Investigação
Contribuição para a caracterização da atividade do campo de cancerização cutâneo: aspectos morfométricos, de textura da cromatina, proliferação e apoptose
Anna Carolina Miolaa,b,
, Mariana Anteghini Castilhoc, Juliano Vilaverde Schmitta, Mariangela Esther Alencar Marquesd, Helio Amante Miota
Autor para correspondência
a Departamento de Dermatologia e Radioterapia, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil
b Departamento de Dermatologia, Instituto Lauro de Souza Lima, Bauru, SP, Brasil
c Departamento de Radiologia e Diagnóstico por Imagem, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil
d Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil
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adjacente às queratoses actínicas (QAs) seja foco de expansão clonal de células geneticamente alteradas, o que explicaria a ocorrência de novas QAs ou outras neoplasias cutâneas em uma mesma área tegumentar, além da recorrência local de tumores considerados completamente excisados pela análise histopatológica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente, o CCC tem sido intensamente estudado devido a sua importância clínica, pois sua estabilização pode prevenir o surgimento de neoplasias, sua recorrência ou a evolução de lesões já existentes.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente, as QAs, lesões epiteliais pré‐neoplásicas são consideradas marcadores de atividade do CCC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Entretanto, até o momento, não há parâmetros objetivos bem definidos que possam indicar seu grau de atividade.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Determinar a extensão e a intensidade da atividade de um CCC torna‐se importante para criar estratégias de tratamento e prevenção diversas e adequadas para cada tipo de paciente, bem como para avaliar a resposta e o prognóstico após a instituição de terapêuticas adequadas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Survivina, p53 e Ki67 são marcadores nucleares presentes em células proliferativas e expressas em lesões neoplásicas e pré‐neoplásicas, que podem auxiliar na caracterização de um CCC em atividade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A síntese de p53 induz o reparo ao DNA e apoptose. Mutações na p53 são as alterações genéticas mais encontradas em neoplasias do ser humano.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Recentemente, a análise de éxons no gene p53 em tumores do trato aerodigestivo tem demonstrado provável método molecular para detecção de campo de cancerização.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Além disso, mutações na p53 podem ser encontradas em QAs e carcinomas espinocelulares (CEC) na maioria dos casos e em concentrações maiores nos CEC, enquanto pacientes sem lesões suspeitas de câncer não expressam mutações na p53, o que sugere que mutações na p53 podem estar envolvidas na conversão de QAs a CECs e, consequentemente, podem indicar atividade do CCC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O antígeno Ki67 é um marcador de proliferação celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a> que está correlacionado com crescimento tumoral e potencial metastático.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a> A expressão nuclear de Ki67 foi estudada previamente em neoplasias cutâneas e é evidenciada em QA, doença de Bowen, carcinoma basocelular e CEC.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a> Até o momento, não há estudos que descrevam a expressão de Ki67 na atividade de CCC.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A survivina é uma proteína expressa por queratinócitos proliferativos e pode ser encontrada no citoplasma ou no núcleo,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> atua tanto na regulação do ciclo celular quanto no controle da apoptose. Sua função varia de acordo com a localização intracelular:<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> enquanto a expressão nuclear está mais associada à divisão celular e é essencial para a mitose, a presença de survivina no citoplasma é considerada citoprotetora.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Um alto nível de survivina nuclear é preditivo de maior malignidade ou pior prognóstico quando analisado em tumores epiteliais.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19–22</span></a> Além disso, a localização da survivina nuclear nas camadas da epiderme também influencia e indica prognóstico: enquanto a presença de survivina na camada basal pode ser encontrada em um epitélio sem alterações, a expressão de survivina nuclear nas camadas suprabasais indica ruptura da homeostase das células epidérmicas e, consequentemente, atividade mitótica, pode auxiliar na caracterização do CCC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A análise morfológica nuclear pode fornecer indícios sobre a fisiologia celular e contribuir para a avaliação diagnóstica e prognóstica de lesões neoplásicas. Além disso, alterações na arquitetura da cromatina nuclear podem indicar atividade mitótica intensa e se correlacionar com graus de proliferação neoplásicos. Desse modo, a morfometria e as características de texturas nucleares têm sido estudadas como fatores prognósticos em muitas neoplasias.