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lepromatosis</span>&#44; descoberta no M&#233;xico em 2008&#44; tamb&#233;m tem sido apontada como agente etiol&#243;gico da hansen&#237;ase&#44; inicialmente associada a formas multibacilares&#44; mas posteriormente tamb&#233;m encontrada em formas paucibacil&#237;feras&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A disponibilidade de tratamento medicamentoso gratuito h&#225; cerca de 40 anos&#44; uma poliquimioterapia &#40;PQT&#41; recomendada e distribu&#237;da gratuitamente pela Organiza&#231;&#227;o Mundial de Sa&#250;de &#40;OMS&#41;&#44; contribuiu para a mudan&#231;a na hist&#243;ria natural da doen&#231;a&#44; com aumento significativo nas taxas de cura e queda substancial no n&#250;mero de novos casos&#44; levando ao controle da endemia em muitos pa&#237;ses&#46; No entanto&#44; a hansen&#237;ase persiste como importante causa de morbidade em &#225;reas com alta vulnerabilidade social&#46; Em 2019&#44; foram registrados 202&#46;185 novos casos no mundo&#44; dos quais 27&#46;863 detectados no Brasil&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Apesar do tratamento poliquimioter&#225;pico&#44; a doen&#231;a ainda tem alto potencial incapacitante&#44; em especial quando diagnosticada nas fases avan&#231;adas&#59; &#233; a principal causa de neuropatia infecciosa em pa&#237;ses tropicais e subtropicais&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fisiopatologia da hansen&#237;ase &#233; multifatorial&#44; com aspectos gen&#233;ticos&#44; imunol&#243;gicos e ambientais determinando a suscetibilidade do indiv&#237;duo ao bacilo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Indiv&#237;duos com fraca resposta imune celular apresentam intensa resposta imune humoral&#44; com altos t&#237;tulos de anticorpos s&#233;ricos espec&#237;ficos contra o bacilo&#44; incapazes de conter a prolifera&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae&#46;</span> Esses indiv&#237;duos apresentam alta carga bacil&#237;fera&#44; e s&#227;o denominados multibacil&#237;feros&#46; A suscetibilidade &#233; tamb&#233;m influenciada por tra&#231;os heredit&#225;rios&#44; com expressividade vari&#225;vel em diversos genes relacionados &#224; resposta imune&#44; o que demonstra correla&#231;&#227;o entre a express&#227;o de certos genes e determinadas apresenta&#231;&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> De particular relev&#226;ncia&#44; na hansen&#237;ase virchowiana e na rea&#231;&#227;o tipo 2&#44; os genes envolvidos na resposta imune humoral s&#227;o expressos em n&#237;veis elevados&#44; em particular os genes para receptores de imunoglobulina ou para prote&#237;nas da via cl&#225;ssica do complemento&#59; em contraste&#44; genes ligados &#224; resposta imune celular s&#227;o intensamente expressos nas formas paucibacilares e na rea&#231;&#227;o reversa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O sequenciamento do genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> de diferentes partes do mundo revela baixa variabilidade gen&#233;tica inter&#8208;regional&#44; com 99&#44;995&#37; do material gen&#233;tico id&#234;ntico entre diferentes cepas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Isso acontece&#44; principalmente&#44; pelo fato de que o genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> cont&#233;m baixa porcentagem de genes funcionais &#40;menos de 50&#37;&#41;&#44; com alta porcentagem de pseudogenes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Entretanto&#44; o achado tamb&#233;m sugere que a variabilidade na apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica da doen&#231;a entre os indiv&#237;duos se deva principalmente a fatores idiossincr&#225;ticos do hospedeiro&#44; e n&#227;o a varia&#231;&#245;es gen&#233;ticas do microrganismo&#44; o que tamb&#233;m tem sido demonstrado por estudos que correlacionam certas varia&#231;&#245;es imunog&#234;nicas a determinadas apresenta&#231;&#245;es cl&#237;nicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Imunopatologia</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O per&#237;odo de incuba&#231;&#227;o da hansen&#237;ase &#233; longo&#44; de meses a d&#233;cadas&#44; com tempo m&#233;dio estimado em dez anos para a forma virchowiana e de quatro anos para a forma tuberculoide&#46; O tempo de duplica&#231;&#227;o extremamente lento da micobact&#233;ria &#40;uma vez a cada duas semanas&#41; torna mais dif&#237;cil que o nexo epidemiol&#243;gico se estabele&#231;a entre uma determinada exposi&#231;&#227;o e o desenvolvimento da doen&#231;a&#46; O mecanismo exato da transmiss&#227;o da hansen&#237;ase n&#227;o &#233; conhecido&#44; mas a rota respirat&#243;ria &#233; a mais amplamente aceita&#46; H&#225; tamb&#233;m outras possibilidades&#44; como a transmiss&#227;o por insetos e a inocula&#231;&#227;o atrav&#233;s de tatuagens&#44; que n&#227;o podem ser completamente descartadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estima&#8208;se