade das células.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025">97,101</a> Essas alterações resultam de perturbações nas adesões focais que, em situações normais, garantem a ancoragem do citoesqueleto às plataformas de sinalização das integrinas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1050">102,103</a> A kindlina‐1 compõe o complexo de adesão da integrina β1 e participa da formação das adesões focais, o que explica as consequências da perda de sua função para a estrutura e adesão das células da pele e justifica o fenótipo de fragilidade cutânea associado.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010">94,97,99</a>Já foram descritas 84 variantes patogênicas em FERMT1 (HGMD database − <a href="http://www.hgmd.cf.ac.uk/">www.hgmd.cf.ac.uk</a>), a maioria delas associadas à formação de códon de parada prematura e consequente perda de função da kindlina‐1. Outras variantes, entretanto, também foram identificadas, inclusive substituições de aminoácidos, variantes em sítios de splice e variantes intrônicas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010">94,95,97,99</a> Uma vez que a maior parte das variantes é nula, resulta na ausência da kindlina‐1, correlações genótipo‐fenótipo não são bem estabelecidas para a EBK, visto que a natureza ou a posição da variante não parece influenciar significativamente a apresentação clínica. Embora os sinais clínicos da EBK sejam comuns aos pacientes com variantes nulas, existe uma evidente variabilidade clínica, o que sugere uma influência de fatores ambientais e/ou epigenéticos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025">97</a>Outras desordens de fragilidade da peleA fragilidade da pele, além de ser característica dos subtipos clássicos de EB, também está presente em outros grupos de doenças hereditárias, tais como as desordens de descamação da pele, as erosivas, as hiperceratósicas e as do tecido conectivo, apresentadas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabela 4</a>.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a> Essas doenças se assemelham à EB no que diz respeitos às alterações nas camadas da pele e/ou nos mecanismos patogênicos envolvidos e, portanto, devem ser consideradas para o diagnóstico diferencial, especialmente em casos de recém‐nascidos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>Embora não estejam incluídos como EB clássica, essas desordens apresentam como marcantes características fenotípicas a fragilidade da pele e, frequentemente, das mucosas, envolvem os mesmos sinais clínicos e necessidades de saúde. Desse modo, para fins de prestação de assistência médica e socioeconômica, recomenda‐se considerar tais desordens juntamente com as formas clássicas de EB.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a>Diagnóstico da epidermólise bolhosa hereditáriaComo já apresentado, a EB compreende quatro formas principais e múltiplos subtipos clínicos, que se caracterizam por uma ampla variedade de sinais clínicos. Periodicamente, pesquisadores de todo o mundo se reúnem para atualizar os critérios de diagnóstico e a classificação dos subtipos de EB.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">2,3,27,104,105</a> O objetivo da classificação é conseguir particularizar em diferentes grupos toda a heterogeneidade genética e clínica da doença, a fim de auxiliar o preciso diagnóstico e subclassificação. Entretanto, muitos dos sinais clínicos se sobrepõem entre os subtipos. Isso evidencia que a classificação da EB, em grande parte dos casos, não é tão óbvia.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">3,79</a> Na realidade, o que se nota dentro das diferentes formas de EB é um espectro contínuo de gravidade fenotípica. Casos mais graves são, em geral, mais fáceis de se classificar, enquanto os casos que se enquadram ao longo desse contínuo exigem análises adicionais, além da observação clínica apenas.Levando em consideração os inúmeros complexos proteicos que estreitamente interagem a fim de fornecer integridade e adesão às camadas da pele, é de se esperar que diferentes alterações genéticas afetem de maneira distinta cada um desses componentes, o que acarreta consequências diversas para a estruturação da pele e, em última análise, resulta nos diversos fenótipos conhecidos da EB.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">5,6,106</a> O preciso diagnóstico e a subclassificação correta da EB possibilitam a indicação prognóstica da gravidade da doença, o aconselhamento genético para o paciente e seus parentes, o diagnóstico genético pré‐natal ou pré‐implantacional, a inclusão em ensaios clínicos e a medicina de precisão.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">6</a> A confirmação do diagnóstico de EB pode ser feita por meio de: a) mapeamento por imunofluorescência, a partir da análise de biópsia de pele; b) microscopia eletrônica de transmissão, por meio da análise da ultraestrutura da pele; ou c) análise genética direta dos genes associados à EB.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">1,6</a>O mapeamento por imunofluorescência (MIF), ou imunomapeamento, é um dos métodos empregados para a determinação do tipo principal de EB e, muitas vezes, da provável proteína que está alterada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">27</a> O método se baseia no uso de anticorpos monoclonais contra proteínas da junção derme‐epiderme, o que possibilita que se identifique a camada da pele onde a clivagem ocorre e a abundância relativa das proteínas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075">107</a> Trata‐se de uma ferramenta importante para o diagnóstico, especialmente dos casos de maior gravidade da doença, quando a expressão da proteína alterada é ausente ou muito reduzida.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1075">107,108</a> Para os casos de menor gravidade, a clivagem da pele pode não ser identificada na amostra e, do mesmo modo, podem não ser observadas alterações na imunorreatividade dos marcadores usados, o que leva a frequentes resultados inconclusivos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075">107</a>A microscopia eletrônica de transmissão (MET) possibilita a detecção e a avaliação semiquantitativa de estruturas presentes nas camadas da pele, como os filamentos de queratina, os desmossomos, os hemidesmossomos, os filamentos de ancoragem e as fibrilas de ancoragem. Assim, a MET proporciona a identificação de alterações dessas estruturas em relação a sua quantidade e aparência, que se correlacionam aos distintos subtipos de EB.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675">27,108</a> A interpretação dos resultados, entretanto, requer um significativo conhecimento acerca das estruturas de adesão célula‐célula e célula‐matriz e sua aparência na pele normal e na pele com EB.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">6</a> Além disso, existem poucos laboratórios no mundo que fazem a MET para análise de EB; por isso, é uma técnica pouco empregada para o diagnóstico da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">27</a>O teste genético fornece o diagnóstico definitivo do subtipo de EB, o padrão de herança associado e a variante patogênica causal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">27</a> Três métodos principais são usados para a análise genética: a) sequenciamento de Sanger; b) sequenciamento de um painel de genes por meio de sequenciamento de nova geração (do inglês, next‐generation sequencing, NGS); c) sequenciamento do exoma inteiro por NGS.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">6</a> O sequenciamento de Sanger é uma excelente abordagem quando se conhece o gene candidato, que pode ser inferido a partir de exames prévios (como MIF e MET), ou que pode ser sugerido quando o fenótipo é claramente típico de um subtipo específico. Quando não se tem a definição do gene candidato, o sequenciamento de Sanger se torna um método muito trabalhoso e de alto custo, já que envolve a análise de todos os éxons dos genes em análise.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">1,6</a> O painel de genes por NGS possibilita a análise rápida de múltiplos genes simultaneamente e é uma efetiva abordagem quando não se conhece o gene candidato.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">1,6</a> O sequenciamento do exoma completo torna possível a análise da maior parte das regiões codificadoras de proteínas e também é uma ferramenta útil quando não se conhece o gene candidato. A vantagem desse método em relação ao painel de genes é a possibilidade de descoberta de novos genes associados à doença. A desvantagem está ligada à maior complexidade para análise e interpretação dos dados, exige expertise e recursos computacionais adicionais, o que consome mais tempo até o diagnóstico final.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">6</a>Considerações finaisA EB é uma doença heterogênea que envolve amplo espectro de gravidade, distintos padrões de herança e muitos genes causais. As formas mais graves da doença apresentam sinais clínicos debilitantes, tais como mutilação de membros, inflamações e infecções recorrentes, dor crônica e letalidade precoce. Embora ainda não exista cura para a EB e os tratamentos sejam apenas sintomáticos, estudos têm demonstrado avanços para potenciais abordagens terapêuticas futuras.Estudos clínicos e genéticos têm possibilitado compreender muitos dos mecanismos moleculares responsáveis pela adesão das camadas da pele e que estão associados aos distintos subtipos de EB. Ao menos 16 genes já são conhecidos e a classificação mais recente da doença descreveu 34 subtipos clínicos. Ainda assim, algumas lacunas permanecem a ser preenchidas acerca das bases clínicas e genéticas da EB e dos mecanismos de modulação dos fenótipos de fragilidade da pele. Estudos futuros serão importantes para o melhor entendimento da EB e para o desenvolvimento de potenciais tratamentos.Suporte financeiroNenhum.Contribuição dos autoresLuiza Monteavaro Mariath: Elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura.Juliana Tosetto Santin: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica da literatura.Lavínia Schuler‐Faccini: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.Ana Elisa Kiszewski: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.Conflitos de interesseNenhum.Questões EMC<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.A EB é classificada em quatro tipos principais, que se relacionam à camada da pele na qual ocorre a formação de bolhas. Assinale a opção que correlaciona corretamente o tipo de EB e a respectiva camada da pele em que se dá a clivagem.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">a)EBS – intraepidérmica; EBJ – lâmina lúcida da membrana basal; EBD – padrão misto de clivagem; EBK – camada superior da derme.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">b)EBS – camada superior da derme; EBJ – lâmina lúcida da membrana basal; EBD – intraepidérmica; EBK – padrão misto de clivagem.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">c)EBS – lâmina lúcida da membrana basal; EBJ – intraepidérmica; EBD – camada superior da derme; EBK – padrão misto de clivagem.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">d)EBS – intraepidérmica; EBJ – lâmina lúcida da membrana basal; EBD – camada superior da derme; EBK – padrão misto de clivagem.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">2.Clivagem no nível epidérmico da pele, maior diversidade de subtipos clínicos, padrão de herança predominantemente autossômico dominante, maior incidência e prevalência entre os tipos de EB. As características mencionadas se referem a qual tipo principal de EB?</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">a)EBS.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">b)EBJ.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">c)EBD.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">d)EBK.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">3.São proteínas do citoesqueleto que fornecem estabilidade mecânica às células e tecidos epiteliais. Elas se associam em um heterodímero, formam os filamentos intermediários que tornam possível a ligação célula‐célula dos queratinócitos e a ligação dos queratinócitos à camada subjacente. O texto refere‐se a quais proteínas?</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">a)Plectina e BP230.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">b)Colágenos VII e XVII.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">c)Integrinas α6β4 e α3β1.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">d)Queratinas 5 e 14.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">4.Qual das opções a seguir apresenta as proteínas que atuam na junção epiderme‐derme associadas à EBJ?</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">a)Colágeno VII.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090">b)Queratina 5, queratina 14, plectina, Kelch‐like 24, exofilina‐5.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095">c)Laminina‐332, colágeno XVII, integrina α6β4, integrina α3β1.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100">d)Kindlina‐1.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105">5.Caracterizada pela clivagem da pele na região da sublâmina densa, na porção superior da derme, essa forma de EB apresenta tanto padrão de herança autossômica dominante quanto recessiva; está associada a um amplo espectro fenotípico e de gravidade, que varia desde a ocorrência isolada de leve distrofia de unhas até a formação generalizada de bolhas com cicatrização mutilante de mãos e pés, envolvimento extracutâneo grave e morte prematura. A descrição se refere a qual tipo principal de EB?</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110">a)EBS.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115">b)EBJ.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120">c)EBD.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125">d)EBK.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0080"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130">6.É a forma mais grave de EBD, cujos principais sinais clínicos envolvem a formação de bolhas generalizadas pelo corpo, pseudossindactilia, úlceras crônicas de difícil cicatrização, anemia, atraso no desenvolvimento, acometimento de mucosas e maior suscetibilidade ao desenvolvimento de carcinoma de células escamosas. A afirmação se refere a que subtipo de EB?</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135">a)EBD recessiva localizada.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140">b)EBD recessiva grave.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145">c)EBD dominante intermediária.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150">d)EBJ grave.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155">7.A EBD é causada por alterações em um único gene, o que resulta em modificações morfológicas ou redução/ausência de um importante constituinte das camadas da pele, que fornece integridade para a associação da epiderme à derme subjacente. Assinale a opção que indica a proteína associada à EBD e a estrutura de adesão por ela formada.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160">a)Colágeno XVII, fibrilas de ancoragem.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165">b)Colágeno VII, filamentos intermediários.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170">c)Colágeno VII, fibrilas de ancoragem.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175">d)Colágeno XVII, fibras de colágeno.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0090"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180">8.Sabe‐se que o tipo de alteração genética e sua consequência para a expressão da proteína estão diretamente ligados à gravidade fenotípica da EB distrófica recessiva (EBDR). Assinale a opção incorreta.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185">a)A presença de variantes de códon de parada prematura (variantes nulas) em ambos os alelos do gene COL7A1 está frequentemente associada à ausência completa da expressão do colágeno VII, resulta na EBDR grave.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190">b)A EBDR localizada está usualmente associada a variantes que afetam minimamente a formação das fibrilas de ancoragem, seja reduzindo sua expressão ou por meio de leve alteração conformacional ou de estabilidade, o que explica o fenótipo atenuado desse subtipo de EB.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195">c)Na forma EBDR intermediária, usualmente pelo menos um dos alelos carrega uma variante que permite alguma produção de colágeno tipo VII, assim possibilita a montagem, ainda que parcial, das fibrilas de ancoragem.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0200">d)A EBDR grave é principalmente causada por substituições de glicina que são essenciais para a estrutura da tripla hélice do colágeno VII e, por isso, estão associadas à diminuição da estabilidade das fibrilas de ancoragem.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0095"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0205">9.Trata‐se de um subtipo raro de EB, causado por alterações no gene FERMT1 e que envolve sinais clínicos típicos como poiquilodermia e fotossensibilidade. A afirmação refere‐se a que tipo principal de EB?</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0210">a)EBS.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0215">b)EBJ.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0220">c)EBD.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0225">d)EBK.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0100"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0230">10.Qual dos métodos de análise a seguir não é usado para o diagnóstico de epidermólise bolhosa?</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0235">a)Cariótipo.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0240">b)Microscopia eletrônica de transmissão.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0245">c)Mapeamento por imunofluorescência.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0250">d)Sequenciamento de nova geração.</li></ul>GABARITOInfecções cutâneas bacterianas graves. An Bras Dermatol. 2020;95(4):407–17.