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Psoríase de novo ou exacerbação por inibidores de checkpoint PD‐1
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(A) Escore de imunorreatividade 1 em QA sem displasia epitelial (100×). (B) Escore de imunorreatividade 2 em QA com displasia epitelial de pequeno grau. Notar o predomínio da imunomarcação nuclear (200×). (C) Escore de imunorreatividade 3 em QA com displasia epitelial moderada. Notar o predomínio da imunomarcação nuclear (200×). (D) Escore de imunorreatividade 3 em QA com displasia epitelial moderada. 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O ligante de morte celular programada‐1 atenua a inflamação psoriásica suprimindo a produção de IL‐17A a partir de células T com morte celular programada‐1 alta.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Introdução</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os inibidores do <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> PD‐1 (do inglês <span class="elsevierStyleItalic">programmed death‐1</span>) são amplamente utilizados na imunoterapia oncológica e têm proporcionado benefícios clínicos significantes aos pacientes oncológicos. Entretanto, mais de 50% dos pacientes desenvolvem eventos adversos imuno‐relacionados (EAir), dos quais EAir cutâneos (EAirc) ocorrem com relativa precocidade. As lesões cutâneas psoriásicas, como um dos EAirc, não afetam apenas a qualidade de vida dos pacientes, mas também podem exigir ajuste dos regimes de tratamento com inibidores de PD‐1 em virtude da gravidade das lesões cutâneas. Esta revisão concentra‐se no conhecimento científico atual sobre psoríase <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ou exacerbação por inibidores do <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> PD‐1, incluindo manifestações clínicas, previsão e diagnóstico, possíveis mecanismos e princípios de tratamento. O objetivo é melhorar o reconhecimento e o manejo individualizado eficaz desses EAirc pelos dermatologistas para garantir a qualidade de vida dos pacientes com câncer.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020"><span class="elsevierStyleItalic">Checkpoint</span> PD‐1 na manutenção da homeostase das células T</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente, sabe‐se que a ativação das células T é rigorosamente regulada por um “canal duplo” para evitar reação insuficiente ou excessiva. O primeiro sinal refere‐se à ligação específica do receptor de células T (RCT) ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">major histocompatibility complex</span>) das células apresentadoras de antígeno (APCs, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">antigen‐presenting cells</span>). O segundo sinal refere‐se às interações das moléculas do <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> imunológico (moléculas coestimuladoras e coinibitórias) na superfície das células T e APCs. Os <span class="elsevierStyleItalic">checkpoints</span> imunológicos coinibitórios são uma classe de moléculas imunossupressoras que incluem receptores de morte programada e seus ligantes. Eles podem prevenir respostas imunológicas sustentadas, evitando assim danos e destruição de tecidos normais. <span class="elsevierStyleItalic">Checkpoints</span> imunológicos cossupressores comuns incluem PD‐1, CTLA‐4 (do inglês <span class="elsevierStyleItalic">cytotoxic T‐lymphocyte‐associated protein 4),</span> VISTA (do inglês <span class="elsevierStyleItalic">V‐domain Ig suppressor of T‐cell activation</span>), TIM (CD366; HAVCR2) e LAG‐3 (do inglês <span class="elsevierStyleItalic">lymphocyte activation gene 3</span>).</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O PD‐1 é um <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> imunológico coinibitório amplamente visado na terapia clínica. O gene PD‐1 humano está localizado no cromossomo 2q37.3. É uma molécula de proteína transmembrana que consiste em 288 resíduos de aminoácidos e pertence à superfamília das imunoglobulinas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Como receptor regulatório, é expresso principalmente em células T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>e CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ativadas. As células T não ativadas não expressam PD‐1 em níveis altos. PD‐1 também é expresso em células B, células NKT, células dendríticas e monócitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A molécula PD‐1 se liga principalmente ao seu ligante PD‐L1 (B7‐H1) ou PD‐L2 (B7‐DC). PD‐L1 e PD‐L2 podem ser expressos em células neoplásicas, células dendríticas, macrófagos e células endoteliais vasculares.