Investigação
Falta de associação entre mutação no IL36RN e psoríase pustulosa palmoplantar em pacientes chineses
Yu Xiaoling, Shu Dan, Jin Hongzhong
Autor para correspondência
Departamento de Dermatologia, Hospital‐Escola Peking Union, Academia Chinesa de Ciências Médicas, Faculdade de Medicina Peking Union, Pequim, China
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class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Introdução</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pustulose palmoplantar (PPP) é uma doença inflamatória crônica da pele, recidivante, restrita às palmas das mãos e plantas dos pés. A PPP é mais frequentemente observada em adultos de meia‐idade e mulheres e geralmente é resistente à terapia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Vários fatores estão associados à PPP, como alergia a metais, tabagismo, infecção e doenças da tireoide.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a> Eritema, pústulas estéreis e escamas são características clínicas comumente observadas. A histopatologia mostra paraceratose, hiperplasia psoriasiforme da epiderme, espongiose e pústulas preenchidas por neutrófilos. A PPP apresenta muitas características clínicas e histológicas da psoríase pustulosa generalizada (PPG) e, assim, é considerada um tipo localizado de PPG.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> A PPG se apresenta como eritema edematoso, com pústulas estéreis em todo o corpo.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabe‐se que, em pacientes com história familiar e sem psoríase vulgar, a PPG é causada principalmente por mutações homozigóticas ou mutações heterozigóticas compostas do gene IL36RN, que codifica um antagonista das isoformas de IL‐36, inclusive IL‐36α, IL‐36β e IL‐36.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> A IL‐36 desencadeia uma reação pró‐inflamatória pelas vias de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno e fator nuclear‐kB. A mutação do IL36RN causa deficiência estrutural e funcional da IL‐36Ra, que então se torna incapaz de inibir uma reação inflamatória anormal mediada pela IL‐36 e seu receptor.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> A relação entre IL36RN e PPP também foi estudada, mas os resultados são controversos. Estudos feitos no Japão e na Europa sugeriram que a PPP não está associada a uma mutação do IL36RN.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a> No entanto, outro estudo europeu indicou que a PPG e a PPP fundamentam um espectro da psoríase pustulosa associada a variantes do IL36RN.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> O presente estudo teve como objetivo investigar a associação entre IL36RN e PPP em pacientes chineses, determinar a relação entre IL36RN e PPP e contribuir com dados que elucidem o papel do IL36RN na doença pustulosa em diferentes etnias.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Pacientes</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo incluiu 51 pacientes chineses da etnia Han com PPP na fase ativa da doença, atendidos no Departamento de Dermatologia do Hospital‐Escola da Faculdade de Medicina Peking Union entre 2014 e 2016. Os pacientes foram diagnosticados pelos mesmos dois dermatologistas especializados de acordo com as manifestações clínicas, com ou sem exame histopatológico. Pacientes grávidas e aqueles com síndrome SAPHO (sinovite, acne, pustulose, hiperostose e osteíte) foram excluídos. A gravidade da doença foi avaliada pelo Índice de Área e Gravidade da PPP (IASPPP), que avalia a área [0]de comprometimento (escore: 0 = nenhum; 0 < 1 ≤ 10%; 10% < 2 ≤ 30%; 30% < 3 ≤ 50%; 50% < 4 ≤ 70%; 70% < 5 ≤ 90%; 90% < 6 ≤ 100%) e pela gravidade de cada um dos três sinais clínicos cutâneos: eritema (E), pústulas (P) e descamação (D) (escore: 0 = nenhum; 1 = leve; 2 = moderado; 3 = grave; 4 = muito grave).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> O IASPPP final foi calculado pela área (E + P + D) × 0,2 (palma direita) + (E + P + D) área × 0,2 (palma esquerda) + (E + P + D) área × 0,3 (planta do pé direito) + (E + P + D) área × 0,2 (planta do pé esquerdo), que varia de 0 a 72. Características demográficas dos pacientes, idade de início da PPP, duração da doença e história familiar foram coletadas em entrevistas. Todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Médica do Hospital‐Escola [0]da Faculdade de Medicina Peking Union. Este trabalho foi conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Detecção da mutação</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram coletadas amostras de sangue de todos os 51 pacientes. O DNA genômico foi extraído de leucócitos