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1394475" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1278049" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Critérios de classificação da epidermólise bolhosa hereditária" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Epidermólise bolhosa simples" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Subtipos clínicos da epidermólise bolhosa simples" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Genética da epidermólise bolhosa simples" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Queratinas 5 e 14" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Plectina" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Outras proteínas associadas e a surpresa Kelch‐símile" ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Epidermólise bolhosa juncional" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Subtipos clínicos da epidermólise bolhosa juncional" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Genética da epidermólise bolhosa juncional" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Laminina‐332" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Colágeno XVII" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Integrinas α6β4 e α3β1" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Epidermólise bolhosa distrófica" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Subtipos clínicos da epidermólise bolhosa distrófica" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Genética da epidermólise bolhosa distrófica" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Colágeno tipo VII" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Epidermólise bolhosa de Kindler" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Outras desordens de fragilidade da pele" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Diagnóstico da epidermólise bolhosa hereditária" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Considerações finais" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0125" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0130" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Questões EMC" ] 15 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-03-02" "fechaAceptado" => "2020-05-17" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1278049" "palabras" => array:3 [ 0 => "Epidermólise bolhosa" 1 => "Dermatoses genéticas" 2 => "Padrões de herança" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "A epidermólise bolhosa hereditária compreende um grupo de doenças genéticas caracterizadas por fragilidade cutânea e formação de bolhas na pele e nas mucosas em resposta a trauma mínimo. A epidermólise bolhosa é clínica e geneticamente muito heterogênea, classificada em quatro tipos principais de acordo com a camada da pele na qual ocorre a formação de bolhas: simples (intraepidérmica), juncional (dentro da lâmina lúcida da membrana basal), distrófica (abaixo da membrana basal) e de Kindler (padrão misto de clivagem da pele). Além disso, a epidermólise bolhosa é subclassificada em diversos subtipos, que consideram as características clínicas, a distribuição das bolhas e a gravidade dos sinais cutâneos e extracutâneos. Variantes patogênicas em pelo menos 16 genes, que codificam proteínas essenciais para integridade e adesão das camadas da pele, já foram associadas aos distintos subtipos de epidermólise bolhosa. A marcante heterogeneidade da doença, que inclui fenótipos com amplo espectro de gravidade e muitos genes causais, dificulta sua classificação e seu diagnóstico. Por isso, dermatologistas e geneticistas reúnem‐se periodicamente a fim de revisar e atualizar os critérios de classificação da doença. A presente revisão tem como objetivo atualizar o estado da arte sobre a epidermólise bolhosa hereditária, com foco especial nos aspectos clínicos e genéticos associados, e trazer dados do mais recente consenso de reclassificação, publicado em 2020." ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Como citar este artigo: Mariath LM, Santin JT, Schuler-Faccini L, Kiszewski AE. Inherited epidermolysis bullosa: update on the clinical and genetic aspects. An Bras Dermatol. 2020;95:551–69." ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "Trabalho realizado no Departamento de Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal do Rio Grande do Sul e Serviço de Dermatologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre / Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil." ] ] "multimedia" => array:13 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 905 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 177925 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Representação das camadas da pele associadas aos diferentes tipos de epidermólise bolhosa (EB). Na epiderme, os queratinócitos estão retratados. A epiderme é anexada à derme pela membrana basal, formada pela lâmina lúcida e lâmina densa. Ao lado esquerdo da figura é apresentado cada tipo principal de EB próximo à respectiva camada da pele na qual ocorre a formação das bolhas. A clivagem na EB simples (EBS) ocorre dentro dos queratinócitos basais; na EB juncional (EBJ), dentro da lâmina lúcida; e na EB distrófica (EBD), na sublâmina densa, na porção superior da derme (derme papilar). Na EB de Kindler (EBK), a clivagem pode ocorrer nos queratinócitos basais, na lâmina lúcida ou abaixo da lâmina densa. Ao lado direito da figura são apresentados os principais complexos de adesão das camadas da pele que estão associados aos subtipos de EB. Em destaque estão representados os hemidesmossomos, os filamentos de ancoragem e as fibrilas de ancoragem, que têm papel essencial para a estável adesão dos queratinócitos basais da epiderme à zona da membrana basal e para a ligação da lâmina densa à porção superior da derme." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 920 "Ancho" => 1500 "Tamanyo" => 158844 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Aspectos clínicos da epidermólise bolhosa simples (EBS). (A‐C) Ceratoderma plantar, unhas distróficas e espessas em mãos e pés de pacientes com EBS localizada; (D‐F) bolhas e erosões distribuídas de maneira generalizada em pacientes com EBS intermediária. A presença de nevos da EB é comum em todos os subtipos de EBS." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 993 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 148144 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Representação dos complexos e proteínas associadas aos diferentes subtipos de epidermólise bolhosa simples (EBS). Alterações em componentes estruturais dos hemidesmossomos, dos filamentos intermediários de queratina e do transporte de vesículas celulares estão por trás do espectro de fenótipos da EBS. 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As queratinas apresentam um domínio central rod em α‐hélice que contém quatro segmentos (1A‐B, 2A‐B), os quais são interrompidos por três domínios de ligação (L1, L12 e L2). O domínio rod tem, em suas extremidades, motivos altamente conservados (HIP e HTP), frequentemente associados aos casos mais graves de EBS grave. Variantes nos domínios de ligação estão geralmente associadas à EBS localizada, enquanto na forma intermediária da doença as variantes envolvidas tendem a estar distribuídas pelos segmentos do domínio rod." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 1112 "Ancho" => 1500 "Tamanyo" => 179378 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Aspectos clínicos da epidermólise bolhosa juncional (EBJ). 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As principais proteínas associadas à epidermólise bolhosa juncional (indicadas em negrito, à direita da figura) interagem de modo a permitir a ligação dos filamentos intermediários de queratina às fibrilas de ancoragem (formadas por colágeno tipo VII) na derme." ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "fig0035" "etiqueta" => "Figura 7" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr7.jpeg" "Alto" => 1556 "Ancho" => 1500 "Tamanyo" => 239027 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Aspectos clínicos da epidermólise bolhosa distrófica (EBD). (A) Paciente com EBD dominante pré‐tibial. (B‐C) Distrofia das unhas de pés e mãos de pacientes com EBD dominante localizada. (D‐E) Pseudosindactilia (fusão dos dedos) e distribuição generalizada de bolhas e extensas cicatrizes em paciente com EBD recessiva grave. (G‐H) Bolhas e cicatrizes generalizadas especialmente em joelhos, pernas, pés e mãos em paciente com EBD recessiva intermediária; a hiperqueratose das mãos e dos pés leva a contraturas de flexão. (F, I) Bolhas e lesões restritas a mãos e pés e distrofia de unhas em pacientes com EBD recessiva localizada." ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "fig0040" "etiqueta" => "Figura 8" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr8.jpeg" "Alto" => 1061 "Ancho" => 1628 "Tamanyo" => 142078 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Representação esquemática da montagem das fibrilas de ancoragem a partir dos polipeptídeos de colágeno pro‐a1 (VII). Três polipeptídeos se associam pelas suas extremidades C‐terminais, enquanto seus domínios colagenosos se dobram em formação de tripla hélice. A partir de então, os monômeros de colágeno tipo VII em tripla hélice formam dímeros antiparalelos, que se unem após a remoção de parte da extremidade C‐terminal. As diversas moléculas de dímeros se juntam lateralmente e formam fibrilas de ancoragem. Os domínios N‐terminais das fibrilas de ancoragem se ligam por homologia às macromoléculas na lâmina densa, estabilizam a adesão dessa com a derme subjacente." ] ] 8 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "Tabela modificada a partir da classificação de Has C et al., 2020.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a>Em negrito estão os três subtipos mais prevalentes de EBS." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT14 (queratina 14 – K14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, intermediária</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT5 (queratina 5 – K5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT14 (queratina 14 – K14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, grave</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT5 (queratina 5 – K5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT14 (queratina 14 – K14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS com pigmentação moteada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT5 (queratina 5 – K5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, circinado migratório \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT5 (queratina 5 – K5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, intermediária \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLEC (plectina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, intermediária com cardiomiopatia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KLHL24 (Kelch‐like 24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="8" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS(autossômica recessiva)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, intermediária ou grave</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT5 (queratina 5 – K5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT14 (queratina 14 – K14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, intermediária \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLEC (plectina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, localizada ou intermediária com deficiência de BP230 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DST (antígeno penfigoide bolhoso 1 – BP230<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, localizada ou intermediária com deficiência de exofilina‐5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EXPH5 (exofilina‐5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, intermediária com distrofia muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLEC (plectina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, grave com atresia pilórica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLEC (plectina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBS, localizada com nefropatia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD151 (antígeno CD151<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">d</a>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2393242.png" ] ] ] "notaPie" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Subtipos sindrômicos de EBS." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "BP230, BPAG1e e distonina são sinônimos." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "Exofilina‐5 e Slac2‐b são sinônimos." ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "d" "nota" => "Antígeno CD151 e tetraspanina 24 são sinônimos." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Subtipos clínicos da epidermólise bolhosa simples (EBS)" ] ] 9 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "Tabela modificada de Has C et al., 2020.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a>Subtipos em negrito são os mais frequentes grupos de EBJ.LOC, laryngo‐onycho‐cutaneous." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipos de EBJ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gene (proteína) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBJ, grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LAMA3, LAMB3, LAMC2 (laminina‐332) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBJ, intermediária \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LAMA3, LAMB3, LAMC2 (laminina‐332) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBJ, intermediária \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL17A1 (colágeno XVII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBJ com atresia pilórica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ITGB4, ITGA6 (integrina α6β4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBJ, localizada</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL17A1 (colágeno XVII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ITGB4 (integrina α6β4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LAMA3, LAMB3, LAMC2 (laminina‐332) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ITGA3 (integrina subunidade α3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBJ, inversa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LAMA3, LAMB3, LAMC2 (laminina‐332) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBJ, início tardio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL17A1 (colágeno XVII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBJ, síndrome LOC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LAMA3A (laminina α3A) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBJ com doença pulmonar intersticial e síndrome nefrótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ITGA3 (integrina subunidade α3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2393243.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0025" "etiqueta" => "a" "nota" => "Todos os subtipos de EBJ apresentam herança autossômica recessiva." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0030" "etiqueta" => "b" "nota" => "Subtipos sindrômicos de EBJ." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Subtipos clínicos da epidermólise bolhosa juncional (EBJ)" ] ] 10 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabela 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "Tabela modificada de Has C et al., 2020.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a>Em negrito estão os subtipos mais frequentes de EBD." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo principal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipos de EBD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gene (proteína) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBD dominante (EBDD)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBDD, intermediária \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL7A1 (colágeno tipo VII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBDD, localizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL7A1 (colágeno tipo VII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBDD, pruriginosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL7A1 (colágeno tipo VII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBDD, autorreparável<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL7A1 (colágeno tipo VII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBD recessiva (EBDR)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBDR, grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL7A1 (colágeno tipo VII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBDR, intermediária \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL7A1 (colágeno tipo VII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBDR, inversa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL7A1 (colágeno tipo VII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBDR, localizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0045">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL7A1 (colágeno tipo VII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBDR, pruriginosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL7A1 (colágeno tipo VII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBDR, autorreparável<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL7A1 (colágeno tipo VII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBD dominante e recessiva (heterozigose composta) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EBD, grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL7A1 (colágeno tipo VII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2393245.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0035" "etiqueta" => "a" "nota" => "O subtipo EBDD localizada engloba os subtipos antes conhecidos como EBDD pré‐tibial, EBDD unhas apenas e EBDD acral." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0040" "etiqueta" => "b" "nota" => "“Autorreparável” em tradução livre de self‐improving; anteriormente, esse subtipo era conhecido como EBD dermólise bolhosa do recém‐nascido." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0045" "etiqueta" => "c" "nota" => "O subtipo EBDR localizada engloba o subtipo antes conhecido como EBDR pré‐tibial." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Subtipos clínicos da epidermólise bolhosa distrófica (EBD)" ] ] 11 => array:8 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabela 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Tabela modificada de Has C et al., 2020.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a>AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nível de clivagem na pele \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Denominação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Padrão de herança \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gene (proteína) alterados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intraepidérmico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desordens de descamação da pele \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TGM5 (Transglutaminase 5)CSTA (Cistatina A)CTSB (Catepsina B)SERPINB8 (Serpina B8)FLG2 (Filagrina 2)CDSN (Corneodesmosina)CAST (Calpastatina)DSG1 (Desmogleína 1)SPINK5 (LEKTI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intraepidérmico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desordens erosivas com fragilidade da pele \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DSP (Desmoplaquina)JUP (Placoglobina)PKP1 (Placofilina 1)DSC3 (Desmocolina 3)DSG3 (Desmogleína 3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intraepidérmico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desordens hiperceratóticas com fragilidade da pele \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ictioses queratinopáticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT1 (Queratina 1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT10 (Queratina 10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT2 (Queratina 2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT10 (Queratina 10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Paquioníquia congênita \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT6A (Queratina 6A) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT6B (Queratina 6B) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT6C (Queratina 6C) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT16 (Queratina 16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KRT17 (Queratina 17) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dérmico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desordem sindrômica do tecido conectivo com fragilidade da pele \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLOD3 (Lisil hidroxilase 3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2393241.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Outras desordens de fragilidade da pele" ] ] 12 => array:5 [ "identificador" => "tbl0005" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr 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\t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4. c \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6. b \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8. d \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10. a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2393244.png" ] ] ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:108 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0545" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inherited epidermolysis bullosa: New 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Educação médica continuada

Epidermólise bolhosa hereditária: atualização dos aspectos clínicos e genéticos

Luiza Monteavaro Mariatha, Juliana Tosetto Santinb,c, Lavínia Schuler‐Faccinid, Ana Elisa Kiszewskic,e,f,

Autor para correspondência

kiszewski@gmail.com

Autor para correspondência.

