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tamb&#233;m conhecida como fumarato hidratase &#40;FH&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Os pacientes geralmente morrem em at&#233; cinco anos ap&#243;s o diagn&#243;stico&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> portanto&#44; a detec&#231;&#227;o precoce &#233; vital&#46; Como os leiomiomas cut&#226;neos s&#227;o uma das manifesta&#231;&#245;es mais constantes dessa doen&#231;a&#44; os dermatologistas podem ser os primeiros a suspeitar dela&#46; Quando isso ocorrer&#44; devem solicitar a an&#225;lise gen&#233;tica&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; os autores atenderam uma paciente do sexo feminino de 35 anos com hist&#243;rico de transtorno alimentar &#40;anorexia nervosa&#41; desde os 13 anos&#44; tentativas de suic&#237;dio&#44; crises convulsivas&#44; s&#237;ndrome do intestino irrit&#225;vel&#44; alergia a p&#243;len e asma br&#244;nquica&#44; que apresentava mais de 20 n&#243;dulos subcut&#226;neos em seu corpo&#44; alguns dos quais eram dolorosos&#44; que ela referia ter desde a adolesc&#234;ncia com in&#237;cio gradual&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O exame dermatol&#243;gico revelou a presen&#231;a de pequenos n&#243;dulos el&#225;sticos com bordas mal definidas&#44; cobertos por pele levemente hiperpigmentada e de consist&#234;ncia fibroel&#225;stica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Alguns apresentavam dor &#224; palpa&#231;&#227;o&#46; A ultrassonografia dos n&#243;dulos no bra&#231;o e na coxa esquerdos revelou les&#245;es hipoec&#243;icas altamente vascularizadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A biopsia excisional revelou les&#245;es com bordas mal definidas compostas por fasc&#237;culos de c&#233;lulas fusiformes entrecruzadas&#44; distribu&#237;das irregularmente na derme&#44; mas sem afetar a parte superior da derme superficial &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Suspeitou&#8208;se de HLRCC&#44; e a an&#225;lise gen&#233;tica confirmou que a paciente apresentava uma muta&#231;&#227;o p&#46;Arg233Cys no gene FH&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A paciente foi encaminhada para exame ginecol&#243;gico&#44; o qual detectou m&#250;ltiplos leiomiomas uterinos&#46; Foi realizada histerectomia &#40;apesar da idade da paciente e de ela n&#227;o ter filhos&#41;&#46; A paciente foi encaminhada para acompanhamento nefrol&#243;gico&#44; o qual segue sem achados importantes&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O exame de seus familiares revelou que sua m&#227;e e seu tio materno tamb&#233;m tinham leiomiomas cut&#226;neos m&#250;ltiplos&#46; Sua m&#227;e havia sido submetida a histerectomia devido a leiomiomas hemorr&#225;gicos quando jovem&#44; depois de ter dois filhos&#46; A an&#225;lise gen&#233;tica desses parentes revelou que eles carregavam a mesma muta&#231;&#227;o gen&#233;tica da paciente&#59; at&#233; o momento&#44; nenhum deles desenvolveu c&#226;ncer renal&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A HLRCC &#233; caracterizada pelo desenvolvimento de at&#233; tr&#234;s tipos de tumores&#58; piloleiomiomas cut&#226;neos&#44; que s&#227;o vistos em quase todos os pacientes por volta dos 40 anos&#59; leiomiomas uterinos&#44; que s&#227;o observados em 70&#37; a 98&#37; das pacientes do sexo feminino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> e geralmente antes da quarta d&#233;cada de vida &#40;m&#233;dia de idade de aparecimento de 30 anos&#44; variando de 18 a 52 anos&#41; e carcinoma papil&#237;fero de c&#233;lulas renais do tipo 2&#44; que ocorre em cerca de 20&#37; dos pacientes &#40;m&#233;dia de idade de aparecimento&#44; 46 anos&#44; variando de 17 a 75 anos&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Piloleiomiomas cut&#226;neos geralmente s&#227;o m&#250;ltiplos&#44; aparecem em ambos os sexos e em mais de uma &#225;rea do corpo&#44; embora distribui&#231;&#245;es mais localizadas tenham sido descritas em alguns pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Piloleiomiomas dolorosos foram registrados em cerca de 90&#37; dos pacientes&#46; Essa dor pode ser causada pela isquemia produzida pela contra&#231;&#227;o do m&#250;sculo liso como rea&#231;&#227;o ao frio&#44; press&#227;o&#44; estresse ou aumento do n&#250;mero de fibras nervosas dentro da les&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5&#44;6</span></a> A poss&#237;vel transforma&#231;&#227;o em leiomiossarcoma foi descrita&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> embora isso seja controverso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> O diagn&#243;stico &#233; confirmado na histopatologia pela presen&#231;a de feixes n&#227;o encapsulados e mal definidos de c&#233;lulas fusiformes entrecruzadas dispostas em toda a espessura da derme&#44; mas deixando a parte mais superficial da derme superior