do sangue periférico com o kit Axy Prep Blood Genomic DNA Miniprep (Axygen Biosciences – Tewksbury, MA, EUA). A sequência do gene IL36RN foi obtida no GenBank (NM_012275). Sete pares de <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> para a amplificação por reação em cadeia da polimerase (PCR) do IL36RN foram projetados com Primer 5 (<a href="http://primer5.ut.ee/">http://primer5.ut.ee/</a>) e sintetizados pela Majorbio Company (Shanghai, China; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>). Todos os cinco éxons que codificam IL36RN, bem como seus íntrons flanqueadores, foram amplificados por PCR com o DNA genômico extraído como modelo. O volume total das reações foi de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL: 25 de 2×EasyTaq PCR Super Mix, 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de DNA, 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de primer direto, 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de primer inverso e 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de água bidestilada. As condições de amplificação foram as seguintes: uma pré‐desnaturação a 94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C por 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, 35 ciclos de desnaturação a 94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C por 30 s, emparelhamento a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C por 30 s e extensão a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C por 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, e uma reação de extensão final foi feita a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C por 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min. Os produtos de PCR foram verificados por eletroforese em gel de agarose e observação sob luz ultravioleta. A purificação e o sequenciamento do DNA foram feitos pela Majorbio Company. A função provável das sequências de proteínas mutantes foi avaliada com os instrumentos de previsão de patogenicidade SIFT e/ou PolyPhen.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Análise estatística</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O <span class="elsevierStyleItalic">software</span> SPSS v. 20.0 (SPSS, Inc. – Chicago, IL, EUA) foi usado para a análise dos dados. Médias e desvios‐padrão foram comparados entre pacientes com e sem mutação do IL36RN com o teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student para amostras independentes. Quando os dados não apresentavam distribuição normal, o teste U de Mann‐Whitney foi usado para calcular a significância estatística. Um modelo de regressão logística de duas classes foi aplicado para comparar pacientes com e sem mutações heterozigóticas do IL36RN, ajustadas por fatores de risco (sexo, idade e história familiar de PPP). O nível de significância usado foi p ≤ 0,05.</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Resultados</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo incluiu 35 pacientes do sexo feminino e 16 do masculino. A média de idade dos pacientes foi de 48,9 ± 11,9 anos e a idade média de início da PPP foi de 45,0 ± 11,9 anos. A duração média da PPP foi de 38,7 ± 62,2 meses. Nenhum paciente apresentou histórico familiar de PPP. O escore IASPPP médio de todos os pacientes foi de 15,1 ± 10,9 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quatro mutações distintas do IL36RN foram identificadas em nove dos 51 pacientes com PPP. As quatro variantes de nucleotídeo único, não sinônimas, foram c.140A>G/p.Asn47Se em cinco pacientes, c.169G>A/p.Val57IIe em um paciente, c.258G>A/p.Met86IIe em dois pacientes. A quarta mutação, c.115+6T>C no íntron 3, foi observada em um paciente. Todas as mutações eram heterozigóticas e nenhum paciente apresentou uma mutação homozigótica ou heterozigótica composta. A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> apresenta os eletroferogramas de todas as variantes.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como resultado das previsões funcionais, as mutações p.Asn47Ser e p.Met86IIe foram classificadas como provavelmente prejudiciais por PolyPhen, mas como toleráveis pelo SIFT. p.Val57IIe foi classificada como benigna e tolerável por PolyPhen e SIFT.