que mais de 95&#37; dos indiv&#237;duos infectados sejam naturalmente resistentes a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#44; nunca desenvolvendo qualquer sinal ou sintoma da doen&#231;a&#46; Entre os indiv&#237;duos sintom&#225;ticos&#44; ap&#243;s a fase indeterminada&#44; a doen&#231;a se manifesta ao longo de um espectro horizontal proposto por Ridley e Jopling&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> com base nas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; bacilosc&#243;picas e histol&#243;gicas&#44; contendo dois polos &#40;tuberculoide e virchowiano&#41; e tr&#234;s formas intermedi&#225;rias &#40;dimorfa&#8208;tuberculoide&#44; dimorfa&#8208;dimorfa e dimorfa&#8208;virchowiana&#41;&#46; &#192; medida que a apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica caminha do polo tuberculoide para o polo virchowiano&#44; uma transi&#231;&#227;o gradual ocorre da resposta imune Th1 para Th2&#44; conforme modelo proposto por Modlin&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resposta inata a M&#46; leprae</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium leprae</span> &#233; bacilo gram&#8208;positivo&#44; &#225;lcool&#8208;&#225;cido&#8208;resistente e parasita intracelular obrigat&#243;rio&#44; que exibe tropismo pronunciado para c&#233;lulas fagoc&#237;ticas como c&#233;lulas de Schwann nos nervos e macr&#243;fagos na pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> O bacilo &#233; distinguido de outras bact&#233;rias gram&#8208;positivas e gram&#8208;negativas por sua parede celular rica em lip&#237;dios&#44; em particular &#225;cidos mic&#243;licos e o glicolip&#237;dio fen&#243;lico&#8208;1 &#40;PGL&#8208;1&#41;&#46; O PGL&#8208;1 medeia a penetra&#231;&#227;o do bacilo em macr&#243;fagos via fra&#231;&#227;o C3 do complemento&#44; por meio dos receptores CR1&#44; CR3 e CR4&#44; induzindo sua fagocitose&#46; &#201; um componente central para a patog&#234;nese da doen&#231;a e est&#225; envolvido no mecanismo de escape lisossomal&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> desemprenhando papel imunossupressor que facilita a sobreviv&#234;ncia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">leprae</span> no interior da c&#233;lula hospedeira&#44; o macr&#243;fago&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com efeito&#44; an&#225;lises de citocinas secretadas por macr&#243;fagos <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> expostos a PGL&#8208;1 e ao lipopolissacar&#237;deo &#40;LPS&#41; da membrana externa das bact&#233;rias gram&#8208;negativas mostram que o PGL&#8208;1 sozinho induz fraca produ&#231;&#227;o de citocinas inflamat&#243;rias&#44; como o fator de necrose tumoral alfa &#40;TNF&#8208;&#945;&#41;&#44; IL&#8208;1&#946; e IL&#8208;10&#44; ao mesmo tempo que induz altos n&#237;veis de mol&#233;culas regulat&#243;rias negativas&#44; como a prote&#237;na quimioatrativa de mon&#243;citos&#8208;1 &#40;MCP&#8208;1&#41; e o antagonista do receptor de interleucina&#8208;1 &#40;IL&#8208;1RA&#41;&#46; A atividade microbicida dos macr&#243;fagos envolve a produ&#231;&#227;o de esp&#233;cies reativas de oxig&#234;nio e nitrog&#234;nio&#44; por meio do complexo NADPH&#8208;oxidase e &#243;xido n&#237;trico&#44; respectivamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Maior express&#227;o do &#243;xido n&#237;trico sintase induzida &#40;iNOS&#41; tem sido descrita em les&#245;es tuberculoides da pele&#44; em compara&#231;&#227;o com les&#245;es virchowianas&#44; que podem ser atribu&#237;das &#224; maior resposta imune tipo Th1 na hansen&#237;ase paucibacilares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Importante papel na resposta imune a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> tem sido atribu&#237;do aos receptores <span class="elsevierStyleItalic">Toll&#8208;Like</span> &#40;TLRs&#41; &#8211; um tipo de receptor de reconhecimento de padr&#227;o molecular &#40;PRR&#41; encontrado em mon&#243;citos e c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; Os TLR 2 e 4 reconhecem o bacilo da hansen&#237;ase&#44; levando &#224; secre&#231;&#227;o de IL&#8208;12 &#8211; interleucina que induz a produ&#231;&#227;o de outras citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias e a elimina&#231;&#227;o do bacilo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Uma varia&#231;&#227;o gen&#233;tica&#44; mais fortemente associada &#224; apresenta&#231;&#227;o virchowiana&#44; foi descrita no gene que codifica para TLR2&#46; Estudo gen&#233;tico funcional mostrou que muta&#231;&#227;o de perda de fun&#231;&#227;o nesse receptor causa menor produ&#231;&#227;o de IL&#8208;12 por macr&#243;fagos em resposta a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#44; sugerindo que eventuais polimorfismos gen&#233;ticos nesse receptor tamb&#233;m possam afetar a hist&#243;ria natural da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O papel do inflamassoma