a Programa de Pós‐Graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil

b Programa de Pós‐Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil

c Serviço de Dermatologia, Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil

d Departamento de Genética, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil

e Departamento de Clínica Médica, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil

f Unidade de Dermatologia Pediátrica, Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil

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ainda&#44; em diversos subtipos cl&#237;nicos&#46; A classifica&#231;&#227;o principal est&#225; relacionada com a camada da pele na qual ocorre a forma&#231;&#227;o de bolhas&#58; EB simples &#40;EBS&#59; camada intraepid&#233;rmica&#41;&#44; EB juncional &#40;EBJ&#59; dentro da l&#226;mina l&#250;cida da membrana basal&#41;&#44; EB distr&#243;fica &#40;EBD&#59; abaixo da membrana basal&#41; e EB de Kindler &#40;EBK&#59; padr&#227;o misto de clivagem da pele&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outras desordens relacionadas &#224; fragilidade da pele s&#227;o classificadas em categorias separadas&#44; seja porque a forma&#231;&#227;o de bolhas &#233; uma parte m&#237;nima do quadro cl&#237;nico ou porque a clivagem da pele se d&#225; de maneira muito superficial&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Entre elas&#44; destacam&#8208;se as desordens de descama&#231;&#227;o da pele&#44; as erosivas&#44; as hipercerat&#243;sicas e as do tecido conectivo com fragilidade da pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> At&#233; a mais recente reclassifica&#231;&#227;o dos tipos de EB&#44; publicada em&#160;2020&#44; muitas dessas desordens eram consideradas subtipos de EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados epidemiol&#243;gicos acerca da incid&#234;ncia e preval&#234;ncia da EB no mundo s&#227;o bastante vari&#225;veis entre os estudos&#46; Um dos principais grupos de pesquisa em EB&#44; em uma amostra de 3&#46;271 pacientes com EB dos Estados Unidos&#44; estimou a incid&#234;ncia &#40;entre 1986&#8208;2002&#41; e a preval&#234;ncia &#40;2002&#41; da doen&#231;a no pa&#237;s em 19&#44;57 e 11&#44;07 por um milh&#227;o de indiv&#237;duos&#44; respectivamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> No Brasil n&#227;o h&#225; estudos epidemiol&#243;gicos sobre a EB&#59; entretanto&#44; a Debra&#8208;Brasil &#40;associa&#231;&#227;o de apoio a pacientes com EB do Brasil&#41; apresenta registro de mais de 900 pacientes no pa&#237;s &#40;dados n&#227;o publicados&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os genes associados &#224; EB codificam prote&#237;nas com fun&#231;&#245;es estruturais na epiderme&#44; na zona da membrana basal ou na por&#231;&#227;o superior da derme e que s&#227;o importantes para a integridade da pele e para a ades&#227;o derme&#8208;epiderme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Desse modo&#44; altera&#231;&#245;es gen&#233;ticas que alteram a din&#226;mica e a fun&#231;&#227;o dessas prote&#237;nas resultam em falha das estruturas que conferem estabilidade mec&#226;nica &#224; epiderme &#40;como o citoesqueleto de queratina e os desmossomos&#41; e &#224; zona da membrana basal &#40;como os hemidesmossomos&#44; as ades&#245;es focais&#44; os filamentos de ancoragem e as fibrilas de ancoragem&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> A camada na qual as bolhas se desenvolvem nos diferentes tipos de EB est&#225; correlacionada &#224; localiza&#231;&#227;o da prote&#237;na alterada na estrutura da pele&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O fen&#243;tipo caracter&#237;stico das diferentes formas da EB est&#225; correlacionado ao gene que est&#225; alterado&#46; Por outro lado&#44; diferentes genes tamb&#233;m levam a fen&#243;tipos muito similares de EB&#44; o que adiciona complexidade ao entendimento dos mecanismos patog&#234;nicos associados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Al&#233;m da associa&#231;&#227;o de determinados genes com fen&#243;tipos espec&#237;ficos&#44; estudos t&#234;m demonstrado a exist&#234;ncia de certa correla&#231;&#227;o gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo com variantes distintas de um mesmo gene&#46; Tais resultados apontam que a natureza e a posi&#231;&#227;o da variante patog&#234;nica&#44; bem como sua consequ&#234;ncia em n&#237;vel de mRNA e prote&#237;na&#44; est&#227;o correlacionados &#224;s manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a> A expressividade fenot&#237;pica na EB &#233; altamente vari&#225;vel&#44; n&#227;o apenas entre os diferentes subtipos&#44; mas tamb&#233;m dentro de cada um deles&#46; O espectro da EB inclui pacientes com discretos sinais cut&#226;neos&#44; muitas vezes quase impercept&#237;veis&#44; at&#233; pacientes que apresentam les&#245;es cut&#226;neas e extracut&#226;neas graves&#44; causadas por s&#233;rio acometimento da ades&#227;o derme&#8208;epiderme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O principal sinal cl&#237;nico da EB &#233; a forma&#231;&#227;o de bolhas na pele nos locais de trauma mec&#226;nico&#46; A depender da camada de clivagem da pele&#44; as bolhas podem ser mais superficiais e resultar em eros&#245;es&#44; como no caso da EBS&#44; ou podem ser mais profundas e levar a ulcera&#231;&#245;es&#44; como nos casos da EBJ&#44; EBD e EBK&#46; A distribui&#231;&#227;o das bolhas pode se dar de maneira localizada&#44; nas extremidades ou generalizada&#44; afeta diferentes locais do corpo&#46; As les&#245;es na pele podem se tornar cr&#244;nicas quando o trauma mec&#226;nico &#233; permanente ou recorrente&#46; As membranas das mucosas oral&#44; esof&#225;gica&#44; traqueal&#44; geniturin&#225;ria e ocular tamb&#233;m podem ser afetadas por eros&#245;es&#44; &#250;lceras e cicatrizes&#46; Em subtipos espec&#237;ficos de EB&#44; tamb&#233;m podem ocorrer altera&#231;&#245;es em unhas e cabelos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a> A cicatriza&#231;&#227;o progressiva pode resultar em contraturas e&#47;ou mutila&#231;&#245;es das extremidades&#44; microstomia e estenose esof&#225;gica&#44; caracter&#237;sticas comuns em casos mais graves de EBD e EBK&#46; Subtipos espec&#237;ficos de EB associados a fen&#243;tipos graves podem apresentar envolvimento de outros &#243;rg&#227;os e sistemas&#44; tais como osteoporose&#44; contraturas articulares&#44; cardiomiopatia&#44; amiloidose renal&#44; atraso no crescimento&#44; entre outros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Crit&#233;rios de classifica&#231;&#227;o da epiderm&#243;lise bolhosa heredit&#225;ria</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A classifica&#231;&#227;o da EB &#233; deveras complexa&#44; uma vez que compreende uma gama de fen&#243;tipos com diversos n&#237;veis de gravidade associados a altera&#231;&#245;es em um n&#250;mero significativo de genes&#46; Desse modo&#44; pesquisadores especialistas em EB fazem reuni&#245;es internacionais periodicamente a fim de elaborar e atualizar uma classifica&#231;&#227;o consensual para EB&#46; A classifica&#231;&#227;o mais atualizada&#44; publicada em 2020&#44; indicou 34 subtipos de EB &#40;14 EBS&#44; 9 EBJ e 11 EBD&#41; que levam em considera&#231;&#227;o a camada da pele em que a clivagem ocorreu&#44; as caracter&#237;sticas fenot&#237;picas &#40;como distribui&#231;&#227;o e gravidade das bolhas e presen&#231;a de caracter&#237;sticas cut&#226;neas e extracut&#226;neas espec&#237;ficas&#41;&#44; o padr&#227;o de heran&#231;a gen&#233;tica&#44; a express&#227;o da prote&#237;na alterada e a altera&#231;&#227;o gen&#233;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Nas pr&#243;ximas se&#231;&#245;es&#44; os principais tipos e subtipos de EB ser&#227;o apresentados&#44; com destaque para as caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e as bases gen&#233;ticas que constituem as diferentes formas da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Epiderm&#243;lise bolhosa simples</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBS caracteriza&#8208;se por clivagem e forma&#231;&#227;o de bolhas no n&#237;vel epid&#233;rmico da pele e est&#225; associada a fen&#243;tipos com vari&#225;vel espectro de gravidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> Conta com um complexo background gen&#233;tico&#44; est&#225; associada a altera&#231;&#245;es em pelo menos sete genes e&#44; comparativamente aos demais tipos principais de EB&#44; &#233; a que apresenta a maior diversidade de subtipos cl&#237;nicos&#44; inclusive pelo menos&#160;14&#160;subtipos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3&#44;6</span></a> A maior parte dos casos de EBS &#233; herdada de maneira autoss&#244;mica dominante&#44; embora a heran&#231;a autoss&#244;mica recessiva seja mais comum em algumas regi&#245;es do mundo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dados epidemiol&#243;gicos mostram que a EBS &#233; a que apresenta a maior incid&#234;ncia e preval&#234;ncia em compara&#231;&#227;o aos demais tipos principais de EB&#44; respectivamente 7&#44;87 e 6&#44;0 por&#160;um milh&#227;o de indiv&#237;duos&#44; considerando uma amostra dos Estados Unidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> A forma localizada da doen&#231;a&#44; que inclui fen&#243;tipos mais brandos&#44; &#233; o subtipo mais comum de EBS &#40;preval&#234;ncia de 3&#44;9&#47;milh&#227;o&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Uma vez que a EBS est&#225; frequentemente associada a fen&#243;tipos cl&#237;nicos mais leves&#44; &#233; poss&#237;vel que exista um subdiagn&#243;stico da doen&#231;a e que&#44; consequentemente&#44; a preval&#234;ncia desse tipo de EB seja ainda mais elevada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Subtipos cl&#237;nicos da epiderm&#243;lise bolhosa simples</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBS &#233; o tipo de EB que compreende o maior n&#250;mero de subgrupos cl&#237;nicos&#46; Na &#250;ltima classifica&#231;&#227;o proposta por Has et al&#46;&#44; os autores apresentaram 14 subtipos de EBS associados a sete genes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 1</a> traz a classifica&#231;&#227;o dos subtipos de EBS&#44; destaca o gene e a prote&#237;na alterados&#44; bem como o padr&#227;o de heran&#231;a&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As formas localizada&#44; intermedi&#225;ria e grave s&#227;o as mais frequentes na EBS&#44; apresentam juntas uma preval&#234;ncia de 4&#44;69&#47;milh&#227;o&#44; enquanto todas as outras formas de EBS atingem juntas uma preval&#234;ncia de 1&#44;31&#47;milh&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Os tr&#234;s subtipos principais s&#227;o causados por variantes patog&#234;nicas nos genes KRT5 ou KRT14&#44; que codificam as queratinas 5 e 14&#44; respectivamente&#44; e representam 60&#37;&#8208;70&#37; dos casos de EBS&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> A EBS localizada&#44; anteriormente conhecida como EBS&#8208;Weber&#8208;Cockayne&#44; &#233; caracterizada pela distribui&#231;&#227;o das bolhas limitada &#224;s regi&#245;es das palmas das m&#227;os e solas dos p&#233;s&#46; As les&#245;es tamb&#233;m podem surgir em outras regi&#245;es de trauma recorrente e tendem a piorar em meses mais quentes&#46; As bolhas geralmente n&#227;o est&#227;o presentes ao nascimento&#44; mas se desenvolvem precocemente na inf&#226;ncia&#44; especialmente quando a crian&#231;a come&#231;a a engatinhar e caminhar&#46; Ceratodermia palmoplantar focal &#40;espessamento da pele das m&#227;os e dos p&#233;s&#41; pode aparecer em alguns casos durante a vida adulta&#46; Entre as complica&#231;&#245;es que podem surgir&#44; as infec&#231;&#245;es secund&#225;rias &#224;s les&#245;es bolhosas nos p&#233;s s&#227;o as mais comuns &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;11&#44;12</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBS grave&#44; antes designada como generalizada grave ou EBS&#8208;Dowling&#8208;Meara&#44; apresenta um fen&#243;tipo cl&#237;nico &#250;nico&#44; com bolhas grandes generalizadas que podem ocorrer de maneira agrupada &#40;bolhas herpetiformes&#41; e podem ser hemorr&#225;gicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Durante a inf&#226;ncia&#44; as bolhas se desenvolvem por todo o corpo&#44; atingem mais frequentemente as m&#227;os e os p&#233;s&#44; a regi&#227;o ao redor da boca e as regi&#245;es do tronco e pesco&#231;o&#46; &#201; comum nesse subtipo o envolvimento da mucosa oral&#44; a ocorr&#234;ncia de ceratose palmoplantar progressiva e a distrofia de unhas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> As les&#245;es comumente curam sem cicatrizes&#44; mas pode ocorrer inflama&#231;&#227;o&#44; especialmente das bolhas hemorr&#225;gicas&#44; que &#233; seguida de m&#237;lia e hipo&#8208; e hiperpigmenta&#231;&#227;o da pele&#46; Como nos demais subtipos de EBS&#44; as bolhas tendem a melhorar com a idade&#59; entretanto&#44; a ceratodermia palmoplantar &#233; mais grave para a maioria dos casos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;11&#44;12</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBS intermedi&#225;ria&#44; anteriormente conhecida como EBS generalizada intermedi&#225;ria ou EBS&#8208;Koebner&#44; frequentemente se manifesta ao nascimento com a distribui&#231;&#227;o generalizada de bolhas&#44; mas sem a forma&#231;&#227;o de agrupamento herpetiforme&#46; A apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica &#233; mais leve em compara&#231;&#227;o &#224; forma grave&#44; n&#227;o envolve acometimento extracut&#226;neo&#46; Ainda que a distribui&#231;&#227;o seja generalizada&#44; as bolhas atingem predominantemente as m&#227;os e os p&#233;s&#46; Ceratodermia palmoplantar focal pode ocorrer e as les&#245;es tendem a piorar com o calor&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;11&#44;12</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esses tr&#234;s subtipos principais de EBS s&#227;o causados por altera&#231;&#245;es nos genes que codificam as queratinas 5 e 14 do citoesqueleto dos queratin&#243;citos&#44; como ser&#225; mais detalhado na pr&#243;xima se&#231;&#227;o&#46; Al&#233;m deles&#44; outras formas de EBS tamb&#233;m merecem destaque por representar uma fra&#231;&#227;o consider&#225;vel de todos os casos&#46; Variantes patog&#234;nicas no gene PLEC&#44; que codifica a prote&#237;na plectina&#44; podem resultar em diferentes subtipos com distintos padr&#245;es de heran&#231;a&#44; que juntos representam at&#233; 8&#37; dos casos de EBS&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;13</span></a> A forma autoss&#244;mica dominante resulta em EBS intermedi&#225;ria&#44; enquanto a forma recessiva pode resultar em EBS intermedi&#225;ria&#44; EBS intermedi&#225;ria com distrofia muscular e EBS grave com atresia pil&#243;rica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A EBS intermedi&#225;ria com distrofia muscular &#233; caracterizada por ocorr&#234;ncia de bolhas desde o nascimento e fraqueza muscular progressiva de in&#237;cio tardio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a> A EBS grave com atresia pil&#243;rica apresenta como principais caracter&#237;sticas a ocorr&#234;ncia de bolhas no per&#237;odo neonatal&#44; a presen&#231;a de atresia pil&#243;rica e&#44; frequentemente&#44; a morte prematura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a> Em contraste&#44; o subtipo com heran&#231;a autoss&#244;mica dominante&#44; antes conhecido como EBS&#8208;Ogna&#44; agora apenas EBS intermedi&#225;ria&#44; caracteriza&#8208;se por um quadro cl&#237;nico brando que inclui leve fragilidade da pele e aus&#234;ncia de envolvimento de outros &#243;rg&#227;os&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;17&#44;18</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2016&#44; dois estudos independentes identificaram&#44; quase simultaneamente&#44; variantes patog&#234;nicas no gene KLHL24&#44; codificante da prote&#237;na Kelch&#8208;like 24&#44; em 15 pacientes com fen&#243;tipo compat&#237;vel com EB n&#227;o relacionados entre si&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> A partir de ent&#227;o&#44; outros pesquisadores passaram a investigar poss&#237;veis variantes nesse gene em pacientes que permaneciam at&#233; aquele momento sem a muta&#231;&#227;o gen&#233;tica identificada&#46; Diversos casos com sinais t&#237;picos de EB e muta&#231;&#245;es em KLHL24 foram&#44; ent&#227;o&#44; descritos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;25</span></a> Estima&#8208;se que 5&#37; dos casos de EBS sejam associados a muta&#231;&#245;es nesse gene&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Os sinais cl&#237;nicos t&#237;picos desse subtipo de EBS ainda est&#227;o sendo caracterizados&#44; &#224; medida que mais estudos e mais pacientes t&#234;m sido descritos&#46; Os relatos iniciais apontavam que o fen&#243;tipo envolveria quase exclusivamente a fragilidade da pele&#44; com les&#245;es desde o nascimento&#44; especialmente em pernas&#44; e forma&#231;&#227;o de