livre&#46; Avalia&#231;&#227;o imuno&#8208;histoqu&#237;mica &#233; positiva para marcadores de m&#250;sculo liso&#44; incluindo actina e desmina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Llamas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> relataram que os piloleiomiomas associados a HLRCC geralmente mostram imunomarca&#231;&#227;o fraca ou n&#227;o apresentam imunomarca&#231;&#227;o para anti&#8208;FH&#44; mas apresentam imunomarca&#231;&#227;o forte para anti&#8208;2SC&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os leiomiomas uterinos afetam 76&#37; a 100&#37; das mulheres com muta&#231;&#227;o g&#234;nica para FH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> O sangramento pode exigir histerectomia em idade precoce&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Sua transforma&#231;&#227;o em leiomiossarcomas muito agressivos foi descrita&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cerca de 20&#37; dos pacientes com HLRCC tamb&#233;m podem desenvolver carcinoma de c&#233;lulas renais papil&#237;fero tipo 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;o carcinoma renal mais comum nesses pacientes&#41;&#46; Geralmente &#233; unilateral &#40;diferente do observada em outras s&#237;ndromes de c&#226;ncer renal heredit&#225;rio&#44; como Von Hippel Lindau ou s&#237;ndrome de Birt&#8208;Hogg&#8208;Dub&#233;&#41; e tende a ser agressivo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> N&#227;o existe terapia eficiente&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> os pacientes devem passar por avalia&#231;&#245;es anuais e pequenos tumores renais devem ser removidos cirurgicamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;10</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A enzima FH participa do ciclo de Krebs&#44; promovendo a transforma&#231;&#227;o do fumarato em L&#8208;malato&#46; Foi proposto que a inativa&#231;&#227;o da FH causa o ac&#250;mulo de fumarato nas c&#233;lulas em concentra&#231;&#227;o cerca de 200 vezes superior ao normal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Isso leva a modifica&#231;&#245;es nos n&#237;veis de fator de crescimento endotelial vascular &#40;VEGF&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">vascular endothelial growth factor</span>&#41;&#44; eritropoetina e transportador de glicose 1&#44; que juntos promovem o crescimento de microvasos e a transcri&#231;&#227;o de genes envolvidos na sobreviv&#234;ncia e prolifera&#231;&#227;o celular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> A muta&#231;&#227;o p&#46;Arg233Cys do gene FH &#233; descrita no banco de dados LOVD &#40;<a href="https://databases.lovd.nl/shared/genes/FH">https&#58;&#47;&#47;databases&#46;lovd&#46;nl&#47;shared&#47;genes&#47;FH</a>&#41; e foi associada a uma perda de 47&#37; na atividade da enzima FH&#46; Entretanto&#44; nem todos os pacientes apresentam o mesmo fen&#243;tipo&#44; o que sugere o envolvimento de modificadores gen&#233;ticos adicionais ou fatores ambientais no desenvolvimento de HLRCC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> As muta&#231;&#245;es germinativas do gene FH tamb&#233;m foram associadas a tumores de c&#233;lulas de Leydig&#44; cistoadenoma mucinoso do ov&#225;rio&#44; cavernoma cerebral&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> v&#225;rias manifesta&#231;&#245;es adrenais&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> s&#237;ndrome de neoplasia end&#243;crina tipo 1&#44; artrite reumatoide&#44; c&#226;ncer de mama&#44; pr&#243;stata e bexiga e cistos renais e ovarianos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada a diversidade de doen&#231;as associadas ao HLRCC&#44; foi estabelecido um conjunto de crit&#233;rios diagn&#243;sticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A presen&#231;a de leiomiomas cut&#226;neos m&#250;ltiplos &#233; considerada causa suficiente para solicitar a an&#225;lise gen&#233;tica&#46; Pode ser que os pacientes procurem o m&#233;dico inicialmente em virtude dessas les&#245;es de pele&#44; deixando o dermatologista em boa posi&#231;&#227;o para detectar essa doen&#231;a heredit&#225;ria&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Suporte financeiro</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Elena Gonz&#225;lez&#8208;Guerra&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alberto Conde&#8208;Taboada&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; 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revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pedro P&#233;rez&#8208;Segura&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; 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Cartas ‐ Caso clínico
Dermatologistas podem ser os primeiros a suspeitar de leiomiomatose hereditária e carcinoma de células renais
Elena González‐Guerraa,
Corresponding author
elenagonzalezguerra@yahoo.es

Autor para correspondência.