na hansen&#237;ase tamb&#233;m foi estudado&#46; Componente da resposta imune inata&#44; o inflamassoma &#233; um complexo de prote&#237;nas citos&#243;licas que medeiam a resposta inflamat&#243;ria por meio de padr&#245;es moleculares associados a pat&#243;genos &#40;PAMPs&#41; e padr&#245;es moleculares associados a danos &#40;DAMPs&#41; &#8211; este &#250;ltimo &#233; respons&#225;vel pela matura&#231;&#227;o da caspase&#8208;1&#44; secre&#231;&#227;o de IL&#8208;1&#946; e IL&#8208;18&#44; al&#233;m de um tipo de morte celular denominado piroptose&#46; Tem sido relatada maior express&#227;o de marcadores de inflamassoma em les&#245;es virchowianas&#44; em compara&#231;&#227;o &#224;s formas indeterminada e tuberculoide&#44; revelando a inefici&#234;ncia do inflamassoma no controle da infec&#231;&#227;o por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Importantes na resposta imune a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#44; as c&#233;lulas de Schwann s&#227;o capazes de processar e apresentar ant&#237;genos para c&#233;lulas T CD4&#43;&#44; desencadeando um processo inflamat&#243;rio danoso a essas c&#233;lulas&#44; levando &#224; desmieliniza&#231;&#227;o de nervos perif&#233;ricos e les&#245;es neurais&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium leprae</span> tamb&#233;m estimula a resposta inflamat&#243;ria&#44; aumentando a sensibilidade da c&#233;lula de Schwann &#224; citocina pr&#243;&#8208;inflamat&#243;ria TNF&#8208;&#945;&#44; por indu&#231;&#227;o da express&#227;o transmembrana de TNF&#8208;&#945; e do receptor TNF&#8208;&#945; nessas c&#233;lulas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Resposta adquirida a M&#46; leprae</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando&#8208;se o paradigma Th1&#47;Th2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da hansen&#237;ase&#44; o perfil de citocinas encontrado na pele difere em cada polo&#44; com maior express&#227;o de citocinas Th1 &#40;como IL&#8208;7 e IL&#8208;15&#41; em pessoas com hansen&#237;ase tuberculoide&#44; e maior express&#227;o de citocinas Th2 &#40;como IL&#8208; 4&#44; IL&#8208;5&#44; IL&#8208;10 e o fator de crescimento transformador &#91;TGF&#8208;&#946;&#93;&#41; em pacientes com hansen&#237;ase virchowiana&#46; An&#225;lises de sangue perif&#233;rico de pacientes com hansen&#237;ase tamb&#233;m mostraram que&#44; ap&#243;s a estimula&#231;&#227;o com ant&#237;genos recombinantes de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#44; h&#225; indu&#231;&#227;o predominante da secre&#231;&#227;o de citocinas Th1 &#40;IFN&#8208;&#947;&#44; IL&#8208;2 e IL&#8208;12&#41; em apresenta&#231;&#245;es paucibacilares&#44; e citocinas Th2 &#40;IL&#8208;4&#44; IL&#8208;5 e IL&#8208;6&#41; em apresenta&#231;&#245;es multibacilares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;20</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m do paradigma cl&#225;ssico Th1&#47;Th2&#44; estudos t&#234;m mostrado diferen&#231;as ao longo do espectro tamb&#233;m em rela&#231;&#227;o aos linf&#243;citos Th9&#44; Th17&#44; Th25 e Treg&#46; Os l&#237;nf&#243;citos Th9 formam uma subpopula&#231;&#227;o de c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleItalic">helper</span> CD4&#43;&#44; caracterizados pela indu&#231;&#227;o das interleucinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias IL&#8208;9 e IL&#8208;10&#44; amplificando potencialmente a resposta imune espec&#237;fica contra <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#46; De fato&#44; o papel dos linf&#243;citos Th9 na hansen&#237;ase foi avaliado em um estudo que demonstrou n&#237;veis mais elevados de IL&#8208;9 no polo tuberculoide&#44; explicado pela fun&#231;&#227;o antag&#244;nica de IL&#8208;9 em rela&#231;&#227;o a IL&#8208;4 e IL&#8208;10&#44; mudando a resposta imune do polo Th2 para o polo Th1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Semelhante aos linf&#243;citos Th1&#44; os linf&#243;citos Th17 produzem citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#44; mais proeminentemente IL&#8208;17&#44; j&#225; tendo sido associados ao desenvolvimento de rea&#231;&#245;es reversas de hansen&#237;ase&#46; Os n&#237;veis de IL&#8208;17 tamb&#233;m est&#227;o elevados na hansen&#237;ase tuberculoide&#44; na qual contribuem para o recrutamento de c&#233;lulas inflamat&#243;rias&#44; a ativa&#231;&#227;o de c&#233;lulas endoteliais e a manuten&#231;&#227;o do processo inflamat&#243;rio cr&#244;nico&#46; Acredita&#8208;se que a resposta Th17 possa desempenhar papel cr&#237;tico na modula&#231;&#227;o da atividade do macr&#243;fago&#44; uma vez que o IL&#8208;17 pode induzir a produ&#231;&#227;o de TNF&#8208;&#945;&#44; IL&#8208;6 e iNOS&#44; levando &#224; gera&#231;&#227;o de esp&#233;cies reativas de oxig&#234;nio &#40;ROS&#41; que destroem o bacilo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os linf&#243;citos Th25 s&#227;o caracterizadas pela express&#227;o de