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ligação do PD‐1 ao ligante inibe a via de sinalização do RCT mediada pela tirosina fosfatase SHP2. Ao fornecer sinais coestimulatórios negativos, inibe a ativação e proliferação de células T, levando à redução da função das células T, perda de atividade e/ou apoptose. Pode‐se observar que PD‐1 desempenha papel importante no estabelecimento da tolerância imunológica periférica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Inibidores do <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> PD‐1 e seus EAir na terapia direcionada a neoplasias</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As células tumorais expressam PD‐L1 e, assim, exploram os <span class="elsevierStyleItalic">checkpoints</span> fisiológicos normais para imunossupressão das células imunes. Isso pode levar a um desequilíbrio entre o crescimento do tumor e a vigilância do hospedeiro, e os medicamentos anti‐PD‐1 podem reverter o sinal inibitório das células tumorais para as células imunológicas, particularmente as células T CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>. Em 2010, cientistas relataram o primeiro estudo de anticorpos anti‐PD‐1 em neoplasias sólidas, incluindo 39 pacientes com melanoma avançado, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, câncer de próstata e câncer colorretal tratados com MDX1106 (nivolumabe).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Atualmente, o nivolumabe e o pembrolizumabe são os anticorpos anti‐PD‐1 mais utilizados na prática clínica. Eles demonstraram eficácia terapêutica significante em uma ampla gama de neoplasias, incluindo melanoma avançado, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, câncer de bexiga e linfoma de Hodgkin.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico podem ocorrer na terapia direcionada a neoplasias, conhecidos como EAir. Os EAir têm as seguintes características: (i) são órgão‐específicos: os EAir podem afetar quase todos os sistemas orgânicos do corpo, mas os tecidos mais comumente afetados são aqueles com função de barreira, como a pele, trato gastrintestinal, fígado e epitélio respiratório; (ii) tem início tardio e persistência a longo prazo: embora o tempo médio para o início dos EAir varie entre os indivíduos, todos eles têm a característica de início tardio, geralmente ocorrendo semanas ou até meses após a administração do medicamento;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> (iii) memória inflamatória anterior: pacientes com doença inflamatória concomitante ou anterior têm maior probabilidade de desenvolver EAir; (iv) reversibilidade: 70% dos EAir são de grau pequeno ou moderado e a maioria se resolve após a descontinuação do medicamento ou uso de corticosteroides;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a> (v) heterogeneidade da neoplasia: os mesmos inibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> imunológico (ICI) podem produzir perfis de toxicidade diferentes quando utilizados para tratar tumores diferentes; (vi) incidência relacionada aos ICI: o anti‐CTLA‐4 resulta em uma incidência global mais elevada de EAir do que o anti‐PD‐1. A incidência de EAir aumentou quando essa combinação foi administrada.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EAir comuns incluem toxicidade dérmica, toxicidade endócrina, hepatotoxicidade e pneumonia imunomediada (os EAir mais comuns estão relacionados à pele); por outro lado, cardiotoxicidade e nefrotoxicidade são eventos raros de EAir.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">11–14</span></a> A incidência de toxicidade cutânea decorrente do anti‐CTLA‐4 e do anti‐PD‐1 é de 50% e 30%‐40%, respectivamente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> Os EAir cutâneos podem se manifestar como erupção cutânea inespecífica, psoríase, vitiligo, dermatite liquenoide, pênfigo, aspergilose, dermatomiosite e erupção cutânea medicamentosa de grau acentuado.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Características da psoríase <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ou exacerbação por inibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> PD‐1</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A psoríase induzida por PD‐1 pode ser <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> (55,0%) ou uma exacerbação da psoríase preexistente. O tipo clínico mais comum é a psoríase em placas (70,6%), seguida de psoríase gutata (21,4%) e raras manifestações de psoríase pustulosa e de psoríase invertida.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">16–18</span></a> Além disso, o envolvimento de áreas palmoplantares pode ser encontrado em 38,3% dos casos de psoríase induzida por PD‐1.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A psoríase, como EAir causada pelo inibidor PD‐1, atualmente carece de ferramentas de predição eficazes, e é difícil alcançar um modelo de previsão para sua ocorrência em pacientes com neoplasias que usam ICI. Contudo, fatores integradores relacionados à doença podem ser úteis para seu diagnóstico: (i) psoríase concomitante ou história/história familiar de psoríase; (ii) aparecimento ou exacerbação de lesões psoriásicas em média cinco a 12 semanas ou mais após o início da terapia com ICI;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a> (iii) correspondência com a distribuição e as características das lesões psoriásicas clássicas;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">22–24</span></a> (iv) as características histopatológicas da psoríase relacionada ao inibidor de PD‐1 não são significantemente diferentes daquelas da psoríase clássica; no entanto, a psoríase induzida por medicamentos geralmente não apresenta capilares significantemente dilatados nas papilas dérmicas nem diminuição da espessura da epiderme sobre as papilas dérmicas;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a> (v) o protocolo de tratamento da psoríase é eficaz para as lesões.