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">24–27</span></a> Investigações sobre morfometria nuclear e heterogeneidade da cromatina foram feitas em CBCs, porém não há estudos que caracterizem tais parâmetros no CCC e os correlacionem com atividade de campo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso de técnicas morfométricas e imuno‐histoquímicas, juntamente com dados clínicos e histopatológicos, pode fornecer informações sobre o comportamento biológico e contribuir para a avaliação da efetividade de tratamentos.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Métodos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudo transversal feito com pacientes adultos de ambos os gêneros, com QAs nos membros superiores, biopsiados em dois pontos: pele que engloba uma QA dos membros superiores e outro de pele axilar. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição (CEP) e todos os pacientes incluídos assinaram termo de consentimento livre e esclarecido.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As biópsias de QAs, área perilesional e área fotoprotegida foram analisadas à histopatologia (HE) por meio do método KIN (<span class="elsevierStyleItalic">keratinocyte intraepithelial neoplasia</span>). A classificação KIN é um modo de classificar a intensidade da atipia dos queratinócitos por meio de sua presença nos níveis epidérmicos, de maneira que KIN I apresenta atipia focal no terço inferior dos queratinócitos; KIN II apresenta despolarização nas camadas espinhosa‐granulosa; e KIN III apresenta despolarização em todos os estratos epidérmicos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Para fins de análise estatística, a pele normal axilar foi considerada como KIN 0.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">À imuno‐histoquímica foi analisada de acordo com a porcentagem de células coradas por survivina, p53 e Ki67 nos <span class="elsevierStyleItalic">hotspots</span> de QA, áreas perilesionais e axilares.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As lâminas foram fotografadas em alta resolução (400×) com microscópio Coolscope II (Nikon Instruments Inc., Tókio, Japão, 2009), com registro de cerca de 30 núcleos/campo. Os núcleos da camada basal da epiderme foram recortados manualmente e suas imagens transformadas para 8 bits e normalizadas. Foi usado o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> ImageJ (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). As imagens resultantes foram submetidas à extração dos índices de entropia, intensidade da cor, dimensão fractal, Ra, circularidade, perímetro e área.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quanto à análise estatística, os dados foram comparados entre as topografias pelo teste de Jonckheere‐Terpstra. A normalidade foi estimada pelo teste de Shapiro‐Wilk.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> As correlações entre os indicadores foram estimadas pelo coeficiente de Spearman e apresentadas como mapa térmico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> Os comportamentos das variáveis foram comparados por análise de correspondência múltipla e dispostos pelo mapa perceptual.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> Foram considerados significativos valores de p < 0,05.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Resultados</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram incluídos 13 pacientes: quatro mulheres e nove homens, de 37 a 88 anos, em que foram amostradas 38 QA.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na morfometria, foram analisados 1.039 núcleos, dos quais 228 representavam pele íntegra axilar, 396 das QA e 415<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da área perilesional à QA. Os valores médios de das morfometrias estão dispostos na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Houve diferença significativa (p < 0,05) nos valores da pele fotoprotegida e fotoexposta em todas as variáveis testadas (p53, Ki67), como observado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>. Além disso, KIN mostrou‐se diretamente relacionada com a fotoexposição, tendeu a zero na pele fotoprotegida (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Identificou‐se correlação entre os indicadores morfométricos e de proliferação e apoptose (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Os elementos que mais se correlacionaram com o KIN foram o p53 e Ki67. Houve intensa correlação dos elementos morfométricos entre si.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhuma das variáveis testadas destacou‐se como marcador individual de atividade do CCC; entretanto, KIN, p53 e Ki67, em conjunto, puderam caracterizar o comportamento das topografias (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Houve grande proximidade espacial da QA com KIN III e os maiores valores de Ki67 e p53; a pele fotoexposta teve grande proximidade ao KIN I e valores intermediários dos outros marcadores, enquanto a epiderme axilar apresentou maior proximidade ao KIN 0.