, Alberto Conde Taboadaa, José Antonio Cortés Torob, Eduardo López Brana, Pedro Pérez Segurac
a Departamento de Dermatologia, Hospital Clinico Universitario San Carlos, Madri, Espanha
b Departamento de Anatomia Patológica, Hospital Clinico Universitario San Carlos, Madri, Espanha
c Departamento de Genética, Hospital Clinico Universitario San Carlos, Madri, Espanha
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tamb&#233;m conhecida como fumarato hidratase &#40;FH&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Os pacientes geralmente morrem em at&#233; cinco anos ap&#243;s o diagn&#243;stico&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> portanto&#44; a detec&#231;&#227;o precoce &#233; vital&#46; Como os leiomiomas cut&#226;neos s&#227;o uma das manifesta&#231;&#245;es mais constantes dessa doen&#231;a&#44; os dermatologistas podem ser os primeiros a suspeitar dela&#46; Quando isso ocorrer&#44; devem solicitar a an&#225;lise gen&#233;tica&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; os autores atenderam uma paciente do sexo feminino de 35 anos com hist&#243;rico de transtorno alimentar &#40;anorexia nervosa&#41; desde os 13 anos&#44; tentativas de suic&#237;dio&#44; crises convulsivas&#44; s&#237;ndrome do intestino irrit&#225;vel&#44; alergia a p&#243;len e asma br&#244;nquica&#44; que apresentava mais de 20 n&#243;dulos subcut&#226;neos em seu corpo&#44; alguns dos quais eram dolorosos&#44; que ela referia ter desde a adolesc&#234;ncia com in&#237;cio gradual&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O exame dermatol&#243;gico revelou a presen&#231;a de pequenos n&#243;dulos el&#225;sticos com bordas mal definidas&#44; cobertos por pele levemente hiperpigmentada e de consist&#234;ncia fibroel&#225;stica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Alguns apresentavam dor &#224; palpa&#231;&#227;o&#46; A ultrassonografia dos n&#243;dulos no bra&#231;o e na coxa esquerdos revelou les&#245;es hipoec&#243;icas altamente vascularizadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A biopsia excisional revelou les&#245;es com bordas mal definidas compostas por fasc&#237;culos de c&#233;lulas fusiformes entrecruzadas&#44; distribu&#237;das irregularmente na derme&#44; mas sem afetar a parte superior da derme superficial &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Suspeitou&#8208;se de HLRCC&#44; e a an&#225;lise gen&#233;tica confirmou que a paciente apresentava uma muta&#231;&#227;o p&#46;Arg233Cys no gene FH&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A paciente foi encaminhada para exame ginecol&#243;gico&#44; o qual detectou m&#250;ltiplos leiomiomas uterinos&#46; Foi realizada histerectomia &#40;apesar da idade da paciente e de ela n&#227;o ter filhos&#41;&#46; A paciente foi encaminhada para acompanhamento nefrol&#243;gico&#44; o qual segue sem achados importantes&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O exame de seus familiares revelou que sua m&#227;e e seu tio materno tamb&#233;m tinham leiomiomas cut&#226;neos m&#250;ltiplos&#46; Sua m&#227;e havia sido submetida a histerectomia devido a leiomiomas hemorr&#225;gicos quando jovem&#44; depois de ter dois filhos&#46; A an&#225;lise gen&#233;tica desses parentes revelou que eles carregavam a mesma muta&#231;&#227;o gen&#233;tica da paciente&#59; at&#233; o momento&#44; nenhum deles desenvolveu c&#226;ncer renal&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A HLRCC &#233; caracterizada pelo desenvolvimento de at&#233; tr&#234;s tipos de tumores&#58; piloleiomiomas cut&#226;neos&#44; que s&#227;o vistos em quase todos os pacientes por volta dos 40 anos&#59; leiomiomas uterinos&#44; que s&#227;o observados em 70&#37; a 98&#37; das pacientes do sexo feminino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> e geralmente antes da quarta d&#233;cada de vida &#40;m&#233;dia de idade de aparecimento de 30 anos&#44; variando de 18 a 52 anos&#41; e carcinoma papil&#237;fero de c&#233;lulas renais do tipo 2&#44; que ocorre em cerca de 20&#37; dos pacientes &#40;m&#233;dia de idade de aparecimento&#44; 46 anos&#44; variando de 17 a 75 anos&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Piloleiomiomas cut&#226;neos geralmente s&#227;o m&#250;ltiplos&#44; aparecem em ambos os sexos e em mais de uma &#225;rea do corpo&#44; embora distribui&#231;&#245;es mais localizadas tenham sido descritas em alguns pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Piloleiomiomas dolorosos foram registrados em cerca de 90&#37; dos pacientes&#46; Essa dor pode ser causada pela isquemia produzida pela contra&#231;&#227;o do m&#250;sculo liso como rea&#231;&#227;o ao frio&#44; press&#227;o&#44; estresse ou aumento do n&#250;mero de fibras nervosas dentro da les&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5&#44;6</span></a> A poss&#237;vel transforma&#231;&#227;o em leiomiossarcoma foi descrita&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> embora isso seja controverso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> O diagn&#243;stico &#233; confirmado