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudos demonstraram que pacientes com neoplasias que desenvolveram EAir apresentaram melhores resultados do que aqueles que não desenvolveram EAir.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a> Em um estudo com 7.008 pacientes com neoplasias, aqueles com psoríase concomitante apresentaram melhor sobrevida do que pacientes sem psoríase (HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,703; intervalo de confiança de 95%: 0,497–0,994; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,045).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> O desenvolvimento de psoríase, uma complicação dos inibidores de PD‐1, pode ser reflexo de boa resposta ao tratamento com inibidores de PD‐1 tumoral. No entanto, essa conclusão precisa ser apoiada por estudos com amostras maiores.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Mecanismo teórico da psoríase <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ou exacerbação por inibidores do <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> PD‐1</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma vez que os inibidores de PD‐1 podem reduzir ou libertar os “freios” da resposta imune, eles podem, em teoria, ativar os sistemas imunológicos inato e adaptativo. As células que podem ser afetadas pelos inibidores de PD‐1 incluem células dendríticas, células Th e células Treg. As citocinas que eles secretam, especialmente interferon‐gama, IL‐1, IL‐17 e IL‐22, podem desempenhar papel vital na patogênese da psoríase <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ou exacerbação.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Entretanto, os mecanismos exatos precisam ser verificados por estudos adicionais. Os autores apresentam aqui uma análise teórica passo a passo dos efeitos potenciais dos inibidores de PD‐1 nos sistemas imunológicos inato e adaptativo.</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Efeitos dos inibidores de PD‐1 no sistema imunológico inato</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Efeitos potenciais dos inibidores de PD‐1 nos neutrófilos</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como principais impulsionadores da resposta imune inata, os neutrófilos desempenham papel importante na patogênese da psoríase. Os neutrófilos saem dos vasos sanguíneos e migram para a epiderme para formar o microabscesso de Munro ou Kogoj, a característica histopatológica típica da psoríase.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> Atualmente, acredita‐se que os neutrófilos secretam diversas citocinas e quimiocinas, como fatores da família TNF‐α, IL‐17 e IL‐36, bem como armadilhas extracelulares para neutrófilos (NET, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">neutrophil extracellular traps</span>) e exossomos de neutrófilos, envolvidos direta ou indiretamente na patogênese de psoríase.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A via PD‐L1/PD‐1 está envolvida na regulação da apoptose de neutrófilos. PD‐L1 em neutrófilos contém uma estrutura semelhante à tirosina‐XX‐metionina (YXXM), que promove a ligação da fosfatidilinositol 3‐quinase (PI3K) e ativa a subunidade p85. Este último regula a apoptose dos próprios neutrófilos, prolongando assim sua atividade.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">32,33</span></a> Dessa maneira, os anticorpos anti‐PD‐1 podem prolongar a atividade dos neutrófilos e provavelmente participarão no início e na manutenção da psoríase por meio das vias mencionadas.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Efeitos potenciais dos inibidores de PD‐1 nas células dendríticas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem três tipos de células dendríticas (CDs) nas lesões de psoríase: células de Langerhans (CLs), células dendríticas plasmocitoides (CDp) e células dendríticas mieloides (CDm). As primeiras são encontradas principalmente na epiderme das lesões psoriásicas, enquanto as duas últimas são encontradas principalmente na derme, e todas as três desempenham papel patogênico na psoríase.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente, não há investigação que tenha elucidado o mecanismo das CDs na psoríase induzida por inibidores de PD‐1, mas podem‐se obter pistas de pesquisas na área de oncologia. Foi demonstrado que PD‐L1 pode ser expressa em células neoplásicas e células imunes infiltrantes tumorais (TIC, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">tumor‐infiltrating immune cells</span>) particularmente macrófagos e CD mieloides. O sinal de PD‐1/PD‐L1 no microambiente neoplásico pode mediar a inibição de células T.