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As idades médias de início da PPP com e sem a heterozigosidade IL36RN foram de 48,7 ± 7,1 e 44,3 ± 12,6 anos, respectivamente. Não foi observada diferença estatisticamente significativa entre os grupos (p = 0,378). A duração mediana da doença (percentil 25, percentil 75) foi de 14 (6, 36) meses para todos os pacientes com PPP, 12,5 (6, 45) meses para pacientes com variantes IL36RN heterozigotas e 26 (4, 35) meses para pacientes sem essas variantes. Novamente, não foi observada diferença estatisticamente significativa (W = 165,5; p = 0,711). Os escores IASPPP médios foram 10,4 ± 9,2 para pacientes com mutações heterozigóticas de IL36RN e 16,1 ± 11,1 para pacientes sem essas mutações, sem diferença significativa entre eles (p = 0,219). Também não foram observadas diferenças entre o escore IASPPP, duração da doença e idade de início entre pacientes com ou sem mutação do IL36RN após ajuste por sexo, idade e história familiar de PPP (todos p > 0,1). A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> apresenta as manifestações clínicas de dois pacientes com ou sem mutações no IL36RN.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Discussão</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene IL36RN está localizado no braço longo do cromossomo 2 e consiste de cinco éxons, codificam o antagonista da IL‐36, IL‐36Ra.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a> A IL‐36Ra inibe a resposta inflamatória mediada pela IL‐36, liga‐se ao receptor da IL‐36.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Mutações patogênicas de IL‐36RN causam doenças como PPG.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6,14,15</span></a> A PPP é considerada uma forma localizada de PPG.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tem sido demonstrado que muitos casos de PPG são causados por mutações do gene IL36RN.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> No entanto, a literatura apresenta apenas três estudos da mutação IL36RN em PPP até o momento, feitos em grupos étnicos diversos. Setta‐Kaffetzi et al. descobriram que sete pacientes com PPP apresentavam uma variante p.Ser113Leu e quatro eram homozigotos, com taxas de mutação similares àquelas encontradas para PPG em seu estudo, indicou‐se que os alelos IL36RN estavam associados a um perfil fenotípico que inclui PPP e PPG.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Em contraste, Mossner et al., ao avaliar 251 pacientes com PPP, identificaram quatro indivíduos com variantes heterozigóticas do IL36RN que não apresentavam patogenicidade, o que sugeriu que a PPP não estava associada a mutações do IL36RN com perda de função em europeus.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Takahashi et al. descobriram que quatro de 88 pacientes japoneses com PPP tinham variantes heterozigóticas do IL36RN e concluíram que essas variantes não pareciam estar associadas ao fenótipo de PPP.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Os resultados divergentes apresentados nesses estudos podem ter sido causados pelas diferentes etnias das populações estudadas. Este é o primeiro estudo que avaliou a mutação do IL36RN em pacientes chineses com PPP. O presente estudo indicou que pode não haver associação entre a mutação do IL36RN e a PPP em pacientes chineses.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quinze mutações distintas foram identificadas em pacientes com PPG; p.Ser113Leu, p.Leu27Pro e c.115+6T>C foram as variantes mais comuns em populações europeias, africanas e asiáticas, respectivamente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> c.115+6T>C e c.227T>C foram identificadas como as mutações do IL36RN fundadoras em estudos de pacientes chineses.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5,17</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo, quatro variantes do IL36RN foram identificadas em pacientes chineses com PPP. A variante heterozigótica c.140A>G/p.Asn47Ser foi encontrada em cinco pacientes (9,8%). De acordo com dados obtidos no site da University of California Santa Cruz (UCSC) do 1,000 Genomes Project, 66 entre 5.008 (1,3%) indivíduos saudáveis são portadores dessa variante. Li et al. sugeriram que, entre 373 indivíduos chineses saudáveis, 25 (6,7%) apresentavam p.Asn47Ser, dos quais 24 eram heterozigotos e um era homozigoto.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> Hayashi et al. relataram que, entre 1.120 indivíduos saudáveis japoneses, 76 apresentavam uma variante heterozigótica p.Asn47Ser e um apresentava uma variante homozigótica (6,9% no total).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Além disso, a frequência de portadores de p.Asn47Ser entre 111 pacientes chineses com psoríase vulgar foi de 9,0%; assim, é provável que p.Asn47Ser seja um polimorfismo na PPP.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O genótipo mutante mais comum em pacientes asiáticos com PPG na China, Japão e Malásia é o c.115+6T>C.