IL&#8208;4&#44; IL&#8208;13 e IL&#8208;25 &#40;tamb&#233;m denominado IL&#8208;17E&#41;&#44; conhecidas por amplificar a resposta de c&#233;lulas Th2 e de macr&#243;fagos imunomoduladores M2&#46; Ademais&#44; IL&#8208;4 e IL&#8208;13 s&#227;o conhecidos por inibir respostas antimicrobianas e ativar linf&#243;citos B&#44; enquanto a IL&#8208;25 inibe a produ&#231;&#227;o de citocinas das respostas Th1 e Th17&#46; O papel dos linf&#243;citos Th25 na hansen&#237;ase foi estudado&#44; tendo&#8208;se observado que sua presen&#231;a ocorre em concentra&#231;&#245;es significativamente maiores em pacientes com formas cl&#237;nicas multibacilares&#44; em conson&#226;ncia com seu papel estimulador da reposta Th2&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As c&#233;lulas T regulat&#243;rias &#40;Tregs&#41;&#44; fenotipicamente caracterizadas pela express&#227;o de CD4&#44; CD25 &#40;receptor interleucina&#8208;2 &#91;IL&#8208;2R&#93;&#41; e o fator de transcri&#231;&#227;o FOXP3&#44; tamb&#233;m t&#234;m recebido aten&#231;&#227;o especial&#46; Elas compreendem 10&#37; da popula&#231;&#227;o de c&#233;lulas T CD4&#43; no sangue perif&#233;rico humano e s&#227;o associadas a supress&#227;o de respostas celulares por meio da produ&#231;&#227;o de citocinas regulat&#243;rias&#47;anti&#8208;inflamat&#243;rias&#44; como TGF&#8208;&#946; e IL&#8208;10&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Na hansen&#237;ase&#44; as c&#233;lulas Treg s&#227;o mais abundantemente encontradas em pacientes com hansen&#237;ase virchowiana&#44; sugerindo assim que essas c&#233;lulas podem ter papel patog&#234;nico nas apresenta&#231;&#245;es multibacilares&#46; Tamb&#233;m foi demonstrado que os Tregs nas formas paucibacilaress produzem mais IL&#8208;17 &#40;citocina proinflamat&#243;ria&#41; e menos IL&#8208;10 &#40;citocina regulat&#243;ria&#41;&#44; resultando em microambiente que favorece inflama&#231;&#227;o e aumenta os danos teciduais&#46; Os Tregs tamb&#233;m s&#227;o conhecidos por secretar IL&#8208;35&#44; citocina imunossupressora&#44; que inibe a produ&#231;&#227;o de IFN&#8208;&#947;&#44; TNF&#8208;&#945; e IL&#8208;2&#46; O aumento de IL&#8208;35 na hansen&#237;ase guarda correla&#231;&#227;o direta com o &#237;ndice bacilosc&#243;pico do paciente&#44; apresentando n&#237;veis mais elevados nas formas multibacilares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; as c&#233;lulas B tamb&#233;m s&#227;o encontradas na resposta inflamat&#243;ria de les&#245;es da hansen&#237;ase&#44; embora seu papel seja mal compreendido&#46; Estudo comparando o perfil de express&#227;o gen&#233;tica em les&#245;es tuberculoides e virchowianas mostrou que a doen&#231;a multibacilar esteve associada a aumento da frequ&#234;ncia de plasm&#243;citos &#40;CD138&#43;&#41; e aumento da express&#227;o de IL&#8208;5 e IgM nas les&#245;es&#44; consistente com o fato de que a hansen&#237;ase virchowiana est&#225; mais pr&#243;xima do polo Th2&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> Ao contr&#225;rio do que se poderia imaginar&#44; entretanto&#44; estudos t&#234;m mostrado maior presen&#231;a de linf&#243;citos CD20&#43; nas formas paucibacil&#237;feras&#44; fato atribu&#237;do &#224; participa&#231;&#227;o desse tipo celular na g&#234;nese do granuloma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Imunologia das rea&#231;&#245;es hans&#234;nicas</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rea&#231;&#245;es hans&#234;nicas s&#227;o epis&#243;dios de hipersensibilidade aguda representados por agravamento das les&#245;es anteriores ou aparecimento de les&#245;es novas&#44; ocorrendo antes&#44; durante ou ap&#243;s o tratamento&#46; Mais comumente&#44; as rea&#231;&#245;es hans&#234;nicas ocorrem em apresenta&#231;&#245;es multibacilares durante os tr&#234;s primeiros meses do tratamento espec&#237;fico da hansen&#237;ase&#44; e atualmente representam a principal complica&#231;&#227;o da doen&#231;a&#44; necessitando de tratamento imediato para prevenir sequelas neurais&#46; As rea&#231;&#245;es hans&#234;nicas podem ser de dois tipos&#58; rea&#231;&#227;o reversa &#40;RR&#41; e eritema nodoso hans&#234;nico &#40;ENH&#41;&#46; A RR ocorre em aproximadamente 1&#47;3 dos pacientes com apresenta&#231;&#227;o dimorfa&#44; enquanto o ENH ocorre em cerca de 50&#37; dos pacientes com hansen&#237;ase virchowiana e 10&#37; dos pacientes com hansen&#237;ase dimorfa&#44; especialmente naqueles dimorfos virchowianos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A RR &#233; rea&#231;&#227;o de hipersensibilidade tipo IV&#44; caracterizada por exacerba&#231;&#227;o da resposta imune celular contra <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#46; Se&#44; por um lado&#44; a rea&#231;&#227;o leva &#224; elimina&#231;&#227;o ampliada de bacilos&#44; por outro causa exacerba&#231;&#227;o do processo inflamat&#243;rio e dos sintomas da doen&#231;a&#44; incluindo danos neurais&#46; Essas les&#245;es s&#227;o caracterizadas pela