bolhas em tronco e membros superiores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> A partir de relatos adicionais&#44; um fen&#243;tipo mais sindr&#244;mico parece estar relacionado&#44; com envolvimento extracut&#226;neo que incluiria uma forte associa&#231;&#227;o com cardiomiopatia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a> Estudos demonstraram que 85&#37; dos pacientes com variantes patog&#234;nicas em KLHL24 apresentam algum envolvimento card&#237;aco&#44; evidenciado pela presen&#231;a elevada de biomarcadores ou por comprova&#231;&#227;o de cardiomiopatia dilatada&#160;&#40;40&#37;&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a> Problemas neurol&#243;gicos&#44; tais como atraso no desenvolvimento&#44; defici&#234;ncia intelectual&#44; problemas de mem&#243;ria e miopatia&#44; tamb&#233;m s&#227;o descritos em alguns casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Futuros estudos ser&#227;o indispens&#225;veis para uma caracteriza&#231;&#227;o cl&#237;nica completa desse novo subtipo de EBS&#44; designado na mais recente classifica&#231;&#227;o de EB como EBS intermedi&#225;ria com cardiomiopatia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os demais subtipos de EBS descritos na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 1</a> s&#227;o considerados raros&#44; nenhum deles representa mais do que 1&#37;&#160;do total de casos de EBS&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Alguns apresentam sinais cl&#237;nicos espec&#237;ficos&#44; como pigmenta&#231;&#227;o moteada e placas circinadas de car&#225;cter migrat&#243;rio nos subtipos que levam esses nomes&#46; Outros subtipos se caracterizam por sinais cl&#237;nicos com diferentes n&#237;veis de gravidade&#44; que se sobrep&#245;em a outras formas da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Para esses casos&#44; o exame cl&#237;nico n&#227;o &#233; suficiente para o diagn&#243;stico &#8211; &#233; necess&#225;ria a aplica&#231;&#227;o de t&#233;cnicas adicionais para identifica&#231;&#227;o da prote&#237;na alterada ou da variante gen&#233;tica patog&#234;nica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Gen&#233;tica da epiderm&#243;lise bolhosa simples</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ainda que a expressividade cl&#237;nica seja vari&#225;vel entre as diferentes formas de EBS&#44; quase todas s&#227;o causadas por altera&#231;&#245;es em genes que codificam componentes dos queratin&#243;citos importantes para a organiza&#231;&#227;o do citoesqueleto e para as jun&#231;&#245;es c&#233;lula&#8208;c&#233;lula&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;28</span></a> Desse modo&#44; a maior parte das prote&#237;nas associadas &#224; EBS&#44; detalhadas a seguir&#44; t&#234;m como principal fun&#231;&#227;o fornecer suporte estrutural aos queratin&#243;citos da epiderme &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Queratinas 5 e 14</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As queratinas s&#227;o prote&#237;nas do citoesqueleto que fornecem estabilidade mec&#226;nica &#224;s c&#233;lulas e aos tecidos epiteliais&#46; Os filamentos de queratina se inserem entre os desmossomos e hemidesmossomos e formam uma rede que possibilita n&#227;o apenas a liga&#231;&#227;o c&#233;lula&#8208;c&#233;lula dos queratin&#243;citos&#44; mas tamb&#233;m entre esses e a camada subjacente da jun&#231;&#227;o epiderme&#8208;derme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> As queratinas 14 &#40;K14&#41; e 5 &#40;K5&#41; s&#227;o prote&#237;nas dos filamentos intermedi&#225;rios do tipo I e II&#44; respectivamente&#44; expressas nos queratin&#243;citos basais na epiderme&#46; No estado fisiol&#243;gico&#44; K14 e K5 formam heterod&#237;meros de filamentos intermedi&#225;rios tipo I&#47;tipo II&#44; dos quais milhares deles se agrupam e formam o citoesqueleto de filamentos intermedi&#225;rios de queratina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Variantes patog&#234;nicas nos genes KRT14 e KRT5&#44; que codificam&#44; respectivamente&#44; K14 e K5&#44; prejudicam a montagem da rede de filamentos intermedi&#225;rios no citoplasma dos queratin&#243;citos&#44; resultam no fen&#243;tipo de EBS&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> As substitui&#231;&#245;es de amino&#225;cidos &#40;variantes missense&#41; s&#227;o o principal tipo de altera&#231;&#227;o gen&#233;tica nesses genes e o padr&#227;o de heran&#231;a &#233; autoss&#244;mico dominante&#44; com algumas exce&#231;&#245;es&#46; A gravidade cl&#237;nica da EBS est&#225; correlacionada&#44; na maioria dos casos&#44; ao local das altera&#231;&#245;es gen&#233;ticas&#46; Assim&#44; variantes nas extremidades altamente conservadas dos dom&#237;nios <span class="elsevierStyleItalic">rod</span> de &#945;&#8208;h&#233;lice&#44; essenciais para a montagem dos filamentos de queratina&#44; est&#227;o frequentemente associadas aos casos mais graves da doen&#231;a &#40;EBS grave&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;29</span></a> Entretanto&#44; essa correla&#231;&#227;o n&#227;o &#233; verdadeira para todos os casos&#44; uma vez que alguns res&#237;duos podem ser mais ou menos importantes para a prote&#237;na&#44; e a natureza dos amino&#225;cidos substitu&#237;dos&#44; como sua estrutura e polaridade&#44; tamb&#233;m influencia no fen&#243;tipo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;30&#8211;32</span></a> A forma mais leve&#44; EBS localizada&#44; est&#225; comumente associada a variantes na regi&#227;o de liga&#231;&#227;o &#40;<span class="elsevierStyleItalic">linker</span>&#41;&#44; enquanto a forma intermedi&#225;ria &#40;EBS intermedi&#225;ria&#41; compreende variantes que tendem a se distribuir ao longo das sequ&#234;ncias de K5 e K14&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;30&#44;33</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Plectina</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A plectina&#44; codificada pelo gene PLEC&#44; &#233; uma prote&#237;na de liga&#231;&#227;o que desenvolve papel essencial na estabiliza&#231;&#227;o e organiza&#231;&#227;o das redes de filamentos de queratina nas c&#233;lulas&#46; Embora seja capaz de interagir com filamentos de actina e microt&#250;bulos&#44; a principal intera&#231;&#227;o da plectina &#233; com os filamentos de intermedi&#225;rios de queratina&#46; Ela ancora os filamentos intermedi&#225;rios a s&#237;tios estrat&#233;gicos&#44; tais como as ades&#245;es focais&#44; os desmossomos&#44; os hemidesmossomos e outras estruturas de ades&#227;o&#44; assim estabiliza a rede e as c&#233;lulas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a> Existem diversas isoformas de PLEC&#44; as quais s&#227;o preferencialmente expressas em tecidos espec&#237;ficos distintos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Variantes patog&#234;nicas no gene PLEC podem levar a diferentes subtipos de EBS&#58; a&#41;&#160;EBS intermedi&#225;ria com padr&#227;o de heran&#231;a autoss&#244;mica dominante&#59; b&#41;&#160;EBS intermedi&#225;ria com padr&#227;o de heran&#231;a autoss&#244;mica dominante&#59; c&#41;&#160;EBS intermedi&#225;ria com distrofia muscular&#59; e d&#41;&#160;EBS grave com atresia pil&#243;rica&#44; os dois &#250;ltimos tamb&#233;m com padr&#227;o de heran&#231;a recessiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> At&#233; o momento n&#227;o est&#225; estabelecida uma clara correla&#231;&#227;o gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo em rela&#231;&#227;o &#224; posi&#231;&#227;o das variantes em PLEC&#46; A maior parte dos casos de EBS com distrofia muscular e de EBS com atresia pil&#243;rica envolve substitui&#231;&#245;es que levam a c&#243;don de parada prematura &#40;variantes <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>&#41; ou inser&#231;&#245;es&#47;dele&#231;&#245;es que alteram a fase de leitura &#40;variantes <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span>&#41;&#44; em ambos os casos resulta na redu&#231;&#227;o ou completa aus&#234;ncia da express&#227;o da plectina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> Sugere&#8208;se que o efeito das variantes para as diferentes isoformas poderia explicar a diferen&#231;a fenot&#237;pica entre esses dois subtipos &#40;EBS com distrofia muscular e EBS com atresia pil&#243;rica&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> A &#250;nica variante patog&#234;nica dominante conhecida at&#233; o momento associada &#224; EBS intermedi&#225;ria &#40;antes EBS&#8208;Ogna&#41; &#233; a c&#46;5998C&#62;T &#40;p&#46; Arg&#46;2000Trp&#41;&#44; que leva &#224; perturba&#231;&#227;o da plectina por efeito dominante negativo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;34&#44;36</span></a> Simplificadamente&#44; variantes de efeito dominante negativo s&#227;o aquelas que levam &#224; forma&#231;&#227;o de uma prote&#237;na alterada que afeta negativamente a prote&#237;na normal tipo selvagem que &#233; coexpressa dentro da c&#233;lula&#44; reduzem sua fun&#231;&#227;o celular&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Outras prote&#237;nas associadas e a surpresa Kelch&#8208;s&#237;mile</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maior parte dos sete genes associados &#224; EBS tem fun&#231;&#245;es estruturais para a organiza&#231;&#227;o das camadas da pele&#46; O gene DST&#44; que codifica a distonina epid&#233;rmica&#44; tamb&#233;m conhecida como ant&#237;geno penfigoide bolhoso &#40;BP230 ou BPAG1e&#41;&#44; exerce um papel na regula&#231;&#227;o da ades&#227;o dos queratin&#243;citos e no controle dos subtipos de integrinas expressos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> A prote&#237;na exofilina&#8208;5&#44; codificada por EXPH5&#44; n&#227;o &#233; um componente integral dos filamentos intermedi&#225;rios&#44; dos desmossomos ou hemidesmossomos&#46; Ainda que seu papel n&#227;o seja totalmente conhecido&#44; sugere&#8208;se que contribua para a regula&#231;&#227;o do tr&#225;fego da membrana celular&#44; inclusive o controle da forma&#231;&#227;o e da movimenta&#231;&#227;o de ves&#237;culas ao longo das redes de actina e tubulina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde a descoberta da associa&#231;&#227;o do gene KLHL24 com o fen&#243;tipo de EBS&#44; pesquisadores buscam entender o mecanismo molecular envolvido em sua patogenicidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;26&#44;38</span></a> Diferentemente da maioria das prote&#237;nas associadas &#224; EBS&#44; a prote&#237;na Kelch<span class="elsevierStyleItalic">&#8208;</span>s&#237;mile 24 n&#227;o &#233; uma prote&#237;na estrutural&#46; Todas as variantes patog&#234;nicas identificadas nos pacientes envolvem o c&#243;don de inicia&#231;&#227;o da tradu&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Achados preliminares sugerem que essa prote&#237;na atuaria por um novo mecanismo na EB&#44; por meio da desregula&#231;&#227;o de sua autoubiquitina&#231;&#227;o&#44; o que levaria &#224; altera&#231;&#227;o nos n&#237;veis dos filamentos intermedi&#225;rios&#44; especialmente da queratina 14&#44; nos queratin&#243;citos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;25&#44;38</span></a></p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Epiderm&#243;lise bolhosa juncional</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBJ &#233; caracterizada por clivagem e forma&#231;&#227;o de bolhas dentro da l&#226;mina l&#250;cida da pele&#46; A separa&#231;&#227;o epiderme&#8208;derme nesse tipo de EB resulta&#44; portanto&#44; de altera&#231;&#245;es gen&#233;ticas que afetam as fun&#231;&#245;es de componentes essenciais da zona da membrana basal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">39&#8211;42</span></a> A EBJ envolve um amplo espectro fenot&#237;pico&#44; varia de um extremo caracterizado por letalidade precoce at&#233; outro extremo com sinais cl&#237;nicos t&#227;o sutis que s&#227;o quase indistingu&#237;veis dos subtipos mais leves de EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Muta&#231;&#245;es em sete genes distintos levam aos diferentes subtipos de EBJ&#44; todos associados ao padr&#227;o de heran&#231;a autoss&#244;mico recessivo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBJ &#233;&#44; em compara&#231;&#227;o com os demais tipos principais de EB&#44; a forma mais rara da doen&#231;a&#44; com uma incid&#234;ncia estimada em 2&#44;68&#47;milh&#227;o de nascidos vivos e uma preval&#234;ncia de 0&#44;5&#47;milh&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Uma vez que as formas mais graves est&#227;o associadas &#224; letalidade precoce&#44; &#233; prov&#225;vel que as estimativas de incid&#234;ncia e preval&#234;ncia estejam subestimadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Subtipos cl&#237;nicos da epiderm&#243;lise bolhosa juncional</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBJ &#233; classificada em nove subtipos&#44; de acordo com os sinais cl&#237;nicos apresentados e a gravidade do fen&#243;tipo&#46; Os subtipos mais frequentes de EBJ s&#227;o causados por variantes patog&#234;nicas nos genes que codificam a prote&#237;na laminina&#8208;332 e o col&#225;geno tipo XVII&#46; O tipo de altera&#231;&#227;o gen&#233;tica e sua consequ&#234;ncia para a express&#227;o da prote&#237;na est&#227;o diretamente ligados &#224; gravidade fenot&#237;pica&#44; como ser&#225; abordado na pr&#243;xima se&#231;&#227;o&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 2</a> apresenta os subtipos da EBJ&#44; com destaque para os genes e as respectivas prote&#237;nas associadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A forma mais grave desse grupo &#233; a EBJ grave&#44; anteriormente designada como EBJ generalizada grave ou EBJ&#8208;Herlitz&#44; que se caracteriza por uma apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica de extensa fragilidade da pele e das membranas mucosas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> As bolhas e eros&#245;es mucocut&#226;neas est&#227;o presentes desde o nascimento e se desenvolvem por toda a superf&#237;cie corporal&#44; resultam na perda de prote&#237;nas&#44; fluidos e ferro&#44; o que aumenta a suscetibilidade a infec&#231;&#245;es &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Tecido de granula&#231;&#227;o exuberante &#233; formado especialmente ao redor de nariz e boca&#44; nas n&#225;degas e nas pregas das unhas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> Os pacientes sofrem de dor extrema e as consequ&#234;ncias em longo prazo incluem atraso no desenvolvimento&#44; dificuldade de cicatriza&#231;&#227;o de feridas&#44; anemia&#44; complica&#231;&#245;es respirat&#243;rias e infec&#231;&#245;es que levam &#224; morte nos primeiros anos de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;41&#44;44</span></a> Esse subtipo de EBJ est&#225; associado &#224; completa aus&#234;ncia ou &#224; profunda redu&#231;&#227;o da laminina&#8208;332&#44; como ser&#225; detalhado na se&#231;&#227;o subsequente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;9</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O subtipo EBJ intermedi&#225;ria&#44; antes conhecido como EBJ generalizada intermedi&#225;ria ou EBJ generalizada n&#227;o Herlitz&#44; compreende um grupo clinicamente heterog&#234;neo&#44; com distribui&#231;&#227;o generalizada de bolhas que cicatrizam e deixam sutil atrofia e hipopigmenta&#231;&#227;o nos locais de les&#227;o &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A gravidade da doen&#231;a &#233; atenuada em rela&#231;&#227;o ao subtipo mais grave&#44; ainda que as membranas tamb&#233;m possam ser afetadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Outras manifesta&#231;&#245;es incluem alopecia&#44; defeitos de esmalte e distrofia ou aus&#234;ncia de unhas&#44; em diferentes n&#237;veis de gravidade&#46; Tecido de granula&#231;&#227;o&#44; forma&#231;&#227;o de feridas cr&#244;nicas e envolvimento extracut&#226;neo em c&#243;rnea&#44; laringe e trato urin&#225;rio tamb&#233;m podem estar associados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;9&#44;41&#44;42</span></a> Nesse subtipo de EBJ&#44; a express&#227;o da laminina&#8208;332 ou do col&#225;geno tipo XVII est&#225; reduzida&#44; mas n&#227;o completamente ausente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;45</span></a></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A forma localizada de EBJ foi&#44; por muito tempo&#44; considerada uma condi&#231;&#227;o rara&#46; O aprimoramento das t&#233;cnicas de an&#225;lise molecular possibilitou a identifica&#231;&#227;o de casos com apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica at&#237;pica em rela&#231;&#227;o aos subtipos de EB mais conhecidos e&#44; a partir de ent&#227;o&#44; uma s&#233;rie de novos casos de EBJ localizada tem sido descrita&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;45&#8211;47</span></a> Nesse subtipo&#44; as bolhas se distribuem de maneira localizada&#44; principalmente nas extremidades&#46; A EBJ localizada&#44; assim como o subtipo intermedi&#225;rio&#44; est&#225; associada &#224; distrofia ou