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16,17,19</span></a> Um paciente (2,0%) no presente estudo e sete de 168 (4,2%) controles saudáveis em um estudo anterior dos autores apresentavam essa variante heterozigótica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Além disso, Li et al. descobriram que a frequência de c.115+6T>C foi de 3,6% em controles saudáveis e 1,8% em pacientes com psoríase vulgar, maior do que a observada no grupo PPP no presente estudo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">c.169G>A/p.Val57IIe e c.258G>A/p.Met86IIe foram detectados em um e dois pacientes, respectivamente, não foram sido relatados anteriormente. A partir dos dados disponíveis, as variantes heterozigóticas p.Val57IIe ou p.Met86IIe podem não estar associadas à manifestação de PPG ou PPP. p.Val57IIe foi classificado como benigno e tolerável por PolyPhen e SIFT, enquanto p.Met86IIe foi classificado como tolerável pelo SIFT. Assim, essas variantes podem não ser mutações patogênicas causadoras de PPP.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De modo geral, não foi observada diferença na gravidade da doença, idade de início ou duração da doença entre pacientes com variantes heterozigóticas do IL36RN e aqueles sem essas variantes. O IL36RN pode não estar associado à manifestação clínica da PPP. Outra evidência é que as lesões de pele em pacientes PPP com mutação heterozigota do IL36RN apresentaram imunomarcação positiva para IL‐36Ra em uma análise imuno‐histoquímica, não mostraram diferença em relação a controles normais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Além disso, Onoufriadis et al. concluíram que três pacientes com PPG apresentavam mutações homozigotas (p.Ser113Leu) ou heterozigotas compostas (p.Ser113Leu, p.Arg48Trp), mas nenhuma mutação foi observada em outros dois pacientes com PPG complicado com PPP.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Esses autores especularam que o IL36RN está envolvido na PPG, mas não está associado à PPP, o que é consistente com a conclusão do presente estudo. Assim, as variantes heterozigóticas do IL36RN aqui descritas podem não ser fatores patogênicos na PPP. Outra hipótese indicou que mutações heterozigóticas ou heterozigóticas compostas do IL36RN podem ser um fator predisponente para a PPG com psoríase vulgar, porque variantes heterozigotas do IL36RN foram observadas em três dos 20 pacientes com PPG complicadas com psoríase vulgar.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> No entanto, não se sabe se os pacientes com PPP com uma variante de IL36RN apresentam um risco maior de desenvolver PPG; mais estudos são necessários para esclarecer esse ponto.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclusão</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As quatro variantes do IL36RN detectadas neste estudo de 51 pacientes chineses provavelmente não estão associadas à patogênese da PPP. Esses resultados estão em concordância com estudos europeus e japoneses, sugerindo que as mutações do IL36RN não são o fator patogênico da PPP.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Suporte financeiro</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fundação Nacional de Ciências Naturais da China 81773331; Fundos de Capitais para Melhoria da Saúde e Pesquisa 2016‐2‐4018.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Contribuição dos autores</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yu Xiaoling: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Shu Dan: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jin Hongzhong: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflitos de interesse</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1295464" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitação do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1196335" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Pacientes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Detecção da mutação" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Análise estatística" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Resultados" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Discussão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conclusão" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-01-09" "fechaAceptado" => "2019-01-10" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1196335" "palabras" => array:3 [ 0 => "Genes" 1 => "Mutação" 2 => "Psoríase" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamentos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A pustulose palmoplantar é considerada uma forma de psoríase pustulosa localizada, confinada às palmas das mãos e plantas dos pés. A mutação do gene IL36RN, que codifica o antagonista do receptor da interleucina‐36 (IL‐36Ra), está associada à psoríase pustulosa generalizada, mas mutações do IL36RN em pacientes chineses com pustulose palmoplantar não foram previamente investigadas.