na histopatologia pela presen&#231;a de feixes n&#227;o encapsulados e mal definidos de c&#233;lulas fusiformes entrecruzadas dispostas em toda a espessura da derme&#44; mas deixando a parte mais superficial da derme superior livre&#46; Avalia&#231;&#227;o imuno&#8208;histoqu&#237;mica &#233; positiva para marcadores de m&#250;sculo liso&#44; incluindo actina e desmina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Llamas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> relataram que os piloleiomiomas associados a HLRCC geralmente mostram imunomarca&#231;&#227;o fraca ou n&#227;o apresentam imunomarca&#231;&#227;o para anti&#8208;FH&#44; mas apresentam imunomarca&#231;&#227;o forte para anti&#8208;2SC&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os leiomiomas uterinos afetam 76&#37; a 100&#37; das mulheres com muta&#231;&#227;o g&#234;nica para FH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> O sangramento pode exigir histerectomia em idade precoce&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Sua transforma&#231;&#227;o em leiomiossarcomas muito agressivos foi descrita&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cerca de 20&#37; dos pacientes com HLRCC tamb&#233;m podem desenvolver carcinoma de c&#233;lulas renais papil&#237;fero tipo 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;o carcinoma renal mais comum nesses pacientes&#41;&#46; Geralmente &#233; unilateral &#40;diferente do observada em outras s&#237;ndromes de c&#226;ncer renal heredit&#225;rio&#44; como Von Hippel Lindau ou s&#237;ndrome de Birt&#8208;Hogg&#8208;Dub&#233;&#41; e tende a ser agressivo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> N&#227;o existe terapia eficiente&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> os pacientes devem passar por avalia&#231;&#245;es anuais e pequenos tumores renais devem ser removidos cirurgicamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;10</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A enzima FH participa do ciclo de Krebs&#44; promovendo a transforma&#231;&#227;o do fumarato em L&#8208;malato&#46; Foi proposto que a inativa&#231;&#227;o da FH causa o ac&#250;mulo de fumarato nas c&#233;lulas em concentra&#231;&#227;o cerca de 200 vezes superior ao normal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Isso leva a modifica&#231;&#245;es nos n&#237;veis de fator de crescimento endotelial vascular &#40;VEGF&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">vascular endothelial growth factor</span>&#41;&#44; eritropoetina e transportador de glicose 1&#44; que juntos promovem o crescimento de microvasos e a transcri&#231;&#227;o de genes envolvidos na sobreviv&#234;ncia e prolifera&#231;&#227;o celular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> A muta&#231;&#227;o p&#46;Arg233Cys do gene FH &#233; descrita no banco de dados LOVD &#40;<a href="https://databases.lovd.nl/shared/genes/FH">https&#58;&#47;&#47;databases&#46;lovd&#46;nl&#47;shared&#47;genes&#47;FH</a>&#41; e foi associada a uma perda de 47&#37; na atividade da enzima FH&#46; Entretanto&#44; nem todos os pacientes apresentam o mesmo fen&#243;tipo&#44; o que sugere o envolvimento de modificadores gen&#233;ticos adicionais ou fatores ambientais no desenvolvimento de HLRCC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> As muta&#231;&#245;es germinativas do gene FH tamb&#233;m foram associadas a tumores de c&#233;lulas de Leydig&#44; cistoadenoma mucinoso do ov&#225;rio&#44; cavernoma cerebral&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> v&#225;rias manifesta&#231;&#245;es adrenais&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> s&#237;ndrome de neoplasia end&#243;crina tipo 1&#44; artrite reumatoide&#44; c&#226;ncer de mama&#44; pr&#243;stata e bexiga e cistos renais e ovarianos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada a diversidade de doen&#231;as associadas ao HLRCC&#44; foi estabelecido um conjunto de crit&#233;rios diagn&#243;sticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A presen&#231;a de leiomiomas cut&#226;neos m&#250;ltiplos &#233; considerada causa suficiente para solicitar a an&#225;lise gen&#233;tica&#46; Pode ser que os pacientes procurem o m&#233;dico inicialmente em virtude dessas les&#245;es de pele&#44; deixando o dermatologista em boa posi&#231;&#227;o para detectar essa doen&#231;a heredit&#225;ria&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Suporte financeiro</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Elena Gonz&#225;lez&#8208;Guerra&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alberto Conde&#8208;Taboada&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jos&#233; Antonio Cort&#233;s Toro&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eduardo L&#243;pez&#8208;Bran&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; an&#225;lise estat&#237;stica&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pedro P&#233;rez&#8208;Segura&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; 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