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">35,36</span></a> Foi demonstrado que os inibidores de PD‐1 induzem diretamente a produção de IFN‐γ por células T ativadas, o que induz a produção de IL‐12 por subpopulações de CD intratumorais. A IL‐12 está envolvida na imunidade antitumoral das células T e estimula a proliferação maciça de células T enquanto secreta várias citocinas para formar uma alça inflamatória de <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> positivo. Além disso, a IL‐12 pode inibir <span class="elsevierStyleItalic">Eomes</span>, um regulador‐chave da exaustão de células T, resultando na redução da exaustão das mesmas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> Da mesma maneira, sabemos que a IL‐12 também é um dos fatores que desempenha papel importante no início e no desenvolvimento da psoríase.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> Entretanto, são necessárias pesquisas para confirmar se esses mecanismos estão relacionados ao envolvimento das CDs na indução ou exacerbação da psoríase pelos inibidores de PD‐1.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Efeitos potenciais dos inibidores de PD‐1 em macrófagos</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os macrófagos, como uma das células‐chave da imunidade inata, têm o papel de produzir mediadores inflamatórios, apresentando antígenos, fagocitose e destruindo microrganismos patogênicos. De acordo com sua função imunológica, eles podem ser divididos em macrófagos do tipo M1, isto é, macrófagos classicamente ativados, e macrófagos do tipo M2, ou seja, macrófagos ativados alternativamente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> Em termos de função imunológica, os macrófagos do tipo M1 e os macrófagos do tipo M2 representam dois extremos. A ativação de M1 secreta principalmente alguns fatores pró‐inflamatórios que ajudam as células Th1 em sua função anti‐infecciosa. Em contraste, a ativação de M2 está envolvida principalmente na fibrose, reparo tecidual e imunidade humoral sendo considerado um macrófago “anti‐inflamatório”.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">40,41</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os macrófagos estão envolvidos no desenvolvimento da psoríase. Inicialmente, os macrófagos estão aumentados nas lesões psoriásicas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> Eles podem induzir proliferação excessiva e diferenciação anormal de queratinócitos por meio da secreção de citocinas como TNF‐α, MIF e IL‐20.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">43–45</span></a> Em segundo lugar, os macrófagos promovem a angiogênese psoriásica regulando positivamente a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">vascular endothelial growth factor</span>), TGF‐β, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">platelet‐derived growth factor</span>) e TNF‐α.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> Além disso, os macrófagos também desempenham papel no <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> positivo de fatores inflamatórios (p. ex., IL‐1 e procineticina 2) na psoríase.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Descobriu‐se que PD‐1 é expresso em macrófagos e faz a mediação da apoptose de macrófagos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">48–50</span></a> No tratamento de neoplasias, o uso de inibidores de PD‐1 pode atenuar esse efeito e aumentar o número de macrófagos. Além disso, os macrófagos associados a neoplasias (TAMs, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">tumor‐associated macrophages</span>) têm plasticidade e podem se diferenciar no tipo inflamatório M1 ou no tipo M2.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">51–53</span></a> TAMs PD‐1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>têm padrões de expressão molecular de superfície e funções semelhantes aos macrófagos do tipo M2, como expressão persistentemente aumentada de CD206 e IL‐10, expressão reduzida de HLA‐DR, CD64 e IL‐12 e capacidade significantemente aumentada de suprimir células T CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> Em contraste, o perfil de expressão de TAMs PD‐1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>foi semelhante ao dos macrófagos do tipo M1. Seu número e a função anti‐inflamatória dos TAMs PD‐1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>foram suprimidos após o uso de inibidores de PD‐1. No entanto, se o acima exposto está envolvido no desenvolvimento ou exacerbação da psoríase precisa ser verificado por meio de experimentos relevantes.