presen&#231;a de infiltrado celular composto predominantemente de linf&#243;citos T CD4&#43;&#44; bem como macr&#243;fagos CD163&#43;&#44; com secre&#231;&#227;o importante de TNF&#8208;&#945;&#44; IFN&#8208;&#947;&#44; IL&#8208;2&#44; IL1&#8208;beta&#44; IL&#8208;6&#44; IL&#8208;17 e CXCL&#8208;10&#46; A libera&#231;&#227;o de TNF&#8208;&#945; e IFN&#8208;&#947;&#44; que estimulam diretamente as fibras neurais tipo A&#948; &#40;A delta&#41; e tipo C&#44; est&#225; associada a dor e edema que s&#227;o frequentemente observados na RR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ENH caracteriza&#8208;se por processo inflamat&#243;rio sist&#234;mico relacionado &#224; deposi&#231;&#227;o extravascular de imunocomplexos &#40;IC&#41; e exsudato neutrof&#237;lico&#46; Ainda n&#227;o est&#225; claro se os IC medeiam rea&#231;&#227;o de hipersensibilidade tipo III ou se sua presen&#231;a &#233; apenas um epifen&#244;meno&#46; Essa rea&#231;&#227;o ocorre em pacientes com apresenta&#231;&#245;es dimorfas e virchowianas&#46; &#201; poss&#237;vel que o grande n&#250;mero de ant&#237;genos e a elevada produ&#231;&#227;o de anticorpos&#44; caracter&#237;sticos das respostas Th2&#44; contribuam para a forma&#231;&#227;o desses imunocomplexos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> O ENH tamb&#233;m se caracteriza pela presen&#231;a de altos n&#237;veis de TNF&#8208;&#945;&#44; tanto nas les&#245;es quanto no sangue perif&#233;rico&#44; al&#233;m das citocinas IL&#8208;2&#44; IL&#8208;4&#44; IL&#8208;5&#44; IL&#8208;6 e IL&#8208;10&#44; t&#237;picas das respostas Th2&#46; O uso bem&#8208;sucedido da terapia anti&#8208;TNF&#8208;&#945; com infliximabe e etanercepte foi relatado em tr&#234;s pacientes com ENH&#44; fornecendo evid&#234;ncias adicionais sobre o papel inflamat&#243;rio do TNF&#8208;&#945; no processo&#46; De modo semelhante&#44; o uso de talidomida no tratamento do ENH se baseia em sua capacidade de inibir a produ&#231;&#227;o de TNF&#8208;&#945; e IL&#8208;12 por macr&#243;fagos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Al&#233;m disso&#44; a talidomida tamb&#233;m afeta a fun&#231;&#227;o de linf&#243;citos T&#44; suprimindo sua prolifera&#231;&#227;o e estimulando sua diferencia&#231;&#227;o em linf&#243;citos Tregs&#44; com a&#231;&#227;o anti&#8208;inflamat&#243;ria&#44; inibindo ainda o fator de transcri&#231;&#227;o nuclear Kappa B&#44; envolvido na s&#237;ntese de diversas citocinas inflamat&#243;rias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas e histol&#243;gicas</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A resposta imune a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> determina as altera&#231;&#245;es histopatol&#243;gicas na hansen&#237;ase&#44; que&#44; por sua vez&#44; determinam as caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#46; A hansen&#237;ase tuberculoide apresenta granulomas bem definidos&#44; que atingem a epiderme e s&#227;o compostos por c&#233;lulas epitelioides&#44; c&#233;lulas gigantes multinucleadas e macr&#243;fagos&#44; cercados por um anel de linf&#243;citos T CD4&#43;&#44; com achado de poucos ou nenhum bacilo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Clinicamente&#44; esses pacientes apresentam placas eritematosas anulares bem definidas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; e perda de sensibilidade&#44; variando de uma a cinco les&#245;es&#44; podendo apresentar alopecia e&#47;ou anidrose&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na outra extremidade do espectro&#44; indiv&#237;duos com hansen&#237;ase virchowiana apresentam grande n&#250;mero de les&#245;es&#44; que no exame histol&#243;gico revelam granulomas macrof&#225;gicos com macr&#243;fagos vacuolizados &#40;c&#233;lulas de Virchow&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a> A&#41;&#46; O parasitismo macrof&#225;gico &#233; abundante&#44; com forma&#231;&#227;o de globias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a> B&#41;&#46; Clinicamente&#44; essa forma &#233; caracterizada por extensas e m&#250;ltiplas les&#245;es bilaterais&#44; que podem incluir m&#225;culas&#44; p&#225;pulas&#44; n&#243;dulos e placas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Nas les&#245;es virchowianas&#44; a predile&#231;&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> por regi&#245;es mais frias do corpo &#233; mais n&#237;tida&#44; percebidas ao exame minucioso pela indura&#231;&#227;o difusa da face&#44; das orelhas e&#47;ou dos membros &#40;cotovelos e joelhos&#41;&#46; O comprometimento neural na hansen&#237;ase virchowiana tende a ser lento e m&#250;ltiplo&#44; agudizando&#8208;se nos epis&#243;dios reacionais&#44; enquanto na hansen&#237;ase tuberculoide&#44; tende a ser unilateral e mais agudo &#8211; portanto&#44; evoluindo mais precocemente para incapacidades&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre os polos tuberculoide &#40;de resposta imune celular competente&#41; e virchowiano &#40;de aus&#234;ncia de resposta imune celular espec&#237;fica&#41; est&#227;o as formas dimorfas&#46; Na apresenta&#231;&#227;o histol&#243;gica&#44; como na cl&#237;nica&#44; a hansen&#237;ase dimorfa mostra aspectos tanto do polo tuberculoide quanto da hansen&#237;ase virchowiana &#40;VV&#41;&#46; Em indiv&#237;duos com cl&#237;nica dimorfo&#8208;tuberculoide &#40;DT&#41;&#44; as les&#245;es variam em n&#250;mero de cinco a dez&#44; com contornos maiores e menos bem&#8208;definidos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Os troncos neurais est&#227;o assimetricamente aumentados&#44; provocando neuropatia mais grave&#44; com infiltra&#231;&#227;o neural no exame histol&#243;gico&#46; A rea&#231;&#227;o inflamat&#243;ria presente na derme geralmente n&#227;o toca a epiderme&#44; nem &#233; t&#227;o bem&#8208;definida como na forma tuberculoide &#40;TT&#41;&#46; Indiv&#237;duos dimorfo&#8208;dimorfos &#40;DD&#41; apresentam dezenas de placas anulares assim&#233;tricas&#46; O achado cl&#225;ssico &#233; a les&#227;o dim&#243;rfica&#44; tipicamente anular com bordas externas mal demarcadas e bordas internas bem&#8208;definidas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a> A&#41;&#46; Os pacientes podem apresentar espessamento dos nervos perif&#233;ricos e neurites cr&#244;nicas&#46; Indiv&#237;duos dimorfo&#8208;virchowianos &#40;DV&#41; tamb&#233;m podem exibir as les&#245;es cl&#225;ssicas dim&#243;rficas descritas&#44; podendo vir associadas a pequenas m&#225;culas&#44; p&#225;pulas e n&#243;dulos de diferentes formas e tamanhos &#40;polimorfos&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a> B&#41;&#46; H&#225; comprometimento cl&#237;nico assim&#233;trico generalizado de nervos perif&#233;ricos&#46; A resposta inflamat&#243;ria tecidual dessas les&#245;es se assemelha &#224; da hansen&#237;ase virchowiana&#44; por&#233;m com aumento da circunscri&#231;&#227;o da resposta granulomatosa macrof&#225;gica&#44; maior n&#250;mero de linf&#243;citos e infiltrado mononuclear mais intenso em filetes nervosos e anexos cut&#226;neos &#40;fol&#237;culos pilosos&#44; gl&#226;ndulas sudor&#237;paras&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algumas caracter&#237;sticas&#8208;chave podem ser &#250;teis na classifica&#231;&#227;o histol&#243;gica da hansen&#237;ase&#46; As c&#233;lulas epitelioides est&#227;o presentes na resposta tecidual das les&#245;es de TT&#44; DT e DD&#46; C&#233;lulas de Langerhans s&#227;o observadas nas les&#245;es de TT e DT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a> A&#41;&#46; C&#233;lulas gigantes vacuolizadas podem ser encontradas em les&#245;es DD e DV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a> B&#41;&#46; Macr&#243;fagos espumosos est&#227;o presentes nas les&#245;es DV e VV&#46; A zona <span class="elsevierStyleItalic">grenz</span> &#40;termo em alem&#227;o para &#8220;fronteira&#8221;&#41; corresponde a uma &#225;rea subepid&#233;rmica livre de infiltrado inflamat&#243;rio&#44; observada nas les&#245;es das formas VV&#44; DV e DD &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a> A&#41;&#59; j&#225; a lamina&#231;&#227;o do perineuro em &#8220;casca de cebola&#8221; &#233; um achado t&#237;pico de les&#245;es das formas VV e DV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a> B&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hansen&#237;ase histoide&#44; variante da apresenta&#231;&#227;o virchowiana&#44; &#233; entidade &#250;nica e incomum&#44; com caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histopatol&#243;gicas particulares&#46; O termo hansen&#237;ase histoide foi originalmente cunhado por Wade&#44; em 1963&#44; como conceito histopatol&#243;gico de hansenoma rico em bacilos e composto de macr&#243;fagos fusiformes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a> B&#41;&#44; juntamente com a aus&#234;ncia de forma&#231;&#227;o de globias&#46; Caracteriza&#8208;se por p&#225;pulas e n&#243;dulos cut&#226;neos ou subcut&#226;neos&#44; indolores&#44; firmes&#44; cobertos por pele marrom&#8208;amarelada&#44; por vezes assemelhando&#8208;se a dermatofibromas&#44; a les&#245;es VV ou a rea&#231;&#227;o tipo ENH &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a> A&#41;&#46; A hansen&#237;ase histoide associava&#8208;se classicamente a reca&#237;das da doen&#231;a ap&#243;s monoterapia com dapsona em presen&#231;a de resist&#234;ncia do bacilo &#224; mesma&#59; no entanto&#44; desde a introdu&#231;&#227;o da terapia multidroga&#44; a maioria dos casos observados &#233; hansen&#237;ase histoide <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hansen&#237;ase em sua apresenta&#231;&#227;o inicial&#44; chamada hansen&#237;ase &#8220;indeterminada&#8221;&#44; costuma se manifestar clinicamente de modo discreto&#44; por uma pequena m&#225;cula hipocr&#244;mica com sensibilidade reduzida&#44; podendo haver hipoidrose e&#47;ou rarefa&#231;&#227;o de pelos no local da les&#227;o&#46; No