aus&#234;ncia de unhas&#44; &#224; hipoplasia do esmalte dent&#225;rio e &#224; tend&#234;ncia para o desenvolvimento de c&#225;ries &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;48</span></a> Contrastando com os demais subtipos&#44; os pacientes com essa forma de EBJ usualmente n&#227;o apresentam cicatrizes atr&#243;ficas extensas&#44; alopecia e outros achados extracut&#226;neos como anemia&#44; atraso no desenvolvimento&#44; altera&#231;&#245;es oculares ou no trato respirat&#243;rio e geniturin&#225;rio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;48</span></a> A variabilidade fenot&#237;pica &#233; marcante na EBJ&#59; em contraste com a forma grave da doen&#231;a&#44; a forma localizada pode apresentar um fen&#243;tipo t&#227;o leve que o &#250;nico sinal cl&#237;nico &#233; a distrofia de unhas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre os subtipos mais raros de EBJ&#44; destaca&#8208;se a forma inversa&#44; na qual a manifesta&#231;&#227;o cut&#226;nea se d&#225; predominantemente em &#225;reas intertriginosas &#40;&#225;reas da pele que se encostam ou se atritam&#41; e usualmente com uma extens&#227;o maior em rela&#231;&#227;o &#224; EBJ localizada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> O subtipo EBJ com atresia pil&#243;rica envolve altera&#231;&#245;es nos genes que codificam a integrina &#945;6&#946;4 e est&#225; associado a fen&#243;tipos graves que envolvem&#44; al&#233;m da atresia pil&#243;rica&#44; a distribui&#231;&#227;o generalizada de bolhas&#44; a aus&#234;ncia cong&#234;nita de pele e a letalidade precoce&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;49</span></a> Entretanto&#44; a EBJ com atresia pil&#243;rica apresenta uma heterogeneidade cl&#237;nica e tamb&#233;m est&#225; associada a casos menos graves&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Gen&#233;tica da epiderm&#243;lise bolhosa juncional</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A zona da jun&#231;&#227;o epiderme&#8208;derme compreende uma membrana basal especializada que liga a epiderme &#224; derme e&#44; assim&#44; fornece &#224; pele integridade e resist&#234;ncia contra for&#231;as mec&#226;nicas externas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;51</span></a> A membrana &#233; formada principalmente por redes de laminina&#8208;332 e col&#225;geno IV&#44; que se sobrep&#245;em e se conectam por a&#231;&#227;o de outras mol&#233;culas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;52&#44;53</span></a> Diversas prote&#237;nas da superf&#237;cie celular dos queratin&#243;citos e da matriz extracelular se inserem nessa rede e interagem de maneira espec&#237;fica entre si&#44; garantem a ades&#227;o das camadas da pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;52&#44;54</span></a></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Variantes patog&#234;nicas nos genes que codificam os componentes da jun&#231;&#227;o epiderme&#8208;derme resultam na aus&#234;ncia ou perturba&#231;&#227;o de suas fun&#231;&#245;es e na consequente diminui&#231;&#227;o da ades&#227;o das camadas da pele&#44; o que leva aos fen&#243;tipos caracter&#237;sticos da EBJ&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;52</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Laminina&#8208;332</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A laminina&#8208;332&#44; anteriormente conhecida como laminina&#8208;5&#44; &#233; uma prote&#237;na heterotr&#237;mera constitu&#237;da de cadeias &#945;3&#44; &#946;3 e &#947;2&#44; codificadas pelos genes LAMA3&#44; LAMB3 e LAMC2&#44; respectivamente&#46; Ela &#233; uma das prote&#237;nas essenciais da jun&#231;&#227;o epiderme&#8208;derme e &#233; considerada uma ponte molecular entre os queratin&#243;citos basais da epiderme e a derme subjacente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;55</span></a> Para se conectar &#224; superf&#237;cie dos queratin&#243;citos basais&#44; a laminina&#8208;332 interage com a integrina &#945;6&#946;4 nos hemidesmossomos e com a integrina &#945;3&#946;1 nas ades&#245;es focais&#46; No lado da derme&#44; a liga&#231;&#227;o &#224; membrana basal &#233; feita gra&#231;as a sua intera&#231;&#227;o com o col&#225;geno tipo VII nas fibrilas de ancoragem&#44; o que garante a ades&#227;o da membrana basal &#224; matriz extracelular da derme &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; &#201; por meio dessas intera&#231;&#245;es prote&#237;na&#8208;prote&#237;na que a laminina&#8208;332&#44; portanto&#44; atua como um suporte para a ades&#227;o epiderme&#8208;derme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;41&#44;52</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Variantes patog&#234;nicas nos genes LAMA3&#44; LAMB3 ou LAMC2 levam &#224; aus&#234;ncia ou &#224; redu&#231;&#227;o da laminina&#8208;332&#44; o que resulta na perda de sua fun&#231;&#227;o como ponte entre os hemidesmossomos e as fibrilas de ancoragem&#46; Como consequ&#234;ncia&#44; epiderme e derme se separam ao n&#237;vel da l&#226;mina l&#250;cida&#44; resultam nos fen&#243;tipos t&#237;picos da EBJ&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> A gravidade fenot&#237;pica e&#44; por conseguinte&#44; o subtipo cl&#237;nico de EBJ est&#227;o relacionados &#224; express&#227;o da laminina&#8208;332&#46; A forma mais grave&#44; EBJ&#8208;grave&#44; &#233; usualmente causada por variantes de perda de fun&#231;&#227;o &#40;variantes nulas&#41;&#44; como as substitui&#231;&#245;es que geram um c&#243;don de parada prematura &#40;variantes nonsense&#41; e as que alteram a fase de leitura &#40;variantes <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span>&#41;&#44; assim resulta na completa aus&#234;ncia da laminina&#8208;332&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;41</span></a></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em cerca de 80&#37; dos casos graves&#44; o gene associado &#233; o LAMB3&#44; que codifica a cadeia &#946;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da prote&#237;na&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> Nas formas mais leves de EBJ &#40;intermedi&#225;ria e localizada&#41;&#44; ao menos uma das variantes patog&#234;nicas associadas permite a express&#227;o&#44; mesmo que parcial&#44; da prote&#237;na funcional&#44; como as substitui&#231;&#245;es de amino&#225;cidos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#41; ou as variantes em s&#237;tios de splice que n&#227;o alteram a fase de leitura &#40;<span class="elsevierStyleItalic">in&#8208;frame</span>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;39&#44;40</span></a></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Col&#225;geno XVII</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O col&#225;geno tipo XVII&#44; codificado pelo gene COL17A1&#44; &#233; uma prote&#237;na transmembrana com orienta&#231;&#227;o tipo II&#44; na qual a extremidade N&#8208;terminal &#233; citoplasm&#225;tica e a C&#8208;terminal atravessa a l&#226;mina l&#250;cida em dire&#231;&#227;o ao lado externo da c&#233;lula&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> Essa prote&#237;na &#233; um tr&#237;mero de tr&#234;s cadeias &#945;1&#44; cuja principal fun&#231;&#227;o &#233; conectar a rede de filamentos intermedi&#225;rios de queratina &#224; membrana basal&#44; por meio da intera&#231;&#227;o com as prote&#237;nas plectina&#44; BP230 e integrina &#945;6&#946;4 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46&#44;56</span></a></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Variantes patog&#234;nicas no gene COL17A1 resultam em um espectro vari&#225;vel de fen&#243;tipos&#46; Ainda que diversos estudos tenham buscado poss&#237;veis correla&#231;&#245;es gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo&#44; a &#250;nica correla&#231;&#227;o clara &#233; que os n&#237;veis de express&#227;o do col&#225;geno XVII influenciam diretamente a express&#227;o cl&#237;nica&#46; Assim&#44; pacientes com variantes gen&#233;ticas que levam &#224; completa aus&#234;ncia da prote&#237;na na pele&#44; como as <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> e as <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span>&#44; apresentam um fen&#243;tipo grave&#46; Enquanto isso&#44; pacientes com sintomas mais leves da doen&#231;a usualmente carregam variantes <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> ou variantes em s&#237;tios de <span class="elsevierStyleItalic">splice in&#8208;frame</span>&#44; que reduzem&#44; mas n&#227;o abolem&#44; a express&#227;o do col&#225;geno XVII&#44; ou mesmo que alteram a prote&#237;na sem afetar sua express&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46&#44;57</span></a></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Integrinas &#945;6&#946;4 e &#945;3&#946;1</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A integrina &#945;6&#946;4 &#233; um polipept&#237;deo transmembrana heterodim&#233;rico localizado no centro dos hemidesmossomos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> Sua principal fun&#231;&#227;o &#233; conectar a placa hemidesmossomal dos queratin&#243;citos basais &#224; membrana basal subjacente e&#44; assim&#44; fornecer resist&#234;ncia mec&#226;nica &#224; pele e &#224;s membranas mucosas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a> Os fen&#243;tipos resultantes de variantes patog&#234;nicas nos genes ITGA6 e ITGB4&#44; que codificam a integrina &#945;6&#946;4&#44; tamb&#233;m s&#227;o bastante heterog&#234;neos&#46; As formas letais da doen&#231;a usualmente resultam de muta&#231;&#245;es nulas &#40;como substitui&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> e inser&#231;&#245;es e dele&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span>&#41; em ambos os alelos&#44; enquanto as formas mais leves usualmente envolvem a presen&#231;a de substitui&#231;&#245;es de amino&#225;cidos &#40;variantes <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#41; em ao menos um dos alelos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene que codifica a subunidade &#945;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da integrina &#945;3&#946;1 foi recentemente associado a uma forma rara de EBJ &#40;EBJ com envolvimento respirat&#243;rio e renal&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> Ainda que seja conhecida a import&#226;ncia da integrina &#945;3&#946;1 para o epit&#233;lio&#44; inclusive os queratin&#243;citos epid&#233;rmicos&#44; as c&#233;lulas epiteliais alveolares e os pod&#243;citos&#44; os mecanismos moleculares envolvidos nesse subtipo de EBJ ainda n&#227;o s&#227;o conhecidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a></p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Epiderm&#243;lise bolhosa distr&#243;fica</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBD &#233; caracterizada pela clivagem da pele na regi&#227;o da subl&#226;mina densa&#44; na por&#231;&#227;o superior da derme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> A EBD pode ser herdada tanto com padr&#227;o autoss&#244;mico dominante quanto autoss&#244;mico recessivo&#46; Ela est&#225; associada a um amplo espectro fenot&#237;pico e de gravidade&#44; que varia desde a ocorr&#234;ncia isolada de leve distrofia de unhas at&#233; a forma&#231;&#227;o generalizada de bolhas com cicatriza&#231;&#227;o mutilante de m&#227;os e p&#233;s&#44; envolvimento extracut&#226;neo grave e morte prematura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7&#44;62</span></a> Ainda que a maior parte das variantes patog&#234;nicas da EBD seja t&#237;pica do padr&#227;o de heran&#231;a dominante ou do recessivo&#44; algumas altera&#231;&#245;es gen&#233;ticas j&#225; foram descritas em ambas as formas&#44; o que adicionou complexidade ao entendimento das bases moleculares desse tipo de EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;63</span></a> O gene COL7A1&#44; que codifica o principal constituinte das fibrilas de ancoragem&#44; o col&#225;geno tipo VII&#44; &#233; o &#250;nico gene conhecido associado &#224; EBD&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBD &#233; classificada em dois grupos principais&#44; de acordo com o padr&#227;o de heran&#231;a associado &#8211; EBD dominante &#40;EBDD&#41; e EBD recessiva &#40;EBDR&#41; &#8211;&#44; e subdividida em pelo menos&#160;11&#160;subtipos cl&#237;nicos&#44; que levam ainda em considera&#231;&#227;o as caracter&#237;sticas fenot&#237;picas envolvidas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A incid&#234;ncia e preval&#234;ncia da EBD foram estimadas em 6&#44;65 e 3&#44;3&#47;milh&#227;o de nascidos vivos&#44; respectivamente&#46; A preval&#234;ncia das formas dominante e recessiva &#233; bastante similar&#44; 1&#44;5 e 1&#44;4&#47;&#160;milh&#227;o&#44; nessa ordem&#59; os casos de EBD sem padr&#227;o de heran&#231;a definido atingem uma preval&#234;ncia de 0&#44;4&#47;milh&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Subtipos cl&#237;nicos da epiderm&#243;lise bolhosa distr&#243;fica</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A classifica&#231;&#227;o da EBD em seus diversos subtipos leva em considera&#231;&#227;o os sinais cut&#226;neos e extracut&#226;neos caracter&#237;sticos&#44; a distribui&#231;&#227;o das bolhas &#40;localizada ou generalizada&#41; e a gravidade do fen&#243;tipo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> Ainda que alguns subtipos se caracterizem por sinais cl&#237;nicos espec&#237;ficos e de gravidade distinta&#44; existe uma sobreposi&#231;&#227;o de certos fen&#243;tipos entre alguns grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a> A&#8208;I&#41;&#44; o que dificulta o diagn&#243;stico e exige testes moleculares adicionais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;27</span></a> Levando em considera&#231;&#227;o que a EBD &#233; herdada tanto de maneira dominante quanto recessiva&#44; a classifica&#231;&#227;o do tipo de EBD &#233; especialmente importante para fins de aconselhamento gen&#233;tico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabela 3</a> apresenta os subtipos de EBD&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos subtipos de EBD&#44; a gravidade dos fen&#243;tipos est&#225; relacionada&#44; em certo n&#237;vel&#44; &#224; consequ&#234;ncia das muta&#231;&#245;es de COL7A1 para a forma&#231;&#227;o das fibrilas de ancoragem&#44; as quais podem apresentar altera&#231;&#245;es morfol&#243;gicas&#44; ter sua express&#227;o reduzida ou mesmo estar completamente ausentes&#44; como ser&#225; detalhado na pr&#243;xima se&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> Ainda que as formas graves de EBD sejam descritas como as mais frequentes&#44; &#233; poss&#237;vel que haja um subdiagn&#243;stico das formas localizadas&#44; dado o envolvimento de sinais cl&#237;nicos mais sutis&#46; A partir do desenvolvimento das tecnologias de sequenciamento de nova gera&#231;&#227;o&#44; novos estudos&#44; inclusive grandes n&#250;meros amostrais&#44; t&#234;m permitido estabelecer correla&#231;&#245;es gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo para a doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;67</span></a> Os principais subtipos de EBD s&#227;o detalhados a seguir&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBDR grave&#44; antes denominada EBDR generalizada grave ou EBDR&#8208;Hallopeau&#8208;Siemens&#44; constitui a forma mais grave de EBD&#44; usualmente associada &#224; aus&#234;ncia completa da express&#227;o do col&#225;geno VII&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> Os sinais cl&#237;nicos cl&#225;ssicos envolvem a forma&#231;&#227;o de bolhas generalizadas pelo corpo desde o nascimento e cicatrizes mutilantes que levam &#224; pseudosindactilia &#40;fus&#227;o dos dedos&#41; em m&#227;os e p&#233;s e que resultam em contraturas das articula&#231;&#245;es&#46; Al&#233;m disso&#44; &#250;lceras cr&#244;nicas de dif&#237;cil cicatriza&#231;&#227;o&#44; m&#237;lia e distrofia de unhas s&#227;o outros sinais t&#237;picos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a> D&#8208;E&#41;&#46; As bolhas podem ocorrer na mucosa oral&#44; na regi&#227;o da c&#243;rnea e no epit&#233;lio gastrintestinal&#59; estenose esof&#225;gica &#233; descrita em muitos casos&#46; Anemia&#44; atraso no desenvolvimento e carcinoma de c&#233;lulas escamosas associado &#224; morte precoce ainda comp&#245;em o padr&#227;o fenot&#237;pico desse subtipo de EBDR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;62&#44;64</span></a></p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBDR intermedi&#225;ria&#44; anteriormente conhecida como EBDR generalizada intermedi&#225;ria ou EBDR n&#227;o Hallopeau&#8208;Siemens&#44; tamb&#233;m se caracteriza pela forma&#231;&#227;o de bolhas de distribui&#231;&#227;o generalizada&#44; entretanto envolve menor gravidade &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a> G&#8208;H&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> Sinais cl&#237;nicos muito frequentes na forma grave&#44; como a constri&#231;&#227;o esof&#225;gica&#44; as les&#245;es na c&#243;rnea e a pseudosindactilia de