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Efeitos dos inibidores de PD‐1 no sistema imunológico adaptativo</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Efeitos potenciais dos inibidores de PD‐1 nas células Th1 e Th17</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A psoríase clássica é geralmente considerada uma doença Th1 e Th17. Foi demonstrado que na psoríase em placas, as citocinas da via Th1 (IL‐2, IL‐12, IF‐γ) e da via Th17A (IL‐17A, IL‐17F, IL‐21, IL‐22) desempenham papel importante no recrutamento de mais células imunes, levando à infiltração inflamatória persistente e à proliferação de queratinócitos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">55,56</span></a> As células T comumente expressam PD‐1 e PD‐L1, e o tratamento com anticorpos anti‐PD‐1 tem efeito dramático na imunogênese adaptativa mediada por células T. Essa é frequentemente considerada a principal causa do início ou exacerbação da psoríase induzida por anticorpos anti‐PD‐1. A seguir, os autores analisam aspectos da proliferação, diferenciação e função das células T.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em termos de proliferação, Lebwohl et al. sugeriram que a expressão reduzida de PD‐L1 na epiderme psoriásica pode permitir a ativação contínua de células T. Isso foi confirmado na avaliação imuno‐histoquímica, na qual os níveis de expressão de PD‐L1 estavam reduzidos em média na epiderme psoriásica tanto para mRNA quanto para proteína.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">57–61</span></a> Entretanto, há relatos de “enxugamento clonal” após tratamento anti‐PD‐1, isto é, os clones de ativação de células T não aparecem ou até mesmo desaparecem, e esses mecanismos precisam ser melhor investigados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> Sabe‐se atualmente que em um sistema de cultura em que a PHA (fito‐hemaglutinina) estimula a proliferação de células T, o PD‐L1 bloqueia a proliferação de células T na fase G0/G1, regula negativamente a ativação de células T, inibe a capacidade de resposta dos linfócitos T à proliferação de PHA e, portanto, reduz a proliferação de células T.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em termos de diferenciação, sabemos que as células Th1 e Th17 são as células pró‐imunes, enquanto as células Th2 são as células supressoras da inflamação psoriásica. O bloqueio da via PD‐1/PD‐L não apenas promove a proliferação de células T, mas também induz a diferenciação de células T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>em células Th1 e Th17.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">63,64</span></a> Após o bloqueio de PD‐1, as células T demonstraram múltiplas trajetórias de diferenciação. Entre elas, há uma importante trajetória de diferenciação, que é a trajetória de células T virgens → células Th1, ou células Tfh.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> Isso pode ter implicações importantes na exploração do mecanismo da psoríase <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ou exacerbação pelos inibidores do <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> PD‐1.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em termos de função, as propriedades efetoras das células T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>e CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>são melhoradas após o tratamento com bloqueio de PD‐L1. A pesquisa descobriu que após o tratamento anti‐PD‐L1, as células T quimiotáticas para CXCL13 exibem citotoxicidade aumentada, bem como aumento das vias de sinalização de IFN‐γ.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Efeito potencial dos inibidores de PD‐1 nas células T regulatórias</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O efeito do PD1/PD‐L1 na regulação das células T regulatórias (Treg) reflete‐se principalmente nos seguintes aspectos. Primeiro, foi demonstrado que microesferas revestidas com PD‐L1 podem induzir Treg <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, e PD‐L1 pode aumentar a expressão de Foxp 3 e aumentar a capacidade imunossupressora de Treg.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Além disso, PD‐Ll pode promover a conversão de células T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>virgens em Treg, regulando negativamente Akt, mTOR e ERK 2, bem como regulando positivamente PTEN ao mesmo tempo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> Em segundo lugar, a regulação da PD‐1 é afetada pela via Notch, e a diferenciação e função de Treg também requerem a participação da via Notch.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">68–70</span></a> A superexpressão de Jagl, um ligante da via Notch, nas CD aumenta a expressão de PD‐L1 e a co‐cultura de células T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>com as Jag1‐CD promove a geração de Treg, enquanto o bloqueio de PD‐Ll reduz parcialmente a amplificação de Treg.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> Os resultados acima confirmam o importante papel de PD‐1 na indução da amplificação de Treg.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Além disso, a capacidade imunomoduladora de Treg é reduzida na pneumonia induzida por ICI, e especula‐se que a imunossupressão diminuída de Treg pode induzir uma resposta imune Th1 mais intensa na pneumonia induzida por ICI, e especula‐se que essa resposta também pode desempenhar um papel na formação de placas psoriásicas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em uma palavra, antagonizar PD1/PD‐L1 pode enfraquecer a quantidade e a função de Treg, possivelmente levando a um desequilíbrio entre as células Treg e Th1/Th17.