Investigação
Quantificação do dano ao DNA mitocondrial e número de cópias no sangue circulante de pacientes com esclerose sistêmica em um ensaio baseado em qPCR
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Please note that a higher ΔCt value corresponds to a comparably higher levels of oxidative these damage.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Shafieh Movassaghi, Sara Jafari, Kowsar Falahati, Mitra Ataei, Mohammad Hossein Sanati, Zohreh Jadali" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Shafieh" "apellidos" => "Movassaghi" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Sara" "apellidos" => "Jafari" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Kowsar" "apellidos" => "Falahati" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Mitra" "apellidos" => "Ataei" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Mohammad Hossein" "apellidos" => "Sanati" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Zohreh" "apellidos" => "Jadali" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "pt" => array:9 [ "pii" => "S2666275220301521" "doi" => "10.1016/j.abdp.2019.11.002" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] 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O número de cópias do DNAmt foi quantificado com o delta Ct (Ct) da Ct média do DNAmt e o DNA nuclear (Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CtmtDNA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ctactin).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Introdução</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A esclerose sistêmica (ES) é doença crônica rara do tecido conjuntivo caracterizada por vasculopatia e fibrose na pele e em vários órgãos internos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a> Sua causa exata é desconhecida, mas sua ocorrência pode ser influenciada por uma interação complexa de fatores genéticos, epigenéticos e ambientais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Recentemente, grande atenção tem sido dedicada ao papel do estresse oxidativo na patogênese da ES. Acredita‐se que ele esteja envolvido nos processos fisiopatológicos de aumento da síntese e acúmulo de matriz extracelular, ativação imune anormal e dano endotelial vascular, as três principais características da ES.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O aumento do estresse oxidativo reflete um desequilíbrio entre a homeostase pró‐oxidante/antioxidante e leva a níveis aumentados de espécies reativas de oxigênio (ERO) tóxicas. Existem duas vias principais de geração de ERO: endógena e exógena. As mitocôndrias são a principal fonte endógena de ERO. Elas têm seu próprio genoma (DNA mitocondrial [mtDNA]) e são organelas indispensáveis para a fisiologia celular normal. O mtDNA é multicópias e sua abundância é regulada de forma específica em cada tipo de tecido. O mtDNAcn flutua em resposta ao ambiente fisiológico ao redor da célula; em condições fisiológicas, permanece relativamente estável dentro das células.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Em circunstâncias patológicas, o mtDNAcn pode variar, depende de diferentes fatores, inclusive o equilíbrio redox celular alterado. O mtDNA também é propenso a danos por estresse oxidativo devido à sua alta exposição aos EROs produzidos pelas mitocôndrias.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os produtos de oxidação da guanina são importantes indicadores de dano oxidativo ao DNA. Esses marcadores químicos podem ser removidos por Fpg (DNA‐formamidopirimidina glicosilase), uma enzima de reparo por excisão de base que libera lesões de purina, tanto do DNA nuclear quanto do mtDNA.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a> A clivagem por Fpg do DNA oxidativamente danificado pode reduzir a amplificação do DNA alvo digerido pela enzima Taq DNA polimerase.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Portanto, esse método tem sido amplamente usado como uma medida de dano oxidativo ao DNA. Os objetivos do presente estudo foram determinar se a variação do mtDNAcn e seu índice de dano oxidativo (mtDNA [ΔCT]) podem ser detectados em pacientes com ES.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Métodos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de Ciências Médicas e foi feito de acordo com os princípios de ética da Declaração de Helsinque. Todos os participantes concordaram voluntariamente em participar do estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">População do estudo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo incluiu 46 pacientes com ES e 49 indivíduos saudáveis pareados por idade e sexo, sem histórico de esclerodermia ou outras doenças crônicas e autoimunes. Os pacientes com ES foram diagnosticados de acordo com os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR)/Liga Europeia Contra Reumatismo (EULAR) de 2013.