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Avaliar a mutação do IL36RN em pacientes chineses com pustulose palmoplantar.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Métodos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O estudo incluiu 51 pacientes chineses da etnia Han com pustulose palmoplantar. Todos os éxons e sequências de éxon‐íntron do IL36RN foram amplificados por reações em cadeia da polimerase e foi feito o sequenciamento Sanger dos amplicons.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Entre os 51 pacientes com pustulose palmoplantar, quatro substituições de base única foram identificadas em nove pacientes. As mutações foram c.140A>G/p.Asn47Ser em cinco pacientes, c.258G>A/p.Met86IIe em dois pacientes e c.115+6T>C e c.169G>A/p.Val57IIe em um paciente cada. Todas as mutações eram heterozigóticas. A comparação com o banco de dados do genoma humano e a literatura consultada sugerem que essas variantes podem não ser mutações patogênicas causadoras de PPP. Além disso, não foi observada diferença na gravidade da doença, idade de início ou duração da doença entre pacientes com e sem variantes heterozigóticas de IL36RN (p > 0,1).</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limitação do estudo</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Não foi feita avaliação adicional da proteína IL36Ra nas lesões de pustulose palmoplantar.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusões</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">As quatro variantes do IL36RN identificadas aparentemente não estavam associadas aos fenótipos específicos de pustulose palmoplantar.</p></span>" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamentos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Limitação do estudo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Xiaoling Y, Dan S, Hongzhong J. Lack of association between mutation in IL36RN and palmoplantar pustular psoriasis in Chinese patients. An Bras Dermatol. 2019;94:658–63.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado no Hospital‐Escola Peking Union, Academia Chinesa de Ciências Médicas, Faculdade de Medicina Peking Union, Pequim, China.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1090 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 203023 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cromatograma de sequência das variantes heterozigóticas do IL36RN na pustulose palmoplantar.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1186 "Ancho" => 1674 "Tamanyo" => 276343 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Quadro clínico: pustulose palmoplantar das mãos. <span class="elsevierStyleBold">A,</span> paciente com mutação heterozigótica c.140A>G/p.Asn47Ser; 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL‐36RN‐1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AGTGCTTCTGGCGACTTAGG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GGAGAGAGAGGCTGAGTTGG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">276 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL‐36RN‐2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CTGACCCCAGACCCAGAATC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AGCTGGACAACGGGTCTATC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">261 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL‐36RN‐3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GTTACTTCTGGCACAGTAGG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CACTTTGCTGAGAGGTGTAG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">392 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL‐36RN‐4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCATGACAGCTGCTGAGAAG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AGCTGCCATCAACAGAATCC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">386 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL‐36RN‐5.1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AGATGCTGAGCCTACTGAAG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCTGACATCAGCACCTCCTC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">950 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL‐36RN‐5.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TAGAGTCAGGGATCTATGGC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GTGTCCTCTCCTTTTCATAC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">940 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL‐36RN‐5.3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CAAATTCACATCCTTCTTGG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GGGTAAATGAAGGATAGTTG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">917 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2218736.