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">73–76</span></a> Portanto, isso pode teoricamente levar à ocorrência ou exacerbação da psoríase.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Efeito potencial do inibidor de PD‐1 nas células T de memória residentes em tecidos</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As células T de memória, com base em seu comportamento migratório, são divididas em células T de memória circulantes e células T de memória residentes em tecidos (TRM, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">tissue‐resident memory</span>).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> As TRM geralmente não entram novamente na corrente sanguínea e ficam em tecidos periféricos, que constituem barreiras epiteliais (pele, pulmão, trato gastrintestinal e trato reprodutivo) e órgãos internos (rim, cérebro) onde podem fornecer proteção imune a longo prazo contra infecções, neoplasia e outros danos teciduais. As TRM são caracterizadas pela molécula de adesão CD103 (subunidade aE da integrina) e/ou marcador de ativação CD69.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">78–80</span></a> As TRM têm características proeminentes de longa vida útil e baixa mobilidade, bem como perfil transcricional único. Em geral, acredita‐se que estejam envolvidos na recorrência da psoríase.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">81–83</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As TRM expressam PD‐1 e PD‐L1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), sugerindo que os medicamentos anti‐PD‐1/PD‐L1 possam atuar nas TRM.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> O envolvimento de anticorpos anti‐PD‐1 na ocorrência/exacerbação da psoríase pode estar relacionado aos seguintes mecanismos: (i) a terapia anti‐PD‐1 aumenta o efeito citotóxico das TRM CD103<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> (ii) os anticorpos anti‐PD‐1 permitem a amplificação de clones TRM e aumentam a expressão de IFN‐γ e IL‐17, que podem iniciar/exacerbar a psoríase;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> (iii) o bloqueio do anticorpo PD‐1 aumenta a interação e coativação de TRM com células de memória circulantes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Tratamento da psoríase induzida ou agravada por inibidores de PD‐1</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2022, o grupo de trabalho da European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) apresentou requisitos de manejo e princípios básicos indicando que as intervenções médicas devem variar de pessoa para pessoa; com a premissa de aliviar os EAir e melhorar a qualidade de vida, a terapia direcionada aos pacientes deve ser continuada ou ajustada. Um novo equilíbrio deve ser estabelecido entre o tratamento do EAir e a terapia alvo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> Uma vez diagnosticada a psoríase induzida ou agravada por inibidores de PD‐1, os dermatologistas devem ser convidados a participar do tratamento e manejo precoces de acordo com princípios interdisciplinares.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">87,88</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A psoríase devido a ICI (inibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> imunológico) pode ser classificada como Grau I, Grau II e Grau III de acordo com os critérios comuns para avaliação de eventos adversos (CTCAE, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">common terminology criteria for adverse events</span>, v5.0). A maioria desses pacientes está no Grau I ou II, e apenas alguns atingem o Grau III, o que está de acordo com o padrão de “pirâmide”. De acordo com os mais recentes padrões de manejo do grupo de trabalho da EADV: pacientes Grau 1 devem receber modalidades de tratamento tópico, como corticosteroides potentes e análogos da vitamina D, mantendo a dose de ICI; os pacientes Grau II devem ser tratados com terapias sistêmicas tradicionais, como fototerapia e retinoides, com base no manejo do Grau I, com continuação ou ajuste da dose de ICI, e sua classificação precisa ser reavaliada duas semanas depois; os pacientes Grau III devem ser tratados com doses maiores de terapia sistêmica tradicional com base no tratamento do Grau II. Se essa terapia for ineficaz ou houver piora, medicamentos biológicos (p. ex., antagonistas de TNF‐α) podem ser considerados, e o regime de ICI deve ser ajustado ao mesmo tempo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> Isso difere acentuadamente dos princípios de tratamento da psoríase tradicional induzida por medicamentos.