exame histol&#243;gico&#44; observa&#8208;se apenas a presen&#231;a de infiltrado linfo&#8208;histiocit&#225;rio de localiza&#231;&#227;o perineural e perianexial&#44; sem presen&#231;a de bacilos&#46; A hansen&#237;ase indeterminada pode evoluir com cura espont&#226;nea ou para qualquer uma das cinco apresenta&#231;&#245;es cl&#225;ssicas&#44; dependendo do padr&#227;o de resposta imune desenvolvida pelo hospedeiro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; os epis&#243;dios reacionais da hansen&#237;ase correspondem a exacerba&#231;&#245;es imunes agudas da doen&#231;a infecciosa cr&#244;nica&#46; A RR ocorre tipicamente em pacientes com formas dimorfas&#44; havendo surgimento de les&#245;es novas e agravamento das les&#245;es preexistentes&#44; com desenvolvimento de eritema e edema sobre as les&#245;es&#44; que se tornam hiperest&#233;sicas e dolorosas&#46; O quadro tem in&#237;cio s&#250;bito&#44; diferenciando&#8208;se da recidiva da doen&#231;a&#44; que &#233; lenta e insidiosa&#46; As neurites s&#227;o comuns&#44; com perda de fun&#231;&#227;o sensitiva ou sensitivo&#8208;motora e dor &#224; palpa&#231;&#227;o dos nervos acometidos&#44; que se encontram aumentados de volume&#46; Artrites podem ocorrer&#44; sobretudo quando h&#225; les&#245;es de pele pr&#243;ximas a articula&#231;&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> Histologicamente&#44; &#233; definida pela presen&#231;a de duas caracter&#237;sticas&#58; granulomas com edema extra e intracelular&#44; canais vasculares dilatados&#44; dissocia&#231;&#227;o do col&#225;geno d&#233;rmico&#44; evid&#234;ncia de intensa resposta de hipersensibilidade do tipo tardio &#40;IV&#41; com dano agudo aos nervos d&#233;rmicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ENH&#44; por sua vez&#44; &#233; diagnosticado quando um paciente multibacilar &#40;DD&#44; DV ou VV&#41; desenvolve abruptamente les&#245;es p&#225;pulo&#8208;nodulares eritematosas&#44; dolorosas e tensas ao toque&#46; Em casos mais graves&#44; pode haver forma&#231;&#227;o de bolhas e ulcera&#231;&#227;o das les&#245;es&#44; caracterizando o eritema nodoso necrotizante&#46; Ao contr&#225;rio do eritema nodoso cl&#225;ssico que se limita aos membros inferiores&#44; o ENH tende a apresentar distribui&#231;&#227;o sim&#233;trica&#44; atingindo face&#44; tronco e membros&#44; sobretudo nas &#225;reas extensoras&#46; Mais raramente&#44; pode apresentar cl&#237;nica id&#234;ntica ao eritema polimorfo&#44; com placas eritematosas&#44; les&#245;es purp&#250;ricas e bolhas&#46; Pode haver neurite&#44; irite&#44; orquite&#44; dactilite&#44; adenopatia&#44; edema e febre&#46; Artropatia &#233; comum&#44; ocorrendo em diversos padr&#245;es &#8211; o poliarticular de pequenas e grandes articula&#231;&#245;es&#44; semelhante &#224; artrite reumatoide&#44; &#233; o mais comum&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> Pode ocorrer acometimento visceral importante nos casos mais graves&#44; com eleva&#231;&#227;o de provas inflamat&#243;rias &#40;leucocitose&#44; VHS&#44; PCR&#41;&#44; disfun&#231;&#227;o hep&#225;tica&#44; anemia e hemat&#250;ria&#46; Deve&#8208;se diferenciar o quadro de farmacodermias e outras patologias&#46; Histologicamente&#44; &#233; caracterizado por focos de infiltrado polimorfonuclear neutrof&#237;lico de permeio a resposta granulomatosa macrof&#225;gica&#44; edema e&#44; muitas vezes&#44; com evid&#234;ncias de vasculite&#46; O processo inflamat&#243;rio envolve a derme e a hipoderme &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 10</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Testes sorol&#243;gicos e moleculares</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As estrat&#233;gias de controle da hansen&#237;ase ainda se baseiam apenas no diagn&#243;stico cl&#237;nico e tratamento precoces&#44; a fim de bloquear a transmiss&#227;o e prevenir&#44; ou ao menos minimizar&#44; as sequelas&#46; No entanto&#44; condizente com seu car&#225;ter de doen&#231;a negligenciada&#44; ainda n&#227;o se beneficia de m&#233;todos sorol&#243;gicos sens&#237;veis e espec&#237;ficos capazes de auxiliar no diagn&#243;stico e seguimento dos pacientes&#46; Nesse sentido&#44; alguns anticorpos espec&#237;ficos contra <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> t&#234;m sido estudados como marcadores potenciais&#44; com especial aten&#231;&#227;o ao PGL&#8208;1&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tipicamente&#44; indiv&#237;duos multibacil&#237;feros produzem grandes quantidades de imunoglobulina M anti&#8208;PGL&#8208;1&#44; em quantidade proporcional &#224; carga bacil&#237;fera&#46; Em pacientes n&#227;o tratados&#44; a sensibilidade m&#233;dia para multibacilares &#233; de 78&#37;&#44; enquanto pacientes paucibacilares apresentam sensibilidade de apenas 23&#37;&#46; Esses n&#250;meros permitem sugerir uma utilidade da sorologia positiva para o diagn&#243;stico de casos suspeitos multibacilares iniciais &#40;em