m&#227;os e p&#233;s&#44; ainda ocorrem&#44; mas s&#227;o menos usuais na forma intermedi&#225;ria da doen&#231;a&#46; Atraso no desenvolvimento e anemia s&#227;o condi&#231;&#245;es ainda mais raras nesse subtipo de EBDR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;69</span></a></p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre os subtipos dominantes&#44; a forma intermedi&#225;ria&#44; EBDD intermedi&#225;ria &#40;antes EBDD generalizada&#41;&#44; caracteriza&#8208;se pela forma&#231;&#227;o de bolhas com distribui&#231;&#227;o generalizada ao nascimento&#44; les&#245;es albopapuloides&#44; m&#237;lia&#44; cicatriza&#231;&#227;o atr&#243;fica e distrofia de unhas&#46; Em contraste com a forma EBDR grave&#44; atraso no desenvolvimento&#44; anemia grave e risco de carcinoma de c&#233;lulas escamosas n&#227;o s&#227;o caracter&#237;sticas dos subtipos de EBDD&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;69</span></a></p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em meio &#224; complexidade que &#233; a classifica&#231;&#227;o da EBD em seus diversos subtipos&#44; as formas localizadas de ambos os padr&#245;es de heran&#231;a dificultam ainda mais&#58; a EBDD localizada e a EBDR localizada s&#227;o clinicamente indistingu&#237;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Ou seja&#44; para fen&#243;tipos t&#237;picos de EB distr&#243;fica localizada&#44; o resultado gen&#233;tico &#233; imprescind&#237;vel para a defini&#231;&#227;o do padr&#227;o de heran&#231;a associado e&#44; em &#250;ltima an&#225;lise&#44; para o correto aconselhamento gen&#233;tico&#46; Trata&#8208;se de subtipos com fen&#243;tipos muito atenuados de EB&#44; cujo principal sinal cl&#237;nico envolve a distribui&#231;&#227;o de bolhas de maneira localizada nas regi&#245;es de m&#227;os e p&#233;s e distrofia de unhas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a> B&#44;&#160;C&#44;&#160;F&#160;e&#160;I&#41;&#46; M&#237;lia e cicatrizes atr&#243;ficas tamb&#233;m podem ocorrer&#46; N&#227;o h&#225; envolvimento extracut&#226;neo e nem pseudosindactilia nessas formas da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;69</span></a></p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A subdivis&#227;o da EBD ainda abrange uma s&#233;rie de outros subtipos mais raros&#44; que geralmente envolvem sinais cl&#237;nicos espec&#237;ficos&#46; A EBDR inversa caracteriza&#8208;se por uma sucess&#227;o peculiar de achados cl&#237;nicos que se inicia com a forma&#231;&#227;o de bolhas generalizadas no per&#237;odo neonatal que&#44; no in&#237;cio da inf&#226;ncia&#44; se curam e deixam cicatrizes atr&#243;ficas&#46; Os sinais cut&#226;neos tendem a melhorar com o passar dos anos&#44; enquanto les&#245;es graves se desenvolvem nas mucosas oral&#44; esof&#225;gica&#44; anal e genital&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;70</span></a> A EBD pruriginosa compreende um subtipo generalizado que inclui a queixa de prurido grave&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;71</span></a> A EBD autorrepar&#225;vel&#44; antes conhecida como EBD derm&#243;lise bolhosa do rec&#233;m&#8208;nascido&#44; &#233; um subtipo de EBD que se apresenta ao nascimento&#44; ou logo ap&#243;s&#44; com a forma&#231;&#227;o de bolhas generalizadas&#46; Contrastando com os demais subtipos&#44; os sinais cl&#237;nicos dessa forma da doen&#231;a deixam de aparecer dentro de&#160;6&#160;a&#160;24&#160;meses de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a></p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Gen&#233;tica da epiderm&#243;lise bolhosa distr&#243;fica</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A forma distr&#243;fica da EB se caracteriza pela separa&#231;&#227;o do tecido logo abaixo da l&#226;mina densa&#44; no n&#237;vel das fibrilas de ancoragem&#46; Como ser&#225; detalhado a seguir&#44; o principal constituinte das fibrilas de ancoragem &#233; o col&#225;geno VII&#44; codificado a partir do gene COL7A1&#46; Altera&#231;&#245;es nesse gene resultam em modifica&#231;&#245;es morfol&#243;gicas ou redu&#231;&#227;o&#47;aus&#234;ncia das fibrilas de ancoragem&#44; levam aos diferentes fen&#243;tipos de EBD&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> O n&#237;vel de express&#227;o do COL7A1 nos pacientes com EBD est&#225; inversamente correlacionado com a gravidade fenot&#237;pica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;73</span></a></p><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Col&#225;geno tipo VII</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O col&#225;geno tipo&#160;VII &#233; o principal&#44; se n&#227;o o &#250;nico&#44; componente das fibrilas de ancoragem&#46; Essas&#44; por sua vez&#44; s&#227;o grandes estruturas em forma de U que se estendem da parte de baixo da membrana basal derme&#8208;epiderme at&#233; a camada superior da derme &#40;derme papilar&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> Desse modo&#44; as fibrilas de ancoragem fornecem integridade para a associa&#231;&#227;o da epiderme &#224; derme subjacente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a></p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O COL7A1 &#233; um gene que apresenta um arranjo complexo&#44; consiste em 118 &#233;xons e um tamanho de aproximadamente 32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#46; Esse gene codifica polipept&#237;deos de col&#225;geno pro&#8208;&#945;1&#160;&#40;VII&#41;&#44; que ir&#227;o se organizar em fibrilas de ancoragem&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;74</span></a> A estrutura desses polipept&#237;deos inclui um dom&#237;nio colagenoso em sua por&#231;&#227;o central&#44; formado por repeti&#231;&#245;es Gly&#8208;X&#8208;Y que se dobram para atingir a conforma&#231;&#227;o de tripla h&#233;lice caracter&#237;stica das mol&#233;culas de col&#225;geno&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> O dom&#237;nio de tripla h&#233;lice do col&#225;geno&#160;VII cont&#233;m 19 interrup&#231;&#245;es ou imperfei&#231;&#245;es&#44; inclusive um segmento central n&#227;o colagenoso de 39 amino&#225;cidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> Tais interrup&#231;&#245;es na sequ&#234;ncia Gly&#8208;X&#8208;Y fornecem flexibilidade &#224;s mol&#233;culas de col&#225;geno VII&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> O dom&#237;nio central colagenoso &#233; flanqueado por dom&#237;nios globulares n&#227;o helicoidais&#44; o dom&#237;nio NC1 na extremidade amino&#8208;terminal e o dom&#237;nio NC2 na extremidade carboxi&#8208;terminal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;62&#44;74</span></a></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">figura 8</a> apresenta um esquema de forma&#231;&#227;o das fibrilas de ancoragem&#46; Os polipept&#237;deos de col&#225;geno pro&#8208;&#945;1 &#40;VII&#41; s&#227;o sintetizados principalmente pelos queratin&#243;citos da epiderme&#44; mas tamb&#233;m pelos fibroblastos da derme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> Tr&#234;s polipept&#237;deos formados se associam por meio de suas extremidades carboxi&#8208;terminais &#40;dom&#237;nios NC2&#41;&#44; enquanto seus dom&#237;nios colagenosos se enovelam em uma conforma&#231;&#227;o de tripla h&#233;lice&#46; Duas mol&#233;culas de col&#225;geno tipo VII em tripla h&#233;lice formam d&#237;meros antiparalelos e&#44; ap&#243;s a remo&#231;&#227;o de parte da extremidade carboxi&#8208;terminal &#40;NC2&#41;&#44; o d&#237;mero formado &#233; estabilizado por liga&#231;&#245;es dissulfeto intermoleculares&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Subsequentemente&#44; diversos d&#237;meros de col&#225;geno tipo VII se organizam lateralmente nas fibrilas de ancoragem&#46; A liga&#231;&#227;o das fibrilas &#224; l&#226;mina densa ocorre gra&#231;as ao dom&#237;nio aminoterminal n&#227;o colagenoso NC1 que&#44; por homologia&#44; liga&#8208;se &#224;s prote&#237;nas da l&#226;mina densa&#44; estabiliza a associa&#231;&#227;o dessa camada com a derme subjacente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;72&#44;75&#8211;77</span></a></p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A import&#226;ncia de se conhecer as etapas da forma&#231;&#227;o das fibrilas de ancoragem reside no fato de que perturba&#231;&#245;es em quaisquer dessas etapas resultam em consequ&#234;ncias espec&#237;ficas para a estrutura e express&#227;o das fibrilas&#44; o que leva&#44; em &#250;ltima an&#225;lise&#44; aos diferentes fen&#243;tipos da EBD&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;72</span></a> Como ser&#225; apresentado a seguir&#44; pode&#8208;se dizer que o fen&#243;tipo da EBD &#233;&#44; via de regra&#44; determinado pela express&#227;o e fun&#231;&#227;o residual de COL7A1&#44; ainda que exce&#231;&#245;es a esse padr&#227;o j&#225; tenham sido relatadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a></p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBDR grave &#233; frequentemente causada por variantes de c&#243;don de parada prematura &#40;variantes nulas&#41; em ambos os alelos do gene COL7A1&#44; resulta de substitui&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>&#44; de inser&#231;&#245;es ou dele&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span> ou&#44; ainda&#44; de variantes em s&#237;tios de <span class="elsevierStyleItalic">splice</span> que resultam em altera&#231;&#227;o da fase de leitura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;80</span></a> Tais altera&#231;&#245;es causam graves consequ&#234;ncias para a prote&#237;na formada&#44; resultam em decaimento de mRNA mediado por muta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> &#40;mecanismo de degrada&#231;&#227;o de transcritos com c&#243;don de parada prematura&#41; ou na forma&#231;&#227;o de polipept&#237;deos truncados que n&#227;o s&#227;o capazes de se associar para a montagem das fibrilas de ancoragem&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;62&#44;80</span></a></p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A forma EBDR intermedi&#225;ria&#44; por sua vez&#44; &#233; frequentemente causada por variantes em heterozigose composta&#58; uma variante de c&#243;don de parada prematura e uma substitui&#231;&#227;o de amino&#225;cidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Cabe ressaltar&#44; entretanto&#44; que diversos outros tipos de variantes&#44; em diferentes combina&#231;&#245;es&#44; tamb&#233;m j&#225; foram associadas a esse subtipo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;79&#44;81&#8211;84</span></a> O que caracteriza a forma intermedi&#225;ria &#233; a presen&#231;a de pelo menos uma variante que permite alguma produ&#231;&#227;o de col&#225;geno tipo VII&#44; assim possibilita a montagem&#44; ainda que parcial&#44; das fibrilas de ancoragem&#46; Desse modo&#44; as altera&#231;&#245;es gen&#233;ticas associadas a esse subtipo podem afetar a associa&#231;&#227;o dos polipept&#237;deos&#44; a forma&#231;&#227;o e a estabilidade da tripla h&#233;lice ou&#44; ainda&#44; causar alguma modifica&#231;&#227;o conformacional na prote&#237;na&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;62</span></a> Os polipept&#237;deos formados nesses casos ainda s&#227;o capazes de formar um pequeno n&#250;mero de fibrilas de ancoragem&#44; mesmo que inst&#225;veis&#44; o que explica o fen&#243;tipo mais atenuado em rela&#231;&#227;o ao subtipo grave da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;85</span></a></p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesse mesmo sentido&#44; a forma localizada da EBDR est&#225; correlacionada a variantes que afetam minimamente a forma&#231;&#227;o das fibrilas de ancoragem&#44; seja reduzindo sua express&#227;o ou por meio de leve altera&#231;&#227;o conformacional ou de estabilidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">86&#8211;88</span></a> Curiosamente&#44; as variantes mais descritas em casos de EBDR localizada s&#227;o as que ocorrem em s&#237;tios de <span class="elsevierStyleItalic">splice</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;86&#44;88&#44;89</span></a> Variantes de splice est&#227;o associadas a uma diversidade de fen&#243;tipos&#44; depende de sua influ&#234;ncia para a sequ&#234;ncia da prote&#237;na formada&#46; Na forma localizada&#44; elas usualmente resultam na excis&#227;o de &#233;xons inteiros &#40;<span class="elsevierStyleItalic">exon skipping</span>&#41;&#44; entretanto sem alterar o restante da sequ&#234;ncia da prote&#237;na&#46; Estudos t&#234;m demonstrado que essas variantes n&#227;o alteram a totalidade dos transcritos formados&#44; mas apenas uma parcela deles&#44; possibilitam a forma&#231;&#227;o de transcritos normais em quantidade consider&#225;vel&#46; Isso possibilita a montagem das fibrilas de ancoragem com apenas pequenos defeitos funcionais&#44; o que justifica o fen&#243;tipo t&#227;o leve dos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;88&#8211;90</span></a></p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A forma dominante de EBD usualmente envolve substitui&#231;&#245;es de glicina no dom&#237;nio colagenoso de tripla h&#233;lice&#44; embora outras substitui&#231;&#245;es&#44; inser&#231;&#245;es&#44; dele&#231;&#245;es e variantes em s&#237;tio de <span class="elsevierStyleItalic">splice</span> tamb&#233;m tenham sido descritas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;62&#44;91&#44;92</span></a> Essas variantes afetam amino&#225;cidos essenciais para a estrutura da tripla h&#233;lice e&#44; por isso&#44; est&#227;o associadas &#224; diminui&#231;&#227;o da estabilidade das fibrilas de ancoragem&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;62&#44;72</span></a> Alguns amino&#225;cidos est&#227;o posicionados em segmentos mais importantes para a estrutura do col&#225;geno&#160;VII e algumas substitui&#231;&#245;es afetam a forma&#231;&#227;o da mol&#233;cula de maneira mais significativa do que outras&#46; Assim&#44; a natureza e a posi&#231;&#227;o da varia&#231;&#227;o gen&#233;tica est&#227;o intimamente correlacionadas ao fen&#243;tipo resultante&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;93</span></a></p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Epiderm&#243;lise bolhosa de Kindler</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBK&#44; antes conhecida como s&#237;ndrome de Kindler&#44; foi apenas recentemente classificada como um dos tipos principais de epiderm&#243;lise bolhosa&#44; a partir da constata&#231;&#227;o de que as bases cl&#237;nicas e biol&#243;gicas envolvidas s&#227;o compat&#237;veis com EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;27</span></a> Trata&#8208;se de um subtipo raro de EB&#44; relatado em aproximadamente 250 indiv&#237;duos em todo o mundo&#44; desde sua primeira descri&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica da EBK pode mimetizar diversos subtipos de EB&#44; o que dificulta o diagn&#243;stico em muitos casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;94&#44;95</span></a> A EBK foi diferenciada dos demais tr&#234;s tipos de EB por apresentar caracter&#237;sticas peculiares&#46; Em primeiro lugar&#44; na EBK a clivagem da pele pode ocorrer em m&#250;ltiplas camadas &#40;intraepid&#233;rmica&#44; juncional ou subl&#226;mina densa&#41;&#44; o que impede sua inclus&#227;o em um dos outros grupos da doen&#231;a&#46; Al&#233;m disso&#44; caracter&#237;sticas cl&#237;nicas distintas s&#227;o muito comuns na EBK&#44; especialmente a poiquilodermia&#44; que combina a hiper ou hipopigmenta&#231;&#227;o da pele e a ocorr&#234;ncia de aglomerados de vasos sangu&#237;neos logo abaixo da epiderme &#40;telangiectasias&#41; e fotossensibilidade&#44; que se manifesta como eritema e queimadura na pele ap&#243;s exposi&#231;&#227;o ao sol&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;27&#44;96</span></a> O fen&#243;tipo caracter&#237;stico da EBK &#233; usualmente progressivo e inclui&#44; al&#233;m da poiquilodermia e da fotossensibilidade&#44; a forma&#231;&#227;o de bolhas e a extensa atrofia da pele&#46; Achados extracut&#226;neos da EBK incluem eros&#245;es na gengiva e envolvimento ocular&#44; esof&#225;gico&#44; gastrintestinal e geniturin&#225;rio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;97</span></a></p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBK apresenta heran&#231;a autoss&#244;mica recessiva e &#233; causada por altera&#231;&#245;es no gene FERMT1&#44; que codifica a kindlina&#8208;1&#44; uma prote&#237;na associada &#224;s integrinas e &#224;s ades&#245;es focais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">98&#44;99</span></a> Na pele&#44; a kindlina&#8208;1 est&#225; localizada junto aos queratin&#243;citos basais e atua como uma prote&#237;na adaptadora das ades&#245;es focais&#44; liga os filamentos de actina &#224;s prote&#237;nas da membrana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;100</span></a> Em pacientes com EBK&#44; os queratin&#243;citos se tornam desorganizados&#44; perdem sua estrutura caracter&#237;stica e sua polariza&#231;&#227;o&#44; al&#233;m de ter sua