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No decorrer do tratamento, deve‐se também prestar atenção a outras questões. No passado, os oncologistas frequentemente recomendavam corticosteroides sistêmicos para EAir graves; entretanto, a American Academy of Dermatology‐National Psoriasis Foundation não os recomenda para psoríase <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ou exacerbação por inibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> PD‐1. Isso ocorre porque os corticosteroides sistêmicos não têm eficácia duradoura e podem causar recidiva da psoríase durante sua redução gradual.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a> Além disso, em virtude da presença de neoplasia maligna, os pacientes são aconselhados a evitar a ciclosporina e alguns agentes biológicos e inibidores de moléculas pequenas (p. ex., inibidores de Jak), que podem induzir/exacerbar a progressão da neoplasia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a> Durante o tratamento, os pacientes também devem evitar fatores que possam induzir ou agravar a psoríase, como estresse, obesidade, alcoolismo, tabagismo e infecções.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É necessário levar em consideração os seguintes aspectos em conjunto: (1) o aparecimento de EAir na pele pode ser um indicador de boa eficácia antineoplásicas dos ICI; e (2) a possibilidade de recorrência da psoriáse ou mesmo piora pela continuação da imunoterapia.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">91–93</span></a> Além disso, é preciso levar em consideração que o regime de tratamento adotado deve ser eficaz contra EAir cutâneos, mas também que o regime não deve afetar negativamente a imunidade antineoplásica. Portanto, os médicos precisam tomar decisões individualizadas e avaliar globalmente os riscos e benefícios.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusão</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com a ampla aplicação da imunoterapia para neoplasias, a ocorrência de reações adversas cutâneas torna‐se cada vez mais frequente. Tem sido um desafio para oncologistas e dermatologistas padronizarem o manejo das reações cutâneas adversas e, ao mesmo tempo, minimizarem o impacto na imunoterapia. O que é apresentado aqui é uma visão geral do conhecimento atual sobre psoríase <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ou exacerbação induzida por inibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> PD‐1. Pode‐se observar que existem alguns aspectos que precisam de maiores elucidações: quais são os mecanismos moleculares exatos por meio dos quais os inibidores de PD‐1 desencadeiam/exacerbam a psoríase? Esses mecanismos diferem e se cruzam com os da psoríase clássica? Existem diferenças nos fenótipos clínicos e mecanismos moleculares pelos quais diferentes inibidores de PD‐1 desencadeiam/exacerbam a psoríase? É apropriado que o metotrexato seja proposto para uso no tratamento da psoríase associada a inibidores de PD‐1, uma vez que o metotrexato pode causar doença linfoproliferativa associada ao metotrexato (MTX‐LPD, do inglês <span class="elsevierStyleItalic">methotrexate‐associated lymphoproliferative disorder</span>) em indivíduos com microambiente imunológico instável? A resolução das questões acima irá facilitar o tratamento eficaz e seguro de numerosos EAir cutâneos por inibidores de PD‐1, incluindo a psoríase.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Suporte financeiro</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">National Natural Science Foundation of China (n° 82273537).</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Contribuição dos autores</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Zhu Shen: Concepção e planejamento do estudo, revisão crítica do manuscrito e aprovação da versão final do manuscrito e publicação.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Zi Wan: Pesquisa na literatura, elaboração e redação do manuscrito e aprovação da versão final do manuscrito e publicação; aprovação da versão final do manuscrito; Concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; Revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jiangyuan Huang: Pesquisa na literatura, elaboração e redação do manuscrito, aprovação da versão final do manuscrito e publicação; Aprovação da versão final do manuscrito; Concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; Revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Xiaojie Ou: Pesquisa na literatura e elaboração e redação do manuscrito e aprovação da versão final do manuscrito e publicação; Aprovação da versão final do manuscrito; Concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; Revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Shuang Lou: Pesquisa na literatura, elaboração e redação do manuscrito e aprovação da versão final do manuscrito e publicação.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jianji Wan: Pesquisa na literatura, revisão crítica do manuscrito e aprovação da versão final do manuscrito e publicação.