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a> Entre os pacientes incluídos, seis (13,04%) apresentavam forma limitada de ES e 40 (86,96%) ES difusa. Doze (26,09%) apresentavam doença pulmonar intersticial (DPI), três (6,52%) hipertensão arterial pulmonar (HAP) e três (6,52%) DPI e HAP. A idade média dos pacientes com ES (seis homens, 40 mulheres) e os controles (cinco homens, 44 mulheres) foi de 46,09 e 41,90 anos, respectivamente. A duração média da doença foi de 7,61<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6,13 anos, com variação de um a 40 anos. Trinta e oito pacientes com ES difusa e seis pacientes com ES cutânea limitada haviam recebido tratamento com esteroides e/ou imunossupressores antes da amostragem. A dose e a duração do tratamento foram diferentes, dependeram da gravidade das lesões e dos órgãos afetados. Nenhum dos pacientes apresentava doenças inflamatórias/autoimunes além da ES e todos estavam inativos no momento da visita. A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> apresenta as características demográficas e clínicas dos pacientes com ES e controles.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Extração de DNA</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As amostras de sangue foram coletadas em tubos de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL com ácido etileno diamino tetraacético (EDTA). O DNA do sangue total foi extraído com o kit de isolamento de DNA (GeneAll – Seul, Coreia), de acordo com as instruções do fabricante.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A concentração e purificação do DNA extraído foram medidas com eletroforese em gel de agarose (1,5%) e espectrofotometria com NanoDrop 2000c (Thermo Fisher Scientific, EUA). Todas as amostras de DNA foram armazenadas a ‐20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C até o uso.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Preparação do modelo de DNA</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para a detecção de dano oxidativo, 100 ng de DNA da amostra (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de solução‐padrão) foram incubados por 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C em 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de mistura de reagente com uma unidade de enzima FPG (New England BioLabs – Massachusetts, EUA), 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM Bis Tris Propano‐HCl, 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM MgCl<span class="elsevierStyleInf">2</span>, 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM DTT e 0,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/mL de albumina de soro bovino. Para a detecção do mtDNAcn, o DNA da amostra foi preparado de maneira semelhante, mas sem FPG.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Determinação quantitativa do número de cópias do mtDNA</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As reações para o ensaio quantitativo de reação em cadeia de polimerase em tempo real (qPCR) foram feitas com o kit SYBR Premix EX Taq II (Takara – Japão) e com um aparelho Rotor‐Gene 6000 (Corbett Life Science – Austrália). A PCR foi feita em 42 ciclos, com uma desnaturação inicial de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C no primeiro ciclo. Todos os ciclos subsequentes consistiram em desnaturação a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C por 4s, emparelhamento a 62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C por 30s e extensão a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C por 15s, bem como uma etapa final de extensão a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C por 15s.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As reações de PCR foram feitas em um volume total de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL com 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de DNA genômico, 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de cada iniciador, 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de SYBR Premix e 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de água destilada.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para quantificação de mtDNA, foi usado um conjunto de iniciadores direcionados à subunidade NADH desidrogenase tipo 2 codificada mitocondrialmente (ND2). Para quantificação nuclear de DNA, um conjunto de iniciadores direcionados ao gene da β‐actina foi selecionado. Todos os iniciadores foram comprados na Gene Fanavaran Company (Teerã, Irã) e suas sequências exatas foram descritas anteriormente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> A proporção de mtDNA para DNA nuclear em cada amostra foi calculada como uma estimativa para o número de mtDNA.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Determinação quantitativa do dano ao mtDNA</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O conteúdo de produtos de oxidação de guanina foi determinado pela técnica baseada em qPCR. O nível de dano oxidativo no DNA mitocondrial é indicado por um aumento dos nucleotídeos de purina oxidados, inclusive 8‐OHdG. A digestão com FPG foi usada para a detecção de produtos do dano oxidativo no DNA. Os níveis de dano oxidativo ao mtDNA foram apresentados como ΔCt, que é a diferença entre os valores do ciclo limiar (Ct) entre as amostras tratadas com enzima e as não tratadas com enzima (Ct‐T e Ct‐N, respectivamente). Valores mais elevados de ΔCt indicam níveis mais altos de estresse oxidativo nas mitocôndrias.