prolifera&#231;&#227;o reduzida&#46; Estudos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> demonstraram que a perda da fun&#231;&#227;o da kindlina&#8208;1 est&#225; associada &#224; anormalidade no formato celular e &#224; altera&#231;&#227;o nos processos de ades&#227;o&#44; prolifera&#231;&#227;o e motilidade das c&#233;lulas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;101</span></a> Essas altera&#231;&#245;es resultam de perturba&#231;&#245;es nas ades&#245;es focais que&#44; em situa&#231;&#245;es normais&#44; garantem a ancoragem do citoesqueleto &#224;s plataformas de sinaliza&#231;&#227;o das integrinas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">102&#44;103</span></a> A kindlina&#8208;1 comp&#245;e o complexo de ades&#227;o da integrina &#946;1 e participa da forma&#231;&#227;o das ades&#245;es focais&#44; o que explica as consequ&#234;ncias da perda de sua fun&#231;&#227;o para a estrutura e ades&#227;o das c&#233;lulas da pele e justifica o fen&#243;tipo de fragilidade cut&#226;nea associado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">94&#44;97&#44;99</span></a></p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#225; foram descritas 84 variantes patog&#234;nicas em FERMT1 &#40;HGMD <span class="elsevierStyleItalic">database</span> &#8722; <a href="http://www.hgmd.cf.ac.uk/">www&#46;hgmd&#46;cf&#46;ac&#46;uk</a>&#41;&#44; a maioria delas associadas &#224; forma&#231;&#227;o de c&#243;don de parada prematura e consequente perda de fun&#231;&#227;o da kindlina&#8208;1&#46; Outras variantes&#44; entretanto&#44; tamb&#233;m foram identificadas&#44; inclusive substitui&#231;&#245;es de amino&#225;cidos&#44; variantes em s&#237;tios de <span class="elsevierStyleItalic">splice</span> e variantes intr&#244;nicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">94&#44;95&#44;97&#44;99</span></a> Uma vez que a maior parte das variantes &#233; nula&#44; resulta na aus&#234;ncia da kindlina&#8208;1&#44; correla&#231;&#245;es gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo n&#227;o s&#227;o bem estabelecidas para a EBK&#44; visto que a natureza ou a posi&#231;&#227;o da variante n&#227;o parece influenciar significativamente a apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica&#46; Embora os sinais cl&#237;nicos da EBK sejam comuns aos pacientes com variantes nulas&#44; existe uma evidente variabilidade cl&#237;nica&#44; o que sugere uma influ&#234;ncia de fatores ambientais e&#47;ou epigen&#233;ticos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a></p><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Outras desordens de fragilidade da pele</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fragilidade da pele&#44; al&#233;m de ser caracter&#237;stica dos subtipos cl&#225;ssicos de EB&#44; tamb&#233;m est&#225; presente em outros grupos de doen&#231;as heredit&#225;rias&#44; tais como as desordens de descama&#231;&#227;o da pele&#44; as erosivas&#44; as hipercerat&#243;sicas e as do tecido conectivo&#44; apresentadas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabela 4</a>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Essas doen&#231;as se assemelham &#224; EB no que diz respeitos &#224;s altera&#231;&#245;es nas camadas da pele e&#47;ou nos mecanismos patog&#234;nicos envolvidos e&#44; portanto&#44; devem ser consideradas para o diagn&#243;stico diferencial&#44; especialmente em casos de rec&#233;m&#8208;nascidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora n&#227;o estejam inclu&#237;dos como EB cl&#225;ssica&#44; essas desordens apresentam como marcantes caracter&#237;sticas fenot&#237;picas a fragilidade da pele e&#44; frequentemente&#44; das mucosas&#44; envolvem os mesmos sinais cl&#237;nicos e necessidades de sa&#250;de&#46; Desse modo&#44; para fins de presta&#231;&#227;o de assist&#234;ncia m&#233;dica e socioecon&#244;mica&#44; recomenda&#8208;se considerar tais desordens juntamente com as formas cl&#225;ssicas de EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Diagn&#243;stico da epiderm&#243;lise bolhosa heredit&#225;ria</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como j&#225; apresentado&#44; a EB compreende quatro formas principais e m&#250;ltiplos subtipos cl&#237;nicos&#44; que se caracterizam por uma ampla variedade de sinais cl&#237;nicos&#46; Periodicamente&#44; pesquisadores de todo o mundo se re&#250;nem para atualizar os crit&#233;rios de diagn&#243;stico e a classifica&#231;&#227;o dos subtipos de EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;27&#44;104&#44;105</span></a> O objetivo da classifica&#231;&#227;o &#233; conseguir particularizar em diferentes grupos toda a heterogeneidade gen&#233;tica e cl&#237;nica da doen&#231;a&#44; a fim de auxiliar o preciso diagn&#243;stico e subclassifica&#231;&#227;o&#46; Entretanto&#44; muitos dos sinais cl&#237;nicos se sobrep&#245;em entre os subtipos&#46; Isso evidencia que a classifica&#231;&#227;o da EB&#44; em grande parte dos casos&#44; n&#227;o &#233; t&#227;o &#243;bvia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;79</span></a> Na realidade&#44; o que se nota dentro das diferentes formas de EB &#233; um espectro cont&#237;nuo de gravidade fenot&#237;pica&#46; Casos mais graves s&#227;o&#44; em geral&#44; mais f&#225;ceis de se classificar&#44; enquanto os casos que se enquadram ao longo desse cont&#237;nuo exigem an&#225;lises adicionais&#44; al&#233;m da observa&#231;&#227;o cl&#237;nica apenas&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Levando em considera&#231;&#227;o os in&#250;meros complexos proteicos que estreitamente interagem a fim de fornecer integridade e ades&#227;o &#224;s camadas da pele&#44; &#233; de se esperar que diferentes altera&#231;&#245;es gen&#233;ticas afetem de maneira distinta cada um desses componentes&#44; o que acarreta consequ&#234;ncias diversas para a estrutura&#231;&#227;o da pele e&#44; em &#250;ltima an&#225;lise&#44; resulta nos diversos fen&#243;tipos conhecidos da EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;106</span></a> O preciso diagn&#243;stico e a subclassifica&#231;&#227;o correta da EB possibilitam a indica&#231;&#227;o progn&#243;stica da gravidade da doen&#231;a&#44; o aconselhamento gen&#233;tico para o paciente e seus parentes&#44; o diagn&#243;stico gen&#233;tico pr&#233;&#8208;natal ou pr&#233;&#8208;implantacional&#44; a inclus&#227;o em ensaios cl&#237;nicos e a medicina de precis&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> A confirma&#231;&#227;o do diagn&#243;stico de EB pode ser feita por meio de&#58; a&#41;&#160;mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia&#44; a partir da an&#225;lise de bi&#243;psia de pele&#59; b&#41;&#160;microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o&#44; por meio da an&#225;lise da ultraestrutura da pele&#59; ou c&#41;&#160;an&#225;lise gen&#233;tica direta dos genes associados &#224; EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span></a></p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia &#40;MIF&#41;&#44; ou imunomapeamento&#44; &#233; um dos m&#233;todos empregados para a determina&#231;&#227;o do tipo principal de EB e&#44; muitas vezes&#44; da prov&#225;vel prote&#237;na que est&#225; alterada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> O m&#233;todo se baseia no uso de anticorpos monoclonais contra prote&#237;nas da jun&#231;&#227;o derme&#8208;epiderme&#44; o que possibilita que se identifique a camada da pele onde a clivagem ocorre e a abund&#226;ncia relativa das prote&#237;nas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a> Trata&#8208;se de uma ferramenta importante para o diagn&#243;stico&#44; especialmente dos casos de maior gravidade da doen&#231;a&#44; quando a express&#227;o da prote&#237;na alterada &#233; ausente ou muito reduzida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">107&#44;108</span></a> Para os casos de menor gravidade&#44; a clivagem da pele pode n&#227;o ser identificada na amostra e&#44; do mesmo modo&#44; podem n&#227;o ser observadas altera&#231;&#245;es na imunorreatividade dos marcadores usados&#44; o que leva a frequentes resultados inconclusivos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a></p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o &#40;MET&#41; possibilita a detec&#231;&#227;o e a avalia&#231;&#227;o semiquantitativa de estruturas presentes nas camadas da pele&#44; como os filamentos de queratina&#44; os desmossomos&#44; os hemidesmossomos&#44; os filamentos de ancoragem e as fibrilas de ancoragem&#46; Assim&#44; a MET proporciona a identifica&#231;&#227;o de altera&#231;&#245;es dessas estruturas em rela&#231;&#227;o a sua quantidade e apar&#234;ncia&#44; que se correlacionam aos distintos subtipos de EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;108</span></a> A interpreta&#231;&#227;o dos resultados&#44; entretanto&#44; requer um significativo conhecimento acerca das estruturas de ades&#227;o c&#233;lula&#8208;c&#233;lula e c&#233;lula&#8208;matriz e sua apar&#234;ncia na pele normal e na pele com EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Al&#233;m disso&#44; existem poucos laborat&#243;rios no mundo que fazem a MET para an&#225;lise de EB&#59; por isso&#44; &#233; uma t&#233;cnica pouco empregada para o diagn&#243;stico da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O teste gen&#233;tico fornece o diagn&#243;stico definitivo do subtipo de EB&#44; o padr&#227;o de heran&#231;a associado e a variante patog&#234;nica causal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Tr&#234;s m&#233;todos principais s&#227;o usados para a an&#225;lise gen&#233;tica&#58; a&#41;&#160;sequenciamento de Sanger&#59; b&#41;&#160;sequenciamento de um painel de genes por meio de sequenciamento de nova gera&#231;&#227;o &#40;do ingl&#234;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">next&#8208;generation sequencing</span>&#44; NGS&#41;&#59; c&#41;&#160;sequenciamento do exoma inteiro por NGS&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> O sequenciamento de Sanger &#233; uma excelente abordagem quando se conhece o gene candidato&#44; que pode ser inferido a partir de exames pr&#233;vios &#40;como MIF e MET&#41;&#44; ou que pode ser sugerido quando o fen&#243;tipo &#233; claramente t&#237;pico de um subtipo espec&#237;fico&#46; Quando n&#227;o se tem a defini&#231;&#227;o do gene candidato&#44; o sequenciamento de Sanger se torna um m&#233;todo muito trabalhoso e de alto custo&#44; j&#225; que envolve a an&#225;lise de todos os &#233;xons dos genes em an&#225;lise&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span></a> O painel de genes por NGS possibilita a an&#225;lise r&#225;pida de m&#250;ltiplos genes simultaneamente e &#233; uma efetiva abordagem quando n&#227;o se conhece o gene candidato&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span></a> O sequenciamento do exoma completo torna poss&#237;vel a an&#225;lise da maior parte das regi&#245;es codificadoras de prote&#237;nas e tamb&#233;m &#233; uma ferramenta &#250;til quando n&#227;o se conhece o gene candidato&#46; A vantagem desse m&#233;todo em rela&#231;&#227;o ao painel de genes &#233; a possibilidade de descoberta de novos genes associados &#224; doen&#231;a&#46; A desvantagem est&#225; ligada &#224; maior complexidade para an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#44; exige expertise e recursos computacionais adicionais&#44; o que consome mais tempo at&#233; o diagn&#243;stico final&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Considera&#231;&#245;es finais</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EB &#233; uma doen&#231;a heterog&#234;nea que envolve amplo espectro de gravidade&#44; distintos padr&#245;es de heran&#231;a e muitos genes causais&#46; As formas mais graves da doen&#231;a apresentam sinais cl&#237;nicos debilitantes&#44; tais como mutila&#231;&#227;o de membros&#44; inflama&#231;&#245;es e infec&#231;&#245;es recorrentes&#44; dor cr&#244;nica e letalidade precoce&#46; Embora ainda n&#227;o exista cura para a EB e os tratamentos sejam apenas sintom&#225;ticos&#44; estudos t&#234;m demonstrado avan&#231;os para potenciais abordagens terap&#234;uticas futuras&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudos cl&#237;nicos e gen&#233;ticos t&#234;m possibilitado compreender muitos dos mecanismos moleculares respons&#225;veis pela ades&#227;o das camadas da pele e que est&#227;o associados aos distintos subtipos de EB&#46; Ao menos 16 genes j&#225; s&#227;o conhecidos e a classifica&#231;&#227;o mais recente da doen&#231;a descreveu 34 subtipos cl&#237;nicos&#46; Ainda assim&#44; algumas lacunas permanecem a ser preenchidas acerca das bases cl&#237;nicas e gen&#233;ticas da EB e dos mecanismos de modula&#231;&#227;o dos fen&#243;tipos de fragilidade da pele&#46; Estudos futuros ser&#227;o importantes para o melhor entendimento da EB e para o desenvolvimento de potenciais tratamentos&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Suporte financeiro</span><p id="par0650" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luiza Monteavaro Mariath&#58; Elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juliana Tosetto Santin&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lav&#237;nia Schuler&#8208;Faccini&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ana Elisa Kiszewski&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflitos de interesse</span><p id="par0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Quest&#245;es EMC</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EB &#233; classificada em quatro tipos principais&#44; que se relacionam &#224; camada da pele na qual ocorre a forma&#231;&#227;o de bolhas&#46; Assinale a op&#231;&#227;o que correlaciona corretamente o tipo de EB e a respectiva camada da pele em que se d&#225; a clivagem&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBS &#8211; intraepid&#233;rmica&#59; EBJ &#8211; l&#226;mina l&#250;cida da membrana basal&#59; EBD &#8211; padr&#227;o misto de clivagem&#59; EBK &#8211; camada superior da derme&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBS &#8211; camada superior da derme&#59; EBJ &#8211; l&#226;mina l&#250;cida da membrana basal&#59; EBD &#8211; intraepid&#233;rmica&#59; EBK &#8211; padr&#227;o misto de clivagem&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBS &#8211; l&#226;mina l&#250;cida da membrana basal&#59; EBJ &#8211; intraepid&#233;rmica&#59; EBD &#8211; camada superior da derme&#59; EBK &#8211; padr&#227;o misto de clivagem&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBS &#8211; intraepid&#233;rmica&#59; EBJ &#8211; l&#226;mina l&#250;cida da membrana basal&#59; EBD &#8211; camada superior da derme&#59; EBK &#8211; padr&#227;o misto de clivagem&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clivagem no n&#237;vel epid&#233;rmico da pele&#44; maior diversidade de subtipos cl&#237;nicos&#44; padr&#227;o de heran&#231;a predominantemente autoss&#244;mico dominante&#44; maior incid&#234;ncia e preval&#234;ncia entre os tipos de EB&#46; As caracter&#237;sticas mencionadas se referem a qual tipo principal de EB&#63;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBS&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBJ&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBD&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBK&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#227;o prote&#237;nas do citoesqueleto que fornecem estabilidade mec&#226;nica &#224;s c&#233;lulas e tecidos epiteliais&#46; Elas se associam em um heterod&#237;mero&#44; formam os filamentos intermedi&#225;rios que tornam poss&#237;vel a liga&#231;&#227;o c&#233;lula&#8208;c&#233;lula dos queratin&#243;citos e a liga&#231;&#227;o dos queratin&#243;citos &#224; camada subjacente&#46; O texto refere&#8208;se a quais prote&#237;nas&#63;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Plectina e BP230&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Col&#225;genos VII e XVII&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Integrinas &#945;6&#946;4 e &#945;3&#946;1&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Queratinas 5 e 14&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Qual das op&#231;&#245;es a seguir apresenta as prote&#237;nas que atuam na jun&#231;&#227;o epiderme&#8208;derme associadas &#224; EBJ&#63;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Col&#225;geno VII&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Queratina 5&#44; queratina 14&#44; plectina&#44; Kelch&#8208;like 24&#44; exofilina&#8208;5&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Laminina&#8208;332&#44; col&#225;geno XVII&#44; integrina &#945;6&#946;4&#44; integrina &#945;3&#946;1&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kindlina&#8208;1&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caracterizada pela clivagem da pele na regi&#227;o da subl&#226;mina densa&#44; na por&#231;&#227;o superior da derme&#44; essa forma de EB apresenta tanto padr&#227;o de heran&#231;a autoss&#244;mica dominante quanto recessiva&#59; est&#225; associada a um amplo espectro fenot&#237;pico e de gravidade&#44; que varia desde a ocorr&#234;ncia