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflito de interesses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2137119" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1814639" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Checkpoint PD‐1 na manutenção da homeostase das células T" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Inibidores do checkpoint PD‐1 e seus EAir na terapia direcionada a neoplasias" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Características da psoríase de novo ou exacerbação por inibidores de checkpoint PD‐1" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Mecanismo teórico da psoríase de novo ou exacerbação por inibidores do checkpoint PD‐1" "secciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Efeitos dos inibidores de PD‐1 no sistema imunológico inato" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Efeitos potenciais dos inibidores de PD‐1 nos neutrófilos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Efeitos potenciais dos inibidores de PD‐1 nas células dendríticas" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Efeitos potenciais dos inibidores de PD‐1 em macrófagos" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Efeitos dos inibidores de PD‐1 no sistema imunológico adaptativo" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Efeitos potenciais dos inibidores de PD‐1 nas células Th1 e Th17" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Efeito potencial dos inibidores de PD‐1 nas células T regulatórias" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Efeito potencial do inibidor de PD‐1 nas células T de memória residentes em tecidos" ] ] ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Tratamento da psoríase induzida ou agravada por inibidores de PD‐1" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conclusão" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2023-08-18" "fechaAceptado" => "2023-09-19" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1814639" "palabras" => array:3 [ 0 => "Imunoterapia" 1 => "Inibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> imunológico" 2 => "Psoríase" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Os inibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> imunológico PD‐1 (do inglês <span class="elsevierStyleItalic">programmed death</span>‐1) proporcionaram benefícios significantes aos pacientes com neoplasias. No entanto, uma proporção considerável de pacientes desenvolve eventos adversos imuno‐relacionados (EAir), dos quais EAir cutâneos (EAirc, por exemplo, psoríase) ocorrem com relativa precocidade. Esta revisão fornece uma visão geral da evolução atual do conhecimento na psoríase <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ou na exacerbação por inibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> PD‐1. Não apenas descreve os fatores de influência relevantes, mas também analisa teoricamente os mecanismos imunológicos que levam ao aparecimento ou exacerbação da psoríase. Por fim, apresenta diretrizes para o tratamento da psoríase <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ou da exacerbação por inibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> PD‐1. A revisão tem como objetivo auxiliar os dermatologistas no reconhecimento precoce e no manejo individualizado eficaz de EAirc, e é útil para continuar ou ajustar a imunoterapia direcionada à neoplasia com base na garantia da qualidade de vida dos pacientes com neoplasias.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "1" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Esses autores contribuíram igualmente para este trabalho e compartilham a primeira autoria.</p>" "identificador" => "fn0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Wan Z, Huang J, Ou X, Lou S, Wan J, Shen Z. Psoriasis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> or exacerbation by PD‐1 checkpoint inhibitors. An Bras Dermatol. 2024;99:425–32.</p>" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado no The Second School of Clinical Medicine at Southern Medical University and Guangdong Provincial People's Hospital, Guangzhou, Guangdong, China.</p>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1442 "Ancho" => 1675 "Tamanyo" => 263806 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">TRM (do inglês <span class="elsevierStyleItalic">tissue‐resident memory</span>) expressam PD‐1 na psoríase. PD‐1 e IL‐17A foram marcados conjuntamente com CD4, CD8 ou TCRγδ. Pontas de seta brancas indicam células triplamente marcadas e uma seta branca inteira indica células T CD8 IL‐17A‐PD‐1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>. Reproduzido com a permissão de ©Clearance Center. O ligante de morte celular programada‐1 atenua a inflamação psoriásica suprimindo a produção de IL‐17A a partir de células T com morte celular programada‐1 alta.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:93 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunology: a many layered thing" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/492S52a" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature." 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Article information
ISSN: 26662752Original language: Portuguese
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