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Análise estatística</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados distribuídos normalmente e não normalmente foram analisados pelo teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> para amostras independentes e pelo teste U de Mann‐Whitney, respectivamente. Os níveis de dependência linear entre duas variáveis foram calculados pelo coeficiente de correlação de Pearson. Esse teste é adequado para variáveis contínuas normais; valores‐p inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Os resultados experimentais foram apresentados como média<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desvio‐padrão. O <span class="elsevierStyleItalic">software</span> SPSS (v11.0; SPSS, Inc. Chicago, IL, EUA) foi usado para as operações estatísticas e interpretação dos resultados do estudo.</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Diminuição do mtDNAcn no sangue periférico em pacientes com ES</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como mostrado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>, o mtDNAcn do sangue periférico diminuiu significativamente (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001) no grupo de pacientes (0,49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02) em comparação com o grupo controle (0,52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,04). Não foi observada associação entre mtDNAcn e idade, sexo e duração da doença. Além disso, não houve diferença significativa no mtDNAcn entre os pacientes com doença limitada e difusa (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Aumento do dano oxidativo ao DNA em pacientes com ES</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para avaliar a existência de dano oxidativo, a presença de bases de purinas oxidadas (principalmente 8‐oxodGuo), que são locais sensíveis à FPG, foi determinada no DNA de amostras de sangue periférico de pacientes com ES e controles normais. Os resultados indicaram (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) que o valor médio do dano oxidativo ao DNA em pacientes (0,99<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,40) aumentou significativamente (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,045) em comparação ao grupo controle (0,42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,37). Além disso, não foi observada associação entre dano oxidativo ao DNA e idade, sexo e duração da doença. A análise estatística também não indicou diferenças significativas entre os pacientes com ES limitada e difusa em termos de dano oxidativo ao DNA (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05). Curiosamente, observou‐se uma correlação negativa entre o mtDNAcn e o dano oxidativo ao DNA (r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>‐0,392, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,007).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discussão</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Há um consenso geral de que a ES é doença autoimune e que a complexidade de sua imunopatogênese é similar à de outras doenças autoimunes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Sua etiologia exata não é clara. No entanto, estudos recentes apontam a importância da influência do estresse oxidativo nos processos da doença. Por exemplo, Bourji et al. mostraram que peles fibróticas e não fibróticas de pacientes com ES apresentam níveis mais altos de ERO do que as de controles saudáveis. Eles também observaram que pacientes com ES apresentavam níveis mais baixos de vitamina C (que tem poderosa atividade antioxidante) do que os controles saudáveis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> O aumento da produção de ERO por fibroblastos, células endoteliais e células T, os principais agentes celulares na patogênese da ES, é outra evidência que associa o estresse oxidativo aos principais eventos da doença, como fibrose e dano vascular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem muitas vias distintas para a geração de ERO. As mitocôndrias são as principais fontes de ERO e, ao mesmo tempo, os principais alvos de seus efeitos desfavoráveis. A maior parte das ERO mitocondriais decorre da cadeia de transporte de elétrons, como subproduto do processo de respiração aeróbica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> As ERO agem como uma faca de dois gumes, porque sua geração descontrolada promove estresse oxidativo que causa lesões graves em tipos básicos de macromoléculas biológicas, inclusive DNA, proteínas, carboidratos e lipídios. Por outro lado, a ERO pode participar de vários processos biológicos em células normais, inclusive vias de sinalização celular e respostas imunes contra patógenos ou substâncias estranhas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos últimos anos, vários estudos examinaram o impacto da variação quantitativa e qualitativa do mtDNAcn em doenças humanas e demonstraram alterações notáveis no mtDNAcn em várias doenças.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">12,18</span></a> O mtDNAcn pode ser modificado pelo estresse oxidativo. Além disso, o aumento da produção de ERO pode causar danos oxidativos aos componentes celulares, inclusive o DNA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Portanto, a avaliação do mtDNAcn e de seu índice de dano oxidativo melhorará o entendimento sobre a patogênese de doenças relacionadas ao estresse oxidativo, como a ES.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados do presente estudo indicaram que o valor médio do mtDNAcn foi significativamente menor do que o observado em controles normais. Tanto quanto é do conhecimento dos autores, este é o primeiro relato que mediu as alterações do mtDNAcn no sangue periférico de pacientes com ES. Atualmente, existem poucas informações sobre a relação entre alterações bioquímicas, estruturais e funcionais nas mitocôndrias e ES.