isolada de leve distrofia de unhas at&#233; a forma&#231;&#227;o generalizada de bolhas com cicatriza&#231;&#227;o mutilante de m&#227;os e p&#233;s&#44; envolvimento extracut&#226;neo grave e morte prematura&#46; A descri&#231;&#227;o se refere a qual tipo principal de EB&#63;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBS&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBJ&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBD&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBK&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0080"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; a forma mais grave de EBD&#44; cujos principais sinais cl&#237;nicos envolvem a forma&#231;&#227;o de bolhas generalizadas pelo corpo&#44; pseudossindactilia&#44; &#250;lceras cr&#244;nicas de dif&#237;cil cicatriza&#231;&#227;o&#44; anemia&#44; atraso no desenvolvimento&#44; acometimento de mucosas e maior suscetibilidade ao desenvolvimento de carcinoma de c&#233;lulas escamosas&#46; A afirma&#231;&#227;o se refere a que subtipo de EB&#63;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBD recessiva localizada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBD recessiva grave&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBD dominante intermedi&#225;ria&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBJ grave&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBD &#233; causada por altera&#231;&#245;es em um &#250;nico gene&#44; o que resulta em modifica&#231;&#245;es morfol&#243;gicas ou redu&#231;&#227;o&#47;aus&#234;ncia de um importante constituinte das camadas da pele&#44; que fornece integridade para a associa&#231;&#227;o da epiderme &#224; derme subjacente&#46; Assinale a op&#231;&#227;o que indica a prote&#237;na associada &#224; EBD e a estrutura de ades&#227;o por ela formada&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Col&#225;geno XVII&#44; fibrilas de ancoragem&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Col&#225;geno VII&#44; filamentos intermedi&#225;rios&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Col&#225;geno VII&#44; fibrilas de ancoragem&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Col&#225;geno XVII&#44; fibras de col&#225;geno&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0090"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabe&#8208;se que o tipo de altera&#231;&#227;o gen&#233;tica e sua consequ&#234;ncia para a express&#227;o da prote&#237;na est&#227;o diretamente ligados &#224; gravidade fenot&#237;pica da EB distr&#243;fica recessiva &#40;EBDR&#41;&#46; Assinale a op&#231;&#227;o incorreta&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A presen&#231;a de variantes de c&#243;don de parada prematura &#40;variantes nulas&#41; em ambos os alelos do gene COL7A1 est&#225; frequentemente associada &#224; aus&#234;ncia completa da express&#227;o do col&#225;geno VII&#44; resulta na EBDR grave&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBDR localizada est&#225; usualmente associada a variantes que afetam minimamente a forma&#231;&#227;o das fibrilas de ancoragem&#44; seja reduzindo sua express&#227;o ou por meio de leve altera&#231;&#227;o conformacional ou de estabilidade&#44; o que explica o fen&#243;tipo atenuado desse subtipo de EB&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na forma EBDR intermedi&#225;ria&#44; usualmente pelo menos um dos alelos carrega uma variante que permite alguma produ&#231;&#227;o de col&#225;geno tipo VII&#44; assim possibilita a montagem&#44; ainda que parcial&#44; das fibrilas de ancoragem&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0200"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EBDR grave &#233; principalmente causada por substitui&#231;&#245;es de glicina que s&#227;o essenciais para a estrutura da tripla h&#233;lice do col&#225;geno VII e&#44; por isso&#44; est&#227;o associadas &#224; diminui&#231;&#227;o da estabilidade das fibrilas de ancoragem&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0095"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0205"><span class="elsevierStyleLabel">9&#46;</span><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trata&#8208;se de um subtipo raro de EB&#44; causado por altera&#231;&#245;es no gene FERMT1 e que envolve sinais cl&#237;nicos t&#237;picos como poiquilodermia e fotossensibilidade&#46; A afirma&#231;&#227;o refere&#8208;se a que tipo principal de EB&#63;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0210"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBS&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0215"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBJ&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0220"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBD&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0225"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EBK&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0100"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0230"><span class="elsevierStyleLabel">10&#46;</span><p id="par0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Qual dos m&#233;todos de an&#225;lise a seguir n&#227;o &#233; usado para o diagn&#243;stico de epiderm&#243;lise bolhosa&#63;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0235"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cari&#243;tipo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0240"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0245"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0250"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sequenciamento de nova gera&#231;&#227;o&#46;</p></li></ul></p><p id="par0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">GABARITO</p><p id="par0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infec&#231;&#245;es cut&#226;neas bacterianas graves&#46; An Bras Dermatol&#46; 2020&#59;95&#40;4&#41;&#58;407&#8211;17&#46;<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A epiderm&#243;lise bolhosa heredit&#225;ria compreende um grupo de doen&#231;as gen&#233;ticas caracterizadas por fragilidade cut&#226;nea e forma&#231;&#227;o de bolhas na pele e nas mucosas em resposta a trauma m&#237;nimo&#46; A epiderm&#243;lise bolhosa &#233; cl&#237;nica e geneticamente muito heterog&#234;nea&#44; classificada em quatro tipos principais de acordo com a camada da pele na qual ocorre a forma&#231;&#227;o de bolhas&#58; simples &#40;intraepid&#233;rmica&#41;&#44; juncional &#40;dentro da l&#226;mina l&#250;cida da membrana basal&#41;&#44; distr&#243;fica &#40;abaixo da membrana basal&#41; e de Kindler &#40;padr&#227;o misto de clivagem da pele&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; a epiderm&#243;lise bolhosa &#233; subclassificada em diversos subtipos&#44; que consideram as caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; a distribui&#231;&#227;o das bolhas e a gravidade dos sinais cut&#226;neos e extracut&#226;neos&#46; Variantes patog&#234;nicas em pelo menos 16 genes&#44; que codificam prote&#237;nas essenciais para integridade e ades&#227;o das camadas da pele&#44; j&#225; foram associadas aos distintos subtipos de epiderm&#243;lise bolhosa&#46; A marcante heterogeneidade da doen&#231;a&#44; que inclui fen&#243;tipos com amplo espectro de gravidade e muitos genes causais&#44; dificulta sua classifica&#231;&#227;o e seu diagn&#243;stico&#46; Por isso&#44; dermatologistas e geneticistas re&#250;nem&#8208;se periodicamente a fim de revisar e atualizar os crit&#233;rios de classifica&#231;&#227;o da doen&#231;a&#46; A presente revis&#227;o tem como objetivo atualizar o estado da arte sobre a epiderm&#243;lise bolhosa heredit&#225;ria&#44; com foco especial nos aspectos cl&#237;nicos e gen&#233;ticos associados&#44; e trazer dados do mais recente consenso de reclassifica&#231;&#227;o&#44; publicado em 2020&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo principal&#40;padr&#227;o de heran&#231;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipos de EBS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gene &#40;prote&#237;na&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">EBS&#40;autoss&#244;mica dominante&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBS&#44; localizada</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">KRT5 &#40;queratina 5 &#8211; K5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">KRT14 &#40;queratina 14 &#8211; K14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">KRT5 &#40;queratina 5 &#8211; K5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">KRT14 &#40;queratina 14 &#8211; K14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBS&#44; grave</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">KRT5 &#40;queratina 5 &#8211; K5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">KRT14 &#40;queratina 14 &#8211; K14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBS com pigmenta&#231;&#227;o moteada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">KRT5 &#40;queratina 5 &#8211; K5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBS&#44; circinado migrat&#243;rio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">KRT5 &#40;queratina 5 &#8211; K5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PLEC &#40;plectina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBS&#44; intermedi&#225;ria com cardiomiopatia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">KLHL24 &#40;Kelch&#8208;like 24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBS&#40;autoss&#244;mica recessiva&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBS&#44; intermedi&#225;ria ou grave</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">KRT5 &#40;queratina 5 &#8211; K5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">KRT14 &#40;queratina 14 &#8211; K14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">DST &#40;ant&#237;geno penfigoide bolhoso 1 &#8211; BP230<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBS&#44; localizada ou intermedi&#225;ria com defici&#234;ncia de exofilina&#8208;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EXPH5 &#40;exofilina&#8208;5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">PLEC &#40;plectina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">PLEC &#40;plectina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CD151 &#40;ant&#237;geno CD151<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipos de EBJ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gene &#40;prote&#237;na&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">EBJ&#44; grave</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LAMA3&#44; LAMB3&#44; LAMC2 &#40;laminina&#8208;332&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">EBJ&#44; intermedi&#225;ria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">LAMA3&#44; LAMB3&#44; LAMC2 &#40;laminina&#8208;332&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">EBJ&#44; intermedi&#225;ria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">COL17A1 &#40;col&#225;geno XVII&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBJ com atresia pil&#243;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ITGB4&#44; ITGA6 &#40;integrina &#945;6&#946;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">EBJ&#44; localizada</span></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">COL17A1 &#40;col&#225;geno XVII&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">ITGB4 &#40;integrina &#945;6&#946;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">LAMA3&#44; LAMB3&#44; LAMC2 &#40;laminina&#8208;332&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ITGA3 &#40;integrina subunidade &#945;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBJ&#44; inversa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">LAMA3&#44; LAMB3&#44; LAMC2 &#40;laminina&#8208;332&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">EBJ&#44; in&#237;cio tardio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">COL17A1 &#40;col&#225;geno XVII&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBJ&#44; s&#237;ndrome LOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBJ com doen&#231;a pulmonar intersticial e s&#237;ndrome nefr&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ITGA3 &#40;integrina subunidade &#945;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo principal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipos de EBD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gene &#40;prote&#237;na&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBD dominante &#40;EBDD&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">EBDD&#44; intermedi&#225;ria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">COL7A1 &#40;col&#225;geno tipo VII&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">COL7A1 &#40;col&#225;geno tipo VII&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBDD&#44; pruriginosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">COL7A1 &#40;col&#225;geno tipo VII&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBDD&#44; autorrepar&#225;vel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">COL7A1 &#40;col&#225;geno tipo VII&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EBDR&#44; localizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0045"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">COL7A1 &#40;col&#225;geno tipo VII&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">COL7A1 &#40;col&#225;geno tipo VII&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">COL7A1 &#40;col&#225;geno tipo VII&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">EBD dominante e recessiva &#40;heterozigose composta&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">EBD&#44; grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#237;vel de clivagem na pele&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Denomina&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Padr&#227;o de heran&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gene &#40;prote&#237;na&#41; alterados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Desordens de descama&#231;&#227;o da pele&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">TGM5 &#40;Transglutaminase 5&#41;CSTA &#40;Cistatina A&#41;CTSB &#40;Catepsina B&#41;SERPINB8 &#40;Serpina B8&#41;FLG2 &#40;Filagrina 2&#41;CDSN &#40;Corneodesmosina&#41;CAST &#40;Calpastatina&#41;DSG1 &#40;Desmogle&#237;na 1&#41;SPINK5 &#40;LEKTI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Desordens erosivas com fragilidade da pele&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Intraepid&#233;rmico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desordens hipercerat&#243;ticas com fragilidade da pele&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ictioses queratinop&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KRT1 &#40;Queratina 1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KRT10 &#40;Queratina 10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KRT2 &#40;Queratina 2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KRT10 &#40;Queratina 10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paquion&#237;quia cong&#234;nita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KRT6A &#40;Queratina 6A&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KRT6B &#40;Queratina 6B&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KRT6C &#40;Queratina 6C&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KRT16 &#40;Queratina 16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KRT17 &#40;Queratina 17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#233;rmico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desordem sindr&#244;mica do tecido conectivo com fragilidade da pele&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 26662752
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.abdp.2020.07.006

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	72	26	98
2024 Outubro	589	120	709
2024 Setembro	751	139	890
2024 Agosto	805	140	945
2024 Julho	606	169	775
2024 Junho	627	119	746
2024 Maio	559	140	699
2024 Abril	795	166	961
2024 Mar�o	616	138	754
2024 Fevereiro	564	105	669
2024 Janeiro	372	107	479
2023 Dezembro	573	127	700
2023 Novembro	933	167	1100
2023 Outubro	936	174	1110
2023 Setembro	967	162	1129
2023 Agosto	764	117	881
2023 Julho	811	99	910
2023 Junho	1050	125	1175
2023 Maio	638	98	736
2023 Abril	564	74	638
2023 Mar�o	538	101	639
2023 Fevereiro	437	73	510
2023 Janeiro	226	87	313
2022 Dezembro	226	79	305
2022 Novembro	383	94	477
2022 Outubro	385	126	511
2022 Setembro	372	105	477
2022 Agosto	339	107	446
2022 Julho	300	61	361
2022 Junho	316	85	401
2022 Maio	251	80	331
2022 Abril	208	109	317
2022 Mar�o	183	126	309
2022 Fevereiro	172	101	273
2022 Janeiro	221	153	374
2021 Dezembro	172	100	272
2021 Novembro	172	111	283
2021 Outubro	262	166	428
2021 Setembro	205	119	324
2021 Agosto	210	152	362
2021 Julho	152	126	278
2021 Junho	180	214	394
2021 Maio	150	121	271
2021 Abril	245	278	523
2021 Mar�o	281	156	437
2021 Fevereiro	148	39	187
2021 Janeiro	122	38	160
2020 Dezembro	146	40	186
2020 Novembro	236	82	318
2020 Outubro	145	33	178
2020 Setembro	89	18	107
2020 Agosto	17	17	34

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