especial os neurais prim&#225;rios&#44; sem les&#245;es de pele&#41;&#44; bem como nos casos reacionais recidivantes&#44; al&#233;m do seguimento dos contatos multibacilares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">38&#8211;40</span></a> Entretanto&#44; a sorologia n&#227;o se encontra dispon&#237;vel comercialmente&#44; limitando&#8208;se a alguns centros de pesquisa&#44; o que restringe sua utiliza&#231;&#227;o na pr&#225;tica cl&#237;nica atualmente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;38</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesquisa do anticorpo IgM anti&#8208;PGL&#8208;1 por meio de teste r&#225;pido tem sido recomendada nos contatantes de pacientes com hansen&#237;ase sem les&#245;es cl&#237;nicas caracter&#237;sticas&#44; visando &#224; detec&#231;&#227;o precoce da doen&#231;a&#46; A positividade&#44; entretanto&#44; n&#227;o implica no diagn&#243;stico de hansen&#237;ase&#44; uma vez que&#44; em &#225;reas end&#234;micas&#44; a positividade do teste pode traduzir mera infec&#231;&#227;o subcl&#237;nica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a> Casos positivos&#44; na aus&#234;ncia de altera&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas ou neurol&#243;gicas&#44; devem ser acompanhados anualmente para o surgimento de les&#245;es&#46; Na presen&#231;a de altera&#231;&#245;es suspeitas inconclusivas &#40;dermatol&#243;gicas ou neurol&#243;gicas&#41; em contactantes&#44; o teste r&#225;pido &#233; recomendado como passo inicial&#44; e os casos positivos devem ser investigados a seguir por meio de exame bacilosc&#243;pico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por fim&#44; a PCR &#233; uma t&#233;cnica molecular utilizada para amplificar o DNA de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#44; de elevada acur&#225;cia&#44; apresentando sensibilidade de 72&#37; e especificidade de 87&#37; para a forma multibacilar&#46; Em paciente paucibacil&#237;feros&#44; a sensibilidade cai para 45&#37;&#44; mas a especificidade se mant&#233;m est&#225;vel&#44; em 86&#37;&#46; A t&#233;cnica se mostra particularmente &#250;til em casos cl&#237;nicos de dif&#237;cil diagn&#243;stico&#44; com baciloscopia negativa e histologia inconclusiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclus&#227;o</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas da hansen&#237;ase s&#227;o caracterizadas por sua apresenta&#231;&#227;o espectral bipolar&#44; com forte correla&#231;&#227;o entre o bra&#231;o do sistema imunol&#243;gico &#40;Th1&#47;Th2&#41; mais proeminentemente ativado e o quadro cl&#237;nico&#46; A baixa variabilidade gen&#233;tica encontrada no genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span> sugere fortemente que a resposta imunol&#243;gica dependa principalmente do hospedeiro&#44; e n&#227;o de varia&#231;&#245;es do pat&#243;geno&#46; De fato&#44; alguns estudos gen&#233;ticos j&#225; demonstraram correla&#231;&#227;o entre certos hapl&#243;tipos e manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas espec&#237;ficas&#44; embora os determinantes imunogen&#233;ticos da hist&#243;ria natural da doen&#231;a ainda estejam longe de ser totalmente conhecidos&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A base da elimina&#231;&#227;o e controle da hansen&#237;ase tem consistido principalmente em melhorar o acesso aos cuidados de sa&#250;de&#44; combinado com uma melhor capacidade de triagem e diagn&#243;stico precoce dos casos&#46; Um estudo brasileiro indicou que os pacientes iniciam o tratamento&#44; em m&#233;dia&#44; de um ano e meio a dois anos ap&#243;s o aparecimento dos primeiros sintomas&#44; com o atraso creditado&#44; ao menos em parte&#44; &#224; capacidade limitada dos profissionais de sa&#250;de em reconhecer a doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> Nesse sentido&#44; a ampla difus&#227;o dos conhecimentos atuais sobre a hansen&#237;ase &#233; uma etapa essencial para se obter diagn&#243;stico e tratamento precoces&#44; controle das rea&#231;&#245;es e das sequelas&#44; al&#233;m do bloqueio de transmiss&#227;o da doen&#231;a &#8211; aspectos negligenciados em muitas partes do mundo h&#225; muito tempo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Suporte financeiro</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fundo de Apoio &#224; Dermatologia de S&#227;o Paulo &#8211;Sebasti&#227;o Sampaio &#40;FUNADERSP&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bolsa de pesquisadora do CNPq&#58; processo 306371&#47;2018&#8208;9 &#40;bolsa de produtividade em pesquisa da autora MNS&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luis Alberto Froes&#58; Revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mirian Sotto&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Maria Angela&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflito de interesses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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