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um relato de Feldmann et al. indicou a presença de mitocôndrias gigantes nos hepatócitos de pacientes com esclerodermia sistêmica. Entretanto, esses autores não forneceram explicação sobre o(s) mecanismo(s) por trás desse evento celular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Alguns pesquisadores também relataram a presença de anticorpos antimitocôndrias (AMAs) nos soros de pacientes com ES. Esses anticorpos são encontrados em até 25% dos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> e atuam contra componentes da multienzima piruvato desidrogenase complexa (PDHC),<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> que está localizada na matriz mitocondrial interna e produz substratos reduzidos para a cadeia de transporte de elétrons.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> Os AMAs são considerados um marcador sérico de doenças autoimunes, como a cirrose biliar primária (CBP).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> A motivação clínica por trás da avaliação dos AMAs em pacientes com ES foi a observação de que uma grande proporção desses pacientes apresentava uma condição autoimune coexistente, inclusive CBP.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vários outros autoanticorpos, inclusive anticorpos anticentrômero (ACA), anti‐topoisomerase (ATA) e anti‐RNA polimerase III (anti‐RNAP), foram descritos em pacientes com ES como possíveis bons biomarcadores para várias manifestações clínicas e prognósticas em subconjuntos de ES.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem também algumas evidências de associação positiva entre esses anticorpos e AMA. Por exemplo, Wielose et al. concluíram que a prevalência de ACAs é significativamente maior em pacientes com ES que apresentam títulos positivos de AMA do que naqueles com títulos negativos de AMA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Este estudo também apontou uma forte associação entre AMAs e ACAs em pacientes com ES cutânea limitada, o que é consistente com relatos anteriores.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esses achados sugerem indiretamente que as mitocôndrias podem estar envolvidas na ES, além de sugerir um possível papel para o estresse oxidativo. Essa hipótese é reforçada por outras observações. Por exemplo, a análise do fluido obtido na lavagem broncoalveolar (LBA) de pacientes com ES e fibrose pulmonar (SSc<span class="elsevierStyleInf">Fib+</span>) indicou significativa suprarregulação da topoisomerase 1 do DNA mitocondrial (mtDNA TOP1),<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> uma enzima que tem papel funcional na manutenção e na topologia do mtDNA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Além disso, foi observada infrarregulação da glutationa S‐transferase P (GSTP) e superóxido dismutase (SOD) no LBA de pacientes com SSc<span class="elsevierStyleInf">Fib+</span>.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> É importante mencionar que SOD e GSTP são dois componentes do sistema de defesa antioxidante que protege as células e os tecidos contra oxidantes, especialmente no pulmão.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os produtos de danos oxidativos em bases de DNA também servem como marcadores de estresse oxidativo; entre as quatro bases nitrogenadas no DNA, a guanina é a base de ácido nucleico mais facilmente oxidável. Portanto, a guanina é alvo primário de modificação oxidativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> e a medição de espécies de guanina oxidada pode ser uma ferramenta útil para avaliar os danos ao DNA induzidos pelo estresse oxidativo nos compartimentos nuclear e mitocondrial.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo, o teste qPCR foi usado para avaliar a oxidação da base de DNA nas células sanguíneas periféricas de pacientes com ES e controles saudáveis.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados indicaram diferença estatisticamente significativa entre os grupos analisados em relação ao dano oxidativo do mtDNA. Além disso, uma correlação negativa significativa foi observada entre o mtDNAcn e o grau de mtDNA oxidativo (r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>‐0,392, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,007).</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esses resultados são similares aos de estudos anteriores que relataram aumento do estresse oxidativo e danos ao DNA em fibroblastos obtidos de pacientes com ES (esclerodermia).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora o mecanismo molecular exato do dano ao DNA ainda não tenha sido elucidado, aparentemente os autoanticorpos derivados de pacientes com ES podem estimular várias vias de sinalização intracelular (como as vias Wnt e Ras) que podem ser influenciadas pelos ERO e também podem ter impacto na produção de ERO. Nesse cenário, alterações descontroladas na produção de ERO e na transdução de sinal podem resultar em acúmulo de danos ao DNA, ativação de genes dependentes de ERO e alta suscetibilidade à apoptose. Acredita‐se que esses eventos participem da formação de fibrose tecidual como consequência da apoptose e da deposição de colágeno.