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Sequências dos primers de éxons do IL36RN e comprimentos de amplicon da PCR</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">IASPPP, Índice de Área e Gravidade da Psoríase Pustulosa Palmoplantar.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Número de pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Histórico familiar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Idade média \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Idade média de início da PPP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duração mediana da doença (percentil 25, percentil 75), em meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Média IASPPP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Total (masculino/feminino) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51 (16/35) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48,9 ± 11,9 (intervalo: 26–78) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45,0 ± 11,9(intervalo: 24–63) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (6, 36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,1 ± 10,9 (intervalo: 1,2–49,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes com mutações heterozigóticas do IL36RN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (2/7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">52,5 ± 8,4(intervalo: 40–66) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48,7 ± 7,1(intervalo: 40–62) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,5 (6, 45) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,4 ± 9,2 (intervalo: 1,2–28,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes sem mutações heterozigóticas do IL36RN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42 (14/28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48,1 ± 12,3 (intervalo: 26–78) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44,3 ± 12,6(intervalo: 24–63) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26 (4, 35) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16,1 ± 11,1(intervalo: 2,1–49,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2218737.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características demográficas dos pacientes com pustulose palmoplantar</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Therapeutic options for palmoplantar pustulosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "E. 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| Ano/Mês | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 31 | 9 | 40 |
| 2024 Outubro | 174 | 65 | 239 |
| 2024 Setembro | 247 | 81 | 328 |
| 2024 Agosto | 275 | 112 | 387 |
| 2024 Julho | 246 | 124 | 370 |
| 2024 Junho | 121 | 82 | 203 |
| 2024 Maio | 98 | 60 | 158 |
| 2024 Abril | 150 | 105 | 255 |
| 2024 Março | 122 | 78 | 200 |
| 2024 Fevereiro | 155 | 67 | 222 |
| 2024 Janeiro | 106 | 53 | 159 |
| 2023 Dezembro | 84 | 47 | 131 |
| 2023 Novembro | 111 | 88 | 199 |
| 2023 Outubro | 134 | 64 | 198 |
| 2023 Setembro | 136 | 79 | 215 |
| 2023 Agosto | 84 | 43 | 127 |
| 2023 Julho | 90 | 35 | 125 |
| 2023 Junho | 75 | 58 | 133 |
| 2023 Maio | 97 | 31 | 128 |
| 2023 Abril | 103 | 24 | 127 |
| 2023 Março | 123 | 61 | 184 |
| 2023 Fevereiro | 133 | 48 | 181 |
| 2023 Janeiro | 118 | 44 | 162 |
| 2022 Dezembro | 107 | 30 | 137 |
| 2022 Novembro | 119 | 72 | 191 |
| 2022 Outubro | 136 | 64 | 200 |
| 2022 Setembro | 80 | 59 | 139 |
| 2022 Agosto | 102 | 59 | 161 |
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| 2022 Maio | 74 | 49 | 123 |
| 2022 Abril | 94 | 60 | 154 |
| 2022 Março | 105 | 78 | 183 |
| 2022 Fevereiro | 73 | 35 | 108 |
| 2022 Janeiro | 121 | 110 | 231 |
| 2021 Dezembro | 65 | 73 | 138 |
| 2021 Novembro | 67 | 56 | 123 |
| 2021 Outubro | 106 | 82 | 188 |
| 2021 Setembro | 99 | 58 | 157 |
| 2021 Agosto | 79 | 62 | 141 |
| 2021 Julho | 59 | 57 | 116 |
| 2021 Junho | 50 | 59 | 109 |
| 2021 Maio | 56 | 105 | 161 |
| 2021 Abril | 128 | 207 | 335 |
| 2021 Março | 119 | 34 | 153 |
| 2021 Fevereiro | 54 | 24 | 78 |
| 2021 Janeiro | 58 | 14 | 72 |
| 2020 Dezembro | 67 | 18 | 85 |
| 2020 Novembro | 66 | 10 | 76 |
| 2020 Outubro | 64 | 15 | 79 |
| 2020 Setembro | 44 | 4 | 48 |
| 2020 Agosto | 22 | 6 | 28 |
| 2020 Julho | 14 | 4 | 18 |
| 2020 Junho | 16 | 15 | 31 |
| 2020 Maio | 28 | 11 | 39 |
| 2020 Abril | 10 | 1 | 11 |
| 2020 Março | 6 | 3 | 9 |
| 2020 Fevereiro | 2 | 4 | 6 |
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