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Discussão</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O CCC, nesse grupo de amostras, caracterizou‐se por maior proliferação epitelial, aumento na expressão de fatores ligados à apoptose e alterações na morfologia nuclear, em concordância com a literatura.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">9,11</span></a> Houve progressiva expressão dessas variáveis na pele fotoprotegida em relação à pele fotoexposta e QAs, mostrou que a exposição crônica à radiação ultravioleta promove alterações teciduais no CCC, com correlação entre a expressão desses fatores e o grau de displasia histológica do epitélio.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As associações dos epitélios com a expressão de KIN, p53 e Ki67 modificaram‐se proporcionalmente de acordo com a fotoexposição, o que os sugere como fortes candidatos à caracterização do CCC e indicam que podem ser usados na análise de sua atividade em ensaios clínicos terapêuticos e no desenvolvimento de medidas que visem à prevenção do desenvolvimento de cânceres de pele.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Houve, também, aumento de expressão de survivina suprabasal com relação diretamente proporcional ao aumento da exposição solar e presença de QA, como esperado pela literatura;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> entretanto, sua correlação com Ki67 e p53, marcadores bem estabelecidos,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11–14</span></a> foi menos intensa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Além disso, ainda são necessários mais estudos de correlação entre a expressão de survivina suprabasal e atividade do CCC para que haja maior nível de evidência desses achados.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alterações da morfometria nuclear e da textura da cromatina são usadas em patologia como critérios de diferenciação entre tecidos saudáveis e de neoplasias.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">24,31</span></a> Além disso, tecidos sob estresse, como a radiação ultravioleta, também podem apresentar alterações nucleares, geralmente relacionadas à intensidade da atividade metabólica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">24,28</span></a> Neste estudo, fenotipicamente, o dano genômico do CCC manifestou‐se como variações do formato do núcleo e heterogeneidade da cromatina, correlacionadas entre si e com alterações de caráter progressivo de acordo com a fotoexposição e presença de QAs, subsidiaram as evidências de instabilidade genômica e sugeriram que essas alterações ocorram de maneira simultânea intranuclear.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As principais limitações do estudo referem‐se à pequena quantidade de participantes, apesar de possibilitarem um número suficiente de lesões para análise. Como o estudo é transversal, embora QAs e CCC sejam entidades instáveis, um desenho longitudinal poderia fornecer elementos mais consistentes de sua atividade ligadas ao prognóstico oncológico.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A caracterização histológica do CCC deve oferecer subsídios adicionais à contagem de QAs e às escalas de qualidade de vida e aos escores clínicos de gravidade<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">4,35,36</span></a> na compreensão dos fenômenos subjacente ao CCC. Esses achados estão sendo testados em ensaios clínicos com tratamentos de campo de cancerização, como terapia fotodinâmica,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> mebutato de ingenol e 5‐fluorouracil, assim como de acordo com uma escala de gravidade de QAs, em desenvolvimento por nosso grupo de estudo em CCC.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusão</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Variáveis morfométricas e relativas à textura da cromatina apresentaram diferença na comparação da pele fotoexposta e fotoprotegida. KIN, p53 e Ki67 – conjuntamente – tornaram possível a caracterização do CCC.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Suporte financeiro</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Contribuição dos autores</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anna Carolina Miola: Aprovação da versão final do manuscrito; Elaboração e redação do manuscrito; Obtenção, análise e interpretação dos dados; Revisão crítica da literatura</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mariana Anteghini Castilho: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juliano Vilaverde Schmitt: Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mariangela Esther Alencar Marques: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Helio Amante Miot: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflitos de interesse</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1295470" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1196341" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discussão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusão" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-01-26" "fechaAceptado" => "2019-03-22" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1196341" "palabras" => array:3 [ 0 => "Carcinoma de células escamosas" 1 => "Ceratose actínica" 2 => "Neoplasias cutâneas" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamentos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Campo de cancerização cutâneo (CCC) é uma área cutânea com alterações subclínicas decorrentes da exposição solar crônica, com maior predisposição a desenvolvimento de lesões pré‐neoplásicas e neoplásicas. Até o momento, não há parâmetros objetivos bem definidos que possam indicar seu grau de atividade.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Descrever e comparar aspectos morfométricos e expressão de fatores ligados à apoptose e à proliferação celular em queratoses actínicas (QA), epiderme fotoexposta e fotoprotegida.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Métodos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudo transversal, com pacientes portadores de queratose actínica nos membros superiores, biopsiados em dois pontos: queratose actínica e região axilar. As biópsias de Q queratose actínica A, área perilesional e axila foram avaliadas por meio de KIN (<span class="elsevierStyleItalic">keratinocyte intraepithelial neoplasia</span>), imuno‐histoquímica de p53, survivina e Ki67. Foi feita morfometria nuclear das células da camada basal por meio de análise de imagem digital: entropia, área, perímetro, Ra, dimensão fractal, circularidade, intensidade de cor e maior diâmetro.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Foram incluídos 13 pacientes e amostradas 38 queratoses actínicas. Na morfometria, foram analisados 1.039 núcleos, dos quais 228 representavam pele íntegra axilar, 396 das queratose actínica e 415<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da área perilesional à queratose actínica. Houve diferença significativa (p < 0,05) em todas as variáveis testadas para as topografias avaliadas. Identificaram‐se correlação significativa entre os elementos morfométricos nucelares, KIN, marcadores de proliferação e apoptose. Padrões conjuntos de p53, Ki67 e KIN discriminaram as topografias amostradas.</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limitações do estudo</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudo transversal, com pequeno número de pacientes.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusões</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Há padrões de proliferação, resistência à apoptose e morfométricos celulares diferentes entre pele fotoprotegida e pele fotoexposta. A expressão conjunta de p53, Ki67 e o KIN pode caracterizar a atividade do campo de cancerização cutâneo.</p></span>" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitações do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Miola AC, Castilho MA, Schmitt JV, Marques MEA, Miot HA. Contribution to characterization of the skin field cancerization activity: morphometric, chromatin texture, proliferation, and apoptosis aspects. An Bras Dermatol. 2019;94:698–703.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil.</p>" ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2339 "Ancho" => 2013 "Tamanyo" => 278133 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema representativo do preparo das imagens e seleção dos núcleos.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1476 "Ancho" => 1555 "Tamanyo" => 85075 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Distribuição da avaliação KIN de acordo com a topografia.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2494 "Ancho" => 2509 "Tamanyo" => 241113 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mapa térmico das correlações (Spearman) entre os indicadores morfométricos e relacionados à apoptose e proliferação. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Área \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1278,30 (1128,0–1266,62) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1481,57 (1312,56–2070,25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1823,58 (1420,54–2295,45) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Perímetro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">140,98 (135,64–145,06) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">157,52 (148,81–209,99) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">178,52 (152,27–213,58) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Circularidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,81 (0,75–0,84) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,74 (0,71–0,77) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,73 (0,69–0,78) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Maior diâmetro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51,69 (48,96–52,45) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56,62 (54,15–69,30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">52,11 (54,17–74,93) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana da cor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33,94 (30,22–35,78) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39,19 (31,59–43,38) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">43,64 (36,12–50,24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Entropia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,30 (5,17–5,32) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,26 (5,18–5,35) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,34 (5,26–5,54) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1346,55 (988,80–2026,91) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2181,88 (1601,59–7777,78) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3579,69 (1744,43–8115,73) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dimensão fractal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,45 (2,44–2,45) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,46 (2,45–2,48) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,47 (2,45–2,50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2218749.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Valores das variáveis conforme a localização da amostra de pele. Todas as variáveis resultaram em p < 0,05</p>" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">a</span> Mediana (p25–75).</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marcadores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Axila \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Perilesional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">QA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ki67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18,68 (14,29–26,62) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23,98 (17,59–29,46) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42,07 (35,03–51,61) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Survivina suprabasal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,58 (6,71–15,50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18,57 (10,06–28,43) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38,16 (23,22–46,41) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13,81 (5,38–20,12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23,88 (16,83–37,78) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65,35 (54,64–79,61) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2218750.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Porcentagem de células que expressam survivina, p53 e Ki67 nas QA, pele fotoexposta e pele fotoprotegida. Todas as variáveis resultaram em p < 0,05</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:37 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "D.P. Slaughter" 1 => "H.W. Southwick" 2 => "W. Smejkal" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1097-0142(195309)6:5<963::aid-cncr2820060515>3.0.co;2-q" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer." 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| Ano/Mês | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 35 | 21 | 56 |
| 2024 Outubro | 217 | 144 | 361 |
| 2024 Setembro | 244 | 99 | 343 |
| 2024 Agosto | 219 | 110 | 329 |
| 2024 Julho | 244 | 114 | 358 |
| 2024 Junho | 222 | 75 | 297 |
| 2024 Maio | 123 | 62 | 185 |
| 2024 Abril | 134 | 82 | 216 |
| 2024 Março | 134 | 89 | 223 |
| 2024 Fevereiro | 120 | 82 | 202 |
| 2024 Janeiro | 96 | 57 | 153 |
| 2023 Dezembro | 109 | 56 | 165 |
| 2023 Novembro | 93 | 56 | 149 |
| 2023 Outubro | 120 | 68 | 188 |
| 2023 Setembro | 83 | 65 | 148 |
| 2023 Agosto | 77 | 40 | 117 |
| 2023 Julho | 73 | 38 | 111 |
| 2023 Junho | 95 | 36 | 131 |
| 2023 Maio | 106 | 27 | 133 |
| 2023 Abril | 65 | 17 | 82 |
| 2023 Março | 96 | 61 | 157 |
| 2023 Fevereiro | 61 | 54 | 115 |
| 2023 Janeiro | 48 | 33 | 81 |
| 2022 Dezembro | 56 | 25 | 81 |
| 2022 Novembro | 96 | 56 | 152 |
| 2022 Outubro | 109 | 64 | 173 |
| 2022 Setembro | 58 | 64 | 122 |
| 2022 Agosto | 98 | 52 | 150 |
| 2022 Julho | 108 | 63 | 171 |
| 2022 Junho | 50 | 54 | 104 |
| 2022 Maio | 51 | 53 | 104 |
| 2022 Abril | 51 | 43 | 94 |
| 2022 Março | 44 | 64 | 108 |
| 2022 Fevereiro | 76 | 41 | 117 |
| 2022 Janeiro | 99 | 79 | 178 |
| 2021 Dezembro | 61 | 60 | 121 |
| 2021 Novembro | 61 | 63 | 124 |
| 2021 Outubro | 81 | 90 | 171 |
| 2021 Setembro | 62 | 81 | 143 |
| 2021 Agosto | 82 | 86 | 168 |
| 2021 Julho | 48 | 60 | 108 |
| 2021 Junho | 37 | 47 | 84 |
| 2021 Maio | 45 | 96 | 141 |
| 2021 Abril | 134 | 177 | 311 |
| 2021 Março | 78 | 47 | 125 |
| 2021 Fevereiro | 18 | 21 | 39 |
| 2021 Janeiro | 18 | 20 | 38 |
| 2020 Dezembro | 16 | 24 | 40 |
| 2020 Novembro | 13 | 9 | 22 |
| 2020 Outubro | 14 | 16 | 30 |
| 2020 Setembro | 20 | 11 | 31 |
| 2020 Agosto | 5 | 8 | 13 |
| 2020 Julho | 8 | 9 | 17 |
| 2020 Junho | 11 | 17 | 28 |
| 2020 Maio | 12 | 16 | 28 |
| 2020 Abril | 1 | 1 | 2 |
| 2020 Março | 10 | 3 | 13 |
| 2020 Fevereiro | 3 | 6 | 9 |
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