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusão</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo avaliou os danos ao mtDNAcn e ao mtDNA com um ensaio quantitativo baseado em PCR. Os presentes resultados indicam que pacientes com ES apresentavam redução no mtDNAcn e aumento no dano mitocondrial, o que é consistente com a disfunção mitocondrial. Além de experimentos tradicionais para desvendar a fisiopatologia da ES, estudos futuros são necessários para confirmar os presentes achados.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Suporte financeiro</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Universidade de Ciências Médicas de Teerã (contrato n° 24.743).</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Contribuição dos autores</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Shafieh Movassaghi: Aprovação da versão final do manuscrito; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sara Jafari: Aprovação da versão final do manuscrito; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kowsar Falahati: Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mitra Ataei: Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mohammad Hossein Sanati: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Zohreh Jadali: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflitos de interesse</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1354622" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1245560" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "População do estudo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Extração de DNA" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Preparação do modelo de DNA" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Determinação quantitativa do número de cópias do mtDNA" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Determinação quantitativa do dano ao mtDNA" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Análise estatística" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Diminuição do mtDNAcn no sangue periférico em pacientes com ES" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Aumento do dano oxidativo ao DNA em pacientes com ES" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Discussão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conclusão" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-04-24" "fechaAceptado" => "2019-11-12" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1245560" "palabras" => array:5 [ 0 => "Autoimunidade" 1 => "DNA mitocondrial" 2 => "Esclerodermia sistêmica" 3 => "Estresse oxidativo" 4 => "Reação em cadeia da polimerase em tempo real" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamentos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Embora não totalmente compreendido, o estresse oxidativo tem sido associado à patogênese de diferentes doenças autoimunes, como a esclerose sistêmica. A evidência acumulada indica que o estresse oxidativo pode induzir danos no DNA mitocondrial (mtDNA) e variações no número de cópias do mtDNA (mtDNAcn).</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Explorar o mtDNAcn e subprodutos de danos oxidativos ao DNA no sangue periférico de pacientes com esclerose sistêmica e em controles saudáveis.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Métodos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O estudo incluiu 46 pacientes com esclerose sistêmica e 49 indivíduos saudáveis. PCR quantitativa em tempo real foi usada para mensurar o mtDNAcn relativo e o dano oxidativo (purinas oxidadas) de cada amostra.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O mtDNAcn médio foi menor em pacientes com esclerose sistêmica do que nos controles, enquanto o grau de dano ao mtDNA foi significativamente maior nos doentes em comparação com os controles. Além disso, observou‐se correlação negativa entre o mtDNAcn e o dano oxidativo ao DNA.</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limitações do estudo</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A falta de análise e quantificação simultânea de marcadores de dano oxidativo ao DNA no soro ou na urina de pacientes com esclerose sistêmica e em controles saudáveis.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusão</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esses dados sugerem que a alteração no mtDNAcn e o aumento do dano oxidativo ao DNA podem estar envolvidos na patogênese da esclerose sistêmica.</p></span>" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Movassaghi S, Jafari S, Falahati K, Ataei M, Sanati MH, Jadali Z. Quantification of mitochondrial DNA damage and copy number in circulating blood of patients with systemic sclerosis by a qPCR‐based assay. An Bras Dermatol. 2020;95:314–9.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado no Tehran University of Medical Sciences, Teerã, Irã.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 868 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 66452 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Número médio de cópias mitocondriais no sangue periférico de pacientes com esclerose sistêmica e indivíduos saudáveis. O número de cópias do DNAmt foi quantificado com o delta Ct (Ct) da Ct média do DNAmt e o DNA nuclear (Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CtmtDNA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ctactin).</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 935 "Ancho" => 1652 "Tamanyo" => 62126 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Aumento do dano ao DNAmt em pacientes com esclerose sistêmica em comparação aos controles normais. O Ct é a diferença entre o valor de Ct da amostra de DNA tratada com FPG e o valor de Ct da amostra de DNA sem tratamento com FPG. Observe que um valor mais alto de Ct corresponde a níveis comparativamente mais altos desses danos oxidativos.</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:2 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Características \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Número</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Idade (anos)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46,09±12,70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41,90±12,23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Duração da doença (anos)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,61±6,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo (Feminino/Masculino)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40/6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44/5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IcSSc/dcSSc, n (%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (13,04%)/40 (86,96%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Órgãos afetados</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pele \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pulmão (DPI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Coração (HAP) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rim (Histórico de crise renal) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gastrointestinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Articulações \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2326229.png" ] ] 1 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="3" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamento</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de doença \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Medicamento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Número de pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esclerose sistêmica cutânea limitada</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metotrexato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Azatioprina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Micofenolato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esclerose sistêmica difusa</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metotrexato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Azatioprina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Micofenolato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prednisolona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Azatioprina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>prednisolona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nenhum \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2326230.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características demográficas e clínicas de pacientes com esclerose sistêmica e controles saudáveis</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:35 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical and epidemiological differences between men and women with systemic sclerosis: a study in a Spanish systemic sclerosis cohort and literature review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. 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| Ano/Mês | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 17 | 9 | 26 |
| 2024 Outubro | 137 | 103 | 240 |
| 2024 Setembro | 197 | 94 | 291 |
| 2024 Agosto | 198 | 97 | 295 |
| 2024 Julho | 178 | 123 | 301 |
| 2024 Junho | 154 | 75 | 229 |
| 2024 Maio | 110 | 55 | 165 |
| 2024 Abril | 120 | 93 | 213 |
| 2024 Março | 114 | 71 | 185 |
| 2024 Fevereiro | 129 | 73 | 202 |
| 2024 Janeiro | 94 | 55 | 149 |
| 2023 Dezembro | 83 | 73 | 156 |
| 2023 Novembro | 91 | 93 | 184 |
| 2023 Outubro | 83 | 74 | 157 |
| 2023 Setembro | 88 | 80 | 168 |
| 2023 Agosto | 81 | 43 | 124 |
| 2023 Julho | 102 | 47 | 149 |
| 2023 Junho | 80 | 57 | 137 |
| 2023 Maio | 88 | 29 | 117 |
| 2023 Abril | 93 | 20 | 113 |
| 2023 Março | 102 | 44 | 146 |
| 2023 Fevereiro | 65 | 44 | 109 |
| 2023 Janeiro | 55 | 55 | 110 |
| 2022 Dezembro | 63 | 31 | 94 |
| 2022 Novembro | 90 | 48 | 138 |
| 2022 Outubro | 194 | 49 | 243 |
| 2022 Setembro | 48 | 67 | 115 |
| 2022 Agosto | 47 | 51 | 98 |
| 2022 Julho | 41 | 49 | 90 |
| 2022 Junho | 46 | 60 | 106 |
| 2022 Maio | 41 | 53 | 94 |
| 2022 Abril | 68 | 77 | 145 |
| 2022 Março | 57 | 56 | 113 |
| 2022 Fevereiro | 36 | 42 | 78 |
| 2022 Janeiro | 53 | 75 | 128 |
| 2021 Dezembro | 35 | 54 | 89 |
| 2021 Novembro | 49 | 65 | 114 |
| 2021 Outubro | 54 | 73 | 127 |
| 2021 Setembro | 33 | 56 | 89 |
| 2021 Agosto | 44 | 61 | 105 |
| 2021 Julho | 38 | 50 | 88 |
| 2021 Junho | 40 | 53 | 93 |
| 2021 Maio | 48 | 86 | 134 |
| 2021 Abril | 102 | 239 | 341 |
| 2021 Março | 63 | 82 | 145 |
| 2021 Fevereiro | 31 | 18 | 49 |
| 2021 Janeiro | 51 | 14 | 65 |
| 2020 Dezembro | 30 | 18 | 48 |
| 2020 Novembro | 38 | 12 | 50 |
| 2020 Outubro | 18 | 19 | 37 |
| 2020 Setembro | 29 | 13 | 42 |
| 2020 Agosto | 17 | 13 | 30 |
| 2020 Julho | 38 | 20 | 58 |
| 2020 Junho | 11 | 15 | 26 |
| 2020 Maio | 4 | 7 | 11 |
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